JPH0770174A - 新規血小板凝集抑制剤 - Google Patents
新規血小板凝集抑制剤Info
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- JPH0770174A JPH0770174A JP3071540A JP7154091A JPH0770174A JP H0770174 A JPH0770174 A JP H0770174A JP 3071540 A JP3071540 A JP 3071540A JP 7154091 A JP7154091 A JP 7154091A JP H0770174 A JPH0770174 A JP H0770174A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】次式Ｉ：
｛式中、Ｘは次式：
R1-(CH2)m -R2-(CH2) n -CH(R3)-CO-
（式中、Ｒ1 はNHR4（ここで、Ｒ4 は水素、アシル、ア
ルコキシカルボニル又はアルキルであり、Ｒ2 はアリー
レン、ヘテロアリーレン、アルキレン、CH2 、酸素又は
NH、又はこれらの任意の組合わせであり、Ｒ3 は水素、
NH2 又はNH−アシルであり、Ｒ−配置もしくはＳ−配置
であり、更にｍおよびｎは各々０又は１〜５の整数であ
る）で表わされる基であり；Ｙは次式：NH-(CH2)y -CO
（式中、ｙは１〜12の整数である）で表わされる基であ
り；ＺはNH2 又は通常のα−アミノ酸の基であるか又は
該アミノ酸のアミドの基である｝を有する化合物、およ
び医薬として許容され得る塩（但し、ＹがGlyである場
合、ＸはLys 以外である）。 【効果】この化合物は、血小板凝集抑制剤として有用で
ある。
ルコキシカルボニル又はアルキルであり、Ｒ2 はアリー
レン、ヘテロアリーレン、アルキレン、CH2 、酸素又は
NH、又はこれらの任意の組合わせであり、Ｒ3 は水素、
NH2 又はNH−アシルであり、Ｒ−配置もしくはＳ−配置
であり、更にｍおよびｎは各々０又は１〜５の整数であ
る）で表わされる基であり；Ｙは次式：NH-(CH2)y -CO
（式中、ｙは１〜12の整数である）で表わされる基であ
り；ＺはNH2 又は通常のα−アミノ酸の基であるか又は
該アミノ酸のアミドの基である｝を有する化合物、およ
び医薬として許容され得る塩（但し、ＹがGlyである場
合、ＸはLys 以外である）。 【効果】この化合物は、血小板凝集抑制剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な血小板凝集抑制剤
に関する。
に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板、血液中に見出されかつ血液凝集
プロセスに関与する細胞の要素である。フィブリノーゲ
ン、血液プラスマ中に存在する糖タンパクは血小板凝集
および血液凝固機構におけるフィブリン形成に関与す
る。血管が損傷を受けると、フィブリノーゲンに結合す
る血小板は凝集を開始し次いで塊を形成する。血小板と
フィブリノーゲンと間の相互作用を抑制する化合物は血
小板塊形成の調節に有用である。
プロセスに関与する細胞の要素である。フィブリノーゲ
ン、血液プラスマ中に存在する糖タンパクは血小板凝集
および血液凝固機構におけるフィブリン形成に関与す
る。血管が損傷を受けると、フィブリノーゲンに結合す
る血小板は凝集を開始し次いで塊を形成する。血小板と
フィブリノーゲンと間の相互作用を抑制する化合物は血
小板塊形成の調節に有用である。
【０００３】PCT/EP86/00012(WO86/04334) において、
ペプチドの免疫系応答調節用医薬の製造のため 次式： A-X-(B-Y)n -C を有するペプチドの使用が開示されている：前記式中、
ＸおよびＹは正に荷電した側鎖を有するアミノもしくは
アミノ酸誘導体の残基であり；ＡおよびＣはペプチドの
免疫調節作用を保持又は増大する置換基であり：Ｂはペ
プチドの免疫調節作用を保持又は増大するアミノ酸又は
アミノ酸誘導体であり；ｎは０又は１である。
ペプチドの免疫系応答調節用医薬の製造のため 次式： A-X-(B-Y)n -C を有するペプチドの使用が開示されている：前記式中、
ＸおよびＹは正に荷電した側鎖を有するアミノもしくは
アミノ酸誘導体の残基であり；ＡおよびＣはペプチドの
免疫調節作用を保持又は増大する置換基であり：Ｂはペ
プチドの免疫調節作用を保持又は増大するアミノ酸又は
アミノ酸誘導体であり；ｎは０又は１である。
【０００４】更に、ヨーロッパ特許公開第0319506 に
は、X-Gly-Asp-Y から成る群から選ばれる、血小板凝集
に対する抑制作用を有するテトラペプチド誘導体が開示
されている。前記式中、Ｘは次式：
は、X-Gly-Asp-Y から成る群から選ばれる、血小板凝集
に対する抑制作用を有するテトラペプチド誘導体が開示
されている。前記式中、Ｘは次式：
【０００５】
【化５】
【０００６】又はAc-Argであり；ＺはＨ、NH2 又はNH-
アシルであり；ｎは１〜４であり；更にＹはH2N-C(R1)
(R2)(CH2)m R3、Tyr-NH2 又はPhe-NH2(ここで、Ｒ1 は
Ｈ、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであ
り、Ｒ2 はＨ，COOH, CONH2, COOCH3, CH2OH, CH2NH2,
C(NH)CH3、又はC(NH)NH2であり更にＲ3 はフェニル、ビ
フェニル又はナフチルであり、各々は１〜３個のアルキ
ルもしくはアルコキシ基により置換されているか、又は
未置換ナフチルもしくはピリジル基であり；さらにｍは
０〜２であり；ここにおいてアルキルおよびアルコキシ
は各々１〜４個の炭素を有する；但し、ＹがTyr-NH2 も
しくはPhe-NH2 である場合、ＸはAc-Argであり；さらに
ＺがNH2 もしくはNH−アシルである場合、ＸはＤ−もし
くはＬ−アミノ酸立体配置にある。
アシルであり；ｎは１〜４であり；更にＹはH2N-C(R1)
(R2)(CH2)m R3、Tyr-NH2 又はPhe-NH2(ここで、Ｒ1 は
Ｈ、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであ
り、Ｒ2 はＨ，COOH, CONH2, COOCH3, CH2OH, CH2NH2,
C(NH)CH3、又はC(NH)NH2であり更にＲ3 はフェニル、ビ
フェニル又はナフチルであり、各々は１〜３個のアルキ
ルもしくはアルコキシ基により置換されているか、又は
未置換ナフチルもしくはピリジル基であり；さらにｍは
０〜２であり；ここにおいてアルキルおよびアルコキシ
は各々１〜４個の炭素を有する；但し、ＹがTyr-NH2 も
しくはPhe-NH2 である場合、ＸはAc-Argであり；さらに
ＺがNH2 もしくはNH−アシルである場合、ＸはＤ−もし
くはＬ−アミノ酸立体配置にある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、今や血
小板凝集を顕著に抑制する新規化合物を見出した。
小板凝集を顕著に抑制する新規化合物を見出した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、 次式Ｉ：
【０００９】
【化６】
【００１０】｛式中、Ｘは次式： R1-(CH2)m -R2-(CH2) n -CH(R3)-CO- （式中、Ｒ1 はNHR4（ここで、Ｒ4 は水素、アシル、ア
ルコキシカルボニル又はアルキルであり、Ｒ2 はアリー
レン、ヘテロアリーレン、アルキレン、CH2 、酸素又は
NH、又はこれらの任意の組合わせであり、Ｒ3 は水素、
NH2 又はNH−アシルであり、Ｒ−配置もしくはＳ−配置
であり、更にｍおよびｎは各々０又は１〜５の整数であ
る）で表わされる基であり；Ｙは次式： NH-(CH2)y -CO （式中、ｙは１〜12の整数である)で表わされる基であ
り；ＺはNH2 又は通常のα−アミノ酸の基であり、好ま
しくはそれらのＬ配置にあるか、又は該アミノ酸のアミ
ドの基である｝を有する化合物、および該式Ｉの医薬と
して許容され得る塩（但し、ＹがGlyである場合、ＸはL
ys 以外である) を提供する。
ルコキシカルボニル又はアルキルであり、Ｒ2 はアリー
レン、ヘテロアリーレン、アルキレン、CH2 、酸素又は
NH、又はこれらの任意の組合わせであり、Ｒ3 は水素、
NH2 又はNH−アシルであり、Ｒ−配置もしくはＳ−配置
であり、更にｍおよびｎは各々０又は１〜５の整数であ
る）で表わされる基であり；Ｙは次式： NH-(CH2)y -CO （式中、ｙは１〜12の整数である)で表わされる基であ
り；ＺはNH2 又は通常のα−アミノ酸の基であり、好ま
しくはそれらのＬ配置にあるか、又は該アミノ酸のアミ
ドの基である｝を有する化合物、および該式Ｉの医薬と
して許容され得る塩（但し、ＹがGlyである場合、ＸはL
ys 以外である) を提供する。
【００１１】前記式Ｉの化合物において、Asp は次式：
【００１２】
【化７】
【００１３】を有し更に好ましくはＬ−配置である。α
−アミノ酸を示す場合の基Ｚは、次のアミノ酸の一種の
基であり、特に言及しない限りＬ型の対掌体である：アミノ酸 略 号 グリシン Gly Ｌ−アラニン Ala Ｌ−バリン Val Ｌ−ロイシン Leu Ｌ−イソロイシン Ile Ｌ−プロリン Pro Ｌ−メチオニン Met Ｌ−システイン Cys Ｌ−フェニルアラニン Phe Ｌ−チロシン Tyr Ｌ−トリプトファン Trp Ｌ−ヒスチジン His Ｌ−リジン Lys Ｌ−アルギニン Arg Ｌ−アスパラギン酸 Asp Ｌ−アスパラギン Asn Ｌ−グルタミン酸 Glu Ｌ−グルタミン Gln Ｌ−セリン Ser Ｌ−チロシン Thr γアミノ酪酸 GABA アミノ酸基Ｚは酸（OH）型又はアミド(NH2) 型であって
よい。
−アミノ酸を示す場合の基Ｚは、次のアミノ酸の一種の
基であり、特に言及しない限りＬ型の対掌体である：アミノ酸 略 号 グリシン Gly Ｌ−アラニン Ala Ｌ−バリン Val Ｌ−ロイシン Leu Ｌ−イソロイシン Ile Ｌ−プロリン Pro Ｌ−メチオニン Met Ｌ−システイン Cys Ｌ−フェニルアラニン Phe Ｌ−チロシン Tyr Ｌ−トリプトファン Trp Ｌ−ヒスチジン His Ｌ−リジン Lys Ｌ−アルギニン Arg Ｌ−アスパラギン酸 Asp Ｌ−アスパラギン Asn Ｌ−グルタミン酸 Glu Ｌ−グルタミン Gln Ｌ−セリン Ser Ｌ−チロシン Thr γアミノ酪酸 GABA アミノ酸基Ｚは酸（OH）型又はアミド(NH2) 型であって
よい。
【００１４】明らかなように、式Ｉの化合物中の基Ｘは
通常のα−アミノ酸ではない。むしろ、基Ｘは基Ｒ2 を
通常のアミノ酸の側鎖に導入することによりその鎖長を
延ばすことより；Ｒ3 でNH2 基を修飾することよりまた
はNH2 基を除去することにより；および／又は末端NH2
を修飾して基NHR4を形成することにより修飾されたα−
アミノ酸の基である。
通常のα−アミノ酸ではない。むしろ、基Ｘは基Ｒ2 を
通常のアミノ酸の側鎖に導入することによりその鎖長を
延ばすことより；Ｒ3 でNH2 基を修飾することよりまた
はNH2 基を除去することにより；および／又は末端NH2
を修飾して基NHR4を形成することにより修飾されたα−
アミノ酸の基である。
【００１５】Ｒ1 が基NHR4である場合、置換基Ｒ4 は水
素であるか、又は通常のアミノ基の保護基であってよ
い。このような保護基の例は、例えばアシル、例えばＣ
1 〜Ｃ 12アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、ｎ
−プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−ペタタノイル、ｎ
−ヘキサノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−デカノイル又
はｎ−ドデカノイル又はＣ6 もしくはＣ10アロイル−、
例えばベンゾイルもしくはナフトイルであり、各々所望
により例えばハロゲン原子により置換されている；Ｃ1
〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル、例えばＣ1 〜Ｃ6 アル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル又はｎ−ヘキソキシカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ11ア
ルアルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであ
る。
素であるか、又は通常のアミノ基の保護基であってよ
い。このような保護基の例は、例えばアシル、例えばＣ
1 〜Ｃ 12アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、ｎ
−プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−ペタタノイル、ｎ
−ヘキサノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−デカノイル又
はｎ−ドデカノイル又はＣ6 もしくはＣ10アロイル−、
例えばベンゾイルもしくはナフトイルであり、各々所望
により例えばハロゲン原子により置換されている；Ｃ1
〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル、例えばＣ1 〜Ｃ6 アル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル又はｎ−ヘキソキシカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ11ア
ルアルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであ
る。
【００１６】Ｒ2 がアリーレンである場合、好ましくは
Ｃ6 −又はＣ10アリーレン、例えばナフチレン又は、好
ましくはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンである。アルケ
ニレン基Ｒ2 は好ましくはＣ2 〜Ｃ4 アルケニレン基、
特にビニレン（−CH＝CH−）又は−CH＝CH−CH＝CH−基
である。Ｒ3 がNH−アシルである場合、NH−C1〜C6アル
カノイル又はNH−C6−もしくはNH−C10 −アロイル基、
例えばNH−ホルミル、NH−アセチル、NH- プロピオニ
ル、NH−ブチロイル、NH−ベンゾイル又はNH−ナフトイ
ル基である。
Ｃ6 −又はＣ10アリーレン、例えばナフチレン又は、好
ましくはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンである。アルケ
ニレン基Ｒ2 は好ましくはＣ2 〜Ｃ4 アルケニレン基、
特にビニレン（−CH＝CH−）又は−CH＝CH−CH＝CH−基
である。Ｒ3 がNH−アシルである場合、NH−C1〜C6アル
カノイル又はNH−C6−もしくはNH−C10 −アロイル基、
例えばNH−ホルミル、NH−アセチル、NH- プロピオニ
ル、NH−ブチロイル、NH−ベンゾイル又はNH−ナフトイ
ル基である。
【００１７】基NH-(CH2)y -CO(ここでｙは１〜12の整数
である) において、好ましくはｙは１〜７の整数であ
る。式Ｉの化合物の好ましい群は、ＸがH2N(CH2)5CH(NH
2)CO又はH2N(CH2)6CO であり、ｙがNH-CH2-CO であり、
Ｙが１であり更にＺが先に定義した意味であるような化
合物であり、つまり次式ＩＡ：
である) において、好ましくはｙは１〜７の整数であ
る。式Ｉの化合物の好ましい群は、ＸがH2N(CH2)5CH(NH
2)CO又はH2N(CH2)6CO であり、ｙがNH-CH2-CO であり、
Ｙが１であり更にＺが先に定義した意味であるような化
合物であり、つまり次式ＩＡ：
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ｘ1 は式H2N(CH2)5CH(NH2)CO、す
なわちh-Lys であるか、又は式H2N(CH 2)6CO であり、更
にＺは先に定義した意味を有するが、好ましくはPhe-OH
又はTrp-OHである)を有する化合物である。前記式ＩＡ
の化合物の内、最も好ましい化合物は次式：
なわちh-Lys であるか、又は式H2N(CH 2)6CO であり、更
にＺは先に定義した意味を有するが、好ましくはPhe-OH
又はTrp-OHである)を有する化合物である。前記式ＩＡ
の化合物の内、最も好ましい化合物は次式：
【００２０】
【化９】
【００２１】７−アミノ−ヘプタノイル−Gly-L-Asp-L-
Phe-OHである。前記式Ｉの別の好ましい群の化合物は、
ＸがH2N(CH2)3CH2CO、H2N-(CH2)4CH2CO 又はH2N-(CH2)5
CH2CO であり、ｙが３であり、Ｚは先に定義した意味で
あるような化合物であり、すなわち次式ＩＢ：
Phe-OHである。前記式Ｉの別の好ましい群の化合物は、
ＸがH2N(CH2)3CH2CO、H2N-(CH2)4CH2CO 又はH2N-(CH2)5
CH2CO であり、ｙが３であり、Ｚは先に定義した意味で
あるような化合物であり、すなわち次式ＩＢ：
【００２２】
【化10】
【００２３】（式中、ｍ′およびｎ′は同一又は異って
おり、各々０，１，２，３又は４であり、但しｍ′＋
ｎ′は２，３又は４であり更にＺは先に定義した意味で
あり、好ましくはPhe-OH又はTrp-OHである)を有する化
合物である。前記式Ｉの別の好ましい群の化合物は、Ｘ
がH2N(CH2)9CO 又はH2N(CH2)10COであり、ｙは酸素であ
り、Ｚは先に定義した意味であるような化合物であり、
すなわち次式ＩＣ：
おり、各々０，１，２，３又は４であり、但しｍ′＋
ｎ′は２，３又は４であり更にＺは先に定義した意味で
あり、好ましくはPhe-OH又はTrp-OHである)を有する化
合物である。前記式Ｉの別の好ましい群の化合物は、Ｘ
がH2N(CH2)9CO 又はH2N(CH2)10COであり、ｙは酸素であ
り、Ｚは先に定義した意味であるような化合物であり、
すなわち次式ＩＣ：
【００２４】
【化11】
【００２５】（式中、ｍ″およびｎ″はｍ″＋ｎ″が８
又は９となるような１〜５の整数であり、Ｚは先に定義
した意味であり、好ましくはPhe-OH又はTrp-OHである)
を有する化合物である。本発明の新規ペプチドは、通常
のペプチド合成方法によって製造できる。好ましい方法
は、Wang(J.Amer.Chem.Soc.95 、1328(1973)によって最
初述べられたMerrifield(J.Org.Chem.46、3433(1981))
によって改良された、４−（ヒドロキシメチル）フェノ
キシメチル−コポリ（スチレン１％ビジニルベンゼン）
樹脂を用いる固相方法である。
又は９となるような１〜５の整数であり、Ｚは先に定義
した意味であり、好ましくはPhe-OH又はTrp-OHである)
を有する化合物である。本発明の新規ペプチドは、通常
のペプチド合成方法によって製造できる。好ましい方法
は、Wang(J.Amer.Chem.Soc.95 、1328(1973)によって最
初述べられたMerrifield(J.Org.Chem.46、3433(1981))
によって改良された、４−（ヒドロキシメチル）フェノ
キシメチル−コポリ（スチレン１％ビジニルベンゼン）
樹脂を用いる固相方法である。
【００２６】ペプチドは、Ｃ末端から出発してアミノ酸
の段階的カップリングによって形成される。例えばフェ
ニルアラニンが、最初に樹脂に結合する。α−アミノ酸
は、隣接アミノ酸のカップリング中にα−アミノ位でフ
ルオロメトキシカルボニル(FMOC)保護を有する。他のア
ミノ酸は、好都合の基、例えばフルオレニルメトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz) 、ｔ−ブト
キシカルボニル（Boc)等によりアミノ位で保護される。
側鎖保護は、適当な基を用いて達成できる。例えば、ア
スパラギン酸はｔ−ブチルエステルとして側鎖のカルボ
ン酸で保護され得る。
の段階的カップリングによって形成される。例えばフェ
ニルアラニンが、最初に樹脂に結合する。α−アミノ酸
は、隣接アミノ酸のカップリング中にα−アミノ位でフ
ルオロメトキシカルボニル(FMOC)保護を有する。他のア
ミノ酸は、好都合の基、例えばフルオレニルメトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz) 、ｔ−ブト
キシカルボニル（Boc)等によりアミノ位で保護される。
側鎖保護は、適当な基を用いて達成できる。例えば、ア
スパラギン酸はｔ−ブチルエステルとして側鎖のカルボ
ン酸で保護され得る。
【００２７】所望のペプチドが構築されると、三フッ化
酢酸／水（90対10) 又は三フッ化酢酸／ジクロロメタン
（90対10）の如き試剤を用いて処理することにより該ペ
プチドを樹脂から切断する。遊離されたペプチドを、例
えば高速液体クロマトグラフィーにより、又は他の適当
な精製方法により精製することができる。
酢酸／水（90対10) 又は三フッ化酢酸／ジクロロメタン
（90対10）の如き試剤を用いて処理することにより該ペ
プチドを樹脂から切断する。遊離されたペプチドを、例
えば高速液体クロマトグラフィーにより、又は他の適当
な精製方法により精製することができる。
【００２８】本発明に係る前記式Ｉの化合物は、抗血栓
作用を有し、すなわち該化合物は血小板凝集およびヒト
血液中の血栓形成を抑制する。従って、本発明の化合物
は、発作および心筋梗塞の如き疾患の治療において価値
を有する。この血小板−結合抑制作用は、キモトリプシ
ン−処理血小板の凝集に基づく生物学的スクリーニング
法において実証された。このスクリーニングにおいて、
本発明の化合物は、今日まで知られている最も強力な天
然化合物、すなわちエチスタチン(Echistatin)の活性に
匹敵するか又はそれよりも秀れた活性を示した。
作用を有し、すなわち該化合物は血小板凝集およびヒト
血液中の血栓形成を抑制する。従って、本発明の化合物
は、発作および心筋梗塞の如き疾患の治療において価値
を有する。この血小板−結合抑制作用は、キモトリプシ
ン−処理血小板の凝集に基づく生物学的スクリーニング
法において実証された。このスクリーニングにおいて、
本発明の化合物は、今日まで知られている最も強力な天
然化合物、すなわちエチスタチン(Echistatin)の活性に
匹敵するか又はそれよりも秀れた活性を示した。
【００２９】前記式Ｉの化合物又はその医薬として許容
され得る塩を含有する、本発明の医薬製剤は、ヒトに対
する経腸、例えば経口もしくは直腸投与用の製剤であ
り、有効物質のみで又は製薬的に許容し得る担体と共に
該物質を含有する。有効物質の用量は、年令および個体
の条件並びに投与方法に依存する。一般に、式Ｉの化合
物は１回の用量当たり約１〜 200mg又はそれ以上であ
り、体重１kg当たり日用量約0.02〜５mgである。
され得る塩を含有する、本発明の医薬製剤は、ヒトに対
する経腸、例えば経口もしくは直腸投与用の製剤であ
り、有効物質のみで又は製薬的に許容し得る担体と共に
該物質を含有する。有効物質の用量は、年令および個体
の条件並びに投与方法に依存する。一般に、式Ｉの化合
物は１回の用量当たり約１〜 200mg又はそれ以上であ
り、体重１kg当たり日用量約0.02〜５mgである。
【００３０】新規医薬製剤は、例えば約10％〜約80％、
好ましくは約20％〜約60％の有効成分を含有する。経腸
もしくは非経口投与用の本発明に係る医薬製剤は、例え
ば日用量の形態にあり、例えば糖被錠剤、タブレット、
カプセル剤もしくは坐剤更にアンプル剤である。これら
の製剤は、自体公知の方法により、例えば通常の混合、
造粒、糖被、溶解もしくは凍結乾燥方法により製造でき
る。従って、経口用の医薬製剤は有効成分と個体担体を
一緒にすることにより、所望により得られた混合物を造
粒することにより次いで所望によりもしくは必要によ
り、錠剤又は糖被錠剤コアを得るため適当な補助剤を添
加した後に混合剤又は顆粒を加工することによって製造
される。
好ましくは約20％〜約60％の有効成分を含有する。経腸
もしくは非経口投与用の本発明に係る医薬製剤は、例え
ば日用量の形態にあり、例えば糖被錠剤、タブレット、
カプセル剤もしくは坐剤更にアンプル剤である。これら
の製剤は、自体公知の方法により、例えば通常の混合、
造粒、糖被、溶解もしくは凍結乾燥方法により製造でき
る。従って、経口用の医薬製剤は有効成分と個体担体を
一緒にすることにより、所望により得られた混合物を造
粒することにより次いで所望によりもしくは必要によ
り、錠剤又は糖被錠剤コアを得るため適当な補助剤を添
加した後に混合剤又は顆粒を加工することによって製造
される。
【００３１】適当な担体は、特に糖の如き充てん剤、例
えばラクトース、スクロース、アニトールもしくはソル
ビトール、セルロース製品および／またはリン酸カルシ
ウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カ
ルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米
を用いたデンプンペーストもしくはポテトペースト、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／また
はポリビニルピロニドン、所望により、崩壊剤、例えば
上述のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋
ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特
に流動調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ス
テアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレ
ングリコールである、糖被錠剤コアには、所望によりア
ラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚
糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッカー溶
液を用いて適当なコーチング（これは、所望により胃酸
に抵抗する）が設けられ、あるいはまたは胃酸抵抗コー
チングに対しては、適当なセルロース製品、例えばアセ
チルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。例え
ば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すための着
色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしくは糖皮錠剤コーチ
ングに添加される。
えばラクトース、スクロース、アニトールもしくはソル
ビトール、セルロース製品および／またはリン酸カルシ
ウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カ
ルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米
を用いたデンプンペーストもしくはポテトペースト、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／また
はポリビニルピロニドン、所望により、崩壊剤、例えば
上述のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋
ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特
に流動調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ス
テアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレ
ングリコールである、糖被錠剤コアには、所望によりア
ラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚
糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッカー溶
液を用いて適当なコーチング（これは、所望により胃酸
に抵抗する）が設けられ、あるいはまたは胃酸抵抗コー
チングに対しては、適当なセルロース製品、例えばアセ
チルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。例え
ば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すための着
色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしくは糖皮錠剤コーチ
ングに添加される。
【００３２】他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから造
られる乾燥充てんカプセル剤であり、更にまたゼラチン
および可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトー
ルから造られる軟密閉カプセルである。乾燥充てんカプ
セル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例
えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望
により安定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。
軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、
例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレン
グリコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加
えることもできる。
られる乾燥充てんカプセル剤であり、更にまたゼラチン
および可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトー
ルから造られる軟密閉カプセルである。乾燥充てんカプ
セル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例
えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望
により安定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。
軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、
例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレン
グリコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加
えることもできる。
【００３３】可能な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。
適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物
質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用で
きる。適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、
ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素で
ある。
り、これは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。
適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物
質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用で
きる。適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、
ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素で
ある。
【００３４】非経口投与用の特に適当な製剤は、水溶性
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液
を用いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の
懸濁液である。
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液
を用いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の
懸濁液である。
【００３５】
【実施例】例１：７−アミノヘプタノイル−Gly-Asp-Phe-OH すでにフェルアラニンが結合しそして保護基を除去した
40ｇの４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル樹脂
（5.9 ミルモルのアミノ基）を、各々３当量のFmoc-Asp
(OtBu)OH、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート（pyBop)およびジイソプロピルエチルアミンか
ら成る混合物で処理する。混合物に窒素を通気して攪拌
を行い次いで30分間反応を行う。樹脂をロ過し、ジメチ
ルアセタミド(DMA) でくり返し洗浄する。FMOC基をDMA
中のピペリジンで10分間処理して除去し、樹脂をロ過し
次いで次のアミノ酸誘導体とカップリングする前にDMA
でくり返し洗浄する。上記のサイクルを行いGly および
７−アミノヘプタン酸を結合させるが、但しFMOCアミノ
ヘプタン酸に対し反応時間は60分に増加する。
40ｇの４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル樹脂
（5.9 ミルモルのアミノ基）を、各々３当量のFmoc-Asp
(OtBu)OH、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート（pyBop)およびジイソプロピルエチルアミンか
ら成る混合物で処理する。混合物に窒素を通気して攪拌
を行い次いで30分間反応を行う。樹脂をロ過し、ジメチ
ルアセタミド(DMA) でくり返し洗浄する。FMOC基をDMA
中のピペリジンで10分間処理して除去し、樹脂をロ過し
次いで次のアミノ酸誘導体とカップリングする前にDMA
でくり返し洗浄する。上記のサイクルを行いGly および
７−アミノヘプタン酸を結合させるが、但しFMOCアミノ
ヘプタン酸に対し反応時間は60分に増加する。
【００３６】ペプチド鎖の構築が完成すると、生成物を
樹脂から切断する。これは、ジクロロメタンに融解した
90％のTFA でくりかえし処理して達成され、アスパラギ
ン酸のｔ−ブチル基の保護基も同時に除去される。ペプ
チドは、ゾルバックス(Zorbax)-C8 調製カラムを用いる
逆相HPLCによりかつ水に融解した15％アセトニトリルで
溶出して精製し1.3 ｇの純粋な化合物を得る。
樹脂から切断する。これは、ジクロロメタンに融解した
90％のTFA でくりかえし処理して達成され、アスパラギ
ン酸のｔ−ブチル基の保護基も同時に除去される。ペプ
チドは、ゾルバックス(Zorbax)-C8 調製カラムを用いる
逆相HPLCによりかつ水に融解した15％アセトニトリルで
溶出して精製し1.3 ｇの純粋な化合物を得る。
【００３７】AAA:Gly(1.00)、Asp(0.97) 、Pbe(1.01)
例１に記載した手順を用いて例２〜５をくり返したが、
但し、適当なアミノ酸誘導体を用いた。例２：２，７−ジアミノヘプタノイル−Gly-Asp-Phe-OH AAA:ホモLys(1.00),Gly(1.00),Asp(1.05),Phe(0.93)例３：10−アミノデカノイル−Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=450例４：11−アミノデカノイル−Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=464例５：６−アミノヘキサノイル−GABA-Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=479 本発明の化合物の血小板−結合インヒビター活性は、種
々の分析により実証できる。１つの分析において、キモ
トリプシン処理血小板の凝集を抑制する化合物の力を測
定する。
例１に記載した手順を用いて例２〜５をくり返したが、
但し、適当なアミノ酸誘導体を用いた。例２：２，７−ジアミノヘプタノイル−Gly-Asp-Phe-OH AAA:ホモLys(1.00),Gly(1.00),Asp(1.05),Phe(0.93)例３：10−アミノデカノイル−Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=450例４：11−アミノデカノイル−Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=464例５：６−アミノヘキサノイル−GABA-Asp-Phe-OH FAB-MS:(M+H)+=479 本発明の化合物の血小板−結合インヒビター活性は、種
々の分析により実証できる。１つの分析において、キモ
トリプシン処理血小板の凝集を抑制する化合物の力を測
定する。
【００３８】他のテストにおいて、固相フィブリノーゲ
ンに活性化血小板を付着するのを阻止する力をサンドウ
ィッチELISA を用いて測定する。両方の試験において、
幾つかの化合物は、テトラペプチドArg-Gly-Asp-Ser お
よびArg-Gly-Asp-Val よりも相当により活性であり（第
１表および第２表）、更に１つのテストにおいて蛇毒液
ポリペプチドエチスタティン（echistatin) と等程度に
強力である（第１表）。
ンに活性化血小板を付着するのを阻止する力をサンドウ
ィッチELISA を用いて測定する。両方の試験において、
幾つかの化合物は、テトラペプチドArg-Gly-Asp-Ser お
よびArg-Gly-Asp-Val よりも相当により活性であり（第
１表および第２表）、更に１つのテストにおいて蛇毒液
ポリペプチドエチスタティン（echistatin) と等程度に
強力である（第１表）。
【００３９】両方の試験方法に対し、血小板をクエン酸
塩全血液および血漿から種々の遠心分離から単離し、プ
ロテアーゼキモトリプシンで処理し、パラホルムアルデ
ヒドで固定し次いで−20℃で保存する。 例６：凝集 計量化した凝集応答を、カルシウムとフィブリノーゲン
の双方を添加して開始し、更に光学凝集測定器を用いて
応答を記載する。小血板レセプターに結合するフィブリ
ノーゲンを妨害する試剤による阻止の程度を一定濃度の
そのような試剤を用いて測定する。制御凝集応答の程度
に関する効果を、フィブリノーゲンを添加後一定時間に
数量化する。結果を表１に示す。
塩全血液および血漿から種々の遠心分離から単離し、プ
ロテアーゼキモトリプシンで処理し、パラホルムアルデ
ヒドで固定し次いで−20℃で保存する。 例６：凝集 計量化した凝集応答を、カルシウムとフィブリノーゲン
の双方を添加して開始し、更に光学凝集測定器を用いて
応答を記載する。小血板レセプターに結合するフィブリ
ノーゲンを妨害する試剤による阻止の程度を一定濃度の
そのような試剤を用いて測定する。制御凝集応答の程度
に関する効果を、フィブリノーゲンを添加後一定時間に
数量化する。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】例８：サンドイッチELISA 分析 固相フィブリノーゲンに対するキモトリプシン−処理固
定化血小板の結合を、サンドイッチELISA を用い微量プ
レートで測定する。サンドイッチは小血板に結合するマ
ウス抗−ヒトCD９モノクローナル抗体、および酵素アル
カリホスファターゼに接合するウサギ抗−マウス免疫ダ
ロブリンＧからなる。ホスファターゼ基質はｐ−ニトロ
フェニルホスフェートであり、この分解生成物は405nm
での吸光度により検出する。フィブリノーゲンが血小板
に結合するのを妨害する試剤の効果を、一定濃度の試剤
を用いて測定する。更に詳細には、ニーアン等(Thrombo
sis Res.) の方法を参照されたい。得られた結果は表２
の通りである。
定化血小板の結合を、サンドイッチELISA を用い微量プ
レートで測定する。サンドイッチは小血板に結合するマ
ウス抗−ヒトCD９モノクローナル抗体、および酵素アル
カリホスファターゼに接合するウサギ抗−マウス免疫ダ
ロブリンＧからなる。ホスファターゼ基質はｐ−ニトロ
フェニルホスフェートであり、この分解生成物は405nm
での吸光度により検出する。フィブリノーゲンが血小板
に結合するのを妨害する試剤の効果を、一定濃度の試剤
を用いて測定する。更に詳細には、ニーアン等(Thrombo
sis Res.) の方法を参照されたい。得られた結果は表２
の通りである。
【００４２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/02 8318−4Ｈ 5/11 ＺＮＡ 8318−4Ｈ (72)発明者 ピーター ダニエル カーン イギリス国，ウエスト サセックス，ホー シャム，アイシュ コート ドライブ，チ ェクアーズ コート ９ (72)発明者 ロイ ウェイド イギリス国，ウエスト サセックス アー ルエイチ12 １ジェイエヌ，ホーシャム, フォーディングブリッジ クロス ５
Claims (19)
- 【請求項１】次式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｘは次式： R1-(CH2)m -R2-(CH2) n -CH(R3)-CO- （式中、Ｒ1 はNHR4（ここで、Ｒ4 は水素、アシル、ア
ルコキシカルボニル又はアルキルであり、Ｒ2 はアリー
レン、ヘテロアリーレン、アルキレン、CH2 、酸素又は
NH、又はこれらの任意の組合わせであり、Ｒ3 は水素、
NH2 又はNH−アシルであり、Ｒ−配置もしくはＳ−配置
であり、更にｍおよびｎは各々０又は１〜５の整数であ
る）で表わされる基であり；Ｙは次式： NH-(CH2)y -CO （式中、ｙは１〜12の整数である)で表わされる基であ
り；ＺはNH2 又は通常のα−アミノ酸の基であるか又は
該アミノ酸のアミドの基である｝を有する化合物、およ
び該式Ｉの医薬として許容され得る塩（但し、ＹがGly
である場合、ＸはLys 以外である) 。 - 【請求項２】 Ｚがα−アミノ酸である場合、該酸がＬ
−配置である、請求項１の化合物。 - 【請求項３】 基Asp がＬ−配置である、請求項１又は
２の化合物。 - 【請求項４】 ｙが１〜７の整数である、請求項１〜３
のいずれかの化合物。 - 【請求項５】 次式ＩＡ： 【化２】 （式中、Ｘ1 は次式： H2N(CH2)5CH(NH2)CO(vizh-Lys) の基であるか又は次式： H2N(CH2)6CO の基であり、更にＺは請求項１で定義した意味である）
を有する請求項１の化合物。 - 【請求項６】 ＺがPhe-OH又はTry-OHである、請求項５
の式ＩＡの化合物。 - 【請求項７】 ７−アミノ−ヘプタノイル−Gly-L-Asp-
L-phe-OHである、請求項５の式ＩＡの化合物。 - 【請求項８】 h-Lys-Gly-Asp-Phe-OHである、請求項５
の式ＩＡの化合物。 - 【請求項９】 式ＩＢ： 【化３】 （式中、ｍ′およびｎ′は同一であるか又は異ってお
り、それぞれ、０，１，２，３又は４であり、但しｍ′
＋ｎ′は２，３又は４であり更にＺは請求項１で定義し
た意味と同じである）を有する請求項１の化合物。 - 【請求項10】 ＺがPhe-OH又はTrp-OHである、請求項９
の式ＩＢの化合物。 - 【請求項11】 次式ＩＣ： 【化４】 （式中、ｍ″およびｎ″は１〜５の整数であり、ｍ″＋
ｎ″は８又は９であり、更にＺは請求項１で定義した意
味と同じである）を有する請求項１の化合物。 - 【請求項12】 ＺはPhe-OH又はTrp-OHである、請求項１
の式ＩＣの化合物。 - 【請求項13】 請求項１の化合物および通常の担体を含
有する医薬組成物。 - 【請求項14】 ヒト又は動物体の治療方法に用いるため
の請求項１の式Ｉの化合物。 - 【請求項15】 血小板凝集抑制において使用するための
請求項１の式Ｉの化合物。 - 【請求項16】 医薬製剤を製造するための請求項１の式
Ｉの化合物および通常の担体の使用。 - 【請求項17】 請求項１で定義した式Ｉを有する化合物
およびその医薬として許容され得る塩（但し、ＹがGly
である場合、ＸはLys 以外である) を製造する方法であ
って、Ｃ末端で出発して、式Ｉの化合物の相当するアミ
ノ酸成分を４（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル−
コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）樹脂に段階
的にカップリングさせ次いで式Ｉのペプチド化合物を構
築したら、これを三フッ化酢酸／水（90対10) 又は三フ
ッ化酢酸／ジクロロメタン（90対10) を用いて処理する
ことにより樹脂から切断することを含んでなる、前記方
法。 - 【請求項18】 フェニルアラニンが最初に樹脂に結合す
る、請求項17の方法。 - 【請求項19】 隣接アミノ酸のカップリング中、α−ア
ミノ酸がαアミノ位でフルオレニルメトキシカルボニル
保護を有しており、アミノ酸を通常の保護基により、例
えばフルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基によりアミノ
位で所望により保護する請求項17又は18の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB90077512 | 1990-04-05 | ||
| GB909007751A GB9007751D0 (en) | 1990-04-05 | 1990-04-05 | Novel platelet-aggregation inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770174A true JPH0770174A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=10673967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3071540A Pending JPH0770174A (ja) | 1990-04-05 | 1991-04-04 | 新規血小板凝集抑制剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0770174A (ja) |
| KR (1) | KR910018404A (ja) |
| AU (1) | AU7410191A (ja) |
| CA (1) | CA2039628A1 (ja) |
| FI (1) | FI911606A (ja) |
| GB (1) | GB9007751D0 (ja) |
| IE (1) | IE911127A1 (ja) |
| NO (1) | NO911327L (ja) |
| NZ (1) | NZ237674A (ja) |
| PT (1) | PT97237A (ja) |
| TW (1) | TW206238B (ja) |
| ZA (1) | ZA912498B (ja) |
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| AU661659B2 (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
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| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
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|---|---|---|---|---|
| EP0275748B1 (fr) * | 1986-12-15 | 1992-08-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Nouveaux dérivés peptidiques et leur application notamment en thérapeutique |
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- 1990-04-05 GB GB909007751A patent/GB9007751D0/en active Pending
-
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- 1991-03-26 EP EP19910810219 patent/EP0452257A3/en not_active Withdrawn
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