PL202504B1 - Związki α-ketoamidowe - Google Patents
Związki α-ketoamidoweInfo
- Publication number
- PL202504B1 PL202504B1 PL343269A PL34326999A PL202504B1 PL 202504 B1 PL202504 B1 PL 202504B1 PL 343269 A PL343269 A PL 343269A PL 34326999 A PL34326999 A PL 34326999A PL 202504 B1 PL202504 B1 PL 202504B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- proteasome
- compounds
- substituted
- alkyl
- inhibitors
- Prior art date
Links
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 title abstract description 41
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 title abstract description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- -1 alpha -ketoamide compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126695 20S proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBPJQFCAFFNICX-LJQANCHMSA-N Fmoc-D-Leu-OH Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001074903 Methanobacteria Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000204673 Thermoplasma acidophilum Species 0.000 description 1
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011797 cavity material Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031376 exit from mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical group CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a zwi azki a-ketoamidowe przydatne do leczenia zaburze n mediowanych przez proteasom 20S u ssaków, o wzorze ogólnym. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków α-ketoamidowych przydatnych do leczenia zaburzeń mediowanych przez proteasom 20S u ssaków, w tym do hamowania raka i zaburzeń autoimmunologicznych.
Wielokatalityczna proteinaza lub proteasom jest wysoce konserwatywną strukturą komórkową odpowiedzialną za zależną od ATP proteolizę większości białek komórkowych (Coux, 0., Tanaka, K. i Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847). Proteasom 20S zawiera katalityczny rdzeń kompleksu, a wykrystalizowano go z archeobakterii Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Bauminster, W. i Huber, R. 1995 Science 268, 533-539) i z drożdży Saccharomyces cerevisiae (Groll, M., Ditzel, L., Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD i Huber, R. 1997 Nature 386, 463-471). W odróżnieniu od archeobakteryjnego proteasomu, który wykazuje głównie chymotrypsynopodobną aktywność proteolityczną (Dahlmann, B., Kopp, P., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBSLett. 251, 125-131; Seemuller, E., Lupas, A., Zuw, F., Zwicki, P i Baumeister, W. FEBS Lett. 359, 173, (1995), eukariotyczny proteasom wykazuje co najmniej pięć identyfikowalnych aktywności proteolitycznych. Trzy z tych aktywności są podobne pod względem specyficzności do chymotrypsyny, trypsyny i peptydazy peptydyloglutamylowej. Dwie pozostałe opisane aktywności wykazują preferencję do rozcinania wiązań peptydowych po karboksylowej stronie rozgałęzionych aminokwasów (BrAAP) i wiązań peptydowych pomiędzy krótkołańcuchowymi obojętnymi aminokwasami (SnAAP) (Orlowski, M. 1990 Biochemistry 29,10289-10297).
Chociaż proteasom 20S zawiera rdzeń proteolityczny, nie może degradować białek in vivo, jeśli nie jest skompleksowany z końcówką 19S, na dowolnym końcu swojej struktury, która sama wykazuje wiele aktywności ATPazy. Ta większa struktura jest znana jako proteasom 26S i będzie szybko degradowała białka, które przeznaczono do degradacji dodatkiem wielu cząsteczek polipeptydu 8,5 kDa, ubikwityny (omówienie podaje Coux, O., Tanaka, K. i Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847).
Wiele pochodzących z substratu grup funkcyjnych użyto jako silne inhibitory proteazy seryny i tiolu. Kilka z tych motywów opisano jako inhibitory proteasomu. Obejmują one aldehydy peptydowe (Vinitsky, A., Michaud, C., Powers, J. i Orlowski, M. 1992 Biochemistry 31, 9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., i Kawashima, S. 1993 Biochem. Biophys. Res. Commun. 196,1195-1201; Rock, K.I., Gramm, C., Rothstein, L., Clark, K., Stein, R., Dick, L., Hwang. D. i Goldberg, A.L. (1994) Cell 78, 761-771) N-acetylo-L-leucynylo-L-leucynylo-L-norleucynal (ALLN) i N-acetylo-L-leucynylo-1-leucynylo-metional (LLM), przy czym najsilniejszym inhibitorem tego typu jest N-karbobenzoksylo-1-L-leucynylo-L-leucynylo-L-norwalinal (MG115). Inne publikacje opisują serię dipeptydowych inhibitorów, które mają wartości IC50 w zakresie 10 do 100 nM (Iqbai, M., Chatterjee S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W. i Siman, R. 1995 I-Med. Chem. 38, 2276-2277). Serię pochodzących od α-ketokarbonyli i estrów borowych dipeptydów (Iqbai, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. i Siman, R. 1996 Bioorg. Med-Chem. Lett 6, 287-290) i epoksyketonów (Spattenstein, A., Leban, J.J., Huang, J.J., Reinhardt, K.R., Viveros, O.H., Sigafoos, J. i Crouch, R. 1996 Tet. Lett. 37,1434-1346) opisano także jako silne inhibitory proteasomu.
Innym związkiem wykazującym specyficzność w hamowaniu aktywności proteasomu jest laktacystyna (ang. Lactacystin) (Fenteany, G., Standaert, R.F., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J. i Schreiber, S.L. 1995 Science 268, 726-731), który jest metabolitem Streptomyces. Tę cząsteczkę oryginalnie odkryto ze względu na jej zdolność do indukowania wzrostu neurytów w linii komórek neuroblastoma (Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge, K., Furuya, T., Fujita, S. i Nakagawa, A. 1991 J. Antibiot. 44, 117-118) i później wykazano, że hamuje proliferację kilku typów komórek (Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J. i Schreiber, S.L, 1994 Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 91,3358-3362).
Dobrze już obecnie wiadomo, że proteasom jest głównym pozalizosomowym układem proteolitycznym zaangażowanym w proteolityczne szlaki ważne dla różnych funkcji komórkowych, takich jak podział komórki, przetwarzanie antygenu i degradacja krótko żyjących regulatorowych białek, takich jak produkty onkogenowe, cykliny i czynniki transkrypcji (Ciechanover, A. (1994) Cell 79, 13-21; Palombell, V.J., Rando, O.J., Goldberg, A.L. i Maniatis, T. 1994 Cell 78, 773-785). Np., postać czynna NF-kB jest heterodimerem złożonym z podjednostek p65 i p50. Ta ostatnia występuje w cytozolu jako nieaktywny prekursor (p105). Proteolityczne przetwarzanie p105 z wytworzeniem p50 zachodzi poprzez szlak ubikwitinyna-proteasom. Ponadto przetworzone p50 i p65 pozostają w cytozolu jako nieaktywny kompleks związany z białkiem inhibitorowym 1kB. Bodźce zapalne, takie jak LPS, aktywują NF-kB przez inicjowanie szlaku sygnalizacyjnego, który prowadzi do degradacji 1kB. Te sygnały styPL 202 504 B1 mulują także przetwarzanie p105 w p50. Tak więc, dwa zdarzenia proteolityczne, oba sterowane przez szlak ubikwityna-proteasom, są konieczne do indukowanej sygnałem aktywacji NF-kB.
Spostrzeżenie, że zależna od ubikwityny proteoliza proteasomowa gra istotną rolę w aktywacji NF-kB, może być wykorzystana klinicznie przez zastosowanie inhibitorów skierowanych na proteasom. Nieprawidłową aktywację NF-kB, następnie stymulację syntezy cytokiny zauważono w wielu chorobach zapalnych i zakaźnych. Aktywacja NF-kB jest także ważna dla angiogenezy i ekspresji cząsteczek adhezyjnych (CAM i wybrane), tak więc inhibitory proteasomu mogą także znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób związanych układem naczyniowym.
Dokładnie potwierdzono, że szlak ubikwityna-proteasom jest krytyczny dla regulowanego niszczenia cyklin, które rządzą wyjściem z mitozy i pozwalają komórkom przechodzić do następnej fazy cyklu komórkowego (Glotzer, M., Murray, A.W. i Kirschner, M.W. (1991) Nature 349, 132-138). Tak więc hamując degradację cyklin przez stosowanie inhibitorów proteasomu powoduje się zatrzymanie wzrostu. Stąd inną możliwą przydatnością inhibitorów proteasomu jest ich zastosowanie w leczeniu chorób wynikających z nieprawidłowego podziału komórek.
Kilka klas peptydowych inhibitorów proteasomu 20S opisano w najnowszej literaturze. Grupy α-ketoamidowej użyto w inhibitorach proteazy dla licznych wskazań. Konkretnie, opisano serię pochodzących od α-ketokarbonyli i estrów borowych dipeptydów (Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. i Siman, R. 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett 6, 287-290) jako silne inhibitory funkcji proteasomowej 20S. Pochodne kwasu 3-indolopirogronowego zastrzeżono jako farmaceutycznie czynne związki do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego (De Luca, i in., WO 88/09789) poprzez mechanizm modulujący poziomy kwasu kinurenowego w mózgu.
Pomimo, że odkryto różne kompozycje hamujące proliferację komórek w pewnym stopniu, to wciąż istnieje zapotrzebowanie na silniejsze związki hamujące proliferację komórek poprzez proteasom 20S.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek α-ketoamidowy o wzorze:
X2 oznacza Ar-X3, w którym X3 oznacza -CH2CO-, Ar oznacza indol,
R1 oznacza izobutyl, R2 oznacza C1-6 liniowy lub rozgałęziony alkil, C1-6 liniowy podstawiony alkil, gdzie grupa alkilowa opcjonalnie jest podstawiona przez cykloheksyl, pirydyl, lub aryl opcjonalnie podstawiony przez fenyl,
X1 oznacza grupę o wzorze:
w którym:
R3 oznacza -CH2CO2H, i X4 oznacza hydroksyl.
Korzystnie R2 oznacza C1-6 liniowy lub rozgałęziony alkil.
Korzystnie R2 oznacza C1-6 liniowy podstawiony alkil.
Korzystniej alkil jest podstawiony arylem, a szczególnie aryl jest opcjonalnie podstawionym fenylem.
Jeszcze korzystniej grupa fenylowa jest podstawiona grupą fenylową.
Korzystnie grupą arylową jest naftyl.
Korzystnie grupa alkilowa jest podstawiona cykloheksylem.
Korzystnie grupa alkilowa jest podstawiona pirydylem. Hydroksyl odnosi się do grupy -OH.
Alkil odnosi się do cyklicznej, rozgałęzionej lub prostołańcuchowej, grupy alkilowej mającej jeden do dziesięciu atomów węgla. Ten termin ilustrują dalej takie grupy jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (lub 3-metylopropyl), cyklopropylometyl, i-amyl, n-amyl, n-heksyl i tym podobne.
PL 202 504 B1
Podstawiony alkil odnosi się do niższego alkilu, jak opisano powyżej, obejmując jedną lub więcej grup takich jak hydroksyl, tiol, alkilotiol, fluorowiec, alkoksyl, amino, amido, karboksyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heterocykl, cykloheteroalkil, podstawiony cykloheteroalkil, acyl, karboksyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, aralkil, heteroaralkil, alkiloalkenyl, alkiloalkinyl, alkilocykloalkil, alkilocykloheteroalkil, cyjano. Te grupy mogą być związane z dowolnym atomem węgla ugrupowania niższego alkilowego.
Aryl lub Ar odnosi się do aromatycznej karbocyklicznej grupy mającej co najmniej jeden aromatyczny pierścień (np., fenyl lub bifenyl) lub wielokrotnie skondensowane pierścienie, w których co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny, (np., 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl lub fenantryl).
Podstawiony aryl odnosi się do arylu ewentualnie podstawionego jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi, np., fluorowcem, niższym alkilem, niższym alkoksylem, alkilotio, acetylenem, amino, amido, karboksylem, hydroksylem, arylem, aryloksylem, heterocyklem, heteroarylem, podstawionym heteroarylem, nitro, cyjano, tiolem, sulfamido i tym podobnymi.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania proliferacji komórek u ssaków, w którym wykorzystuje się terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji dotychczas nieznanej z wł a ś ciwoś ci hamowania proliferacji komórek.
Dzięki temu, związki według wynalazku znajdują również zastosowanie do leczenia chorób, na które może wpływać hamowanie funkcji proteasomowej.
Ponadto, związki według wynalazku można stosować do leczenia chorób proliferacyjnych poprzez hamowanie funkcji proteasomowej.
Leczniczo skuteczne ilości kompozycji zawierających związki według wynalazku stosuje się do hamowania zaburzeń proliferacji komórek u ludzi.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku znajdują również zastosowanie do hamowania funkcji proteasomowej.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku znajdują również zastosowanie do hamowania czynnika proteazy proteasomowej u ssaków poprzez podawanie ssakowi leczniczo skutecznej ilości przedmiotowej kompozycji.
Przykłady związków, które mogą być przydatne do zastosowania zgodnie z wynalazkiem, a konkretnie przydatne jako inhibitory funkcji proteasomowej, zidentyfikowano w tabeli 1 poniżej:
PL 202 504 B1
T a b e l a I
Kompozycje stosowane do hamowania 20S proteasomu Jeżeli X1 nie jest określone w kolumnie X1 wtedy X1 oznacza -NHCH(R3)C(=O)X4
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
PL 202 504 B1
Związki opisane powyżej są przydatne do leczenia chorób i zaburzeń zależnych od proteasomu 20S, takich jak choroby antyproliferacyjne, rak, zapalenie. Korzystnie kompozycje zawierające związki według wynalazku stosuje się do leczenia zaburzeń antyproliferacyjnych i zapalenia. Najkorzystniej związki według wynalazku stosuje się do leczenia chorób zapalnych.
Związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia zaburzeń zależnych od proteasomu 20S u ssaków.
Związki według wynalazku można podawać ssakom zarówno profilaktycznie, jak i leczniczo stosując dowolny protokół podawania mogący dostarczyć co najmniej jeden związek według wynalazku do proteasomu 20S. Nie ograniczające przykłady przydatnych protokołów podawania obejmują podawanie doustne, pozajelitowe, skórne, przezskórne, doodbytnicze, donosowe lub z użyciem dowolnego innego odpowiedniego protokołu podawania kompozycji farmaceutycznej, który mieści się w zakresie wiedzy fachowej specjalisty z dziedziny.
Kompozycje zawierające związki według wynalazku można podawać w odpowiednich farmaceutycznych postaciach dawkowania. Farmaceutyczna postać dawkowania będzie zależała głównie od użytego protokołu podawania. Termin farmaceutyczna postać dawkowania odnosi się do postaci takich jak tabletki, kapsułki, ciecze i proszki, obejmujące inhibitory proteasomu 20S według wynalazku same lub w obecności jednej lub kilku farmaceutycznych zaróbek. Dobór dodatków, takich jak zaróbki i adiuwanty, także będzie zależał głównie od wybranego protokołu podawania. Specjaliści z dziedziny farmacji znają liczne preparaty i nośniki do podawania kompozycji zgodnie z wynalazkiem.
Protokół podawania wybrany dla związków według wynalazku będzie ostatecznie dyktował końcową postać i skład farmaceutycznych postaci dawkowania zawierających inhibitory proteasomu 20S według wynalazku. Np., w przypadku wewnętrznego podawania, związki według wynalazku podaje się doustnie w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulek lub roztworów, zawiesin i emulsji, które można podawać doustnie, lub pigułek w leczniczej żywności lub w wodzie do picia. Do wewnętrznego podawania można także stosować preparat do regulowanego w czasie uwalniania, obejmujący dodatki takie jak środek powierzchniowo czynny lub powlekane skrobią kapsułki, lub stosując preparaty szybkiego uwalniania, takie jak liofilizowana szybko rozpuszczalna tabletka. Skórne podawanie prowadzi się, np., z użyciem plastrów przezskórnych, spryskiwania lub polewania i nakładania punktowego. Pozajelitowe podawanie prowadzi się, np., w postaci iniekcji (domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dootrzewnowo) lub poprzez implanty.
Odpowiednie farmaceutyczne postaci dawkowania zawierające inhibitory proteasomu 20S według wynalazku obejmują między innymi roztwory, takie jak roztwory do iniekcji, roztwory doustne, koncentraty do doustnego podawania po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę lub jamy ciała, preparatu do polewania i nakładania punktowego, żele; emulsje i zawiesiny do podawania doustnego lub skórnego i do iniekcji; półstałe preparaty; preparaty, w których związek czynny włącza się w podstawę kremu lub podstawę emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju; stałe preparaty, takie jak proszki, przedmieszki lub koncentraty, granulki, peletki, tabletki, duże pigułki, kapsułki; aerozole i ś rodki do inhalacji oraz wyroby formowane zawierające związek czynny.
PL 202 504 B1
Farmaceutyczne postaci dawkowania, które są roztworami można podawać metodą iniekcji dożylnej, domięśniowej i podskórnej. Roztwory do iniekcji wytwarza się rozpuszczając związek czynny w odpowiednim rozpuszczalniku i, jeś li to wł a ś ciwe, dodają c adiuwanty takie jak ś rodki zwię kszają ce rozpuszczalność, kwasy, zasady, sole buforowe, przeciwutleniacze i konserwanty. Roztwory przesącza się sterylnie i odciąga.
Alternatywnie, roztwory obejmujące kompozycje zawierające związki według wynalazku można podawać doustnie. Koncentraty kompozycji zawierających związki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie tylko po rozcieńczeniu koncentratu do stężenia podawania. Doustne roztwory i koncentraty wytwarza się jak opisano powyżej w przypadku roztworów do iniekcji. Roztwory do stosowania na skórze są nakładane kroplami, pędzlem, wcierane, rozchlapywane lub natryskiwane. Te roztwory wytwarza się jak opisano powyżej w przypadku roztworów do iniekcji.
Żele nakłada się na skórę lub wprowadza do jam ciała. Żele wytwarza się traktując roztwory, które wytworzono jak opisano w przypadku roztworów do iniekcji, taką ilością zagęszczacza, że powstaje przejrzysta substancja o konsystencji kremu, lub innymi sposobami znanymi specjaliście.
Preparaty wylewane i nakładane punktowo wylewa się lub wychlapuje na ograniczone obszary skóry, a związek czynny penetruje skórę i działa układowo. Preparaty wylewane i nakładane punktowo wytwarza się rozpuszczając, zawieszając lub emulgując związek czynny w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, które są tolerowane przez skórę. Jeśli to właściwe, dodaje się inne adiuwanty, takie jak barwniki, przyspieszacze resorpcji, przeciwutleniacze, stabilizatory przed światłem i lepiszcza.
Emulsje można podawać doustnie, skórnie lub w postaci iniekcji. Emulsje są typu woda-w-oleju lub olej-w-wodzie. Wytwarza się je rozpuszczając inhibitory proteasomu 20S w hydrofobowej lub hydrofilowej fazie i homogenizuje fazę rozpuszczalnikiem z przeciwnej fazy za pomocą odpowiednich adiuwantów, takich jak emulgatory, barwniki, przyspieszacze resorpcji, konserwanty, przeciwutleniacze, stabilizatory przed światłem i substancje zwiększające lepkość.
Zawiesiny można podawać doustnie, skórnie lub w postaci iniekcji. Wytwarza się je zawieszając związek czynny w cieczy, jeśli to właściwe, z dodatkiem dalszych adiuwantów, takich jak środki zwilżające, barwniki, przyspieszacze resorpcji, konserwanty, przeciwutleniacze i stabilizatory przed światłem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą obejmować jeden lub więcej dodatków w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków. Przydatne dodatki obejmują rozpuszczalniki, środki zwiększające rozpuszczalność, konserwanty, zagęszczacze, środki zwilżające, barwniki, przyspieszacze resorpcji, przeciwutleniacze, stabilizatory przed światłem, lepiszcza, substancje zwiększające lepkość, wypełniacze, środki smakowe, środki smarujące i dowolne inne dodatki do kompozycji farmaceutycznej znane specjalistom w dziedzinie.
Dodatek może być rozpuszczalnikiem, takim jak woda, alkohole takie jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, glicerol, glikol propylenowy, poli(glikole etylenowe), N-metylo-pirolidon, alkanole, glicerol, aromatyczne alkohole, takie jak alkohol benzylowy, fenyloetanol, fenoksyetanol, estry takie jak octan etylu, octan butylu, benzoesan benzylu, etery takie jak alkiloetery glikolu alkilenowego takie jak mono-metyloeter glikolu dipropylenowego, mono-butyloeter glikolu dietylenowego, ketony takie jak aceton, metyloetyloketon, aromatyczne i/lub alifatyczne węglowodory, roślinne lub syntetyczne oleje, DMF, dimetyloacetamid, N-metylo-pirolidon, 2,2-dimetylo-4-oksy-metylen-1,3-dioksolan.
Następujące dodatki mogą być przydatne jako środki zwiększające rozpuszczalność kompozycji zawierających związki według wynalazku: rozpuszczalniki, które polepszają rozpuszczanie związku czynnego w głównym rozpuszczalniku, lub które zapobiegają jego strącaniu. Przykładami są poliwinylopirolidon, polioksyetylowany olej rącznikowy, polioksyetylowane estry sorbitanu.
Przydatnymi konserwantami są, np., alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry p-hydroksybenzoesowe i n-butanol.
Przydatne zagęszczacze obejmują nieorganiczne zagęszczacze takie jak bentonit, krzemionka koloidalna, monostearynian glinu, organiczne zagęszczacze takie jak pochodne celulozy, poli(alkohole winylowe) i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.
Innymi cieczami, które mogą być przydatne w farmaceutycznych postaciach dawkowania według wynalazku są, np., jednorodne rozpuszczalniki, mieszaniny rozpuszczalników, oraz środki zwilżające, które są typowo surfaktantami.
Przydatnymi barwnikami są wszystkie barwniki, które są nietoksyczne i które mogą być rozpuszczone lub zawieszone.
PL 202 504 B1
Przydatnymi przyspieszaczami resorpcji są DMSO, rozpływające się oleje, takie jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole tłuszczowe.
Przydatnymi przeciwutleniaczami są siarczyny lub pirosiarczyny takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.
Przydatnym stabilizatorem przeciw światłu jest kwas nowantisolowy.
Przydatne lepiszcza obejmują pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne polimery, takie jak alginiany, żelatyna.
Przydatne emulgatory obejmują niejonowe surfaktanty, takie jak polioksyetylowany olej rącznikowy, polioksyetylowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian glicerolu, stearynian polioksyetylu, alkilofenolowe etery poliglikolowe; amfolityczne surfaktanty takie jak N-laurylo-beta-iminodipropionian di-Na lub lecytyna; anionowe surfaktanty, takie jak laurylosiarczan sodu, eterosiarczany alkoholi tłuszczowych, sól monoetanolaminowa estrów mono/dialkilopoli(eter glikolowy)ortofosforowych; kationowe surfaktanty takie jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy.
Przydatne zwiększające lepkość substancje i substancje stabilizujące leczniczą emulsję obejmują karboksymetylocelulozę, metylocelulozę i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, poli(alkohol winylowy), kopolimery eteru metylowo-winylowego i bezwodnika maleinowego, poli(glikole etylenowe), woski, krzemionkę koloidalną lub mieszaniny wspomnianych substancji.
Dla wytworzenia stałych farmaceutycznych postaci dawkowania związek czynny miesza się z odpowiednimi dodatkami, jeś li to właściwe, z dodatkiem adiuwantów i mieszaninę komponuje się zgodnie z potrzebą. Przykłady fizjologicznie dopuszczalnych stałych obojętnych dodatków obejmują chlorek sodu, węglany takie jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, krzemionki, glinki, strącony lub koloidalny ditlenek krzemu i fosforany. Przykłady stałych organicznych dodatków obejmują cukry, celulozy, produkty spożywcze takie jak mleko w proszku, pokarmy dla zwierząt, produkty zbożowe oraz grube produkty zbożowe i skrobie. Inne odpowiednie dodatki obejmują środki smarujące i ślizgowe takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity; dezintegranty takie jak skrobia lub sieciowany poliwinylopirolidon; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna lub liniowy poliwinylopirolidon; oraz suche środki wiążące, takie jak mikrokrystaliczna celuloza.
W farmaceutycznych postaciach dawkowania opisanych tutaj zwią zki czynne mogą być obecne w postaci mieszaniny z co najmniej jednym innym inhibitorem proteasomu 20S. Alternatywnie, lub ponadto, farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku mogą, poza co najmniej jednym inhibitorem proteasomu 20S, obejmować dowolny farmaceutyczny związek, który może leczyć dowolną znaną chorobę lub zaburzenie, w których podawanie obu związków razem nie powoduje niedopuszczalnych szkodliwych skutków.
Sposoby leczenia chorób i zaburzeń zależnych od proteasomu 20S obejmują podawanie skutecznej ilości wybranego związku lub jego kombinacji, korzystnie zdyspergowanej w farmaceutycznej postaci dawkowania. Gotowe do użycia farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku zawierają związek czynny w stężeniach od 10 ppm do 20% wagowych, i korzystnie od 0,1 do 10% wagowych. Farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku, które rozcieńcza się przed podawaniem, korzystnie zawierają związek czynny w stężeniach od 0,5 do 90% wagowych, a korzystniej od 5 do 50% wagowych. Ogólnie, korzystne okazało się podawanie ilości około 0,01 mg do około 100 mg związku czynnego na kg masy ciała na dzień dla uzyskania skutecznych wyników.
Ilość i częstość podawania farmaceutycznych postaci dawkowania obejmujących inhibitory proteasomu 20S według wynalazku łatwo określi specjalista z dziedziny w zależności od, między innymi czynnikami, drogi podawania, wieku i stanu pacjenta. Te jednostki dawkowania można podawać jeden do dziesięciu razy dziennie w przypadku ostrej lub przewlekłej choroby. Nie spodziewa się żadnych niedopuszczalnych toksykologicznych skutków, gdy związki według wynalazku podaje się zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Farmaceutyczne postaci dawkowania obejmujące inhibitory proteasomu 20S według wynalazku sporządza się według konwencjonalnych technik farmacji, w tym mielenia, mieszania, granulacji i prasowania, gdy to konieczne, dla otrzymania tabletek; lub mielenia, mieszania i napełniania dla otrzymania twardych żelatynowych kapsułek. Gdy stosuje się ciekły dodatek, preparat będzie miał postać syropu, eliksiru, emulsji lub zawiesiny wodnej lub niewodnej. Taki ciekły preparat można podawać bezpośrednio doustnie lub wprowadzać do miękkiej kapsułki żelatynowej.
PL 202 504 B1
Chociaż opisane tutaj kompozycje można podawać jak opisano powyżej, zastosowanie zgodnie z wynalazkiem realizuje się poprzez podawanie doustnie zwią zku opisanego w niniejszym opisie. Gdy wybierze się doustną drogę podawania, konieczna będzie większa ilość środka czynnego dla uzyskania tego samego efektu, jak mniejsza ilość podana np. pozajelitowo. Zgodnie z dobrą kliniczną praktyką, zalecane jest podawanie związku według wynalazku w stężeniu dojącym skuteczne wyniki lecznicze bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych skutków ubocznych.
Kompozycje opisane powyżej mają także przydatność pozaleczniczą. Kompozycje takie są przydatne jako analityczne wzorce dla prób inhibitora proteasomu 20S.
P r z y k ł a d 1
Związki według wynalazku wytwarza się konwencjonalnymi sposobami chemii organicznej. Odnośniki, które można brać pod uwagę w dziedzinie syntezy tych związków, obejmują Bodansky'ego The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, wyd. 1, 1984; Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons, New York, 1991. Wszystkie sprzęgania peptydów wykonuje się w temperaturze pokojowej z łagodnym i stałym mieszaniem. Sprzęganie peptydów i odbezpieczania monitoruje się stosując test Kaisera dla amin. Xaa odnosi się do dowolnych dostępnych w handlu aminokwasów, które można zakupić już związane z żywicą MBHA. Yaa i Zaa odnosi się do dowolnych dostępnych w handlu aminokwasów.
Związki według wynalazku można wytwarzać metodą syntezy peptydów w fazie stałej (SPPS) w ogólnej następującej procedurze: Xaa-MBHA-żywicę waży się i przenosi do strzykawki z filtrem spiekanym. Żywicę spęcza się w DMF i następnie usuwa się N-terminalną grupę zabezpieczającą traktując 30% piperydyną w DMF przez 30 minut. Roztwór odbezpieczający usuwa się. Odbezpieczoną żywicę przemywa się 5x DMF, 5x MeOH i następnie 5x DMF. Aminokwas Yaa można następnie sprzęgać z odbezpieczoną żywicą stosując roztwór Yaa w DMF zawierający 3 równoważniki Yaa, karbodiimidowego reagentu sprzęgającego i HOBT (hydroksybenzotriazolu). Kolejne sprzęgania roztworami Yaa mogą być konieczne dla uzyskania skuteczności sprzęgania spełniającej test Kaisera. Odbezpieczenie N-terminalnej grupy i etap sprzęgania Yaa można powtarzać dla sprzęgnięcia trzeciego aminokwasu Zaa. Końcowy etap sprzęgania stosuje ketokwas, karbodiimid i HOBT w DMF, i ten etap powtarza się, aż sprzęganie przejdzie test Kaisera. Ukończoną peptydową sekwencję na żywicy osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez co najmniej 6 godzin i następnie odcina traktując przez 2,5 godziny mieszaniną 95/5 kwas trifluorooctowy/woda lub świeżo wytworzonym 90% roztworem kwasu trifluorooctowego, 3% etanoditiolem, 5% tioanizolem, i 2% anizolem. Odcięte produkty odzyskuje się przez liofilizację z wody lub ucieranie z eterem dietylowym. Czystości produktów ocenia się przy pomocy TLC. Wybrane próbki peptydów sprawdza się metodą 1H NMR dla potwierdzenia identyczności produktu.
P r z y k ł a d 2
W tym przykł adzie wytworzono (3'-kwas indolopirogronowy)-N-bifenyloalanino-D-Leu-Asp-OH zgodnie ze sposobem z przykładu 1.
Fmoc-N-Asp(Ot-Bu)-MBHA-żywicę (20 mg) odważa się i przenosi do strzykawki z filtrem spiekanym. Żywicę spęcza się wstępnie w 1 ml DMF przez 30 minut. Fmoc (fluorenylometyloksykarbonylową) grupę zabezpieczającą usuwa się traktując 20% piperydyna w DMF przez 30 minut. Roztwór odbezpieczający usuwa się. Odbezpieczoną żywicę przemywa się pięć razy DMF, pięć razy MeOH i następnie pięć razy DMF. Fmoc-D-Leu-OH sprzęga się z odbezpieczoną żywicą (1 równoważnik) stosując roztwór Fmoc-D-Leu-OH (3 równoważniki) w 1 ml DMF zawierającym karbodiimid (3 równoważniki) i HOBT (hydroksybenzotriazol) (3 równoważniki). Drugie lub trzecie sprzęganie z roztworami Fmoc-D-Leu-OH może być konieczne dla uzyskania skuteczności pozwalającej przejść test Kaisera. Odbezpieczenie Fmoc i etap sprzęgania aminokwasu powtarza się dla sprzężenia Fmoc-N-(4,4-bifenylo)alaniny. Końcowy etap sprzęgania wykorzystuje kwas indolopirogronowy (5 równoważników), diizopropylokarbodiimid (5 równoważników), i HOBT (5 równoważników) w DMF, i ten etap powtarza się do przejścia sprzęgania przez test Kaisera. Ukończoną peptydową sekwencję na żywicy osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez co najmniej 6 godzin i następnie odcina traktując przez 2,5 godziny 1 ml mieszaniny 95/5 kwas trifluorooctowy/woda lub świeżo wytworzonym 90% roztworem kwasu trifluorooctowego, 5% tioanizolem, 3% etanoditiolem, i 2% anizolem. Odcinane produkty odzyskuje się przez liofilizację z wody lub ucieranie z eterem dietylowym. Czystości produktu ocenia się według TLC.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,5-7,7 (m, 14H), 4,5 (m, 1H), 4,1(m, 2H), 3,4(m, 2H), 3 (m, H),
2,7 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 3H), 0, 5-0, 9 (m, 6H).
PL 202 504 B1
P r z y k ł a d 3
W tym przykł adzie wytworzono (3'-kwas indolopirogronowy)-N-bifenyloalanino-D-Leu-Asp-OH stosując Chiron Mimotopes Pin Technology
Resztę pierwszego aminokwasu Xaa wiąże się z 4-(hydroksymetylo)fenoksyacetamidowym uchwytem szpilek żywicy (5,7 μmol/szpilkę) sprzęgając każdą szpilkę w 800 μΐ roztworu sprzęgającego (100 mM aminokwasu, 100 mM DIC, 10 mM DMAP, 1/4 DMF/CH2CI2) przez dwie godziny. Szpilki przepłukuje się następnie przez 5 minut DMF, dwa razy po 5 minut MeOH i 15 minut suszy się powietrzem. Odbezpieczenie grupy Fmoc prowadzi się przez 30 minut 800 μl 20% piperydyny w DMF. Powtarza się przemywanie szpilek (1 przemycie DMF, 2 przemycia MeOH, 15 minut suszenia powietrzem). Sprzęga się drugą resztę aminokwasową Yaa (100 mM Yaa, 100 mM DIC, 100 mM HOBT i wskaźnik, błękit bromofenolowy w DMF) aż błękit nie pojawia się już na powierzchni szpilki. Sprzęganie powtarzano w miarę potrzeby. Następnie także powtarzano cykl płukania i przemywania z odbezpieczaniem Fmoc. Kolejny aminokwas, Zaa, sprzężono powtarzając procedury sprzęgania i przemywania dla sprzęgania Yaa, powtarzając sprzęganie w miarę potrzeby. Ostatnią resztę, kwas indolopirogronowy, sprzęga się z 15 równoważnikami, 100 mM, 15 równoważnikami DIC, 15 równoważnikami HOBT i wskaźnikiem, błękitem bromofenolowym w DMF. Sprzęganie powtarzano w miarę potrzeby. Po ostatnim przemywaniu pomarańczowe szpilki usunięto z podstawek i odcięto w indywidualnych 2 ml plastykowych probówkach do wirowania przy pomocy 1,5 ml świeżo wytworzonego 90% roztworu kwasu trifluorooctowego, 5% tioanizolu, 3% etanoditiolu i 2% anizolu przez 2,5 godziny. Szpilki usunięto z probówek i mieszaninę przedmuchano do prawie suchego stanu pod strumieniem azotu. Utarto z Et2O i odwirowano każdą probówkę. Ten etap powtarzano trzy razy dla każdej probówki. Strącono peptydy zebrano, liofilizowano, zważono i zastosowano. Czystość produktu oceniono metodą TLC. Początkowe produkty nakrapiano razem i sprawdzano wobec autentycznych próbek otrzymanych w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Związki według wynalazku wytworzone zgodnie ze sposobem z przykładu 1 testowano w sposób następujący. Podjednostkę katalityczną 20S proteasomu (także znaną jako multikatalityczny kompleks proteinazy) oczyszczono do jednorodności z mózgu bydlęcego zgodnie z opublikowanymi metodami (Wilk S. i Orlowski M, 1983, 40 842 J. Neurochem). Chymotrypsynową aktywność kompleksu mierzy się poprzez wzrost fluorescencji po odcięciu podłożowego peptydu sukcynylo-leucynoleucyno-walino-tyrozyno-7-amino-4-metylokumaryny. Wzorzec w próbie in vitro składa się z 2 μg proteasomu 20S, 0,1-100 μg/ml inhibitora proteasomu w 200 μl 50 mM HEPES, zawierającego 0,1% dodecylosiarczanu sodu, pH 7,5. Proteolityczną reakcję inicjuje się dodatkiem 50 μM fluorogennego substratu peptydowego i pozostawia na 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się poprzez dodanie 100 μl 100 mM buforu octanowego, pH 4,0. Szybkość proteolizy jest bezpośrednio proporcjonalna do ilości uwolnionej aminometylokumaryny, którą mierzy się metodą fluorescencyjnej spektroskopii (EX 370 nm, EM 430 nm).
Wyniki prób inhibitora proteasomu 20S przedstawiono w tabeli II.
T a b e l a II
Wartości IC50 dla hamowania chymotrypsynopodobnej aktywności proteasomu 20S.
| Związek nr | IC50 pg/ml | Związek nr | IC50 pg/ml |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 10 | 105 | >10 |
| 2 | 10 | 106 | >10 |
| 3 | >10 | 107 | >10 |
| 4 | 10 | 108 | >10 |
| 5 | >10 | 109 | >10 |
| 6 | >10 | 110 | >10 |
| 7 | >10 | 111 | >10 |
| 8 | >10 | 113 | >10 |
| 9 | >10 | 114 | 10 |
PL 202 504 B1 cd. tabeli II
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 10 | >10 | 115 | 10 |
| 11 | >10 | 116 | 10 |
| 12 | >10 | 117 | 10 |
| 13 | >10 | 118 | 10 |
| 14 | >10 | 119 | >10 |
| 15 | 10 | 120 | >10 |
| 16 | 10 | 121 | >10 |
| 17 | >10 | 122 | >10 |
| 18 | >10 | 123 | >10 |
| 19 | >10 | 124 | >10 |
| 20 | >10 | 125 | >10 |
| 21 | >10 | 126 | >10 |
| 22 | >10 | 127 | >10 |
| 23 | >10 | 128 | >10 |
| 24 | >10 | 129 | 10 |
| 25 | >10 | 130 | 10 |
| 26 | >10 | 131 | 10 |
| 27 | >10 | 132 | 10 |
| 28 | >10 | 133 | 10 |
| 29 | >10 | 134 | >10 |
| 30 | >10 | 135 | >10 |
| 31 | >10 | 136 | >10 |
| 32 | >10 | 137 | >10 |
| 33 | >10 | 138 | >10 |
| 34 | >10 | 139 | >10 |
| 35 | >10 | 140 | >10 |
| 36 | >10 | 141 | >10 |
| 37 | >10 | 142 | >10 |
| 38 | >10 | 143 | >10 |
| 39 | >10 | 144 | 10 |
| 40 | >10 | 145 | 10 |
| 41 | >10 | 146 | 10 |
| 42 | >10 | 147 | 10 |
| 43 | >10 | 148 | 10 |
| 44 | >10 | 149 | 10 |
| 45 | >10 | 150 | >10 |
| 46 | >10 | 151 | >10 |
| 47 | >10 | 152 | >10 |
| 48 | >10 | 153 | >10 |
PL 202 504 B1 cd. tabeli II
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 49 | >10 | 154 | >10 |
| 50 | >10 | 155 | >10 |
| 51 | >10 | 156 | >10 |
| 52 | >10 | 157 | >10 |
| 53 | >10 | 158 | >10 |
| 54 | >10 | 159 | >10 |
| 55 | >10 | 160 | >10 |
| 56 | >10 | 161 | >10 |
| 57 | >10 | 162 | >10 |
| 58 | >10 | 163 | >10 |
| 59 | >10 | 164 | >10 |
| 60 | >10 | 165 | >10 |
| 61 | >10 | 166 | >10 |
| 62 | >10 | 167 | >10 |
| 63 | >10 | 168 | >10 |
| 64 | >10 | 169 | >10 |
| 65 | >10 | 170 | >10 |
| 66 | >10 | 171 | >10 |
| 67 | >10 | 172 | >10 |
| 68 | >10 | 173 | >10 |
| 69 | >10 | 174 | 5 |
| 70 | >10 | 175 | >10 |
| 71 | >10 | 176 | 1 |
| 72 | >10 | 177 | 10 |
| 73 | >10 | 178 | >10 |
| 74 | >10 | 179 | >10 |
| 75 | >10 | 180 | 5 |
| 76 | >10 | 181 | 10 |
| 77 | >10 | 182 | >10 |
| 78 | >10 | 183 | 10 |
| 79 | >10 | 184 | >10 |
| 80 | >10 | 185 | 5 |
| 81 | >10 | 186 | >10 |
| 82 | >10 | 187 | >10 |
| 83 | >10 | 188 | 5 |
| 84 | >10 | 189 | >10 |
| 85 | >10 | 190 | 3 |
| 86 | >10 | 191 | 3 |
| 87 | >10 | 192 | 3 |
PL 202 504 B1 cd. tabeli II
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 88 | >10 | 193 | >10 |
| 89 | >10 | 194 | >10 |
| 90 | >10 | 195 | >10 |
| 91 | >10 | 196 | >10 |
| 92 | >10 | 197 | 10 |
| 93 | >10 | 198 | >10 |
| 94 | >10 | 199 | >10 |
| 95 | >10 | 200 | >10 |
| 96 | >10 | 201 | >10 |
| 97 | >10 | 202 | >10 |
| 98 | >10 | 203 | >10 |
| 99 | >10 | 204 | >10 |
| 100 | >10 | 205 | >10 |
| 101 | >10 | 206 | >10 |
| 103 | >10 | 207 | >10 |
| 104 | >10 |
Związki według wynalazku wytworzone zgodnie ze sposobem z przykładu 1 testowano także jak następuje. Katalityczną podjednostkę 20S proteasomu (także znaną jako kompleks multikatalityczny proteinazy) oczyszczono do jednorodności z mózgu bydlęcego zgodnie z opublikowanymi metodami (Wilk S. i Orlowski, M., 1983, 40 842 J. Neurochem). Trypsynową aktywność kompleksu mierzy się wzrostem fluorescencji po odcięciu podłożowego peptydu CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metylokumaryna). Wzorzec w próbie in vitro składa się z 2 μg proteasomu 20S, 0,1-100 μg/ml inhibitora proteasomu w 200 ml 50 mM HEPES, zawierającego 0,1% dodecylosiarczanu sodu, pH 7,5. Proteolityczną reakcję inicjuje się dodatkiem 50 mM fluorogennego substratu peptydowego i pozostawia na 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się poprzez dodanie 100 ml 100 mM buforu octanowego, pH 4,0. Szybkość proteolizy jest bezpośrednio proporcjonalna do ilości uwolnionej aminometylokumaryny, którą mierzy się metodą fluorescencyjnej spektroskopii (EX 370 nm, EM 430 nm). Związki 1-207 badano pod względem hamowania aktywności trypsyny i uznano za aktywne jako inhibitory przy >10 μg/ml.
P r z y k ł a d 5
Związki według wynalazku wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1 testowano także jak następuje. Katalityczną podjednostkę 20S proteasomu (także znaną jako kompleks multikatalityczny proteinazy) oczyszczono do jednorodności z mózgu bydlęcego zgodnie z opublikowanymi metodami (Wilk S. i Orlowski, M., 1983, 40 842 J. Neurochem). Trypsynową aktywność kompleksu mierzy się wzrostem fluorescencji po odcięciu podłożowego peptydu CBZ D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metylokumaryna). Wzorzec w próbie in vitro składa się z 2 μg proteasomu 20S, 0,1-100 μg/ml inhibitora proteasomu w 200 μl 50 mM HEPES, zawierającego 0,1% dodecylosiarczanu sodu, pH 7,5. Proteolityczną reakcję inicjuje się dodatkiem 50 mM fluorogennego substratu peptydowego i pozostawia na 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się poprzez dodanie 100 μl 100 mM buforu octanowego, pH 4,0. Szybkość proteolizy jest bezpośrednio proporcjonalna do ilości uwolnionej aminometylokumaryny, którą mierzy się metodą fluorescencyjnej spektroskopii (EX 370 nm, EM 430 nm). Związki 1-207 badano pod względem hamowania aktywności trypsyny i uznano za aktywne jako inhibitory przy >10 μg/ml.
P r z y k ł a d 6
Związki według wynalazku wytworzone zgodnie ze sposobem z przykładu 1 testowano także jak następuje. Katalityczną podjednostkę 20S proteasomu (także znaną jako kompleks multikatalityczny proteinazy) oczyszczono do jednorodności z mózgu bydlęcego zgodnie z opublikowanymi mePL 202 504 B1 todami (Wilk S. i Orlowski, M., 1983, 40 842 J. Neurochem). Trypsynową aktywność kompleksu mierzy się wzrostem fluorescencji po odcięciu podłożowego peptydu CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metylokumaryna). Wzorzec w próbie in vitro składa się z 2 μg proteasomu 20S, 0,1-100 μg/ml inhibitora proteasomu w 200 ml 50 mM HEPES, zawierającego 0,1% dodecylosiarczanu sodu, pH 7,5. Proteolityczną reakcję inicjuje się dodatkiem 50 mM fluorogennego substratu peptydowego i pozostawia na 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się dodatkiem 100 μl 100 mM buforu octanowego, pH 4,0. Szybkość proteolizy jest bezpośrednio proporcjonalna do ilości uwolnionej aminometylokumaryny, którą mierzy się metodą fluorescencyjnej spektroskopii (EX 370 nm, EM 430 nm). Związki 1-207 badano pod względem hamowania aktywności peptydyloglutamylowej i uznano za aktywne jako inhibitory przy >10 μg/ml. Związek 190 był aktywny przy 5 μg/ml.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek α-ketoamidowy o wzorze:w którym:X2 oznacza Ar-X3, w którym X3 oznacza -CH2CO-, Ar oznacza indol,R1 oznacza izobutyl,R2 oznacza C1-6 liniowy lub rozgałęziony alkil, C1-6 liniowy podstawiony alkil, gdzie grupa alkilowa opcjonalnie jest podstawiona przez cykloheksyl, pirydyl, lub aryl opcjonalnie podstawiony przez fenyl,X1 oznacza grupę o wzorze:w którym:R3 oznacza -CH2CO2H, i X4 oznacza hydroksyl.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza C1-6 liniowy lub rozgałęziony alkil.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza C1-6 liniowy podstawiony alkil.
- 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że alkil jest podstawiony arylem.
- 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że aryl jest opcjonalnie podstawionym fenylem.
- 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że grupa fenylowa jest podstawiona grupą fenylową.
- 7. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że grupą arylową jest naftyl.
- 8. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że grupa alkilowa jest podstawiona cykloheksylem.
- 9. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że grupa alkilowa jest podstawiona pirydylem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/013,365 US6075150A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343269A1 PL343269A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL202504B1 true PL202504B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=21759598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343269A PL202504B1 (pl) | 1998-01-26 | 1999-01-19 | Związki α-ketoamidowe |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6075150A (pl) |
| EP (1) | EP1058689A1 (pl) |
| JP (1) | JP3863370B2 (pl) |
| KR (1) | KR100417888B1 (pl) |
| CN (1) | CN1289340A (pl) |
| AR (1) | AR012781A1 (pl) |
| AU (1) | AU747835B2 (pl) |
| BR (1) | BR9907256A (pl) |
| CA (1) | CA2319150C (pl) |
| GE (1) | GEP20032869B (pl) |
| HU (1) | HUP0100901A3 (pl) |
| IL (2) | IL137475A0 (pl) |
| NO (1) | NO327049B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505892A (pl) |
| PL (1) | PL202504B1 (pl) |
| RU (1) | RU2192429C2 (pl) |
| TW (1) | TW593339B (pl) |
| UA (1) | UA71559C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999037666A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA99161B (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US8680059B2 (en) * | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US6921751B1 (en) * | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| US6949567B2 (en) | 2001-02-26 | 2005-09-27 | 4Sc Ag | Compounds for the treatment of protozoal diseases |
| US7786084B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| US20080242837A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| EP1465862A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-13 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
| NZ561851A (en) | 2002-04-11 | 2009-05-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| TW201127828A (en) | 2003-09-05 | 2011-08-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
| US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| WO2006124494A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | TRANSITION-STATE INHIBITORS OF PIN1, α-KETOAMIDE-CONTAINING PEPTIDOMIMETICS, AND SYNTHESES THEREOF |
| JP4846799B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー．フェー． | 腫瘍の治療 |
| TW200745061A (en) | 2005-07-29 | 2007-12-16 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus |
| MX2008001402A (es) | 2005-07-29 | 2008-04-04 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c. |
| CN105237621A (zh) | 2005-11-09 | 2016-01-13 | 欧尼斯治疗公司 | 用于酶抑制的化合物 |
| US8594771B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-11-26 | General Electric Company | Devices and methods for self-administered ECG examinations |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| EP2041158B1 (en) | 2006-06-19 | 2013-04-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
| SG178780A1 (en) * | 2007-02-12 | 2012-03-29 | Biotempt Bv | Treatment of trauma-hemorrhage with short oligopeptides |
| US8859021B2 (en) * | 2007-05-14 | 2014-10-14 | Sytheon | Skin appearance through gene manipulation |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| CL2008002966A1 (es) | 2007-10-04 | 2010-06-25 | Onyx Therapeutics Inc | Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros. |
| MX349769B (es) | 2008-06-17 | 2017-08-11 | Millennium Pharm Inc | Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos. |
| EA035100B1 (ru) | 2008-10-21 | 2020-04-28 | Оникс Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов |
| EP3021120A1 (en) | 2009-02-20 | 2016-05-18 | Michael P. Lisanti | Diagnosis, prognosis, therapeutics and methods for treating neoplastic deiseases comprising determining the level of caveolin-1 in a stromal cell sample |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| WO2011060179A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Onyx Therapeutics, Inc | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
| CN102725300B (zh) | 2009-12-22 | 2015-03-11 | 赛福伦公司 | 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法 |
| US9359398B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-06-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
| BR112012025264A2 (pt) | 2010-04-07 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina. |
| JP6002222B2 (ja) | 2011-08-11 | 2016-10-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | がん治療用予測因子 |
| EP2771489B1 (en) | 2011-10-28 | 2018-07-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to nae inhibitors |
| JP6286358B2 (ja) | 2011-11-11 | 2018-02-28 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー |
| EP2810066B1 (en) | 2012-01-24 | 2019-07-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of cancer |
| GB2523211B (en) | 2012-01-27 | 2020-03-18 | Univ Jefferson | MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods |
| UY34897A (es) | 2012-07-09 | 2014-01-31 | Onyx Therapeutics Inc | Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa |
| CA2886783A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof |
| EP2906581A1 (en) * | 2012-10-11 | 2015-08-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Ketoamide immunoproteasome inhibitors |
| US10022372B2 (en) | 2013-04-19 | 2018-07-17 | Thomas Jefferson University | Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide |
| JP2017524652A (ja) | 2014-05-20 | 2017-08-31 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 一次癌療法後に使用するためのホウ素含有プロテアソーム阻害剤 |
| JP6859559B2 (ja) * | 2017-03-16 | 2021-04-14 | 二村 芳弘 | 抗アレルギー作用を呈するフェニルペプチド誘導体 |
| WO2019044736A1 (ja) * | 2017-08-28 | 2019-03-07 | 静岡県公立大学法人 | コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| US6660268B1 (en) * | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US5834487A (en) * | 1996-09-24 | 1998-11-10 | Cv Therapeutics | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,365 patent/US6075150A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 ZA ZA9900161A patent/ZA99161B/xx unknown
- 1999-01-19 IL IL13747599A patent/IL137475A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-19 AU AU23267/99A patent/AU747835B2/en not_active Ceased
- 1999-01-19 EP EP99903185A patent/EP1058689A1/en not_active Ceased
- 1999-01-19 KR KR10-2000-7008135A patent/KR100417888B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 RU RU2000122474/04A patent/RU2192429C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 WO PCT/US1999/001097 patent/WO1999037666A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-19 CN CN99802421A patent/CN1289340A/zh active Pending
- 1999-01-19 PL PL343269A patent/PL202504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 UA UA2000074508A patent/UA71559C2/uk unknown
- 1999-01-19 HU HU0100901A patent/HUP0100901A3/hu unknown
- 1999-01-19 NZ NZ505892A patent/NZ505892A/xx unknown
- 1999-01-19 JP JP2000528587A patent/JP3863370B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 CA CA002319150A patent/CA2319150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 BR BR9907256-4A patent/BR9907256A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 GE GEAP19995526A patent/GEP20032869B/en unknown
- 1999-01-20 AR ARP990100205A patent/AR012781A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 TW TW088101002A patent/TW593339B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,842 patent/US6781000B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 IL IL137475A patent/IL137475A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 NO NO20003807A patent/NO327049B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6075150A (en) | 2000-06-13 |
| KR100417888B1 (ko) | 2004-02-11 |
| NZ505892A (en) | 2002-10-25 |
| CN1289340A (zh) | 2001-03-28 |
| NO20003807D0 (no) | 2000-07-25 |
| AU2326799A (en) | 1999-08-09 |
| ZA99161B (en) | 1999-07-28 |
| NO327049B1 (no) | 2009-04-14 |
| UA71559C2 (en) | 2004-12-15 |
| JP3863370B2 (ja) | 2006-12-27 |
| WO1999037666A1 (en) | 1999-07-29 |
| BR9907256A (pt) | 2001-10-09 |
| CA2319150A1 (en) | 1999-07-29 |
| PL343269A1 (en) | 2001-08-13 |
| US6781000B1 (en) | 2004-08-24 |
| GEP20032869B (en) | 2003-01-27 |
| HUP0100901A3 (en) | 2001-11-28 |
| HUP0100901A2 (hu) | 2001-08-28 |
| TW593339B (en) | 2004-06-21 |
| KR20010034381A (ko) | 2001-04-25 |
| NO20003807L (no) | 2000-09-25 |
| AR012781A1 (es) | 2000-11-08 |
| RU2192429C2 (ru) | 2002-11-10 |
| EP1058689A1 (en) | 2000-12-13 |
| AU747835B2 (en) | 2002-05-23 |
| IL137475A (en) | 2006-10-05 |
| IL137475A0 (en) | 2001-07-24 |
| JP2002501080A (ja) | 2002-01-15 |
| CA2319150C (en) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202504B1 (pl) | Związki α-ketoamidowe | |
| FI89059C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dipeptidiska fosfinsyraderivat | |
| JP3347332B2 (ja) | インダノンによる２６ｓおよび２０ｓプロテアソームの抑制 | |
| JP2003531199A (ja) | アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2001524117A (ja) | セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| EP0815123B1 (en) | Beta-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors | |
| JP2009292832A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| JPH09511501A (ja) | ２６ｓタンパク質分解複合体とその中に含まれる２０ｓプロテアソームの阻害剤 | |
| EP0915700B1 (en) | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors | |
| AU5005899A (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| PL176448B1 (pl) | Nowe tripeptydy i środek farmaceutyczny | |
| CZ291690B6 (cs) | Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek | |
| RU2178419C2 (ru) | Ингибиторы протеазы серина | |
| WO2001000659A1 (en) | Benzimidazolone peptidomimetics as thrombin receptor antagonists | |
| AU771844B2 (en) | Substituted heterocyclic acyl-tripeptides useful as thrombin receptor modulators | |
| MXPA00007217A (en) | &agr;-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu | |
| Chatterjee | Recent advances in the development of calpain I inhibitors | |
| AU695175B2 (en) | New peptide derivatives with delta opioid receptor antagonist or mixed mu agonist/delta antagonist effects | |
| MXPA99002255A (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones | |
| EP1661566A2 (en) | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100119 |