CZ20002721A3 - : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu - Google Patents
: Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002721A3 CZ20002721A3 CZ20002721A CZ20002721A CZ20002721A3 CZ 20002721 A3 CZ20002721 A3 CZ 20002721A3 CZ 20002721 A CZ20002721 A CZ 20002721A CZ 20002721 A CZ20002721 A CZ 20002721A CZ 20002721 A3 CZ20002721 A3 CZ 20002721A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- ch2co
- substituted
- indol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
α,-Ketoamidové sloučeniny vzorce I, kde jednotlivé symboly
mají specifický význam, použitelné pro léčbu onemocnění
zprostředkovaných 20S proteasomem u savců.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká α-ketoamidových sloučenin použitelných pro léčbu onemocnění zprostředkovaných 20S proteasomem u savců.
Dosavadní stav techniky
Multikatalytícké proteinasa neboli proteasom je vysoce konzervovaná buněčná struktura, která je odpovědná za ΆΤΡdependentní proteolýzu většiny buněčných proteinů (Coux, 0., Tanaka, K., a Goldberg, A., 1996, Ann. Rev. Biochem. 65:801847). 20S proteasom obsahuje katalytické jádro komplexu a byl krystalizován z archebakterie Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Bauminster, W., a Huber,
R., 1995, Science, 268: 533-539) a z kvasinky Saccharomyces cerevisiae (Groll, M., Ditzel, L., Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD., a Huber, R., 1997, Nátuře, 386: 436-471). Oproti archebakteriálnímu proteasomu, který primárně vykazuje chymotrypsinu podobnou proteolytickou aktivitu (Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G., 1989, FEBS Lett., 251: 125-131; Seemuller, E., Lupas, A., Zuw, F., Zwicki, P. a Baumeister, W., FEBS Lett. 359: 173 (1995)), mají eukaryotické proteasomy alespoň pět identifikovatelných proteolytických aktivit. Tři z těchto aktivit mají podobnou specificitu jako chymotrypsin, trypsin a peptidylglutamylpeptidasy. Další dvě popsané aktivity přednostně štěpí peptidové vazby na karboxylovém konci aminokyselin s rozvětveným řetězcem (BrAAP) a peptidové vazby mezi neutrálními aminokyselinami s krátkým řetězcem (SnAAP) (Orlowski, M., 1990, Biochemistry 29: 10289-10297).
• 99
4
Ačkoliv obsahuje 20S proteasom proteolytické jádro, nemůže degradovat proteiny in vivo, pokud není v komplexu s 19S jednotkou, na kterémkoliv konci struktury, kde tato jednotka sama o sobě vlastní různé ATPasové aktivity. Tato vzniklá větší struktura je známá jako 26S proteasom a rychle degraduje proteiny, které byly určeny k degradaci pomocí přidání mnoha molekul 8,5 kDa polypeptidů ubiquitinu (přehled je uveden v Coux, 0., Tanaka, K., a Goldberg, A., 1996, Ann. Rev. Biochem.
65:801-847) .
X
Velké množství skupin odvozených od substrátů bylo použito jako potenciální inhibitory serin- a thiol-proteas. Bylo popsáno, že několik z těchto skupin jsou inhibitory proteasomu.
Mezi takové skupiny patří peptid-aldehydy (Vinitsky, A.,
Michaud, C., Powers, J., a Orlowski, M., 1992, Biochemistry 31:
9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N.,
Inomata, M., a Kawashima, S., 1993, Biochem. Biophys. Res.
Commun. 196: 1195-1201; Rock, K.I., Gramm, C., Rothstein, L.,
Clark, K., Stein, R., Dick, L., Hwang, D. a Goldberg, A.L., (1994) Cell 78: 761-771), N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinyl-Lnorleucinal (ALLN) a N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinyl-methional (LLM), kde nejúčinnějším inhibitorem tohoto typu je Nkarbobenzoxyl-l-L-leucinyl-L-leucinyl-L-norvalinal (MG115).
Jiné studie popisují serie dipeptidových inhibitorů, které mají hodnoty IC50 v rozmezí od 10 do 100 nM (Iqbal, M., Chetterjee,
S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W. a Siman, R., 1995, I-Med. Chem. 38: 2276-2277). Serie aketokarbonylových a dipeptidových esterových derivátů kyseliny borité (Iqbai, M., Chetterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P.,
Messina, P.A., Reiboldt, A. a Siman, R., 1996, Bioorg. MedChem. Lett 6: 287-290) a epoxyketonů (Spattenstein, A., Leban,
J.J., Huang, J.J., Reinhardt, K.R., Viveros, O.H., Sigafoos, J.
• · · • · a Crouch, R., 1996, Tet. Lett. 37: 1434-1346) byly také popsány jako účinné inhibitory proteasomu.
Jinou sloučeninou, která inhibuje aktivitu proteasomu, je Lactacystin (Fenteany, G., Standaert, R.F., Lané, W.S., Choi, S., Corey, E.J., a Schreiber, S.L., 1995, Science 268: 726731), což je metabolit Streptomyces. Tato molekula byla původně objevena pro svou schopnost indukovat růst neuritů v neuroblastomové buněčné linii (Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge, Κ., Furuya, T., Fujita, S. a Nakagawa,
A., 1991, J. Antibiot. 44: 117-118) a později bylo prokázáno, že inhibuje proliferaci několika typů buněk (Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J., a Schreiber,
S.L., 1994, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 91: 3358-3362).
Nyní je dobře známo, že proteasom je hlavni extralysosomálni proteolytický systém účastnici se proteolytických drah, který je zásadní pro různé buněčné funkce, jako je dělení buněk, zpracování antigenu a degradace regulačních proteinů s krátkým poločasem života, jako jsou produkty onkogenů, cykliny a transkripční faktory (Ciechanover, A., 1994, Cell, 79: 13-21; Palombell, V.J., Rando, O.J., Goldberg, A.L. a Maniatis, T, 1994, Cell 78: 773-785). Například, aktivní forma NF-κΒ je heterodimer skládající se z p65 a p50 podjednotek. Podjednotka p50 je přítomná v cytosolu jako inaktivní prekursor (pl05). Proteolytické zpracování pl05 na p50 probíhá ubiquitinproteasomovou dráhou. Kromě toho, zpracovaný p50 a p65 jsou v cytosolu udržovány ve formě inaktivního komplexu ve vazbě na inhibiční protein IkB. Zánětlivé stimuly, jako je LPS, aktivují NF-κΒ iniciací signální dráhy, které vede k degradaci IKB. Tyto signály také stimulují přeměnu pl05 na p50. Tak jsou dva proteolytické děje, oba řízené ubiqutin-proteasomovou dráhou, nutné pro podnětem indukovanou aktivaci NF-kB.
Zjištění, že ubiquitinem zprostředkovaná proteasomální proteolytické dráha má zásadní úlohu v aktivaci NF-KB, může být využito klinicky použitím inhibitorů namířených proti proteasomu. Abnormální aktivace NF-KB, po které následuje stimulace syntézy cytokinů, byla pozorována u mnoha zánětlivých a infekčních onemocnění. Aktivace NF-κΒ je také zásadní pro angiogenesi a pro expresi adhesních molekul (CAM a selektinůj a proto mohou být inhibitory proteasomu použity také v léčbě onemocnění spojených s cévním systémem.
Je dobře známo, že ubiquitin-proteasomová dráha je zásadní pro regulovanou destrukci cyklinů, které řídí výstup z mitosy a které umožňují vstup buněk do další fáze buněčného cyklu (Glotzer, M., Murray, A.W., a Kirschner, M.W. (1991), nátuře 349: 132-138). Proto způsobuje inhibice degradace cyklinů za použití inhibitorů proteasomu zástavu buněčného růstu. Proto je dalším možným použitím inhibitorů proteasomu jejich použití v léčbě onemocnění souvisejících s abnormálním buněčným růstem.
V současné literatuře bylo popsáno několik tříd inhibitorů 20S proteasomu. α-ketoamidová skupina byla použita v inhibitorech proteas z mnoha důvodů. Konkrétně, bylo popsáno, že serie α-ketokarbonylových a dipeptidových esterových derivátů kyseliny borité (Iqbai, M., Chetterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. a Siman, R., 1996, Bioorg. Med-Chem. Lett 6: 287-290) jsou účinnými inhibitory funkce 20S proteasomu. Deriváty kyseliny 3indolpyrohroznové byly popsány jako farmaceuticky aktivní sloučeniny pro léčbu poruch centrálního nervového systému (DeLuca et al., WO 88/09789), které působí prostřednictvím modulace koncentrací kyseliny kynurenové v mozku.
5,
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob inhibice buněčné proliferace u savců, který využívá terapeuticky účinného množství sloučeniny, o které nebylo dosud známo, že má inhibiční účinky na proliferaci buněk.
Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob léčby onemocněni, která mohou být ovlivněna inhibici funkce proteasomu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčby proliferativních onemocnění, který využívá inhibice funkce proteasomu.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je použití terapeuticky účinného množství zde popsané sloučeniny pro inhibici buněčné proliferace u lidí.
Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je použití terapeuticky účinného množství zde popsané sloučeniny pro inhibici funkcí proteasomu.
V jednom provedení má sloučenina podle předkládaného vynálezu následující vzorec:
kde X2 je Ar nebo Ar-X3, kde X3 je -C=O nebo CH2CO-, a kde Ar je fenyl, substituovaný fenyl, indol, substituovaný indol a nebo jakýkoliv jiný heteroaryl; Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vedlejší řetězce známých přirozených aaminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, heteroaryl a substituovaný heteroaryl; Xi je vybrán z následujících skupin:
hydroxid, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxid, aryloxid a
K3
monoalkylamino, dialkylamino, alkoxid nebo arylalkoxid; a R3 je vybrán ze skupiny zahrnující: vedlejší řetězce známých přirozených α-aminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.
V jiném provedení obsahuje předkládaný vynález způsob pro inhibici proteasomálního proteasového faktoru u savců, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství výše uvedené sloučeniny tomuto savci.
• ·
V ještě jiném provedení obsahuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek vzorce I a jednu nebo více farmaceutických přísad.
Předkládaný vynález obsahuje způsob pro léčbu onemocnění souvisejících s proliferaci buněk, infekčních onemocnění a imunologických onemocnění u savců, zejmána u lidí, který využívá sloučenin obecného vzorce:
O
x2 kde Q
X2 je Ar nebo Ar-X3, kde X3 je -C=O nebo CH2CO- nebo (CH2)n, kde n = 0-2, a kde Ar je fenyl, substituovaný fenyl, indol, substituovaný indol a nebo jakýkoliv jiný heteroaryl;
Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vedlejší řetězce známých přirozených α-aminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, heterocyklus a substituovaný heterocyklus nebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl. R2 je výhodně biaryl nebo bifenyl. Ri je výhodně isobutyl. Xi je
• · o · · o···· ···· • to kde
X4 je vybrán z následujících skupin: -OH, arylamino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxid nebo arylalkoxid; a výhodně je -OH;
R3je vybrán ze skupiny zahrnující: vedlejší řetězce známých přirozených α-aminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, nebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl. R3 je výhodně CO2H, CH2CO2H, (CH2)2CO2H, Arg, Lys, Asn, Gin, Asp, Glu, Phe a Nle.
Termíny použité v předkládaném vynálezu mají následující významy:
Halogen označuje atom fluoru, bromu, chloru a jodu.
Hydroxyl označuje skupinu -OH.
Thiol nebo merkapto označuje skupinu -SH.
Alkyl označuje alkylovou skupinu s cyklickým, rozvětveným nebo přímým řetězcem, která obsahuje jeden až deset atomů uhlíku. Příklady takových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (nebp 3-methylpropyl), cyklopropylmethyl), i-amyl, n-amyl, n-hexyl a podobně.
Substituovaný alkyl označuje nižší alkyl, jak byl definován výše, obsahující jednu nebo více skupin jako je hydroxyl, thiol, alkylthiol, halogen, alkoxy, amido, karboxyl, • · cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, acyl, karboxyl, aryl, substituovaný aryl, aryloxy, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylalkenyl, alkylalkinyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloheteroalkyl, kyan.
Tyto skupiny mohou být navázány na jakýkoliv atom uhlíku nižšího alkylu.
* Aryloxy označuje skupiny -OAr, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, jak budou definovány dále.
Amino označuje skupiny NRR', kde R a R' mohou být nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, jak budou definovány dále, nebo acyl.
Amido označuje skupiny -C(O)NRR', kde R a R' mohou být nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, jak budou definovány dále.
Karboxyl označuje skupinu -C(O)OR, kde R je vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl a podobně, jak budou definovány dále.
Aryl nebo Ar označuje aromatickou karbocyklickou skupinu »
obsahující alespoň jeden aromatický kruh (například fenyl nebo bifenyl) nebo více kondenzovaných kruhů, ve kterých je alespoň jeden kruh aromatický (například 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl).
9
9
Substituovaný aryl označuje aryl volitelně substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami, jako jsou například následující skupiny: halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, alkylthio, acetylen, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyan, thiol, sulfamido a podobně.
Heterocyklus označuje nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující jeden kruh (např morfolin, pyridyl nebo furyl) nebo více kondenzovaných kruhů (například naftpyridyl, chinoxalyl, chinolinyl, indolizinyl nebo benz[b]thienyl) a obsahující alespoň jeden heteroatom, jako je N, 0 nebo S v kruhu, který může být volitelně nesubstituovaný nebo substituovaný například halogenem, nižším alkylem, nižší alkoxy skupinou, alkylthio-skupinou, acetylenem nebo skupinami vybranými z následujících skupin: amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyan, thiol, sulfamido a podobně.
Heteroaryl nebo hetar označuje heterocyklus, ve kterém je alespoň jeden heterocyklický kruh aromatický. Výhodnými heteroaryly jsou fenyl, substituovaný fenyl, indol a substituované indoly.
Substituovaný heteroaryl označuje heterocyklus volitelně mono- nebo poly-substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami, jako jsou například následující skupiny: halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, alkylthio, acetylen, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyan, thiol, sulfamido a podobně.
·· *· . ftft ft· ftft «ft * · ft · « · ft · ftftftft • · ftftftft ftft·· , - · · · ·· · ftftftft
IJ···*···· *· «ft ftft «ft
Cykloalkyl označuje divalentní cyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 atomů uhlíku.
Substituovaný cykloalkyl označuje cykloalkylovou skupinu obsahující jeden nebo více substituentů, jako jsou například následující skupiny: halogen, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, alkoxy, alkylthio, acetylen, aryl, aryloxy, heterocyklus, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyan, thiol, sulfamido a podobně.
Příklady sloučenin, které mohou být použity v terapeutických způsobech podle předkládaného vynálezu, zejména pro inhibici funkce proteasomu, jsou uvedeny v následující tabulce 1:
.· .· »······
Tabulka 1: Sloučeniny použité pro inhibici 20S proteasomu
• · · ·· • · · · · «
PhCH2N ft * · * • · · · • · · · • · · · • * · ·
| 9 | Indol | CHjCO |
| 10 | Indol | CO |
| 11 | fenyl | CO |
| 12 | fenyl | CO |
| 13 | fenyl | CH2CO |
| 14 | Indol· | CO |
| 15 | Indol | CHjCO |
| 16 | fenyl | CO |
| 17 | Indol· | CH2CO |
| 18 | Indol· | CH2CO |
*ΛΖ» a\r χ
σν» oxr
ΟΧ/' αχη a\r αχη axr
O\r
a\n
axn axn a\n
a\r
OH
OH s/ν'
ΛΛ
Y w*
Λ
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
• rt
1*4 • ·· ·· ·· .·*>.· • · · · · ···· • · · · ·· · · · · • ·· ·· ··· ·· · • · · • •φ····· «
K/ν'
ΛΛ
s/y*
Ě
v/V* x
s v
-A?
CH3
I vxo
%/\Λ
Ý
CK3 v/ν'
uv»
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
| 30 | Indol· | CH2CO | Λ | k/ν' I Υ |
| 31 | Indok | CH2CO | 1 | vZVZ' X |
| Λ | V | |||
| 32 | Indol | CH2CO | Λ X | k/ν' ϊ Υ |
| 33 | Indok | CH2CO | Λ k/V* | X X Υ |
| 34 | Indole | CH2CO | Λ k/V» | VV* 1 Υ |
| 35 | Indok | CH2CO | Λ 5 X ν/\Λ | xZV' X Υ |
| 36 | Indol | CH2CO | Λ »/\Λ | ν/\Λ X Υ |
| 37 | Indol | CH2CO | Η 1 νΛΖ' | V |
| 38 | Indol | CH2CO | β-AU | 1 'SV' γ |
| 39 | Indol·. | CH2CO | ζ k/ν' | 1 V |
| 40 | Indok | CH2CO | rO .λλ | W* V |
| cn3 W* | OH |
| ρ | OH |
| Υ | OH |
| k/ν' | |
| Λ w | OH |
| 3 | OH |
| CH3 | OH |
| 1 k/ν' | |
| «ΑΛ | OH |
| Y w | OH |
| Y k/V* | OH |
| Y | OH |
| Y | OH |
| W |
| 41 | Indok | CH2CO |
| <2 | Indol | CH2CO |
| 43 | Indol* | CH2CO |
| 44 | Indole | CH2CO |
| 45 | Indole | CH2CO |
| 46 | lndok | CH2CO |
| 47 | Indole | CH2CO |
| 48 | Indol; | CH2CO |
| 49 | Indol; | CH2CO |
| 50 | Indol·. | CH2CO |
Υ kAA
CH3 k/xz'
HOjC
ΟΗ
Ί νΑΤ
Υ kAZ>
kAZ'
υν ις«
Ζ\Ζ νΑΛ
ΆΖ1 kAZ'
ΆΖ kAZ*
Υ κΑΛ
Υ
Μ
Υ σχτ
Υ kZXZ'
Υ «ζχλ
Υ %λζ
Υ νΖΧΛ
Υ νΧΛ
Υ
Υ kZVP
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ • » ► · · · » · · · •« ·-*
ΟΗ
| 51 | Indole | CH2CO |
| 52 | Indole | CH2CO |
| 53 | Indol | CH2CO |
| 54 | Indole | CH2CO |
| 55 | Indol | CH2CO |
| 56 | Indol | CH2CO |
| 57 | Indol | CH2CO |
| 58 | Indol» | CH2CO |
| 59 | Indol·. | CH2CO |
| 60 | Indol? | CH2CO |
Η
I *s\sΗ
I «ζν*
Η
I χ/\Λ
Η
I σ\Λ
Η
I νΖ\Λ
Η
I %/\Λ
Η
I «Ζ\Λ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
1&· titi titi > titi ·
I titi·
| 61 | Indol | CH2CO |
| 62 | Indol | CH2CO |
| 63 | Indol | CH2CO |
| 64 | Indol | CH2CO |
| 65 | Indol | CH2CO |
| 66 | Indo! | CH2CO |
| 67 | Indol | CH2CO |
| 68 | Indol | CH2CO |
| 69 | Indol | CH2CO |
| 70 | Indol | CH2CO |
H
I β-Ala fi •/v»
vv*
>j\r <λλ
H
I
H
I »/\Λ
H
I »ΛΑ
H
I
H
I
ΛΛ
ΛΛ
CH3 w>
ch3 >ΛΛ ch3
I ďV» {«3
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
U·
| 71 | Indol· | CH2CO |
| 72 | Indol· | CH2CO |
| 73 | Indol· | CH2CO |
| 74 | Indol· | CH2CO |
| 75 | Indol | CH2CO |
| 76 | Indol· | CH2CO |
| 77 | Indol· | CH2CO |
| 78 | Indol· | CH2CO |
| 79 | Indol | CH2CO |
| 80 | Indol | CH2CO |
«ΛΛ
s/ν'
CH3
I »zv>
ch3
I s/\A
OH
OH
Λ?
vZ^ axr
ch3 ch3 */V>
CH3
I «Z\Z*
CHa
UXrch3 %Ζ\Λ
CH3 ch3
I v<V>
ch3
I νΛΖ>
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
20.·
| Sl | Indok | CH2CO |
| 82 | Indole | CH2CO |
| 83 | Indol | CH2CO |
| 84 | Indole | CH^CO |
| 85 | Indok | CO |
| 86 | Indol | CH2CO |
| 87 | Indol· | CH2CO |
| 88 | Indok | CH2CO |
| 89 | Indol· | CH2CO |
| 90 | Indol | CH2CO |
H
I β-Ala
>/\Τ
W'
s/vr
| ch3 1 | OH |
| OH | |
| 0 I | OH |
| w | OH |
| H 1 | OH |
| H 1 .AkZ' | OH |
| OH | |
| 0 I | OH |
| ηοί | OH |
| H0 | OH |
··
21.· .* ·······*
| 91 | Indol | CH7CO |
| 92 | Indok | CH2CO |
| 93 | Indol· | CH2CO |
| 94 | Indole | CH2CO |
| 95 | Indol· | CH2CO |
| 96 | Indol·.- | CH2CO |
| 97 | Indol· | CH2CO |
| 98 | Indol· | CH2CO |
| 99 | Indok | CH2CO |
| 100 | Indol | CH2CO |
| 101 | Indol | CH2CO |
y/\r·
Ύ <S\r
OH %/v*
JV>
CHa
H02C vZV' w>
,σ“
X fi σ\Λ
s/ν'
χΛΖ*
| HO. i JV | OH |
| HO. | OH |
| 1 | |
| H° | OH |
| 1 χ/\Λ | |
| »° | OH |
| I x/V* | |
| K° | OH |
| 1 ΛΛ | |
| HO. | OH |
| JV | |
| ΗΊ | OH |
| χ/\Λ | |
| H° | OH |
| 1 x/V* | |
| HO | OH |
| 1 | |
| HO. | OH |
| 1 | |
| n° | OH |
| 1 w |
• ••ftftftftft ft « * ft ft ft ft • · · • · ft • · · ftft ·
| 102 | Indok | CH2CO |
| 103 | Indol· | CH2CO |
| 104 | Indol· | CH2CO |
| 105 | Indol· | CH2CO |
| 106 | Indol· | CH2CO |
| 107 | Indol | CH2CO |
| 108 | Indol· | CH2CO |
| 109 | Indol | CH2CO |
| 110 | Indole | CH2CO |
| 111 | Indol· | CH2CO |
| ηοί | OH |
| ΚΊ oxr | OH |
| Γθ ΑΛ | OH |
| rO | OH |
| 3 •ΑΛ | OH |
| «ΑΛ | OH |
| P A* | OH |
| 3 A” | OH |
| OH | |
| 3 A* | OH |
« · • * «·····«
| 112 | Indol- | CH2CO | Nv» | V | fi | OH | |
| 113 | Indok | CH2CO | 0 I | 1 'S\S' fi | fi | OH | |
| 114 | Indol·? | CH2CO | Ý | V | fi w« | OH | |
| 115 | Indok | CH2CO | fi | v | fi | OH | |
| 116 | Indok | CH2CO | /0 | 1 ν/\Λ V | fi | OH | |
| 117 | Indok | CH2CO | v | fi | OH | ||
| 118 | Indok | CH2CO | «λλ | Ý | fi «ζ\λ | OH | |
| 119 | Indole | CH2CO | H 1 %Ζ\Λ | V | / | OH | |
| 120 | Indok | CH2CO | β·Α1» | T Ý | 1 »/V> fi '/V' . | OH |
·· • · :: :*: ::..:
• ••24··· ♦· ** f « < »
| 121 | Indole | CHzCO |
| 122 | Indol· | CH2CO |
| 123 | Indol | CH2CO |
| 124 | Indol· | CH2CO |
| 125 | Indol·. | CH2CO |
| 126 | Indol | CH2CO |
| 127 | Indol | CH2CO |
| 128 | Indol- | CH2CO |
| 129 | Indol· | CH2CO |
v/V* rO
CWa <ζ\ζ?
HO2C
Υ ^/\Λ
%ΛΛ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
Ί
ΟΗ
σ\Λ νΛΛ %ζν>
•ΛΛ
ΛΛ w>
»ΛΛ sZV' α\Γ·
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ »Ι·25··* *· ♦· ♦ · · » ·· • ♦ · ·
| 130 | Indok | CH2CO |
| 131 | Indol | CH2CO |
| 132 | Indole | CH2CO |
| 133 | Indol | CH2CO |
| 134 | Indok | CH2CO |
| 135 | Indol- | CH2CO |
| 136 | Indol | CH2CO |
| 137 | Indol | CH2CO |
| 138 | Indol | CH2CO |
| 139 | Indol | CH2CO |
H
I νΛΖ' β-Ala v/V*
<s\s* sSV' >/\S' s/ν'
%/vr s/V/*
HOjC
HO2C
HO2C
HO2C
HOjC
Ί
Ί
Ί w«
Ί νΖ\Λ
Ί u\r>
HOjC
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Ί
OH
Λ ♦ &*·♦ ·»♦· » ·· ♦ · · • *« • ♦ « • · <
• ♦♦
| 140 | Indol | CH2CO |
| 141 | Indol' | CH2CO |
| 142 | Indole | CH2CO |
| 143 | Indole | CH2CO |
| 144 | Indol· | CH2CO |
| 145 | Indole | CH2CO |
| 146 | Indol· | CH2CO |
| 147 | Indol· | CH2CO |
| 148 | Indok- | CH2CO |
| 149 | Indole | CH2CO |
| 150 | Indol· | CH2CO |
W>
P-Ala
✓V*
W
4,4’·ΒΡΑ
οχ/'
HOjC
HOjC
HOjC
Ί
W'
Ί ✓ν'
Ί ✓ν'
HOzC ✓v»
HOjC
HOjC
Ί ✓ν'
Ί w* ho2c
HOíC
Ί ✓V*
Ί ✓ν'
HOzC vlr^
W'
COjH
COjH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH ✓v^ • 9
44 ♦· ** * : : ί j ζ,{»·«;·· ·· »· ·· ’·
| 151 | Indoh | CH2CO |
| 152 | Indol' | CH2CO |
| 153 | Indol | CH2CO |
| 154 | Indol? | CH2CO |
| 155 | Indob | CH2CO |
| 156 | Indol· | CH2CO |
| 157 | Indol· | CH2CO |
| 158 | Indol- | CH2CO |
| 159 | Indol· | CH2CO |
| 160 | Indol·- | CH2CO |
| 161 | Indol· | CH2CO |
ν/ΧΖ'
OH
Ύ «Λ/*
CH3
I t/V“
HOaC
V 'SIS' zv/' pÝ
ΛΓ ť
ZV*
νΛΖ>
ΛΛ
ΛΛ
W» v/v-
x/ν' k/vz
CO?H
CO2H r1 zz
CO^H ss
CO2H z\z co2h
ZZ
CO2H ss
COjH /
z\z>
COjH /
oxo
COjH č
υ\Λ s
w»
CO2H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
0#
0«
0
4 0 · ♦ 0
0 0• 0 «
0 » » « 0 • 0
| 162 | Indol | CH2CO |
| 163 | Indol | CH2CO |
| 164 | Indol | CH2CO |
| 165 | Indol | CH2CO |
| 167 | Indol | CH2CO |
| 168 | Indol | CH2CO |
| 169 | Indol | CH2CO |
| 170 | Indol | CH2CO |
Ý %/\z*
· 2£... ..
x/ν' x/ν'
x/v>
x/ν'
Υ x/V>
V
Η
I χ/\Λ
Η
I x/VP
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
172
171
173
174
175
176
177
| Indole | CH2CO |
| Indol· | CH2CO |
| Indol | CH2CO |
| Indol· | CH2CO |
| Indol - | CH2CO |
| Indol | CH2CO |
| Indol | CH2CO |
| Indol | CH2CO |
rtrt ·♦ < rtrt · * · ♦ ♦ ♦5$» ·»♦·
<ΛΛ • rt rt ·· «· • rt ·· • # rt · rtrt ♦ ♦ ♦ · • · rt ♦ ·* v/ν'
W' ·* • * • · rt · • *
A í-<
178 •
• ft ft • ft • ft • ftft
..5ο ♦ ftft· ft • ft ft • ft ft · · • · • · * • ftft ftft • ft ftft • · • · • · ft ft
| 179 | Indok | CH2CO |
| 180 | Indol· | CH2CO |
| 181 | Indol- | CH2CO |
| 182 | Indol | CH2CO |
| 183 | Indol | CH2CO |
| 184 | Indol | CH2CO |
| 185 | Indol | CH2CO |
| 186 | Indol | CH2CO |
H
I
H
I *ΛΛ
«/ν'
W>
/v*
»ΛΛΛΛ
| OH | |
| OH | |
| 8 W | |
| COaH | OH |
| s/V | |
| OH | |
| H 1 ΛΛ | OH |
| H l | OH |
| HjNOCL 1 wr | OH |
| CONH, J | OH |
| Λ |
187
188
189
190
191
192 • ft
Indol
Indok
Indol·
Indol
Indol
Indol
Indol·
ftft • ft
193
194
195
196
197
198
199
200
201
Indok
Indol·
Indol
Indok
Indol
Indol
Indol
Indol
CH2CO
CH2CO
CH2CO
CH2CO
CH2CO
CH2CO • «· ·· ♦· ·· :· : : : · :
ftft ftftft ft· » ··· · «······· ·* **
zva
CH^CO
ZVA
CH2CO
ZVA
| 202 | Indol· | CH2CO | XT |
| •zv* | |||
| 203 | Indol | CHjCO | Y |
| zva |
ZVA
ZVA
ZVA
ZVA
ZVA ϊ
c
ZVA
X •j\r
A
HOjC
Ί
ZVA tx
4l
ZZ
ΗΝγΝΗ2 NH
Y zva
Y
ZVA
Y
ZVA
X
Y
ZVA
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH ftft
Sloučeniny popsané výše jsou použitelné pro léčbu onemocnění a poruch zprostředkovaných 20S proteasomem, jako jsou antiproliferativní onemocnění, nádory a záněty. Výhodné je použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro léčbu antiproliferativních onemocnění a zánětlivých onemocnění.
Nej výhodnější je použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro léčbu zánětlivých onemocnění.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných 20S proteasomem u savců.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány savcům jak profylakticky, tak terapeuticky, jakýmkoliv způsobem podání, kterým je možno dopravit alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu k 20S proteasomu. Nelimitujícími příklady podání jsou orální, parenterální, dermální, transdermální, rektální, nasální nebo jakýkoliv jiný způsob podání farmaceutického prostředku, který je známý v oboru.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve vhodných farmaceutických dávkových formách. Farmaceutická • titi titititi • ti » · ti « » ti titi • ti • ti dávková forma bude určena podle použitého způsobu podání.
Termín farmaceutická dávková forma zahrnuje prostředky jako jsou tablety, kapsle, tekutiny a prášky, které obsahují inhibitory 20S proteasomu podle předkládaného vynálezu samostatně nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceutickými přísadami. Volba aditiv, jako jsou přísady a pomocné prostředky, bude opět záviset zejména na vybraném způsobu podání. Odborníkům v oboru budou známy různé prostředky a vehikula pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Způsob podání vybraný pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu bude určovat konečnou formu a složení farmaceutických dávkových forem obsahujících inhibitory 20S proteasomu podle předkládaného vynálezu. Například, orální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu je provedeno ve formě tablet, kapslí, past, nápojů, granulí nebo roztoků, suspenzí a emulsí, které mohou být podány orálně, nebo v potravě nebo ve nápoji. Vnitřní podání může být také provedeno za použití prostředků s časově kontrolovaným uvolňováním obsahuj leh pomocné prostředky, jako jsou surfaktantem nebo škrobem potahované kapsle, nebo za použití prostředků s rychlým uvolňováním, jako jsou lyofilizované rychle rozpustné tablety. Dermální podání je provedeno, například, ve formě transdermálních náplastí, nástřikem nebo nanesením na kůži. Parenterální podání je provedeno, například, injekcí (intramuskulární, subkutání, intravenosní, intraperitoneální) nebo implantátem.
Mezi vhodné farmaceutické dávkové formy obsahující inhibitory 20S proteasomu podle předkládaného vynálezu patří, například, roztoky jako jsou roztoky pro injekce, orální roztoky, koncentráty pro orální podání po naředění, roztoky pro aplikaci na kůži nebo do tělních dutin, prostředky pro nanášení na kůži, gely; emulse a suspenze pro orální nebo pro dermální ·· ·· * · *
• · podání a pro injekce; semi-solidní prostředky; prostředky, ve kterých je aktivní sloučenina zapracována do krémové baze nebo do baze pro emulze olej-ve-vodě nebo voda-v-oleji; pevné prostředky jako jsou prášky, předem připravené směsi nebo koncentráty, granule, pelety, tablety, hlinky, kapsle; aerosoly a inhalační prostředky; a tvarované prostředky obsahující aktivní složku.
Farmaceutické dávkové formy, které jsou ve formě roztoků, mohou být podány intravenosní, intramuskulární nebo subkutání injekcí. Roztoky pro injekce jsou připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, a pokud je to vhodné, tak přidáním pomocných činidel, jako jsou solubilizační činidla, kyseliny, zásady, pufrovací soli, antioxidační činidla a konzervační činidla. Roztoky jsou sterilizovány filtrací a stáčeny.
Alternativně mohou být roztoky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány orálně. Koncentráty sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou výhodně podávány orálně pouze po naředění koncentrátu na koncentraci vhodnou pro orální podání. Orální roztoky a koncentráty jsou připraveny způsobem popsaným výše pro roztoky pro injekce. Roztoky pro aplikaci na kůži jsou aplikovány po kapkách, jsou roztírány, vmasírovány nebo nastříkány na kůži. Tyto roztoky jsou připraveny způsobem popsaným výše pro roztoky pro injekce.
Gely jsou aplikovány na kůži nebo do tělních dutin. Gely jsou připraveny smísením roztoků, které byly připraveny způsobem popsaným výše pro roztoky pro injekce, s vhodným množstvím zahušťovacího činidla, čímž vznikne čirá substance krémovité konsistence, nebo jakýmkoliv jiným v oboru známým způsobem.
ftft ft ft ft ft ·· ·· ft · · · • · ft ·
36:*··:·· • ft» • ftft • ft ft · · • · · • ft ·· • ft • ft • ft • · · « ftft • · · • ftft • ft • ft
Potírací prostředky jsou nality nebo nastříkány na omezené oblasti kůže, takže aktivní sloučenina penetruje kůží a působí systémově. Potírací prostředky jsou připraveny rozpuštěním, suspendováním nebo emulsifikováním aktivní sloučeniny ve vhodném rozpouštědlu nebo ve směsi rozpouštědel, které nedráždí kůži. Pokud je to vhodné, jsou přidána další pomocná činidla, jako jsou barviva, činidla urychlující resorpci, antioxidační činidla, činidla stabilizující sloučeninu na světle a prostředky pro zlepšení lepivosti.
Emulse mohou být podány orálně, dermálně nebo ve formě injekcí. Emulse jsou typu voda-v-oleji nebo olej-ve-vodě.
Emulse jsou připraveny rozpuštěním inhibitoru 20S proteasomu buď v hydrofobní, nebo v hydrofilní fázi a homogenizováním fáze s rozpouštědlem opačné fáze za použití vhodných pomocných prostředků, jako jsou emulgační činidla, barviva, činidla urychlující resorpci, konzervační činidla, antioxidační činidla, činidla stabilizující sloučeninu na světle a činidla zvyšující viskozitu.
Suspenze mohou být podány orálně, dermálně nebo ve formě injekcí. Suspenze jsou připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny v kapalině, která volitelně obsahuje další pomocná činidla, jsou jsou smáčivá činidla, barviva, činidla urychlující resorpci, konzervační činidla, antioxidační činidla a činidla stabilizující sloučeninu na světle.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více pomocných činidel ve formě farmaceuticky přijatelných pomocných činidel. Mezi použitalná pomocná činidla patří rozpouštědla, solubilizační činidla, konzervační činidla, zahušťovací činidla, smáčivá činidla, • · 0 · • · ··· ·«·· · · · · · · • · ·· · ; i · ·· ·· ··· ·· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· antioxidační činidla, barviva, činidla urychlující resorpci, činidla stabilizující sloučeninu na světle, prostředky pro zlepšení lepivosti, činidla zvyšující viskozitu, plniva, chuťová korigens, lubrikační činidla a jakákoliv jiná pomocná činidla pro farmaceutické prostředky, jak jsou v oboru známá.
Pomocné činidlo může být rozpouštědlo, jako je voda, alkoholy, jako je například ethanol, butanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly, N-methylpyrrolidon, alkanoly, glycerol, aromatické alkoholy jako je benzylalkohol, fenylethanol, fenoxyethanol, estery jako je ethylacetát, butylacetat, benzylbenzoat, ethery jako jsou alkylenglykolalkylethery, například dipropylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonobutylether, ketony jako je aceton, methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, DMF, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, 2,2-dimethyl-4-oxymethylen-1,3-dioxolan.
Následující pomocná činidla mohou být použita jako solubilizační činidla pro prostředky podle předkládaného vynálezu: rozpouštědla, která zvyšují rozpouštění aktivní sloučeniny v hlavním rozpouštědle, nebo která brání srážení aktivní sloučeniny. Příklady jsou polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylované sorbitanové estery.
Vhodnými konzervačními činidly jsou, například, benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny phydroxybenzoové a n-butanol.
Vhodnými zahušťovacími činidly jsou anorganická zahušťovací činidla jako je bentonit, koloidní oxid křemičitý, monostearat ········ hlinitý, organická zahušťovací činidla jako jsou deriváty celulosy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akrylaty a methákryláty.
Dalšími kapalinami, které mohou být použity ve farmaceutických dávkových formách podle předkládaného vynálezu, jsou například homogenní rozpouštědla, směsi rozpouštědel a smáčivá činidla, kterými jsou obvykle surfaktanty.
Vhodnými barvivý jsou všechna barviva, která jsou netoxická a která mohou být rozpuštěna nebo suspendována.
Vhodnými činidly urychlujícími resorpci jsou DMSO, roztírací oleje jako je isopropylmyristat, dipropylenglykolpelargonat, křemičitanové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Vhodnými antioxidačními činidly jsou siřičitany nebo metabisulfity, jako je metabisulfit draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, tokoferol.
Vhodným činidlem stabilizujícím vůči světlu je kyselina novantisolová.
Vhodným činidlem zvyšujícím lepivost jsou deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakrylaty, přirozené polymery, jako jsou například alginaty, želatina.
Vhodnými emulgačními činidly jsou neiontové surfaktanty, jako je polyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitan monooleat, sorbitan monostearat, glycerol monostearat, polyoxyethylstearat, alkylfenolpolyglykolové ethery; amfolytické surfaktanty jako je Di-Na N-lauryl-β39 iminodipropionat nebo lecitin; aniontové surfaktanty, jako je lauryl síran sodný, ether-sulfonaty mastných alkoholů, monoethanolaminová sůl mono/dialkylpolyglykol-etheru esterů kyseliny ortofosforečné; kationtové surfaktanty, jako je cetyltrimethylammoniumchlorid.
Vhodnými činidly zvyšujícími viskozitu a činidly stabilizujícími terapeutické emulse jsou karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, alginaty, želatina, arabská klovatina, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy, kopolymery methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové; polyethylenglykoly, vosky, koloidní oxid křemičitý nebo směsi výše uvedených substancí.
Pro přípravu farmaceutických dávkových forem je aktivní sloučenina smísena s vhodnými přísadami, pokud je to nutné, tak za použití adjuvantních činidel, a směs je vhodným způsobem zpracována. Příklady fyziologicky přijatelných pevných inertních přísad jsou chlorid sodný, uhličitany jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxidy hliníku, křemičitany, vysrážený nebo koloidní oxid křemičitý a fosforečnany. Příklady pevných organických pomocných činidel zahrnují cukry, celulosu, potraviny, jako je sušené mléko, potraviny rostlinného a živočišného původ a celozrné potraviny a škroby. Mezi další vhodná pomocná činidla patří lubrikační a kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, bentonity; činidla podporující rozpadavost jako je škrob nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon; pojivá jako je škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon; a suchá pojivá jako je mikrokrystalická celulosa.
V popsaných farmaceutických dávkových formách mohou být aktivní sloučeniny přítomné ve formě směsi s alespoň jedním • 9 · · ···· jiným inhibitorem 20S proteasomu. Alternativně, nebo kromě toho, mohou farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu obsahovat kromě alespoň jednoho inhibitoru 20S proteasomu jakoukoliv farmaceutickou sloučeninu, která je vhodná pro léčbu jakéhokoliv známého onemocnění nebo poruchy, pokud společné podání těchto dvou sloučenin nevyvolává nepřijatelné nežádoucí účinky.
Způsoby pro léčbu onemocnění a poruch zprostředkovaných 20S proteasomem obsahují podání účinného množství vybrané sloučeniny nebo kombinace sloučenin, které jsou výhodně dispergované ve farmaceutické dávkové formě. Farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu připravené k použití obsahující aktivní sloučeninu v koncentracích od 10% do 20% hmotnostních, výhodně od 0,1 do 10% hmotnostních. Farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu, které jsou ředěny před podáním, výhodně obsahují aktivní sloučeninu v koncentracích od 0,5 do 90% hmotnostních, výhodně od 5 do 50% hmotnostních. Obecně je pro dosažení požadovaných výsledků výhodné podání přibližně 0,01 mg až 100 mg aktivní sloučeniny na kg tělesné hmotnosti a den.
Dávka a frekvence podávání farmaceutických dávkových forem obsahujících inhibitor 20S proteasomu podle předkládaného vynálezu budou snadno určeny odborníkem v oboru podle různých faktorů, jako je způsob podání, věk a celkový stav pacienta. Tyto dávkové jednotky mohou být podány jednou až desetkrát denně při léčbě akutních a chronických onemocnění. Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxické účinky.
• · • · · · ····
Farmaceutické dávkové formy obsahující inhibitory 20S proteasomu podle předkládaného vynálezu jsou vyrobeny běžnými farmaceutickými technikami, včetně mletí, míšení, granulování a lisování pro tabletové formy; nebo mletí, míšení a plnění pro kapsle z tuhé želatiny. Pokud jsou použity kapalné pomocné prostředky, tak je přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulse nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takové kapalné prostředky mohou být podány přímo p.o., nebo mohou být plněny do kapslí z měkké želatiny.
Ačkoliv mohou být prostředky popsané v předkládaném vynálezu podány způsoby popsanými výše, je výhodné, aby byl způsob podle předkládaného vynálezu proveden za použití orálního podání sloučenin. Pokud je vybrán orální způsob podání, tak je pro dosažení stejného účinku nutné podání většího množství aktivní složky, než při parenterálním podání. V souladu s běžnou praxí je vhodné podat sloučeninu v tomto způsobu v takových koncentracích, které budou terapeuticky účinné, ale nebudou způsobovat nežádoucí vedlejší účinky.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mají také jiné než terapeutické použití. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako analytické standardy pro testy na inhibitory 20S proteasomu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučeniny použitelné v terapeutických způsobech podle předkládaného vynálezu jsou připraveny běžnými technikami organické chemie. Pro popis syntézy takových sloučenin viz například Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis.
• ·· • · · ·· · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ··
Springer-Verlag, 1. vydání, 1984; Protective Groups in
Organics Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Všechny vazby peptidů jsou prováděny při teplotě okolí při jemném a konstantním třepání. Vazby peptidů a odstraňování chránících skupin jsou monitorovány Kaiserovým testem na aminy. Xaa označuje jakoukoliv komerčně dostupnou aminokyselinu, která může být zakoupena ve vazbě na MBHA pryskyřici. Yaa a Zaa označují jakoukoliv komerčně dostupnou aminokyselinu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny peptidovou syntézou na pevné fázi (SPPS), za použití následujícího obecného postupu: Xaa-MBHA-pryskyřice je odvážena a přenesena do stříkačky vybavené filtrem s fritou. Pryskyřice se nechá předem nabobtnat v DMF a potom se odstraní N-koncová chránící skupina reakcí s 30% piperidinem v DMF po dobu 30 minut. Roztok použitý pro odstranění chránící skupiny se potom odstraní. Pryskyřice zbavená chránících skupin se pětkrát promyje DMF, pětkrát MeOH a potom pětkrát DMF. Aminokyselina Yaa může být potom navázána na pryskyřici zbavenou chránících skupin za použití roztoku Yaa v DMF obsahujícím 3 ekvivalenty Yaa, 3 ekvivalenty karbodiimidového kopulačního činidla a HOBT (hydroxybenztriazolu). Další kopulační reakce s roztoky Yaa mohou být nutné pro dosažení účinnosti kopulační reakce, která vyhovuje Kaiserovu testu. Stupně odstranění N-koncové chránící skupiny a vazby Yaa mohou být opakovány pro navázání třetí aminokyseliny Zaa. Poslední kopulační reakce využívá ketokyselinu, karbodiimid a HOBT v DMF a tento stupeň je opakován do té doby, než kopulační reakce vyhovuje Kaiserovu testu. Dokončená peptidová sekvence navázaná na pryskyřici se suší po dobu alespoň šesti hodin ve vakuu a potom se odštěpí reakcí trvající 2,5 hodiny buď s 95/5 směsí kyseliny trifluoroctové a vody, nebo s čerstvě připraveným roztokem 90% kyseliny trifluoroctové, 3% ethandithiolu, 5% thioanisolu a 2% • · •ftftft 49 44 • ft • 44 4 anisolu. Odštěpené materiály jsou získány buď lyofilizací z vody, nebo triturací s diethyletheru. Čistota materiálu se hodnotí pomocí TLC. Vybrané peptidové vzorky jsou analyzovány 1H NMR pro potvrzení identitity získaného materiálu.
Příklad 2
V tomto příkladu byla způsobem podle příkladu 1 připravena sloučenina (kyselina 3'-indolpyrohroznová)-N-bifenylalanin-D-Leu-Asp-OH.
Fmoc-N-Asp(OtBu)-MBHA-pryskyřice (20 mg) se odváží a přenese se do stříkačky vybavené filtrem s fritou. Pryskyřice se nechá předem nabobtnat v 1 ml DMF p dobu 30 minut. Fmoc (fluorenylmethyloxykarbonylová) chránící skupina se odstraní reakcí s 20% piperidinem v DMF po dobu 30 minut. Roztok použitý pro odstranění chránící skupiny se potom odstraní. Pryskyřice zbavená chránících skupin se pětkrát promyje DMF, pětkrát MeOH a potom pětkrát DMF. Fmoc-D-Leu-OH se naváže na pryskyřici zbavenou chránících skupin (1 ekv.) za použití roztoku Fmoc-DLeu-OH (3 ekv.) v 1 ml DMF obsahujícím karbodiimid (3 ekv.) a HOBT (hydroxybenztriazol) (3 ekv.). Druhá nebo třetí kopulační reakce s roztokem Fmoc-D-Leu-OH mohou být nutné pro dosažení účinnosti kopulační reakce, která vyhovuje Kaiserovu testu. Stupně odstranění Fmoc chránící skupiny a vazby aminokyseliny mohou být opakovány pro navázání Fmoc-N-(4,4-bifenyl)alaninu. Poslední kopulační reakce využívá kyselinu indolpyrohroznovou (5 ekv.), diisopropylkarbodiimid (5 ekv.) a HOBT (5 ekv.) v DMF a tento stupeň je opakován do té doby, než kopulační reakce vyhovuje Kaiserovu testu. Dokončená peptidová sekvence navázaná na pryskyřici se suší po dobu alespoň šesti hodin ve vakuu a potom se odštěpí reakcí trvající 2,5 hodiny buď s 95/5 směsí kyseliny trifluoroctové a vody, nebo s čerstvě připraveným •· * roztokem 90% kyseliny trifluoroctové, 3% ethandithiolu, 5% thioanisolu a 2% anisolu. Odštěpené materiály jsou získány buď lyofilizací z vody, nebo triturací s diethyletheru. Čistota materiálu se hodnotí pomocí TLC.
XH NMR (400 Mhz, d6-DMSO) : δ 6,5-7,7 (m, 14H) , 4,5 (m, 1H) , 4,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3 (m, Η), 2,7 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 3H),
0,5-0,9 (m, 6H) .
Příklad 3
V tomto příkladu byla za použití Chiron Mimotopes Pin
Technologie připravena sloučenina (kyselina 3'indolpyrohroznová)-N-bifenylalanin-D-Leu-Asp-OH.
První aminokyselinový zbytek Xaa se naváže na 4(hydroxymethyl)fenoxyacetamidové manipulační pryskyřicové hroty (pins) (5,7 μιηοΐ/hrot) kopulační reakcí každého hrotu v 800 μΐ kopulačního roztoku 100 mM aminokyseliny, 100 mM DIC, 10 mM DMAP, 1/4 DMF/CH2CI2) po dobu dvou hodin. Hroty se potom promývají po dobu 5 minut DMF, dvakrát po dobu 5 minut MeOH a 15 minut se suší vzduchem. Odstranění Fmoc chránící skupiny se provede pomocí 800 Ml 20% piperidinu v DMF. Opakuje se promývání hrotů (1 výplach DMF, 2 výplachy MeOH, 15 minut sušení vzduchem). Provede se kopulační reakce druhé aminokyseliny (100 mM Yaa, 100 mM DIC, 100 mM HOBT a bromfenlový modrý indikátor v DMF), která probíhá do té doby, než modrá barva přestane adherovat na povrch hrotu. Kopulační reakce se opakuje podle potřeby. Stejně tak se opakuje promývání a odstranění Fmoc chránících skupin. Další aminokyselina, Zaa, se naváže opakováním kopulační reakce a výplachů pro navázání Yaa, s opakováním kopulační reakce, pokud je to nutné. Poslední zbytek, kyselina indolpyrohroznová, naváže za použití 15 ekv., 100 mM DIC, 15 ekv. HOBT a se se • · ♦ · ft ft ···· ftftftft
bromfenolového modrého indikátoru v DMF. Kopulační reakce se opakuje, pokud je to nutné. Po posledním proplachu se oranžové hroty odstraní z nosičů a odštěpí se v jednotlivých 2 ml plastových centrifugačních zkumavkách za použití 1,5 ml čerstvě připraveného roztoku 90% kyseliny trifluoroctové, 5% thioanisolu, 3% ethandithiolu a 2% anisolu po dobu 2,5 hodiny. Hroty se odstraní ze zkumavek a směs se vysuší proudem dusíku téměř do sucha. Provede se triturace s Et2O a odstředění každé zkumavky. Tento krok se opakuje pro každou zkumavku třikrát. Vysrážené peptidy se odeberou, lyofilizují se, zváží se a potom se použijí. Čistota získaného materiálu se hodnotí TLC. Získané materiály se sloučí a testují se proti autentickým vzorkům získaným v příkladu 1.
Příklad 4
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu připravené způsobem podle příkladu 1 se testují následujícím způsobem. 20S katalytická podjednotka proteasomu (též známá jako multikatalytický proteinasový komplex) se přečistí do homogenity z hovězího mozku za použití popsaných metod (Wilk S. a Orloxski M., 1983, 40: 842, J. Neurochem.). Chymotrypsinová aktivita komplexu se měří zvýšením fluorescence po štěpení peptidového substrátu, kterým je sukcinyl-leucin-leucin-valintyrosin-7-amino-4-methyl-kumarin. Ve standardním in vitro testu se použijí 2 Hg 20S proteasomu, 0,1-100 pg/ml inhibitoru proteasomu ve 200 μί 50 mM HEPES, obsahujícího 0,1% dodecylsíran sodný, pH 7,5. Proteolytická reakce se iniciuje adicí 50 μΜ fluorescenčního peptidového substrátu a nechá se probíhat po dobu 15 minut při 37 °C. Reakce se ukončí adicí 100 μΐ 100 mM acetatového pufru, pH 4,0. Rychlost proteolýzy je přímo úměrná množství uvolněného aminomethylkumarinu, které se měří pomocí fluorescenční spektroskopie (EX 370 nm, EM 430 nm).
·· ·· ·· ♦ · · · · « · * · · ·
Výsledky testů provedených na inhibitorech
20S proteasomu jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka II
IC5o hodnoty pro inhibici chymotrypsinu podobné aktivity 20S proteasomu
[ sloučenina
61 62
81 82
ICM gg/mL >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 • 9 99 • * 9 9 « 9 • 9
9 • ••9 ···· sloučenina
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160 161 162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180 181 182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
99
9 9 • 99
9 9 9
9 9 • *9
99
9 9 · • · 9 ·
9 9 9
9 9 9
9· >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 • ·· • * · · ·· 94 * to • · to
| sloučenina č. | IC« μβ/mL | sloučenina č. | ICuPg/mL |
| 89 | >10 | 194 | >10 |
| 90 | >10 | 195 | >10 |
| 91 | >10 | 196 | >10 |
| 92 | >10 | 197 | 10 |
| 93 | >10 | 198 | >10 |
| 94 | >10 | 199 | >10 |
| 95 | >10 | 200 | >10 |
| 96 | >10 | 201 | >10 |
| 97 | >10 | 202 | >10 |
| 98 | >10 | 203 | >10 |
| 99 | >10 | 204 | >10 |
| 100 | >10 | 205 | >10 |
| 101 | >10 | 206 | >10 |
| 103 104 | >10 >10 | 207 | 10 |
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu připravené způsobem podle příkladu 1 byly také testovány následujícím způsobem. 20S katalytická podjednotka proteasomu (též známá jako multikatalytický proteinasový komplex) se přečistí do homogenity z hovězího mozku za použití popsaných metod (Wilk S.
rt · ·· •
rt rt •
« rt ·«·· · · · · • 9 · · ·· • · rt · · rt · • · · · ♦ · • ••rt ···· ·· 44 • * t · « · • rt rt· ·· a Orloxski M., 1983, 40: 842, J. Neurochem.). Trypsinová aktivita komplexu se měří zvýšením fluorescence po štěpení peptidového substrátu, kterým je CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4methyl-kumarin). Ve standardním in vitro testu se použijí 2 pg 20S proteasomu, 0,1-100 pg/ml inhibitoru proteasomu ve 200 ml 50 mM HEPES, obsahujícího 0,1% dodecylsíran sodný, pH 7,5. Proteolytická reakce se iniciuje adicí 50 mM fluorescenčního peptidového substrátu a nechá se probíhat po dobu 15 minut při 37 °C. Reakce se ukončí adicí 100 ml 100 mM acetatového pufru, pH 4,0. Rychlost proteolýzy je přímo úměrná množství uvolněného aminomethylkumarinu, které se měří pomocí fluorescenční spektroskopie (EX 370 nm, EM 430 nm). Sloučeniny 1-207 byly testovány na inhibicí trypsinové aktivity a byly aktivní jako inhibitory při koncentracích > 10 gg/ml.
Příklad 5
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu připravené způsobem podle příkladu 1 byly také testovány následujícím způsobem. 20S katalytická podjednotka proteasomu (též známá jako multikatalytický proteinasový komplex) se přečistí do homogenity z hovězího mozku za použití popsaných metod (Wilk S. a Orloxski M., 1983, 40: 842, J. Neurochem.). Trypsinová aktivita komplexu se měří zvýšením fluorescence po štěpení peptidového substrátu, kterým je CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4methyl-kumarin). Ve standardním in vitro testu se použije 20 pg 20S proteasomu, 0,1-100 pg/ml inhibitoru proteasomu ve 200 μΐ 50 mM HEPES, obsahujícího 0,1% dodecylsíran sodný, pH 7,5. Proteolytická reakce se iniciuje adicí 50 mM fluorescenčního peptidového substrátu a nechá se probíhat po dobu 15 minut při 37 °C. Reakce se ukončí adicí 100 μΐ 100 mM acetatového pufru, pH 4,0. Rychlost proteolýzy je přímo úměrná množství uvolněného
9
aminomethylkumarinu, které se měří pomocí fluorescenční spektroskopie (EX 370 nm, EM 430 nm). Sloučeniny 1-207 byly testovány na inhibici trypsinové aktivity a byly aktivní jako inhibitory při koncentracích > 10 pg/ml.
Příklad 6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu připravené způsobem podle příkladu 1 byly také testovány následujícím způsobem. 20S katalytická podjednotka proteasomu (též známá jako
9 9 9
9 9 99
9 9 9 multikatalytický proteinasový komplex) se přečistí do homogenity z hovězího mozku za použití popsaných metod (Wilk S. a Orloxski M., 1983, 40: 842, J. Neurochem.). Trypsinová aktivita komplexu se měří zvýšením fluorescence po štěpení peptidového substrátu, kterým je CBZ-D-Ala-Leu-Glu-(7-amino-4methyl-kumarin). Ve standardním in vitro testu se použijí 2 pg 20S proteasomu, 0,1-100 pg/ml inhibitoru proteasomu ve 200 ml 50 mM HEPES, obsahujícího 0,1% dodecylsíran sodný, pH 7,5. Proteolytická reakce se iniciuje adicí 50 mM fluorescenčního peptidového substrátu a nechá se probíhat po dobu 15 minut při 37 °C. Reakce se ukončí adicí 100 ml 100 mM acetatového pufru, pH 4,0. Rychlost proteolýzy je přímo úměrná množství uvolněného aminomethylkumarinu, které se měří pomocí fluorescenční spektroskopie (EX 370 nm, EM 430 nm). Sloučeniny 1-207 byly testovány na inhibici peptidylglutamylové aktivity a byly aktivní jako inhibitory při koncentracích > 10 pg/ml.
Sloučenina 190 byla aktivní při koncentraci 5 pg/ml.
Claims (26)
1. Sloučenina vzorce kde
X2 je Ar nebo Ar-X3, kde X3 je -C=0 nebo CH2CO- nebo (CH2)n< kde n = 0-2, a kde Ar je fenyl, substituovaný fenyl, indol, substituovaný indol a nebo jakýkoliv jiný heteroaryl;
Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vedlejší řetězce známých přirozených α-aminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, heteroaryl a substituovaný heteroaryl;
Xi je vybrán z následujících skupin: -OH, mono- nebo kde monoalkylamino, dialkylamino, alkoxid nebo arylalkoxid;
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující: vedlejší řetězce známých přirozených α-aminokyselin a syntetických aminokyselin, vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, ·· 00
0 0 0 0 • 0 0*
00 00
0 0 0 0
0 0 0 t
0 0 0 0 - 0
0 0 0 0
00 00 substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-10 atomech uhlíku, aryl, substituovaný aryl, substituovaný přímý nebo rozvětvený aryl o 1-10 atomech uhlíku, alkoxyaryl, cykloalkyl o
3-8 atomech uhlíku, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.
• 0 00 • ·0 0
0 0
0000 0000
0 0 0 0
00 00 r3
2. Sloučenina podle nároku
3. Sloučenina podle nároku 2, kde X4 je -OH.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde X4 je -OH.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ri je vybrán z rozvětveného alkylu o 1-10 atomech uhlíku a nerozvětveného alkylu o 1-10 atomech uhlíku.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde X4 je -OH a Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z vedlejších řetězců známých přirozených aaminokyselin, nepřirozených aminokyselin a přímých nebo rozvětvených alkylových substituentů obsahujících 1-10 atomů uhlíku.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde X3 je vybrán z je -C=O nebo CH2CO- a (-CH2)n, kde n = 0-2.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde R3 je vybrán z CO2H, CH2CO2H, (CH2)2CO2H, Arg, Lys, Asn, Gin, Asp, Glu, Phe a Nic.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde Ar je vybrán z indolu a substituovaného indolu.
titi titi titi • titi • titi· • ti · ti ti titititi titititi titi ·· • ti ti titi ··
10. Sloučenina podle nároku 8, kde Ar je vybrán z fenylu a substituovaného fenylu.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde X2 je CH2CO a Ri je isobutyl.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde X2 je -OH, R3 je Η, X3 je H a Ar je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indol.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde Ar je indol, Ri je D-Leu (isobutyl), Xi je H a X3 je -OH.
vybrán ze skupiny zahrnující Nle, Asp, Asn, β-Alanin, His a Arg.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je indol, X3 je vybrán ze skupiny zahrnující biaryl a substituovaný bifenyl, Ri je isobutan, R3 je CH2CO2H a X4 je -OH.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a substituovaný fenyl, X3 je vybrán ze skupiny zahrnující -C=O a CH2CO, R2 je vybrán ze skupiny zahrnující biaryl a bifenyl, Ri je isobutyl, R3 je CH2CO2H a X4 je -OH.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je indol, X3 je CH2CO, R2 je 4,4'-bifenyl, Ri je isobutyl, R3 je CH2CO2H a X4 je -OH.
19. Kationtová sůl sloučeniny podle nároku 1.
20. Adiční sůl sloučeniny podle nároku 1 s kyselinou.
·· φ» φφ φφ ♦ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ* • · φ φ φ φ φ • φ φφφφ φφφ» φφφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ « φφφ φ φφφ φ φ φ φ φφ -φφ '
21. Způsob pro inhibici nádorů u savcův yznačuj ící se t í m, že obshauje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství je v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 100 mg/kg hmotnosti savce.
23. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že sloučenina je podána savci trpícímu autoimunitním onemocněním vybraným ze skupiny zahrnující lupus, roztroušenou sklerosu, ARD a artritidu.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že onemocněním je revmatoidní artritida.
25. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že savcem je člověk.
26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a jednu nebo více farmaceutických přísad.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačující se tím, že je ve formě roztoku.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002721A CZ20002721A3 (cs) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002721A CZ20002721A3 (cs) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002721A3 true CZ20002721A3 (cs) | 2001-02-14 |
Family
ID=5471423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002721A CZ20002721A3 (cs) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002721A3 (cs) |
-
1999
- 1999-01-19 CZ CZ20002721A patent/CZ20002721A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6781000B1 (en) | Alpha-ketoamide inhibitors of 20S proteasome | |
| AU682600B2 (en) | Inhibitors of the 26S proteolytic complex and the 20S proteasome contained therein | |
| US5854211A (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| JP2003531199A (ja) | アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP3347332B2 (ja) | インダノンによる２６ｓおよび２０ｓプロテアソームの抑制 | |
| NZ230893A (en) | Protease enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2009292832A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| KR19990082424A (ko) | 세린 프로테아제 억제제 | |
| US6025471A (en) | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides | |
| WO1994007815A2 (en) | Small peptide anaphylatoxin receptor ligands | |
| KR19990087416A (ko) | 세린 프로테아제 억제제 | |
| KR19990087415A (ko) | 세린 프로테아제 억제제 | |
| AU638468B2 (en) | Hemoregulatory peptides | |
| RU2157378C2 (ru) | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста | |
| JPH0770174A (ja) | 新規血小板凝集抑制剤 | |
| EP1309613B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu | |
| US5807985A (en) | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone | |
| RU2380371C2 (ru) | Низкомолекулярные производные пептидов как ингибиторы взаимодействия ламинина/нидогена | |
| AU718192B2 (en) | Peptide derivatives | |
| KR102056520B1 (ko) | 인간 섬유아세포에서 콜라겐 합성 촉진 및 콜라겐 분해 효소 활성화 억제를 유도하는 펩타이드를 함유한 화장품 조성물 및 제조방법 | |
| JPS63218697A (ja) | ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド | |
| WO1994007518A1 (en) | Anaphylatoxin receptor ligands containing lipophilic residues | |
| MXPA00007217A (en) | &agr;-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME |