JP2002501080A - ２０Ｓプロテアソームのα−ケトアミド阻害剤 - Google Patents
２０Ｓプロテアソームのα−ケトアミド阻害剤Info
- Publication number
- JP2002501080A JP2002501080A JP2000528587A JP2000528587A JP2002501080A JP 2002501080 A JP2002501080 A JP 2002501080A JP 2000528587 A JP2000528587 A JP 2000528587A JP 2000528587 A JP2000528587 A JP 2000528587A JP 2002501080 A JP2002501080 A JP 2002501080A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- substituted
- carbon
- indole
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
哺乳動物において２０Ｓプロテアソームによって媒介される障害を治療するのに有用な、構造（Ｉ）を有するαケトアミド化合物。
【化８】
Description
【０００１】 (発明の背景) 多触媒プロテイナーゼまたはプロテアソームはほとんどの細胞蛋白質のＡＴＰ
−依存性蛋白質分解の原因である高度に保存された細胞構造である（Coux, O.,
Tanaka, K.およびGoldberg, A.1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847）。２０ Ｓプロテアソームは複合体の触媒コアを含有し、古細菌Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｍ
ａ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ（Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Ba
uminster, W.およびHuber, R.1995 Science 268, 533-539）から、および酵母Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（Groll, M.,Ditzel, L.,Low
e, J.,Stock, D.,Bochtler, M.,Bartunik, HDおよびHuber, R.1997 Nature 386,
463-471）から結晶化されている。キモトリプシン−様蛋白質分解活性を主とし て呈する古細菌プロテアソーム（Dahlmann, B.,Kopp,F.,Kuehn, L.,Niedel, B.,
Pfeifer, G.1989 FEBSLett.251,125-131; Seemuller, E.,Lupas, A.,Zuw, F.,Zw
ickl, PおよびBaumeister, W.FEBS Lett. 359,173,(1995)）とは異なり、真核生
物プロテアソームは少なくとも５つの同定可能な蛋白質分解活性を含有する。こ
れらの活性のうちの３つはキモトリプシン、トリプシンおよびペプチジルグルタ
ミルペプチダーゼに対する特異性において同様である。記載された２つの他の活
性は、分岐鎖アミノ酸（ＢｒＡＡＰ）のカルボキシル側のペプチド結合の切断に
ついて、および短鎖中性アミノ酸（ＳｎＡＡＰ）の間のペプチドに向けての選択
性を呈する（Orlowski, M.1990 Biochemistry 29, 10289-10297）。
−依存性蛋白質分解の原因である高度に保存された細胞構造である（Coux, O.,
Tanaka, K.およびGoldberg, A.1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847）。２０ Ｓプロテアソームは複合体の触媒コアを含有し、古細菌Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｍ
ａ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ（Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Ba
uminster, W.およびHuber, R.1995 Science 268, 533-539）から、および酵母Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（Groll, M.,Ditzel, L.,Low
e, J.,Stock, D.,Bochtler, M.,Bartunik, HDおよびHuber, R.1997 Nature 386,
463-471）から結晶化されている。キモトリプシン−様蛋白質分解活性を主とし て呈する古細菌プロテアソーム（Dahlmann, B.,Kopp,F.,Kuehn, L.,Niedel, B.,
Pfeifer, G.1989 FEBSLett.251,125-131; Seemuller, E.,Lupas, A.,Zuw, F.,Zw
ickl, PおよびBaumeister, W.FEBS Lett. 359,173,(1995)）とは異なり、真核生
物プロテアソームは少なくとも５つの同定可能な蛋白質分解活性を含有する。こ
れらの活性のうちの３つはキモトリプシン、トリプシンおよびペプチジルグルタ
ミルペプチダーゼに対する特異性において同様である。記載された２つの他の活
性は、分岐鎖アミノ酸（ＢｒＡＡＰ）のカルボキシル側のペプチド結合の切断に
ついて、および短鎖中性アミノ酸（ＳｎＡＡＰ）の間のペプチドに向けての選択
性を呈する（Orlowski, M.1990 Biochemistry 29, 10289-10297）。
【０００２】 ２０Ｓプロテアソームは蛋白質コアを含有するが、それ自体が多重ＡＴＰａｓ
ｅ活性を含有する、その構造のいずれかの端部において、それが１９Ｓキャップ
と複合体化しなければそれはイン・ビボで蛋白質を分解することができない。こ
のより大きい構造は２６Ｓプロテアソームとして公知であり、８．５−ｋＤａポ
リペプチド複合分子のユビキチンの添加による分解について目標とされてきた蛋
白質を迅速に分解するであろう（Coux, O., Tanaka, K.およびGoldberg, A.1996
Ann.Rev. Biochem. 65,801-847に総括されている）。
ｅ活性を含有する、その構造のいずれかの端部において、それが１９Ｓキャップ
と複合体化しなければそれはイン・ビボで蛋白質を分解することができない。こ
のより大きい構造は２６Ｓプロテアソームとして公知であり、８．５−ｋＤａポ
リペプチド複合分子のユビキチンの添加による分解について目標とされてきた蛋
白質を迅速に分解するであろう（Coux, O., Tanaka, K.およびGoldberg, A.1996
Ann.Rev. Biochem. 65,801-847に総括されている）。
【０００３】 多数の基質−由来の機能が、優れたセリンおよびチオールプロテアーゼ阻害剤
として使用されてきた。これらのモチーフのいくつかはプロテアソームに対する
阻害剤として記載されてきた。これらはペプチドアルデヒド（Vinitsky, A., Mi
chaud, C,,Powers, J.およびOrlowski, M. 1992 Biochemistry 31, 9421-9428;
Tsubuki, S., Hiroshi, K.,Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., およびKa
washima, S. 1993 Biochem.Biophys.Res.Commun.196,1195-1201;Rock,K,I.,Gram
m,C., Rothstein, L., Clark,K.,Stein, R.,Dick, L., Hwang, D. およびGoldbe
rg, A.L.(1994)Cell 78,761-771）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイ シニル−Ｌ−ノルロイシナール（ＡＬＬＮ）およびＮ−アセチル−Ｌ−ロイシニ
ル−１−ロイシニル−メチオナール（ＬＬＭ）を含み、このタイプの最も優れた
阻害剤はＮ−カルボベンゾキシル−１−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−
ノルバリナール（ＭＧ１１５）である。他の報告は、１０ないし１００ｎＭの範
囲のＩＣ５０値を有する一連のジペプチド阻害剤を記載している（Iqbal, M.,Ch
atterjee S.,Kauer, J.C.,Das, M.,Messina, P.,Freed, B.,Biazzo, WおよびSim
an, R. 1995 I-Med.Chem.38, 2276-2277）。一連のα−ケトカルボニルおよびボ
ロニックエステル由来ジペプチド（Iqbal, M.,Chatterjee S.,Kauer, J.C., Mal
lamo, J.P.,Messina, P.A.,Reiboldt, A.およびSiman, R. 1996 Bioorg. Med-Ch
em.Lett 6, 287-290）およびエポキシケトン（Spattenstein, A., Leban, JJ.,H
uang, J.J.,Reinhardt, K.R.,Viveros, O.H., Sigafoos, J.およびCrouch, R. 1
996 Tet.Lett.37, 1434-1346）もまたプロテアソームの優れた阻害剤であること
を記載している。
として使用されてきた。これらのモチーフのいくつかはプロテアソームに対する
阻害剤として記載されてきた。これらはペプチドアルデヒド（Vinitsky, A., Mi
chaud, C,,Powers, J.およびOrlowski, M. 1992 Biochemistry 31, 9421-9428;
Tsubuki, S., Hiroshi, K.,Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., およびKa
washima, S. 1993 Biochem.Biophys.Res.Commun.196,1195-1201;Rock,K,I.,Gram
m,C., Rothstein, L., Clark,K.,Stein, R.,Dick, L., Hwang, D. およびGoldbe
rg, A.L.(1994)Cell 78,761-771）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイ シニル−Ｌ−ノルロイシナール（ＡＬＬＮ）およびＮ−アセチル−Ｌ−ロイシニ
ル−１−ロイシニル−メチオナール（ＬＬＭ）を含み、このタイプの最も優れた
阻害剤はＮ−カルボベンゾキシル−１−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−
ノルバリナール（ＭＧ１１５）である。他の報告は、１０ないし１００ｎＭの範
囲のＩＣ５０値を有する一連のジペプチド阻害剤を記載している（Iqbal, M.,Ch
atterjee S.,Kauer, J.C.,Das, M.,Messina, P.,Freed, B.,Biazzo, WおよびSim
an, R. 1995 I-Med.Chem.38, 2276-2277）。一連のα−ケトカルボニルおよびボ
ロニックエステル由来ジペプチド（Iqbal, M.,Chatterjee S.,Kauer, J.C., Mal
lamo, J.P.,Messina, P.A.,Reiboldt, A.およびSiman, R. 1996 Bioorg. Med-Ch
em.Lett 6, 287-290）およびエポキシケトン（Spattenstein, A., Leban, JJ.,H
uang, J.J.,Reinhardt, K.R.,Viveros, O.H., Sigafoos, J.およびCrouch, R. 1
996 Tet.Lett.37, 1434-1346）もまたプロテアソームの優れた阻害剤であること
を記載している。
【０００４】 プロテアソーム活性の阻害において特異性を呈する異なる化合物はＳｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ代謝産物であるラクタシスチン（Fenteany, G., Standaert, R.F
., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J.およびSchreiber, S.L.1995 Science 26
8, 726-731）である。この分子は神経芽細胞系における軸索発芽後成長を誘導す
るその能力につき元来発見され（Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Ko
suge, K., Furuya, T., Fujita, S.およびNakagawa, A. 1991 J.Antibiot.44, 1
17-118）、後者はいくつかの細胞タイプの増殖を阻害することが示されてきた（
Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J.およびSchreibe
r, S.L.1994 Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA91,3358-3362）。
ｔｏｍｙｃｅｓ代謝産物であるラクタシスチン（Fenteany, G., Standaert, R.F
., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J.およびSchreiber, S.L.1995 Science 26
8, 726-731）である。この分子は神経芽細胞系における軸索発芽後成長を誘導す
るその能力につき元来発見され（Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Ko
suge, K., Furuya, T., Fujita, S.およびNakagawa, A. 1991 J.Antibiot.44, 1
17-118）、後者はいくつかの細胞タイプの増殖を阻害することが示されてきた（
Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J.およびSchreibe
r, S.L.1994 Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA91,3358-3362）。
【０００５】 今回、プロテアソームが、細胞分裂、抗原プロセッシングおよび腫瘍遺伝子産
物、サイクリンおよび転写因子のごとき寿命が短い調節蛋白質の分解のような多
様な細胞機能に必須の蛋白質分解に関与する主要なリソソーム外蛋白質分解系で
あることが十分に確立された。（Ciechanover, A.(1994)Cell 79, 13-21;Palom
bell, V.J.,Rando, O.J.,Goldberg, A.L.およびManiatis, T.1994 Cell 78,773-
785）。例えば、ＮＦ−κＢの活性形態はｐ６５およびｐ５０サブユニットより なるヘテロダイマーである。後者は不活性前駆体（ｐ１０５）としてサイトゾル
に存在する。ｐ５０を生成させるためのｐ１０５の蛋白質分解プロセッシングは
ユビキチン−プロテアソーム経路を介して起こる。加えて、プロセッシングした
ｐ５０およびｐ６５は、阻害性蛋白質ＩκＢに結合した不活性複合体としてサイ
トゾルに維持される。ＬＰＳのごとき炎症刺激剤は、ＩκＢの分解に至るシグナ
リング経路を開始させることによってＮＦ−κＢを活性化させる。また、これら
のシグナルはｐ１０５からｐ５０へのプロセッシングを刺激する。かくして、共
にユビキチン−プロテアソーム経路によって支配される２つの蛋白質分解事象が
、ＮＦ−κＢのシグナル誘導化活性化に必要である。
物、サイクリンおよび転写因子のごとき寿命が短い調節蛋白質の分解のような多
様な細胞機能に必須の蛋白質分解に関与する主要なリソソーム外蛋白質分解系で
あることが十分に確立された。（Ciechanover, A.(1994)Cell 79, 13-21;Palom
bell, V.J.,Rando, O.J.,Goldberg, A.L.およびManiatis, T.1994 Cell 78,773-
785）。例えば、ＮＦ−κＢの活性形態はｐ６５およびｐ５０サブユニットより なるヘテロダイマーである。後者は不活性前駆体（ｐ１０５）としてサイトゾル
に存在する。ｐ５０を生成させるためのｐ１０５の蛋白質分解プロセッシングは
ユビキチン−プロテアソーム経路を介して起こる。加えて、プロセッシングした
ｐ５０およびｐ６５は、阻害性蛋白質ＩκＢに結合した不活性複合体としてサイ
トゾルに維持される。ＬＰＳのごとき炎症刺激剤は、ＩκＢの分解に至るシグナ
リング経路を開始させることによってＮＦ−κＢを活性化させる。また、これら
のシグナルはｐ１０５からｐ５０へのプロセッシングを刺激する。かくして、共
にユビキチン−プロテアソーム経路によって支配される２つの蛋白質分解事象が
、ＮＦ−κＢのシグナル誘導化活性化に必要である。
【０００６】 ユビキチン媒介プロテアソーム蛋白質分解がＮＦ−κＢの活性化で臨界的役割
を演じるという観察は、プロテアソームに向けられた阻害剤の使用によって臨床
的に開発することができた。ＮＦ−κＢの異常活性化、続いてのサイトカイン合
成の刺激が種々の炎症性および感染性疾患で観察されてきた。また、ＮＦ−κＢ
の活性化は脈管形成に、および接着分子（ＣＡＭおよびセレクト）の発現に必須
であり、かくして、プロテアソーム阻害剤は血管系に関連した病気の治療で有用
性を有し得る。
を演じるという観察は、プロテアソームに向けられた阻害剤の使用によって臨床
的に開発することができた。ＮＦ−κＢの異常活性化、続いてのサイトカイン合
成の刺激が種々の炎症性および感染性疾患で観察されてきた。また、ＮＦ−κＢ
の活性化は脈管形成に、および接着分子（ＣＡＭおよびセレクト）の発現に必須
であり、かくして、プロテアソーム阻害剤は血管系に関連した病気の治療で有用
性を有し得る。
【０００７】 ユビキチン−プロテアソーム経路は有糸分裂からの脱出を支配し、細胞が細胞
周期の次の相に進行するのを可能とするサイクリンの調節された破壊に非常に重
要であることがよく記載されている（Glotzer, M.,Murray, A.W.およびKirschne
r, M.W.(1991)Nature 349,132-138）。かくして、プロテアソーム阻害剤を用い ることによるサイクリンの分解の阻害は成長阻止を引き起こす。従って、プロテ
アソーム阻害剤のもう１つの潜在的利用性は異常細胞分裂に由来する病気の治療
におけるそれらの使用である。
周期の次の相に進行するのを可能とするサイクリンの調節された破壊に非常に重
要であることがよく記載されている（Glotzer, M.,Murray, A.W.およびKirschne
r, M.W.(1991)Nature 349,132-138）。かくして、プロテアソーム阻害剤を用い ることによるサイクリンの分解の阻害は成長阻止を引き起こす。従って、プロテ
アソーム阻害剤のもう１つの潜在的利用性は異常細胞分裂に由来する病気の治療
におけるそれらの使用である。
【０００８】 ２０Ｓプロテアソームのペプチド阻害剤のいくつかのクラスが、最近の文献に
報告されている。α−ケトアミド基は多数の症状でプロテアーゼ阻害剤として使
用されてきた。具体的には、一連のα−ケトカルボニルおよびボロニックエステ
ル由来のジペプチド（Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C.,Mallamo, J.P.
, Messina, P.A., Reiboldt, A.およびSiman, R.1996 Bioorg. Med.Chem.Lett 6
, 287-290）が２０Ｓプロテアソーム機能の優れた阻害剤として報告されている 。３−インドールピルビン酸の誘導体が、脳におけるキヌレン酸レベルを変調す
るメカニズムを介して中枢神経系（Ｄｅ Ｌｕｃａ，ら ＷＯ８８／０９７８９
）の乱れの治療用の医薬上活性な化合物として特許請求されてきた。
報告されている。α−ケトアミド基は多数の症状でプロテアーゼ阻害剤として使
用されてきた。具体的には、一連のα−ケトカルボニルおよびボロニックエステ
ル由来のジペプチド（Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C.,Mallamo, J.P.
, Messina, P.A., Reiboldt, A.およびSiman, R.1996 Bioorg. Med.Chem.Lett 6
, 287-290）が２０Ｓプロテアソーム機能の優れた阻害剤として報告されている 。３−インドールピルビン酸の誘導体が、脳におけるキヌレン酸レベルを変調す
るメカニズムを介して中枢神経系（Ｄｅ Ｌｕｃａ，ら ＷＯ８８／０９７８９
）の乱れの治療用の医薬上活性な化合物として特許請求されてきた。
【０００９】 種々の組成物が細胞増殖をある程度阻害することが発見されているものの、２
０Ｓプロテアソームを介して細胞増殖を阻害する、より優れた化合物に対する要
望が依然として存在する。
０Ｓプロテアソームを介して細胞増殖を阻害する、より優れた化合物に対する要
望が依然として存在する。
【００１０】 （発明の概要） 本発明の目的は、従前はその細胞増殖阻害剤特性につき知られていない、治療
上有効量の組成物を使用する、哺乳動物において細胞増殖を阻害する方法を提供
することにある。
上有効量の組成物を使用する、哺乳動物において細胞増殖を阻害する方法を提供
することにある。
【００１１】 また、本発明の目的は、プロテアソーム機能阻害によって作用し得る病気の治
療のための方法を提供することにある。
療のための方法を提供することにある。
【００１２】 さらに、本発明の目的は、プロテアソーム機能阻害によって作動する増殖病の
治療のための方法を提供することにある。
治療のための方法を提供することにある。
【００１３】 本発明のもう１つの方法は、ヒトにおいて細胞増殖障害を阻害する治療上有効
量の組成物を使用することにある。
量の組成物を使用することにある。
【００１４】 本発明のさらにもう１つの方法は、プロテアソーム機能を阻害する治療上有効
量の組成物を使用することにある。
量の組成物を使用することにある。
【００１５】 １つの実施形態において、本発明は、式：
【化４】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、または−
ＣＨ２ＣＯ−であって、ここに、Ａｒはフェニル、置換されたフェニル、インド
ール、置換されたインドール、またはいずれかの他のヘテロアリールであり；Ｒ １ およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の側鎖
、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状およ
び分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素
の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素の
シクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換された
ヘテロアリールから選択され；Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシド、アリールコキシド、および
ＣＨ２ＣＯ−であって、ここに、Ａｒはフェニル、置換されたフェニル、インド
ール、置換されたインドール、またはいずれかの他のヘテロアリールであり；Ｒ １ およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の側鎖
、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状およ
び分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素
の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素の
シクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換された
ヘテロアリールから選択され；Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシド、アリールコキシド、および
【化５】 から選択され；ここに、Ｘ４はヒドロキシド、アリールアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり；お
よび Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸、水素、１−１０炭素の線状
および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたアルキル
、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置換され
たアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環、置換
された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択される
］ を有する組成物である。
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり；お
よび Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸、水素、１−１０炭素の線状
および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたアルキル
、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置換され
たアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環、置換
された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択される
］ を有する組成物である。
【００１６】 もう１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量の前記開示の組成物を
哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物においてプロテアソームプロテア
ーゼ因子を阻害する方法である。
哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物においてプロテアソームプロテア
ーゼ因子を阻害する方法である。
【００１７】 さらにもう１つの実施形態において、本発明は、請求項１記載の組成物および
１以上の医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
１以上の医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１８】 （発明の詳細な記載） 本発明は、以下の一般式：
【化６】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ ＣＯ−、またはｎ＝０−２である（ＣＨ２）ｎであって、ここに、Ａｒはフェニ
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−
１０炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−
８炭素のシクロアルキル、複素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよ
び置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２は好ましくはビアリールまたは
ビフェニルであり、Ｒ１は好ましくはイソブチリルである。Ｘ１は−ＯＨ、モノ
もしくはジアルキルアミノ、アルコキシド、アリールコキシドおよび
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−
１０炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−
８炭素のシクロアルキル、複素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよ
び置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２は好ましくはビアリールまたは
ビフェニルであり、Ｒ１は好ましくはイソブチリルである。Ｘ１は−ＯＨ、モノ
もしくはジアルキルアミノ、アルコキシド、アリールコキシドおよび
【化７】 から選択され； Ｘ４は−ＯＨ、アリールアミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ
ドまたはアリールアルコキシドであり；および好ましくは−ＯＨであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状
の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複
素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール
から選択され；Ｒ３は好ましくはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ ２ Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＰｈｅおよびＮｌｅ
である］ を有する組成物を用い、哺乳動物、特にヒトにおいて、細胞増殖障害、感染病お
よび免疫学的病気を阻害する方法である。
ドまたはアリールアルコキシドであり；および好ましくは−ＯＨであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状
の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複
素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール
から選択され；Ｒ３は好ましくはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ ２ Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＰｈｅおよびＮｌｅ
である］ を有する組成物を用い、哺乳動物、特にヒトにおいて、細胞増殖障害、感染病お
よび免疫学的病気を阻害する方法である。
【００１９】 以下のものは本明細書中で用いるある用語についての定義である。
【００２０】 「ハロゲン」とはフッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子をいう。
【００２１】 「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基をいう。
【００２２】 「チオール」または「メルカプト」とは−ＳＨ基という。
【００２３】 「アルキル」とは１ないし１０個の炭素原子の環状鎖、分岐鎖または直鎖のア
ルキルをいう。この用語はさらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または３−メチルプロピル）、シクロ
プロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシル等のような基によって
例示される。
ルキルをいう。この用語はさらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または３−メチルプロピル）、シクロ
プロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシル等のような基によって
例示される。
【００２４】 「置換されたアルキル」とはヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハ
ロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロ
アルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、アリールオ
キシ、ヘトアリール、置換されたヘトアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル
、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルシクロヘテロアルキル、シアノのごとき１以上の基を含めた丁度記載された低
級アルキルをいう。これらの基は低級アルキル部位のいずれかの炭素原子に付着
することができる。
ロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロ
アルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、アリールオ
キシ、ヘトアリール、置換されたヘトアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル
、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルシクロヘテロアルキル、シアノのごとき１以上の基を含めた丁度記載された低
級アルキルをいう。これらの基は低級アルキル部位のいずれかの炭素原子に付着
することができる。
【００２５】 「アリールオキシ」とはＡｒがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリー
ル、または後記にて定義する置換されたヘテロアリール基である基−ＯＡｒを示
す。
ル、または後記にて定義する置換されたヘテロアリール基である基−ＯＡｒを示
す。
【００２６】 「アミノ」とはＲおよびＲ’が独立して水素、低級アルキル、置換された低級
アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、または後記で定義す
る置換されたヘトアリール、またはアシルであり得る基ＮＲＲ’をいう。
アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、または後記で定義す
る置換されたヘトアリール、またはアシルであり得る基ＮＲＲ’をいう。
【００２７】 「アミド」とはＲおよびＲ’が独立して水素、低級アルキル、置換された低級
アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、または後記で定義す
る置換されたヘトアリールであり得る基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を示す。
アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、または後記で定義す
る置換されたヘトアリールであり得る基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を示す。
【００２８】 「カルボキシル」はＲが独立して水素、低級アルキル、置換された低級アルキ
ル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、定義した置換されたヘトア
リールなどであり得る基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示す。
ル、アリール、置換されたアリール、ヘトアリール、定義した置換されたヘトア
リールなどであり得る基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示す。
【００２９】 「アリール」または「Ａｒ」とは少なくとも１つの芳香族環を有する芳香族炭
素環基（例えば、フェニルまたはビフェニル）または少なくとも１つの環が芳香
族である複数縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチ
ル、アントリルまたはフェナントリル）をいう。
素環基（例えば、フェニルまたはビフェニル）または少なくとも１つの環が芳香
族である複数縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチ
ル、アントリルまたはフェナントリル）をいう。
【００３０】 「置換されたアリール」とは所望により１以上の官能基、例えば、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、
カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリー
ル、置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置
換されたアリールをいう。
低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、
カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリー
ル、置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置
換されたアリールをいう。
【００３１】 「複素環」とは所望により置換されていないか、または例えばハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カル
ボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリール、
置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換さ
れた、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮
合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルま
たはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、かつ環内にＮ、ＯまたはＳのごとき少なく
とも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、または芳香族炭素環基をいう。
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カル
ボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリール、
置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換さ
れた、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮
合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルま
たはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、かつ環内にＮ、ＯまたはＳのごとき少なく
とも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、または芳香族炭素環基をいう。
【００３２】 「ヘテロアリール」または「ヘトアル」とは少なくとも１つの複素環が芳香族
性である複素環をいう。好ましいヘテロアリールはフェニル、置換されたフェニ
ル、インドールおよび置換インドールである。
性である複素環をいう。好ましいヘテロアリールはフェニル、置換されたフェニ
ル、インドールおよび置換インドールである。
【００３３】 「置換されたヘテロアリール」とは所望により１以上の官能基、例えば、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、ア
ミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘト
アリール、置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド
等でモノまたはポリ置換された複素環をいう。
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、ア
ミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘト
アリール、置換されたヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド
等でモノまたはポリ置換された複素環をいう。
【００３４】 「シクロアルキル」とは３ないし１５個の炭素原子を含有する二価環状または
ポリ環状アルキル基をいう。
ポリ環状アルキル基をいう。
【００３５】 「置換されたシクロアルキル」とは１以上の置換基、例えば、ハロゲン、低級
アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、
アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリール、置換されたヘトアリール、
ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等、を含むシクロアルキル基をいう。
アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、
アリール、アリールオキシ、複素環、ヘトアリール、置換されたヘトアリール、
ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等、を含むシクロアルキル基をいう。
【００３６】 本発明の治療方法で有用、特にプロテオソーム機能の阻害剤として有用であり
得る化合物の例は以下の表１で確認される： 本発明の治療方法で有用となり得る（特に、プロテオソーム機能の阻害剤とし
て有用な）化合物の例を以下の表にリストする。
得る化合物の例は以下の表１で確認される： 本発明の治療方法で有用となり得る（特に、プロテオソーム機能の阻害剤とし
て有用な）化合物の例を以下の表にリストする。
【００３７】 表１ ２０Ｓプロテオソームを阻害するのに用いられる組成物
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】 前記した化合物は抗増殖病、癌、炎症のごとき２０Ｓプロテアソームによって
媒介される病気および障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は抗増殖
障害および炎症を治療するのに用いるのが好ましい。本発明の化合物は炎症病を
治療するのに用いるのが最も好ましい。
媒介される病気および障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は抗増殖
障害および炎症を治療するのに用いるのが好ましい。本発明の化合物は炎症病を
治療するのに用いるのが最も好ましい。
【００３８】 本発明の化合物は哺乳動物において２０Ｓプロテアソームによって媒介される
障害を治療するのに有用である。
障害を治療するのに有用である。
【００３９】 本発明の化合物は本発明の少なくとも１つの化合物を２０Ｓプロテアソームに
供給することができるいずれかの投与プロトコルによって予防的におよび治療的
に哺乳動物に投与することができる。有用な投与プロトコルの非限定的な例は経
口投与、非経口投与、皮膚投与、経皮投与、直腸投与、鼻孔内投与または当業者
の知識内にあるいずれかの他の適当な医薬組成物投与プロトコルによるものを含
む。
供給することができるいずれかの投与プロトコルによって予防的におよび治療的
に哺乳動物に投与することができる。有用な投与プロトコルの非限定的な例は経
口投与、非経口投与、皮膚投与、経皮投与、直腸投与、鼻孔内投与または当業者
の知識内にあるいずれかの他の適当な医薬組成物投与プロトコルによるものを含
む。
【００４０】 本発明の組成物は適当な医薬投与形態で投与することができる。医薬投与形態
は使用される投与プロトコルに大いに依存するであろう。医薬投与形態なる用語
は、単独でまたは１以上の医薬賦形剤の存在下で本発明の２０Ｓプロテアソーム
阻害剤を含む錠剤、カプセル剤、液剤および散剤のごとき項目をいう。かかる賦
形剤およびアジュバントのような添加剤の選択は、再度、選択された投与プロト
コルに大いに依存するであろう。医薬分野の当業者であれば本発明の化合物を投
与するための非常に多様な処方および賦形剤を認識するであろう。
は使用される投与プロトコルに大いに依存するであろう。医薬投与形態なる用語
は、単独でまたは１以上の医薬賦形剤の存在下で本発明の２０Ｓプロテアソーム
阻害剤を含む錠剤、カプセル剤、液剤および散剤のごとき項目をいう。かかる賦
形剤およびアジュバントのような添加剤の選択は、再度、選択された投与プロト
コルに大いに依存するであろう。医薬分野の当業者であれば本発明の化合物を投
与するための非常に多様な処方および賦形剤を認識するであろう。
【００４１】 本発明の化合物のために選択された投与プロトコルは、結局は、本発明の２０
Ｓプロテアソーム阻害剤を含む医薬投与形態の最終的形態および組成を指令する
であろう。例えば、本発明の化合物の内部投与は、散剤、錠剤、カプセル剤、ペ
ースト剤、ドリンク剤、顆粒剤または溶液剤、経口投与することができる懸濁剤
および乳剤、またはボーラス（大丸薬）の形態にて、医療食品中にて、または飲
料水中にて経口的に行われる。また、内部投与は界面活性剤または澱粉被覆カプ
セル剤のごとき添加剤を含めた適時放出処方を用い、あるいは凍結乾燥迅速溶解
錠剤のごとき迅速放出処方を用いて達成することができる。皮膚投与は、例えば
経皮パッチ、スプレーイングまたはポアリング−オンおよびスポッティング−オ
ンの形態で行われる。非経口投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹
腔内）またはインプラントによる形態で行われる。
Ｓプロテアソーム阻害剤を含む医薬投与形態の最終的形態および組成を指令する
であろう。例えば、本発明の化合物の内部投与は、散剤、錠剤、カプセル剤、ペ
ースト剤、ドリンク剤、顆粒剤または溶液剤、経口投与することができる懸濁剤
および乳剤、またはボーラス（大丸薬）の形態にて、医療食品中にて、または飲
料水中にて経口的に行われる。また、内部投与は界面活性剤または澱粉被覆カプ
セル剤のごとき添加剤を含めた適時放出処方を用い、あるいは凍結乾燥迅速溶解
錠剤のごとき迅速放出処方を用いて達成することができる。皮膚投与は、例えば
経皮パッチ、スプレーイングまたはポアリング−オンおよびスポッティング−オ
ンの形態で行われる。非経口投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹
腔内）またはインプラントによる形態で行われる。
【００４２】 本発明の２０Ｓプロテアソーム阻害剤を配合した適当な医薬投与形態は、限定
されるものではないが注射用溶液、経口溶液、希釈後の経口投与用濃縮物、皮膚
上または体腔内で用いる溶液、ポア−オンおよびスポット−オン処方、ゲルのよ
うな溶液；経口または皮膚投与用のおよび注射用のエマルジョンおよび懸濁物；
半固体製剤；活性化合物がクリーム基剤中または水中油型または油中水型エマル
ジョン基剤中に配合された処方；粉末、プレミックスまたは濃縮物、顆粒剤、ペ
レット、錠剤、ボリ、カプセル剤のごとき固体製剤；エアロゾルおよび吸入剤、
および活性化合物を含有する成形製品を含む。
されるものではないが注射用溶液、経口溶液、希釈後の経口投与用濃縮物、皮膚
上または体腔内で用いる溶液、ポア−オンおよびスポット−オン処方、ゲルのよ
うな溶液；経口または皮膚投与用のおよび注射用のエマルジョンおよび懸濁物；
半固体製剤；活性化合物がクリーム基剤中または水中油型または油中水型エマル
ジョン基剤中に配合された処方；粉末、プレミックスまたは濃縮物、顆粒剤、ペ
レット、錠剤、ボリ、カプセル剤のごとき固体製剤；エアロゾルおよび吸入剤、
および活性化合物を含有する成形製品を含む。
【００４３】 溶液である医薬投与形態は注射によって、静脈内、筋肉内および皮下投与する
ことができる。注射用溶液は、活性化合物を適当な溶液に溶解させ、適当であれ
ば、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、抗酸化剤および防腐剤のごときアジュバント
を添加することによって調製される。溶液は滅菌濾過し流し出す。
ことができる。注射用溶液は、活性化合物を適当な溶液に溶解させ、適当であれ
ば、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、抗酸化剤および防腐剤のごときアジュバント
を添加することによって調製される。溶液は滅菌濾過し流し出す。
【００４４】 別法として、本発明の組成物を含む溶液は経口投与することができる。本発明
の組成物の濃縮物は、好ましくは、投与濃度まで濃縮物を希釈した後のみ経口投
与される。経口用溶液および濃縮物は、前記した注射用溶液の場合のごとく調製
される。皮膚上で用いられる溶液は滴下適用され、ブラシ適用され、擦り込まれ
、散布されまたは噴霧される。これらの溶液は前記した注射用溶液の場合のごと
く調製される。
の組成物の濃縮物は、好ましくは、投与濃度まで濃縮物を希釈した後のみ経口投
与される。経口用溶液および濃縮物は、前記した注射用溶液の場合のごとく調製
される。皮膚上で用いられる溶液は滴下適用され、ブラシ適用され、擦り込まれ
、散布されまたは噴霧される。これらの溶液は前記した注射用溶液の場合のごと
く調製される。
【００４５】 ゲルは皮膚に投与されるか、あるいは体腔に導入される。ゲルは、クリーム状
粘性の透明な物質が形成されるような増粘剤の量にて、注射用の溶液の場合に記
載したごとくに調製された溶液を処理することによって調製されるか、あるいは
当業者に知られている別の方法でなされる。
粘性の透明な物質が形成されるような増粘剤の量にて、注射用の溶液の場合に記
載したごとくに調製された溶液を処理することによって調製されるか、あるいは
当業者に知られている別の方法でなされる。
【００４６】 ポア−オンおよびスポット−オン処方は皮膚の限定された領域に注がれるか散
布され、活性化合物は皮膚に浸透し、全身に作用する。ポア−オンおよびスポッ
ト−オン処方は活性化合物を皮膚によって許容される適当な溶媒または溶媒混合
液中に溶解し、懸濁しまたは乳化することによって調製される。適当には、着色
剤、再吸収加速剤、抗酸化剤、光安定化剤および粘着剤のごとき他のアジュバン
トを添加する。
布され、活性化合物は皮膚に浸透し、全身に作用する。ポア−オンおよびスポッ
ト−オン処方は活性化合物を皮膚によって許容される適当な溶媒または溶媒混合
液中に溶解し、懸濁しまたは乳化することによって調製される。適当には、着色
剤、再吸収加速剤、抗酸化剤、光安定化剤および粘着剤のごとき他のアジュバン
トを添加する。
【００４７】 エマルジョンは経口、皮膚、または注射の形態にて投与することができる。エ
マルジョンは油中水型または水中油型のいずれかである。それらは、２０Ｓプロ
テアソーム阻害剤を疎水性または親水性相いずれかに溶解させ、乳化剤、着色剤
、再吸収加速剤、防腐剤、抗酸化剤、光安定化剤、増粘物質のごとき適当なアジ
ュバントの助けを借りて該相を反対相の溶媒と共にホモジネートすることによっ
て調製される。
マルジョンは油中水型または水中油型のいずれかである。それらは、２０Ｓプロ
テアソーム阻害剤を疎水性または親水性相いずれかに溶解させ、乳化剤、着色剤
、再吸収加速剤、防腐剤、抗酸化剤、光安定化剤、増粘物質のごとき適当なアジ
ュバントの助けを借りて該相を反対相の溶媒と共にホモジネートすることによっ
て調製される。
【００４８】 懸濁液は経口、皮膚または注射の形態にて投与することができる。それらは、
適当には、湿潤剤、着色剤、再吸収加速剤、防腐剤、抗酸化剤および光安定化剤
のごときさらなるアジュバントを添加し、活性化合物を液体中に懸濁させること
によって調製される。
適当には、湿潤剤、着色剤、再吸収加速剤、防腐剤、抗酸化剤および光安定化剤
のごときさらなるアジュバントを添加し、活性化合物を液体中に懸濁させること
によって調製される。
【００４９】 本発明の医薬組成物は医薬上許容される添加剤の形態にて１以上の添加剤を含
むことができる。有用な添加剤は溶媒、安定化剤、防腐剤、増粘剤、湿潤剤、着
色剤、再吸収加速剤、抗酸化剤、光安定化剤、粘着剤、増粘物質、充填剤、フレ
ーバー剤、潤滑剤、当業者に知られたいずれかの他の医薬組成物添加剤を含む。
むことができる。有用な添加剤は溶媒、安定化剤、防腐剤、増粘剤、湿潤剤、着
色剤、再吸収加速剤、抗酸化剤、光安定化剤、粘着剤、増粘物質、充填剤、フレ
ーバー剤、潤滑剤、当業者に知られたいずれかの他の医薬組成物添加剤を含む。
【００５０】 添加剤は水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ア
ルカノール、グリセロールのごときアルコール類、ベンジルアルコール、フェニ
ルエタノール、フェノキシエタノールのごとき芳香族アルコール類、酢酸エチル
、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルのごときエステル類、ジプロピレングリコール
モノメチルエーテル、ジエチレンングリコールモノブチルエーテルのごときエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンのごときケトン類、芳香族および／また
は脂肪族炭化水素類、植物もしくは合成油類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−ピロリドン、２，２−ジメチル−４−オキシメチレン−１，３−ジ
オキソランである。
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ア
ルカノール、グリセロールのごときアルコール類、ベンジルアルコール、フェニ
ルエタノール、フェノキシエタノールのごとき芳香族アルコール類、酢酸エチル
、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルのごときエステル類、ジプロピレングリコール
モノメチルエーテル、ジエチレンングリコールモノブチルエーテルのごときエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンのごときケトン類、芳香族および／また
は脂肪族炭化水素類、植物もしくは合成油類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−ピロリドン、２，２−ジメチル−４−オキシメチレン−１，３−ジ
オキソランである。
【００５１】 以下の添加剤は本発明の組成物の可溶化剤として有用であり得る：主要溶媒中
の活性化合物の溶液を増強するかあるいはその沈殿を妨げる溶媒。その例はポリ
ビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタ
ンエステルである。
の活性化合物の溶液を増強するかあるいはその沈殿を妨げる溶媒。その例はポリ
ビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタ
ンエステルである。
【００５２】 有用な防腐剤は、例えば、ベンジルアルコール、トリクロブタノール、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
ドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
【００５３】 有用な増粘剤はベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニ
ウムのごとき無機増粘剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびその
コポリマー、アクリレートおよびメタクリレートのごとき有機増粘剤を含む。
ウムのごとき無機増粘剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびその
コポリマー、アクリレートおよびメタクリレートのごとき有機増粘剤を含む。
【００５４】 本発明の医薬投与形態で有用であり得る他の液体は、例えば、均質溶媒、溶媒
混合液、および典型的には界面活性剤である湿潤剤である。
混合液、および典型的には界面活性剤である湿潤剤である。
【００５５】 有用な着色剤は非毒性であって、溶解もしくは懸濁させることができるすべて
の着色剤である。
の着色剤である。
【００５６】 有用な再吸収加速剤はＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレング
リコールペルアルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル類、トリグリセリド
、脂肪族アルコールのごとき展着性油である。
リコールペルアルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル類、トリグリセリド
、脂肪族アルコールのごとき展着性油である。
【００５７】 有用な抗酸化剤はメタ二亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシ
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールのごとき亜硫酸塩また
はメタ二亜硫酸塩である。
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールのごとき亜硫酸塩また
はメタ二亜硫酸塩である。
【００５８】 有用な光安定化剤はノバントソリン酸である。
【００５９】 有用な粘着剤はセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、またはア
ルギン酸化合物、ゼラチンのごとき天然ポリマーを含む。
ルギン酸化合物、ゼラチンのごとき天然ポリマーを含む。
【００６０】 有用な乳化剤はポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタン
モノオレエート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート
、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル
のごとき非イオン性界面活性剤；ジ−Ｎａ Ｎ−ラウリル−ベータ−イミノジプ
ロピオネートまたはレシチンのごとき両性界面活性剤；Ｎａ−ラウリルスルフェ
ート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコー
ルエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩のごときアニオン性
界面活性剤；塩化セチルトリメチルアンモニウムのごときカチオン性界面活性剤
を含む。
モノオレエート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート
、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル
のごとき非イオン性界面活性剤；ジ−Ｎａ Ｎ−ラウリル−ベータ−イミノジプ
ロピオネートまたはレシチンのごとき両性界面活性剤；Ｎａ−ラウリルスルフェ
ート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコー
ルエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩のごときアニオン性
界面活性剤；塩化セチルトリメチルアンモニウムのごときカチオン性界面活性剤
を含む。
【００６１】 有用な増粘物質および治療エマルジョンを安定化させる物質はカルボキシルメ
チルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースならびに澱粉誘導体、
ポリアクリレート、アルギン酸化合物、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸
のコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカまたは前
記物質の混合物を含む。
チルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースならびに澱粉誘導体、
ポリアクリレート、アルギン酸化合物、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸
のコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカまたは前
記物質の混合物を含む。
【００６２】 固体の医薬投与形態を調製するには、適当ならば、アジュバントを添加して、
活性化合物を適当な添加剤と混合し、所望ならば混合物を処方する。生理学的に
許容される固体不活性添加剤の例は塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
塩のごとき炭酸塩、酸化アルミニウム、シリカ、粘土、沈殿したもしくはコロイ
ド状の二酸化ケイ素およびリン酸塩を含む。固体有機添加剤の例は糖、セルロー
ス、乾燥ミルクのごとき食品、動物ミール、穀物ミールおよび粗い穀物ミールお
よび澱粉を含む。他の適当な添加剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルク、ベントナイトのごとき潤滑剤および滑動剤；澱粉または架橋ポリビニ
ルピロリドンのごとき崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン
のごとき結合剤；マイクロクリスタリンセルロースのごとき乾燥結合剤を含む。
活性化合物を適当な添加剤と混合し、所望ならば混合物を処方する。生理学的に
許容される固体不活性添加剤の例は塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
塩のごとき炭酸塩、酸化アルミニウム、シリカ、粘土、沈殿したもしくはコロイ
ド状の二酸化ケイ素およびリン酸塩を含む。固体有機添加剤の例は糖、セルロー
ス、乾燥ミルクのごとき食品、動物ミール、穀物ミールおよび粗い穀物ミールお
よび澱粉を含む。他の適当な添加剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルク、ベントナイトのごとき潤滑剤および滑動剤；澱粉または架橋ポリビニ
ルピロリドンのごとき崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン
のごとき結合剤；マイクロクリスタリンセルロースのごとき乾燥結合剤を含む。
【００６３】 本明細書中で記載される医薬投与形態において、活性化合物は少なくとも一種
の他の２０Ｓプロテアソーム阻害剤との混合物の形態で存在させることができる
。別法として、あるいはそれに加えて、本発明の医薬投与形態は、少なくとも一
種の２０Ｓプロテアソーム阻害剤に加えて、両者を一緒に投与しても許容されな
い不都合な効果を生じない、いずれかの公知の疾病または障害を治療できるいず
れかの医薬化合物を含むことができる。
の他の２０Ｓプロテアソーム阻害剤との混合物の形態で存在させることができる
。別法として、あるいはそれに加えて、本発明の医薬投与形態は、少なくとも一
種の２０Ｓプロテアソーム阻害剤に加えて、両者を一緒に投与しても許容されな
い不都合な効果を生じない、いずれかの公知の疾病または障害を治療できるいず
れかの医薬化合物を含むことができる。
【００６４】 ２０Ｓプロテアソーム媒介の疾病および障害を治療する方法は、好ましくは医
薬投与形態中に分散させた、有効量の選択された化合物またはその組合せを投与
することを含む。本発明のすぐに使用できる医薬投与形態は１０重量ｐｐｍない
し２０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％の濃度の活性化合物を含む。
投与に先立って希釈される本発明の医薬投与形態は、好ましくは、０．５ないし
９０重量％、好ましくは５ないし５０重量％の濃度の活性化合物を含有する。一
般に、効果的な結果を達成するためには、１日につき体重１ｋｇ当たりほぼ０．
０１ｍｇないしほぼ１００ｍｇの量の活性化合物を投与するのが有利であること
が判明した。
薬投与形態中に分散させた、有効量の選択された化合物またはその組合せを投与
することを含む。本発明のすぐに使用できる医薬投与形態は１０重量ｐｐｍない
し２０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％の濃度の活性化合物を含む。
投与に先立って希釈される本発明の医薬投与形態は、好ましくは、０．５ないし
９０重量％、好ましくは５ないし５０重量％の濃度の活性化合物を含有する。一
般に、効果的な結果を達成するためには、１日につき体重１ｋｇ当たりほぼ０．
０１ｍｇないしほぼ１００ｍｇの量の活性化合物を投与するのが有利であること
が判明した。
【００６５】 本発明の２０Ｓプロテアソーム阻害剤を含む医薬投与形態の投与の量および頻
度は、他の因子の中でとりわけ、投与経路、患者の年齢および疾患に依存して、
当業者によって容易に決定されるであろう。これらの投与単位は、急性または慢
性病につき毎日１ないし１０回投与することができる。本発明の化合物を本発明
に従って投与する場合、許容されない毒性学的効果は予測されない。
度は、他の因子の中でとりわけ、投与経路、患者の年齢および疾患に依存して、
当業者によって容易に決定されるであろう。これらの投与単位は、急性または慢
性病につき毎日１ないし１０回投与することができる。本発明の化合物を本発明
に従って投与する場合、許容されない毒性学的効果は予測されない。
【００６６】 本発明の２０Ｓプロテアソーム阻害剤を含む医薬投与形態は、粉砕し、混合し
、造粒し、必要に応じて、錠剤形態のために圧縮し；あるいは、粉砕し、混合し
、硬質ゼラチンカプセル形態のために充填することを含む医薬の通常の技術に従
って作製される。液体添加剤を使用する場合、当該調製はシロップ剤、エリキシ
ル剤、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁剤の形態とされるであろう。
かかる液体処方は直接的に経口投与することができるか、あるいはソフトゼラチ
ンカプセルに充填することができる。
、造粒し、必要に応じて、錠剤形態のために圧縮し；あるいは、粉砕し、混合し
、硬質ゼラチンカプセル形態のために充填することを含む医薬の通常の技術に従
って作製される。液体添加剤を使用する場合、当該調製はシロップ剤、エリキシ
ル剤、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁剤の形態とされるであろう。
かかる液体処方は直接的に経口投与することができるか、あるいはソフトゼラチ
ンカプセルに充填することができる。
【００６７】 本明細書に記載された組成物は前記したごとくに投与することができるが、本
発明の方法は経口的に本明細書に記載された化合物を投与することによって達成
されるのが好ましい。経口投与を選択する場合、例えば非経口的に与えられる小
量と同一の効果を生じさせるためには、大量の反応性剤が必要であろう。良好な
臨床的実施によると、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく、効果的な治
療結果を生じさせるであろう濃度レベルでこの方法に従って化合物を投与するの
が好ましい。
発明の方法は経口的に本明細書に記載された化合物を投与することによって達成
されるのが好ましい。経口投与を選択する場合、例えば非経口的に与えられる小
量と同一の効果を生じさせるためには、大量の反応性剤が必要であろう。良好な
臨床的実施によると、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく、効果的な治
療結果を生じさせるであろう濃度レベルでこの方法に従って化合物を投与するの
が好ましい。
【００６８】 本発明の組成物は同様に非治療的用途を有する。本発明の組成物は２０Ｓ阻害
剤検定のための分析的標準として有用である。
剤検定のための分析的標準として有用である。
【００６９】 （実施例１） 本発明の治療方法で有用な化合物は、有機化学の慣用的方法によって調製され
る。これらの化合物の合成の技術を記載するにおいて調べることができる文献は
Ｂｏｄａｎｓｌｙの「The Practice of Peptide Synthesis」、 Springer-Verla
g、 第一版、1984； 「Protective Groups in Organic Synthesis」、 第二版、
John Wiley and Sons, New York, 1991 を含む。全てのペプチドカップリングは
温和かつ一定に撹拌しつつ室温で達成される。ペプチドカップリングおよび脱保
護はアミンについてのKaiserテストを用いてモニターされる。XaaはMBHA樹脂に 予め付着させて購入することができる商業的に入手可能なアミノ酸のうちのいず
れをもいう。
る。これらの化合物の合成の技術を記載するにおいて調べることができる文献は
Ｂｏｄａｎｓｌｙの「The Practice of Peptide Synthesis」、 Springer-Verla
g、 第一版、1984； 「Protective Groups in Organic Synthesis」、 第二版、
John Wiley and Sons, New York, 1991 を含む。全てのペプチドカップリングは
温和かつ一定に撹拌しつつ室温で達成される。ペプチドカップリングおよび脱保
護はアミンについてのKaiserテストを用いてモニターされる。XaaはMBHA樹脂に 予め付着させて購入することができる商業的に入手可能なアミノ酸のうちのいず
れをもいう。
【００７０】 本発明の化合物は以下の一般的な手法において固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）
によって調製することができる：Ｘａａ−ＭＢＨＡ−樹脂を秤量し、フリットフ
ィルターを装備したシリンジに移す。樹脂をＤＭＦ中で予め膨潤させ、次いで、
Ｎ−末端保護基をＤＭＦ中の３０％ピペリジンでの３０分間の処理によって除去
する。脱保護溶液を除去する。脱保護された樹脂はＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで５
回、次いでＤＭＦで５回洗浄する。次いで、Ｙａａ、カルボジイミドカップリン
グ試薬およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を各々３当量含有する
ＹａａのＤＭＦ溶液を用いて、アミノ酸Ｙａａを脱保護された樹脂にカップリン
グさせる。Ｋａｉｓｅｒテストに合格するカップリング効率を達成するためには
、Ｙａａの溶液での順次のカップリングが必要であり得る。Ｎ−末端基脱保護お
よびＹａａカップリング工程を反復して、第３のアミノ酸Ｚａａをカップリング
させる。最後のカップリング工程はケト酸、カルボジイミドおよびＨＯＢＴをＤ
ＭＦ中で使用し、この工程をカップリングがＫａｉｓｅｒテストに合格するまで
反復する。樹脂上の完成したペプチド配列を真空下で少なくとも６時間乾燥し、
次いで、９５／５トリフルオロ酢酸／水あるいは９０％トリフルオロ酢酸、３％
エタンジチオール、５％チオアニソールおよび２％アニソールの新たに調製され
た溶液いずれかでの２．５時間の処理によって切断した。切断された生成物を、
水からの凍結乾燥またはジエチルエーテルからのトリチュレーション(摩砕)によ
って回収する。生成物の純度はＴＬＣから評価する。選択されたペプチド試料を １ Ｈ ＮＭＲによってチェックして生成物の一致を確認する。
によって調製することができる：Ｘａａ−ＭＢＨＡ−樹脂を秤量し、フリットフ
ィルターを装備したシリンジに移す。樹脂をＤＭＦ中で予め膨潤させ、次いで、
Ｎ−末端保護基をＤＭＦ中の３０％ピペリジンでの３０分間の処理によって除去
する。脱保護溶液を除去する。脱保護された樹脂はＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで５
回、次いでＤＭＦで５回洗浄する。次いで、Ｙａａ、カルボジイミドカップリン
グ試薬およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を各々３当量含有する
ＹａａのＤＭＦ溶液を用いて、アミノ酸Ｙａａを脱保護された樹脂にカップリン
グさせる。Ｋａｉｓｅｒテストに合格するカップリング効率を達成するためには
、Ｙａａの溶液での順次のカップリングが必要であり得る。Ｎ−末端基脱保護お
よびＹａａカップリング工程を反復して、第３のアミノ酸Ｚａａをカップリング
させる。最後のカップリング工程はケト酸、カルボジイミドおよびＨＯＢＴをＤ
ＭＦ中で使用し、この工程をカップリングがＫａｉｓｅｒテストに合格するまで
反復する。樹脂上の完成したペプチド配列を真空下で少なくとも６時間乾燥し、
次いで、９５／５トリフルオロ酢酸／水あるいは９０％トリフルオロ酢酸、３％
エタンジチオール、５％チオアニソールおよび２％アニソールの新たに調製され
た溶液いずれかでの２．５時間の処理によって切断した。切断された生成物を、
水からの凍結乾燥またはジエチルエーテルからのトリチュレーション(摩砕)によ
って回収する。生成物の純度はＴＬＣから評価する。選択されたペプチド試料を １ Ｈ ＮＭＲによってチェックして生成物の一致を確認する。
【００７１】 （実施例２） 本実施例においては、（３’−インドールピルビン酸）−Ｎ−ビフェニルアラ
ニン−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＯＨは実施例１の方法に従って調製した。
ニン−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＯＨは実施例１の方法に従って調製した。
【００７２】 Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＭＢＨＡ−樹脂（２０ｍｇ）を秤量し
、フリット付きのフィルターを装備したシリンジに移す。樹脂を１ｍｌのＤＭＦ
中で３０分間予め膨潤させる。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンでの３０分間の処理
によってＦｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）保護基を除去する。
脱保護溶液を除去する。脱保護樹脂をＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで５回、次いでＤ
ＭＦで５回洗浄する。カルボジイミド（３当量）およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール）（３当量）を含有する１ｍｌのＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ（３当量）の溶液を用い、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨを脱保護され
た樹脂（１当量）にカップリングさせる。Ｋａｉｓｅｒテストに合格するカップ
リング効率を達成するためには、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨの溶液での第２ま
たは第３のカップリングが必要であり得る。Ｆｍｏｃ脱保護およびアミノ酸カッ
プリング工程を反復して、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（４，４−ビフェニル）アラニンをカ
ップリングさせる。最後のカップリング工程はＤＭＦ中のインドールピルビン酸
（５当量）、ジイソプロピルカルボジイミド（５当量）およびＨＯＢＴ（５当量
）を使用し、この工程をカップリングがＫａｉｓｅｒテストに合格するまで反復
する。樹脂上の完成したペプチド配列を真空下で少なくとも６時間乾燥し、次い
で、９５／５トリフルオロ酢酸／水あるいは９０％トリフルオロ酢酸、５％チオ
アニソール、３％エタンジチオール、および２％アニソールの新たに調製された
溶液１ｍｌでの２．５時間の処理によって切断する。切断された生成物を、水か
らの凍結乾燥またはジエチルエーテルからのトリチュレーションによって回収す
る。生成物の純度はＴＬＣから評価する。
、フリット付きのフィルターを装備したシリンジに移す。樹脂を１ｍｌのＤＭＦ
中で３０分間予め膨潤させる。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンでの３０分間の処理
によってＦｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）保護基を除去する。
脱保護溶液を除去する。脱保護樹脂をＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで５回、次いでＤ
ＭＦで５回洗浄する。カルボジイミド（３当量）およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール）（３当量）を含有する１ｍｌのＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ（３当量）の溶液を用い、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨを脱保護され
た樹脂（１当量）にカップリングさせる。Ｋａｉｓｅｒテストに合格するカップ
リング効率を達成するためには、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨの溶液での第２ま
たは第３のカップリングが必要であり得る。Ｆｍｏｃ脱保護およびアミノ酸カッ
プリング工程を反復して、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（４，４−ビフェニル）アラニンをカ
ップリングさせる。最後のカップリング工程はＤＭＦ中のインドールピルビン酸
（５当量）、ジイソプロピルカルボジイミド（５当量）およびＨＯＢＴ（５当量
）を使用し、この工程をカップリングがＫａｉｓｅｒテストに合格するまで反復
する。樹脂上の完成したペプチド配列を真空下で少なくとも６時間乾燥し、次い
で、９５／５トリフルオロ酢酸／水あるいは９０％トリフルオロ酢酸、５％チオ
アニソール、３％エタンジチオール、および２％アニソールの新たに調製された
溶液１ｍｌでの２．５時間の処理によって切断する。切断された生成物を、水か
らの凍結乾燥またはジエチルエーテルからのトリチュレーションによって回収す
る。生成物の純度はＴＬＣから評価する。
【００７３】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．５−７．７（ｍ，１
４Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３（
ｍ，Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．１−１．５（ｍ，３Ｈ）、０．５−０．９
（ｍ，６Ｈ）。
４Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３（
ｍ，Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．１−１．５（ｍ，３Ｈ）、０．５−０．９
（ｍ，６Ｈ）。
【００７４】 （実施例３） 本実施例では、Ｃｈｉｒｏｎ Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙを用い、（３’−インドールピルビン酸）−Ｎ−ビフェニルアラニン−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＯＨを調製した。
ｏｇｙを用い、（３’−インドールピルビン酸）−Ｎ−ビフェニルアラニン−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＯＨを調製した。
【００７５】 カップリング溶液（１００ｍＭ アミノ酸、１００ｍＭ ＤＩＣ、１０ｍＭ
ＤＭＡＰ、１／４ＤＭＦ／ＣＨ２ＣＩ２）の８００μｌ中で各ピンを２時間カッ
プリングさせることによって、最初のアミノ酸残基Ｘａａを４−（ヒドロキシメ
チル）フェノキシアセトアミドハンドル樹脂ピン（５．７μモル／ピン）に付着
させる。次いで、ピンを５分間のＤＭＦ洗浄、２回の５分間のＭｅＯＨ洗浄、お
よび１５分間の風乾ですすぐ。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、ＤＭＦ中の２０％ピペリ
ジン８００μｌで３０分間行う。ピン洗浄（１回ＤＭＦ洗浄、２回ＭＥＯＨ洗浄
、１５分間の風乾）を反復する。青色がもはやピンの表面に付着しなくなるまで
、第２のアミノ酸残基Ｙａａをカップリングさせた（ＤＭＦ中で１００ｍＭ Ｙ
ａａ、１００ｍＭ ＤＩＣ、１００ｍＭ ＨＯＢＴ、およびブロモフェノールブ
ルーインジケーター）。必要に応じてカップリングを反復する。次いで、すすぎ
サイクルおよびＦｍｏｃ脱保護洗浄を同様に反復する。Ｙａａをカップリングす
るためのカップリングおよび洗浄手法を反復し、必要であればカップリングを反
復することによって次のアミノ酸Ｚａａをカップリングした。最後の残基インド
ールピルビン酸をＤＭＦ中で、１５当量、１００ｍＭ、１５当量のＤＩＣ、１５
当量のＨＯＢＴおよびブロモフェノールインジケーターでカップリングさせる。
必要であればカップリングを反復する。最後の洗浄の後、オレンジ色のピンをそ
の支持体から取り出し、個々の２ｍｌのプラスチック遠心管内で９０％トリフル
オロ酢酸、５％チオアニソール、３％エタンジチオールおよび２％アニソールの
新たに調製された溶液１．５ｍｌ中で２．５時間切断した。ピンを該管から取り
出し、混合物に窒素気流を吹き付けてほとんど乾固した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレ
ートし、各管を回転降下させる。この工程を管当たり３回反復した。沈殿したペ
プチドを収集し、凍結乾燥し、秤量し、使用した。生成物の純度はＴＬＣによっ
て評価した。最初の生成物を共にスポットし、実施例１で得られた標品に対して
チェックした。
ＤＭＡＰ、１／４ＤＭＦ／ＣＨ２ＣＩ２）の８００μｌ中で各ピンを２時間カッ
プリングさせることによって、最初のアミノ酸残基Ｘａａを４−（ヒドロキシメ
チル）フェノキシアセトアミドハンドル樹脂ピン（５．７μモル／ピン）に付着
させる。次いで、ピンを５分間のＤＭＦ洗浄、２回の５分間のＭｅＯＨ洗浄、お
よび１５分間の風乾ですすぐ。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、ＤＭＦ中の２０％ピペリ
ジン８００μｌで３０分間行う。ピン洗浄（１回ＤＭＦ洗浄、２回ＭＥＯＨ洗浄
、１５分間の風乾）を反復する。青色がもはやピンの表面に付着しなくなるまで
、第２のアミノ酸残基Ｙａａをカップリングさせた（ＤＭＦ中で１００ｍＭ Ｙ
ａａ、１００ｍＭ ＤＩＣ、１００ｍＭ ＨＯＢＴ、およびブロモフェノールブ
ルーインジケーター）。必要に応じてカップリングを反復する。次いで、すすぎ
サイクルおよびＦｍｏｃ脱保護洗浄を同様に反復する。Ｙａａをカップリングす
るためのカップリングおよび洗浄手法を反復し、必要であればカップリングを反
復することによって次のアミノ酸Ｚａａをカップリングした。最後の残基インド
ールピルビン酸をＤＭＦ中で、１５当量、１００ｍＭ、１５当量のＤＩＣ、１５
当量のＨＯＢＴおよびブロモフェノールインジケーターでカップリングさせる。
必要であればカップリングを反復する。最後の洗浄の後、オレンジ色のピンをそ
の支持体から取り出し、個々の２ｍｌのプラスチック遠心管内で９０％トリフル
オロ酢酸、５％チオアニソール、３％エタンジチオールおよび２％アニソールの
新たに調製された溶液１．５ｍｌ中で２．５時間切断した。ピンを該管から取り
出し、混合物に窒素気流を吹き付けてほとんど乾固した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレ
ートし、各管を回転降下させる。この工程を管当たり３回反復した。沈殿したペ
プチドを収集し、凍結乾燥し、秤量し、使用した。生成物の純度はＴＬＣによっ
て評価した。最初の生成物を共にスポットし、実施例１で得られた標品に対して
チェックした。
【００７６】 （実施例４） 実施例１の方法に従って調製した本発明の化合物を以下のごとくテストした。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurochem）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのスクシ
ニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チオシン−７−アミノ４メチルクマリンの
切断後の蛍光の増加によって、複合体のキモトリプシン活性を測定する。標準的
なイン・ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含
有する２００μｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、
０．１−１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０μＭの蛍光発光
性ペプチド基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進
行させる。１００μｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反
応を停止させる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４
３０ｎｍ）によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurochem）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのスクシ
ニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チオシン−７−アミノ４メチルクマリンの
切断後の蛍光の増加によって、複合体のキモトリプシン活性を測定する。標準的
なイン・ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含
有する２００μｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、
０．１−１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０μＭの蛍光発光
性ペプチド基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進
行させる。１００μｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反
応を停止させる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４
３０ｎｍ）によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。
【００７７】 ２０Ｓプロテアソーム阻害剤アッセイの結果を表IIに示す。
【００７８】 表II ２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害のためのＩＣ５０値
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】 実施例１の方法に従って調製した本発明の化合物を以下のごとくにテストした
。（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの
２０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 4
0 842 J. Neurocheｍ）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣ ＢＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断
後の蛍光の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・
ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２
００ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１−
１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチド
基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる。
１００ｍｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止さ
せる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ）
によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１−
２０７をトリプシン活性阻害につきテストし、それらは＞１０μｇ／ｍｌにおい
て阻害剤として活性であった。
。（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの
２０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 4
0 842 J. Neurocheｍ）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣ ＢＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断
後の蛍光の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・
ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２
００ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１−
１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチド
基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる。
１００ｍｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止さ
せる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ）
によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１−
２０７をトリプシン活性阻害につきテストし、それらは＞１０μｇ／ｍｌにおい
て阻害剤として活性であった。
【００７９】 （実施例５） 実施例１の方法に従って調製した本発明の化合物を以下のごとくテストした。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurocheｍ）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣＢ Ｚ Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断後
の蛍光性の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・
ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２
００μｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２０μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１
−１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチ
ド基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる
。１００μｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止
させる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ
）によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１
−２０７をトリプシン活性阻害につきテストし、それらは＞１０μｇ／ｍｌにお
いて阻害剤として活性であった。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurocheｍ）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣＢ Ｚ Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断後
の蛍光性の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・
ビトロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２
００μｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２０μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１
−１００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチ
ド基質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる
。１００μｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止
させる。蛋白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ
）によって測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１
−２０７をトリプシン活性阻害につきテストし、それらは＞１０μｇ／ｍｌにお
いて阻害剤として活性であった。
【００８０】 （実施例６） 実施例１の方法に従って調製した本発明の化合物を以下のごとくテストした。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurochem）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣＢＺ
Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断後の
蛍光性の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・ビ
トロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２０
０ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１−１
００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチド基
質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる。ｍ
ｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止させる。蛋
白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ）によって
測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１−２０７を
＞１０μｇ／ｍｌにおいてペプチジルグルタミル活性阻害につきテストした。化
合物１９０は５μｇ／ｍｌにおいて活性であった。
（マルチ触媒プロテイナーゼ複合体としても知られている）プロテアソームの２
０Ｓ触媒サブユニットを公表された方法（Wilk S.およびOrlowski, M 1983, 40
842 J. Neurochem）に従ってウシ脳から均質に精製した。基質ペプチドのＣＢＺ
Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−（７−アミノ４−メチルクマリン）の切断後の
蛍光性の増加によって、複合体のトリプシン活性を測定する。標準的なイン・ビ
トロアッセイは、ｐＨ７．５の０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する２０
０ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の２μｇ ２０Ｓプロテアソーム、０．１−１
００μｇ／ｍｌプロテアソーム阻害剤よりなる。５０ｍＭ蛍光発光性ペプチド基
質の添加によって蛋白質分解反応を開始させ、３７℃で１５分間進行させる。ｍ
ｌのｐＨ４．０の１００ｍＭ酢酸塩緩衝液の添加によって反応を停止させる。蛋
白質分解の速度は、蛍光分光分析（ＥＸ３７０ｎｍ、ＥＭ４３０ｎｍ）によって
測定された遊離アミノメチルクマリンの量に直接比例する。化合物１−２０７を
＞１０μｇ／ｍｌにおいてペプチジルグルタミル活性阻害につきテストした。化
合物１９０は５μｇ／ｍｌにおいて活性であった。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２３日（２００１．４．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ ＣＯ−、またはｎ＝０−２である（ＣＨ２）ｎであって、ここに、Ａｒはフェニ
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０
炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭
素のシクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換さ
れたヘテロアリールから選択され； Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシド、アリ
ールコキシド、および
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０
炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭
素のシクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換さ
れたヘテロアリールから選択され； Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシド、アリ
ールコキシド、および
【化２】 から選択され、ここに、Ｘ４はヒドロキシド、アリールアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置
換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環
、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択
される。］ を有する化合物。
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置
換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環
、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択
される。］ を有する化合物。
【化３】 である請求項１記載の組成物。
【化４】 であり、Ｘ４ が−ＯＨであり、Ｒ３がＨであって、Ａｒがフェニルおよびインド
ールよりなる群から選択される請求項１１記載の組成物。
ールよりなる群から選択される請求項１１記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 １つの実施形態において、本発明は、式：
【化５】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ ＣＯ−、またはｎ＝０−２である（ＣＨ２）ｎ であって、ここに、Ａｒはフェニ
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０
炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭
素のシクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換さ
れたヘテロアリールから選択され； Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシド、アリ
ールコキシド、および
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０
炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭
素のシクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換さ
れたヘテロアリールから選択され； Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシド、アリ
ールコキシド、および
【化６】 から選択され、ここに、Ｘ４はヒドロキシド、アリールアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置
換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環
、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択
される。］ を有する化合物である。
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置
換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環
、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択
される。］ を有する化合物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】 （発明の詳細な記載） 本発明は、以下の一般式：
【化７】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ ＣＯ−、またはｎ＝０−２である（ＣＨ２）ｎであって、ここに、Ａｒはフェニ
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−
１０炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−
８炭素のシクロアルキル、複素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよ
び置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２は好ましくはビアリールまたは
ビフェニルであり、Ｒ１は好ましくはイソブチリルである。Ｘ１は−ＯＨ、モノ
もしくはジアルキルアミノ、アルコキシド、アリールコキシドおよび
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−
１０炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−
８炭素のシクロアルキル、複素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよ
び置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２は好ましくはビアリールまたは
ビフェニルであり、Ｒ１は好ましくはイソブチリルである。Ｘ１は−ＯＨ、モノ
もしくはジアルキルアミノ、アルコキシド、アリールコキシドおよび
【化８】 から選択され； Ｘ４は−ＯＨ、アリールアミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ
ドまたはアリールアルコキシドであり；および好ましくは−ＯＨであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状
の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複
素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール
から選択され；Ｒ３は好ましくはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ ２ Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＰｈｅおよびＮｌｅ
である］ を有する組成物を用い、哺乳動物、特にヒトにおいて、細胞増殖障害、感染病お
よび免疫学的病気を阻害する方法である。
ドまたはアリールアルコキシドであり；および好ましくは−ＯＨであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリールおよび置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状
の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複
素環および置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール
から選択され；Ｒ３は好ましくはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ ２ Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＰｈｅおよびＮｌｅ
である］ を有する組成物を用い、哺乳動物、特にヒトにおいて、細胞増殖障害、感染病お
よび免疫学的病気を阻害する方法である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】 表１ ２０Ｓプロテオソームを阻害するのに用いられる組成物
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】 前記した化合物は抗増殖病、癌、炎症のごとき２０Ｓプロテアソームによって
媒介される病気および障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は抗増殖
障害および炎症を治療するのに用いるのが好ましい。本発明の化合物は炎症病を
治療するのに用いるのが最も好ましい。
媒介される病気および障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は抗増殖
障害および炎症を治療するのに用いるのが好ましい。本発明の化合物は炎症病を
治療するのに用いるのが最も好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 5/083 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラム、 ロバート ティー． アメリカ合衆国 94306 カリフォルニア 州 パロ アルト バロン アヴェニュー 781 (72)発明者 ショウ、 スティーヴン アール． アメリカ合衆国 94065 カリフォルニア 州 レッドウッド シティ メンドスィー ノ ウェイ 204 (72)発明者 ジョリー、 アリソン アメリカ合衆国 94403 カリフォルニア 州 サン マテオ モントレー ストリー ト 3205 (72)発明者 カーワー、 サレシュ アメリカ合衆国 10562 ニューヨーク州 ウエストチェスター エッジウッド ロ ード 90 (72)発明者 ウィック、 マイケル エム． アメリカ合衆国 02146 マサチューセッ ツ州 チェスナット ヒル ベレスフォー ド ロード 16 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA14 BA23 MA17 MA35 MA52 MA66 NA14 ZA601 ZA602 ZA961 ZA962 ZB071 ZB072 ZB151 ZB152 4H045 AA10 BA12 BA51 EA22 EA28 EA29 FA33 FA44 FA61
Claims (28)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ２はＡｒまたはＡｒ−Ｘ３であり、ここにＸ３は−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ ＣＯ−、またはｎ＝０−２である（ＣＨ２）ｎであって、ここに、Ａｒはフェニ
ル、置換されたフェニル、インドール、置換されたインドール、またはいずれか
の他のヘテロアリールであり； Ｒ１およびＲ２は各々個々に公知の天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の
側鎖、水素、１−１０炭素の線状および分岐状のアルキル、１−１０炭素の線状
および分岐状の置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０
炭素の線状および分岐状の置換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭
素のシクロアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換さ
れたヘテロアリールから選択され； Ｘ１は−ＯＨ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシド、アリ
ールコキシド、および 【化２】 から選択され、ここに、Ｘ４はヒドロキシド、アリールアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシドまたはアリールアルコキシドであり； Ｒ３は公知の天然α−アミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、水素、１−１０炭素
の線状および分岐状アルキル、１−１０炭素の線状および分岐状の置換されたア
ルキル、アリール、置換されたアリール、１−１０炭素の線状および分岐状の置
換されたアリール、アルコキシアリール、３−８炭素のシクロアルキル、複素環
、置換された複素環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択
される。］ を有する化合物。 - 【請求項２】 Ｘ１が 【化３】 である請求項１記載の組成物。
- 【請求項３】 Ｘ４が−ＯＨである請求項２記載の組成物。
- 【請求項４】 Ｘ４が−ＯＨである請求項１記載の組成物。
- 【請求項５】 Ｒ１が１−１０炭素の分岐状アルキル、および１−１０炭素の
非分岐状アルキル置換基から選択される請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 Ｘ４が−ＯＨであって、Ｒ１およびＲ２が各々個々に公知の天
然αアミノ酸、非天然アミノ酸の側鎖、および１−１０炭素の線状アルキルおよ
び分岐状アルキル置換基から選択される請求項１記載の組成物。 - 【請求項７】 Ｘ３が−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＯ−およびｎ＝０−２である（−
ＣＨ２）ｎから選択される請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 Ｒ３がＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、Ａ
ｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＰｈｅおよびＮｌｃから選択
される請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 Ａｒがインドールおよび置換されたインドールから選択される
請求項８記載の組成物。 - 【請求項１０】 Ａｒがフェニルおよび置換されたフェニルから選択される請
求項８記載の組成物。 - 【請求項１１】 Ｘ２がＣＨ２ＣＯであって、Ｒ１がイソブチルである請求項
１記載の組成物。 - 【請求項１２】 Ｘ２が−ＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｘ３がＨであって、
Ａｒがフェニルおよびインドールよりなる群から選択される請求項１１記載の組
成物。 - 【請求項１３】 Ａｒがインドールであって、Ｒ１がＤ−Ｌｅｕ（イソブチル
）であり、Ｘ１がＨであって、Ｘ３が−ＯＨである請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１４】 Ｒ２が２−ＮＡＰであって、Ｒ３がＡｓｐである請求項１３
記載の組成物。 - 【請求項１５】 Ｒ２が４，４’−ＢＰＡであって、Ｒ３がＮｌｅ、Ａｓｐ、
Ａｓｎ、β−アラニン、Ｈｉｓ、およびＡｒｇよりなる群から選択される請求項
１３記載の組成物。 - 【請求項１６】 Ａｒがインドールであり、Ｘ３が−Ｃ＝Ｏ、およびＣＨ２Ｃ
Ｏから選択され、Ｒ３がビアリールおよび置換されたビフェニルから選択され、
Ｒ１はイソブタンであり、Ｒ３はＣＨ２ＣＯ２Ｈであって、Ｘ４が−ＯＨである
請求項１記載の組成物。 - 【請求項１７】 Ａｒがフェニルおよび置換されたフェニルから選択され、Ｘ ３ が−Ｃ＝Ｏおよび−ＣＨ２ＣＯから選択され、Ｒ２はビアリールおよびビフェ
ニルから選択され、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ２ＣＯ２Ｈであって、
Ｘ４が−ＯＨである請求項１記載の組成物。 - 【請求項１８】 Ａｒがインドールであり、Ｘ３がＣＨ２ＣＯであり、Ｒ２が
４，４’−ビフェニルであり、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ２ＣＯ２Ｈ
であって、Ｘ４が−ＯＨである請求項１記載の組成物。 - 【請求項１９】 請求項１記載の組成物のカチオン性塩。
- 【請求項２０】 請求項１記載の組成物の酸付加塩。
- 【請求項２１】 治療上有効量の請求項１記載の組成物を哺乳動物に投与する
ことを特徴とする哺乳動物において癌を阻害する方法。 - 【請求項２２】 該治療上有効量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺
乳動物体重の範囲である請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 狼瘡、ＭＳ、ＡＲＤおよび関節炎よりなる群から選択される
自己免疫疾患にかかった哺乳動物に該組成物を投与する請求項２１記載の方法。 - 【請求項２４】 該疾患がＲＡである請求項２３記載の方法。
- 【請求項２５】 該哺乳動物がヒトである請求項２１記載の方法。
- 【請求項２６】 請求項１記載の組成物および１以上の医薬賦形剤を含む医薬
組成物。 - 【請求項２７】 該医薬組成物が溶液の形態である請求項２６記載の医薬組成
物。 - 【請求項２８】 該医薬組成物が錠剤の形態である請求項２６記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/013,365 | 1998-01-26 | ||
| US09/013,365 US6075150A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| PCT/US1999/001097 WO1999037666A1 (en) | 1998-01-26 | 1999-01-19 | α-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002501080A true JP2002501080A (ja) | 2002-01-15 |
| JP3863370B2 JP3863370B2 (ja) | 2006-12-27 |
Family
ID=21759598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000528587A Expired - Fee Related JP3863370B2 (ja) | 1998-01-26 | 1999-01-19 | ２０Ｓプロテアソームのα−ケトアミド阻害剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6075150A (ja) |
| EP (1) | EP1058689A1 (ja) |
| JP (1) | JP3863370B2 (ja) |
| KR (1) | KR100417888B1 (ja) |
| CN (1) | CN1289340A (ja) |
| AR (1) | AR012781A1 (ja) |
| AU (1) | AU747835B2 (ja) |
| BR (1) | BR9907256A (ja) |
| CA (1) | CA2319150C (ja) |
| GE (1) | GEP20032869B (ja) |
| HU (1) | HUP0100901A3 (ja) |
| IL (2) | IL137475A0 (ja) |
| NO (1) | NO327049B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ505892A (ja) |
| PL (1) | PL202504B1 (ja) |
| RU (1) | RU2192429C2 (ja) |
| TW (1) | TW593339B (ja) |
| UA (1) | UA71559C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999037666A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA99161B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018154567A (ja) * | 2017-03-16 | 2018-10-04 | 二村 芳弘 | 抗アレルギー作用を呈するフェニルペプチド誘導体 |
| JPWO2019044736A1 (ja) * | 2017-08-28 | 2020-10-29 | 静岡県公立大学法人 | コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US6921751B1 (en) * | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US8680059B2 (en) * | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| WO2002070467A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-12 | 4Sc Ag | Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US20080242837A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
| US7786084B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| WO2003062192A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
| SG159385A1 (en) | 2002-04-11 | 2010-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| EP1637529A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| WO2006124494A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | TRANSITION-STATE INHIBITORS OF PIN1, α-KETOAMIDE-CONTAINING PEPTIDOMIMETICS, AND SYNTHESES THEREOF |
| WO2007004869A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Biotempt B.V. | Treatment of tumors |
| SI1912997T1 (sl) | 2005-07-29 | 2012-02-29 | Tibotec Pharm Ltd | Makrociklični inhibitorji virusa hepatitis C |
| AR057704A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-12-12 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| EP1948678B1 (en) | 2005-11-09 | 2013-05-01 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| US8594771B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-11-26 | General Electric Company | Devices and methods for self-administered ECG examinations |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| AU2007261345B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-02-23 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
| PL2120991T3 (pl) * | 2007-02-12 | 2014-07-31 | Biotempt Bv | Leczenie urazów krwotocznych krótkimi oligopeptydami |
| US8859021B2 (en) * | 2007-05-14 | 2014-10-14 | Sytheon | Skin appearance through gene manipulation |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| MX2010003732A (es) | 2007-10-04 | 2010-08-09 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibidores de peptido cetona epoxi de proteasa cristalina y la sintesis de ceto-epoxidos de aminoacido. |
| US20090325903A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| MX2011004225A (es) | 2008-10-21 | 2011-06-21 | Onyx Therapeutics Inc | Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas. |
| EP3021120A1 (en) | 2009-02-20 | 2016-05-18 | Michael P. Lisanti | Diagnosis, prognosis, therapeutics and methods for treating neoplastic deiseases comprising determining the level of caveolin-1 in a stromal cell sample |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| EP2498793B1 (en) | 2009-11-13 | 2019-07-10 | Onyx Therapeutics, Inc. | Oprozomib for use in metastasis suppression |
| WO2011087822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| KR20130075723A (ko) | 2010-03-01 | 2013-07-05 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물 |
| KR20130094185A (ko) | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
| AU2012294493B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-02-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Predictors for cancer treatment |
| JP6238900B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-11-29 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｎａｅ阻害物質に対する応答のバイオマーカー |
| EP2776586B1 (en) | 2011-11-11 | 2018-03-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
| CA2862492A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of cancer |
| GB2523211B (en) | 2012-01-27 | 2020-03-18 | Univ Jefferson | MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods |
| UY34897A (es) | 2012-07-09 | 2014-01-31 | Onyx Therapeutics Inc | Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa |
| CN104822844B (zh) | 2012-10-01 | 2019-05-07 | 米伦纽姆医药公司 | 预测对抑制剂的反应的生物标记物和方法以及其用途 |
| CN104837858A (zh) * | 2012-10-11 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂 |
| WO2014172627A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Thomas Jefferson University | Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide |
| SG11201609259VA (en) | 2014-05-20 | 2016-12-29 | Millennium Pharm Inc | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| US6660268B1 (en) * | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US5834487A (en) * | 1996-09-24 | 1998-11-10 | Cv Therapeutics | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,365 patent/US6075150A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 ZA ZA9900161A patent/ZA99161B/xx unknown
- 1999-01-19 AU AU23267/99A patent/AU747835B2/en not_active Ceased
- 1999-01-19 RU RU2000122474/04A patent/RU2192429C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 NZ NZ505892A patent/NZ505892A/xx unknown
- 1999-01-19 EP EP99903185A patent/EP1058689A1/en not_active Ceased
- 1999-01-19 GE GEAP19995526A patent/GEP20032869B/en unknown
- 1999-01-19 CN CN99802421A patent/CN1289340A/zh active Pending
- 1999-01-19 JP JP2000528587A patent/JP3863370B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 IL IL13747599A patent/IL137475A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-19 KR KR10-2000-7008135A patent/KR100417888B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 HU HU0100901A patent/HUP0100901A3/hu unknown
- 1999-01-19 PL PL343269A patent/PL202504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 WO PCT/US1999/001097 patent/WO1999037666A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-19 BR BR9907256-4A patent/BR9907256A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 CA CA002319150A patent/CA2319150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 UA UA2000074508A patent/UA71559C2/uk unknown
- 1999-01-20 AR ARP990100205A patent/AR012781A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 TW TW088101002A patent/TW593339B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,842 patent/US6781000B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 IL IL137475A patent/IL137475A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 NO NO20003807A patent/NO327049B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018154567A (ja) * | 2017-03-16 | 2018-10-04 | 二村 芳弘 | 抗アレルギー作用を呈するフェニルペプチド誘導体 |
| JPWO2019044736A1 (ja) * | 2017-08-28 | 2020-10-29 | 静岡県公立大学法人 | コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ |
| JP7219473B2 (ja) | 2017-08-28 | 2023-02-08 | 静岡県公立大学法人 | コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ |
| US11667945B2 (en) | 2017-08-28 | 2023-06-06 | Shizuoka Prefecture Public University Corporation | Detection method and detection probe for colibactin and colibactin-producing bacteria |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ505892A (en) | 2002-10-25 |
| WO1999037666A1 (en) | 1999-07-29 |
| JP3863370B2 (ja) | 2006-12-27 |
| IL137475A0 (en) | 2001-07-24 |
| HUP0100901A2 (hu) | 2001-08-28 |
| RU2192429C2 (ru) | 2002-11-10 |
| CN1289340A (zh) | 2001-03-28 |
| KR20010034381A (ko) | 2001-04-25 |
| PL343269A1 (en) | 2001-08-13 |
| EP1058689A1 (en) | 2000-12-13 |
| KR100417888B1 (ko) | 2004-02-11 |
| AU2326799A (en) | 1999-08-09 |
| US6781000B1 (en) | 2004-08-24 |
| AU747835B2 (en) | 2002-05-23 |
| PL202504B1 (pl) | 2009-06-30 |
| NO327049B1 (no) | 2009-04-14 |
| NO20003807L (no) | 2000-09-25 |
| GEP20032869B (en) | 2003-01-27 |
| TW593339B (en) | 2004-06-21 |
| US6075150A (en) | 2000-06-13 |
| NO20003807D0 (no) | 2000-07-25 |
| CA2319150A1 (en) | 1999-07-29 |
| IL137475A (en) | 2006-10-05 |
| BR9907256A (pt) | 2001-10-09 |
| ZA99161B (en) | 1999-07-28 |
| CA2319150C (en) | 2004-08-31 |
| UA71559C2 (en) | 2004-12-15 |
| HUP0100901A3 (en) | 2001-11-28 |
| AR012781A1 (es) | 2000-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3863370B2 (ja) | ２０Ｓプロテアソームのα−ケトアミド阻害剤 | |
| JP4452441B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| JP2003531199A (ja) | アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| FI89059C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dipeptidiska fosfinsyraderivat | |
| JP3347332B2 (ja) | インダノンによる２６ｓおよび２０ｓプロテアソームの抑制 | |
| JP2004504407A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| CA2185326A1 (en) | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein | |
| CA2418204A1 (en) | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
| JPH08511017A (ja) | 新規なペプチド誘導体 | |
| US20080300191A1 (en) | Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof | |
| JP2000508666A (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| WO2023214576A1 (ja) | Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 | |
| ES2259812T3 (es) | Derivados de (3r)-3-amino-4-carboxibutiraldehido inhibidores de la liberacion de interleuquina-1/beta. | |
| MXPA00007217A (en) | &agr;-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu | |
| CN102746385B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040224 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040524 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040602 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040824 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060425 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060724 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060731 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060815 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060912 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060928 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091006 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101006 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |