JP3203579B2 - 新規なペプチダーゼ阻害剤類 - Google Patents

新規なペプチダーゼ阻害剤類

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は種々の生理的な末端用途に有用であるプロテ
アーゼ酵素阻害剤に関する。
広い観点からすると、本発明は基質ペプチドの切れや
すいアミド基の窒素原子がＨ又は置換カルボニル部分で
置き換えられているペプチダーゼ基質の類似体に関す
る。これらのペプチダーゼ基質類似体は、種々のプロテ
アーゼの特異的な酵素阻害剤を提供し、その阻害は種々
の病気の状態に於いて有用な生理的な結果を有する。
より特定した観点からいうと、本発明はセリン−チオ
−、カルボン酸−及びメタロ依存性プロテアーゼ酵素を
阻害するのに有用な或る種のペプチダーゼ基質誘導体に
関し、その阻害は種々の病気の状態に於いて有用な生理
的結果を有する。
更により詳しくは、本発明は活性位置依存性に従って
特徴付けられる次の一般群内にあてはまる、ペプチダー
ゼ基質の誘導体に関する。それらの一般群は Ｉ セリン依存性酵素：これらにはエラスターゼ（人白
血球）、カテブシンＧ、トロンビン、プラスミン、Ｃ−
１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナー
ゼ、プラスミノゲンアクチベーター、アクロシン、β−
ラムタマーゼ、Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニンカルボキシ
ペプチダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、及びカリ
クレイン等の酵素が含まれる。
II チオール依存性酵素：カテプシンＢ、及びカルパイ
ン、 III カルボン酸依存性酵素：これらにはカテプシンＤ
等の特異的酵素が含まれる。
IV メタロ依存性酵素：これらには、アンギオテンシン
転換酵素、エンケファリナーゼ、シュードモナスエラス
ターゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、及びHIVが含ま
れる。
前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤は、
式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＨ、保護基、α−アミノ酸、任意付加的に保護基
を有することもありうる、２〜４個のα−アミノ酸を有
するペプチドであり、 R2は阻害剤を酵素の活性位置に向ける役割をするα−
アミノ酸の残基、又は−Ａ−SiR7R8R9、C1-10アルキ
ル、アラルキル、アリールであり、ＡはC1-6アルキレン
であり、R7、R8、R9の各々はC1-10アルキル、ベンジ
ル、又はフェネチルである。
別に述べない限り、前記のペプチダーゼ基質のα−ア
ミノ酸はこのましくはそれらのＬ−立体配置である。本
発明の化合物は遊離形、例えば両性形、又は塩形例えば
酸付加塩又は陰イオン塩でありうる。化合物は技術で知
られた方法で、塩又は塩基形に、一方から他方へ転換で
きる。好ましい塩はトリフルオロアセテート、塩酸塩、
ナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩であるが、こ
こに包含される塩の範囲はこれらには限定されず、この
範囲はペプチド化学分野で使用されることが知られてい
る全ての塩を含む。
本明細書でC1-10アルキルと言う用語は、直鎖、分枝
鎖、及び環状のものを含み、特にそのような部分は、メ
チル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピ
ル、ｎ−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ノニル、デシル、シクロヘキシル及びシク
ロヘキシルメチルを含む。アラルキルという用語は、C
1-4アルキレンに結合したアリール部分を含む。R2とR3
の定義内のアリールという用語は、炭素環状及び複素環
式部分の両方を含む。好ましいアラルキル及びアリール
部分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネ
チル、２−ピリジルメチル、インドリル、ピリジル、イ
ンダゾリル、フリル、及びチエニルである。他の炭素環
状体はペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、ナフ
チルメチル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフタチ
ルニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナンスレニ
ル、アントラセニル、アセフェナンスレニル、アセアン
スレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニル及
びナフタセニルなどの縮合アリール部分である。「−Ａ
−SiR7R8R9」という用語に於いてアルキル部分（即ち
「Ａ」）は「Ａ−SiR7R8R9」基が結合している炭素原子
から「−SiR7R8R9」部分を分離している直鎖又は分枝鎖
アルキレン部分である。シリコン原子に結合している
R7、R8及びR9基のうちこれらの基の２又は３がC1-10低
級アルキル基（好ましくはメチル又はエチル）であるの
が好ましく、それらのうちの一つがアリール基を含有し
ているときは、その基がベンジル又はフェネチル基であ
るのが好ましい。アルキレン部分がメチレンであるのが
好ましい。好ましい部分はトリメチルシリルメチル、ト
リエチルシリルメチル、ベンジルジエチルシリルメチ
ル、ベンジルジメチルシリルメチル、ベンジルエチルメ
チルシリルメチル、などである。
本明細書で、式Ｉの化合物の同配体とは、式Ｉに於
て、 （ａ）R1、R2、及びＸのα−アミノ酸残基の１又はそれ
以上がそれらの天然のものでない立体配置（天然の立体
配置がある場合）であるか、又は （ｂ）正常なペプチドカルバモイル結合が変更されてい
るとき、即ち、例えば、−CH2NH−（還元型）、−COCH2
−（ケト）、−CH（OH）CH2−（ヒドロキシ）、−CH（N
H2）CH2−（アミノ）、−CH2CH2−、−CH＝CH−｛トラ
ンス｝（炭化水素）を形成しているとき、 の化合物と定義する。
式Ｉに包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定
義及び／又は例示する前に、ペプチド類に関するより基
本的な概念の幾つかを述べることが便利であり得る。例
えばプロリンを除いて全ての蛋白質で見出されるα−ア
ミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネーターであ
る遊離カルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有してい
る。（プロリンではプロリンのα−アミノ基は置換され
ているので実際にはα−イミノ酸であるが、便宜上α−
アミノ基と呼ばれる。付加えると各α−アミノ酸は特徴
的Ｒ基を有しており、Ｒ基は側鎖であるか、α−アミノ
酸のα−炭素原子に結合している残基である。例えばグ
リシンのＲ基残基は水素であり、アラニンはメチルであ
り、バリンについてはイソプロピルである。（このよう
に本明細書を通じてR2部分は各示されたα−アミノ酸に
対するＲ−基残基である。α−アミノ酸の特徴的Ｒ−基
又は側鎖については、エー．エル．リンガーのテキスト
オブバイオケミストリー（特に第４章）が有用である。
式Ｉの一般概念によって包含される化合物の範囲を定
義する更に便宜の為、並びに本発明で関与する個々の酵
素の各々に関するサブゼネリックな概念により包含され
る化合物の範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミ
ノ酸は式Ｉのペプチダーゼ基質によって阻害される特定
の酵素の各々に対する類似の機能的特性を付与する種々
の群に分類した。これらの群は表IIに述べられ、α−ア
ミノ酸の認められている短縮形は表Ｉに述べられてい
る。
表II 群： A:Lys及びArg B:Glu、Asp C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、及びＮ−メチル誘導
体、 Ｃ′:Ser、Thr、Gln、Asn及びCys、及びそれらのＮ−メ
チル誘導体類、 D:Pro、lnd E:Ala、β−Ala、Leu、lle、Val、ｎ−Val、β−Val、M
et、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Leu及びＮ−メチ
ル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ′:Leu、lle、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu、CHM及びそれ
らのＮ−メチル誘導体類、 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）、及び
Ｎ−メチル誘導体類 Ｆ′:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、Trp、Nal−
（Ｉ） スルホニルアミノカルボニル −SAC− 及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 G:Gly、Sar Ｇ′:Gly、 但し勿論φはフェニルを表す（Ｊ−１〜４の結合は常
にアミノ酸に結合していることが理解される。
K:アセチル（Ac）、サクシニル（suc）、メトキシサク
シニル（H3COSuc）、ベンゾイル（Bz）、ｔ−ブチロキ
シカルボニル（Boc）、カルボベンゾキシ（CBZ）、トシ
ル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバレリル（lva）、メ
トキシサクシニル（MeOSuc）、１−アダマンタンスルホ
ニル（AdSO2）、１−アダマンタンアセチル（AdAc）、
２−カルボキシベンゾイル（２−CBZ）、フェニルアセ
チル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、ビス〔（１−ナフ
チル）メチル〕アセチル（BNMA）、又はＫ′ Rzは６、10又は12個の炭素原子を含有するアリール基で
あり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであって１〜６
個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであって１〜
６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、アルキル
カルボニルアミノであってアルキル基が１〜６個の炭素
原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びアシルスル
ホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル及びスルホニ
ルアミノカルボニル）であって１〜15個の炭素原子を含
有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
されることが出来る〕及びこれに機能的に均等な末端ア
ミノ保護基。
α−アミノ酸の通常のＲ−残基がOH基を含有する場合
（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである。例えば前記の場合の各々に於いて、OH基
はエーテルに転換できる。そのように転換されたとき、
例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、その
ような基はＯ−メチルセリン、Ｏ−メチルスレオニン、
Ｏ−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらのメチ
ルエーテル含有側鎖はそれぞれ−CH2OMe、 及び−CH2φ−OMe（ｐ）と記される。同様に他の型の誘
導体も同様に示される。
Ｋ群が−Ａ−Rz部分を表す場合にはＡが−Ｃ（＝Ｏ）
−を表し、Rzがアシルスルホンアミドを表すのが好まし
く、特にアシルスルホンアミドがハロゲンで置換された
アリール部分（好ましくはフェニル）を含有するのが好
ましい。好ましい−Ａ−Rz部分は ４［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、 ４［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、及び ４［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニルである（上記部分は４−Cl−φ−SAC−Bz、４
−Br−φ−SAC−Bz、及びφ−SAC−Bzと夫々短縮して記
載できる）。
全く明らかなことであるが、本発明のペプチダーゼ基
質の切れ易いアミド結合に対する変更は、ある種の命名
困難を生じる。本明細書を通じて、全般的な統一性を保
持する為に、本発明の範囲及び意図に関するどんな曖昧
さをもなくす為に、次の説明が提供される。
例として、R1がそれぞれP3及びP2位置にPhe及びValの
二つのアミノ酸を含有するジペプチドであり、その末端
アミンがＫ群のCBZ部分を有し、R2がP1位置のαアミノ
酸の残基であって、これがこの例示ではArgであると仮
定する。R3がＨ、メチル、−OH、又はOCH3のいずれかで
ある４つの化合物を仮定する。このような場合４つの異
なる化合物は以下の様に記載される。
CBZ−Phe−Val−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 CBZ−Phe−Val−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］、 CBZ−Phe−Val−Arg［Ｃ（Ｏ）−OH］、 CBZ−Phe−Val−Arg［Ｃ（Ｏ）−OCH3］。
大括弧でくくった部分は 部分が位置する場所を指令するのに使用する。示された
Ｐ−位置の任意の場所のαアミノ酸がＮ−アルキル（又
は他の）誘導体を有する場合にはそのときは例えば上の
例の式CBZ−Phe−Val−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］に於いてP2位
置のαアミノ酸の窒素原子がメチル基を有するときは、
そのときはその化合物はCBZ−Phe−Ｎ−Me−Val−Arg
［Ｃ（Ｏ）Ｈ］と示される。もちろん、［Ｃ（Ｏ）
Ｈ］、［Ｃ（Ｏ）CH3］、［Ｃ（Ｏ）−OH］及び［Ｃ
（Ｏ）−OCH3］の命名は の部分を示し、これらはP1αアミノ酸のカルボニル部分
に結合している。ＸがＨである場合には、そのときは前
記のR1及びR2の部分を用いて化合物はCBZ−Phe−Val−A
rg−Ｈと命名される。
前記に鑑みて本発明で定義される化合物は式 の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R1はＨ、Ｋ群の保護基、α−アミノ酸、２〜４個のα
−アミノ酸からなるペプチド、Ｋ群の保護基を有するα
−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がＫ群の保護基を有
する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドであり、 R2はα−アミノ酸の残基、C1-10アルキル、アラルキ
ル、アリール、又は−Ａ−SiR7R8R9であり、 ＡはC1-6アルキレンであり、 R7、R8、R9の各々はC1-10アルキル、ベンジル、又は
フェネチルであり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 上記α−アミノ酸群及びＫ群の保護基は以下の様に定
義される A:Lys及びArg B:Glu、Asp C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、及びＮ−メチル誘導
体、 Ｃ′:Ser、Thr、Gln、Asn及びCys、及びそれらのＮ−メ
チル誘導体類、 D:Pro、lnd E:Ala、β−Ala、Leu、lle、Val、ｎ−Val、β−Val、M
et、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Leu及びＮ−メチ
ル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ′:Leu、lle、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu、CHM及びそれ
らのＮ−メチル誘導体類、 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）、及び
Ｎ−メチル誘導体類、 Ｆ′:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、Trp、Nal−
（Ｉ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 G:Gly、Sar、 Ｇ′:Gly、 K:アセチル（Ac）、サクシニル（suc）、メトキシサク
シニル（H3COSuc）、ベンゾイル（Bz）、ｔ−ブチロキ
シカルボニル（Boc）、カルボベンゾキシ（CBZ）、トシ
ル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバレリル（lva）、メ
トキシサクシニル（MeOSuc）、１−アダマンタンスルホ
ニル（AdSO2）、１−アダマンタンアセチル（AdAc）、
２−カルボキシベンゾイル（２−CBZ）、フェニルアセ
チル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、ビス〔（１−ナフ
チル）メチル〕アセチル（BNMA）、又はＫ′ Rzは６、10又は12個の炭素原子が含有するアリール基で
あり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアル
コキシ基、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであ
ってアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、
５−テトラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって１
〜15個の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個
の基で適当に置換されているものであるが、但しアシル
スルホンアミドがアリールを含有するときはそのアリー
ルは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロ
から選ばれる基で置換されることが出来る｝である。〕 人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な式Ｉの
化合物は R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I a 及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れられる塩で
ある〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基で
あり、好ましくはMeOSuc、AdSO2、４−ClφSac−Bz、４
−BrφSac−Bz、φSac−Bz又は２−CBZであり、 P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はProであり、 P3はＥ群のα−アミノ酸であるか削除されており、好
ましくはAlaであり、 P4は削除されているかＥ群のα−アミノ酸であり、好
ましくはAlaであり、 R2はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはノルバリン又はバリンである〕。
人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於いて多形核
白血球によって放出され、従って数多くの病気の状態の
原因に寄与している。従って式I aのペプチダーゼ基質
は痛風、関節リウマチ、及び他の炎症病の処置、及び気
腫の治療に有用な抗炎症効果を有している。最終用途に
於いて化合物I aの酵素阻害はこの技術で良く知られた
標準の生化学技術によって容易に確認できる。それらの
最終用途に対する可能性ある投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される病気の状態の性質及
びひどさに依存するが、１日体重Kgあたり0.01〜10mgの
範囲が前記の病気の状態に対して有用である。この酵素
に対する好ましい化合物は、 MeOSuc−Ala−lle−Pro−Val［Ｃ（Ｏ）CH3］、 (αN-AdSO2)-(εN-2-CBZ-Lys-Pro-Val-[C(O)CH3]、 ４−Cl−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−[C(O)CH3]、 ４−Br−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−[C(O)CH3]、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Br−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Cl−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である。
カテプシンＧの阻害剤として有用である式Ｉの化合物
は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I b の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れるその塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基で
あり、好ましくはSuc、MeOSuc、Boc、４−ClφSac−Bz
又はφSac−Bzであり、 P2はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はProであり P3はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましくはAl
aであり、 P4はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか又は削除され
ており、好ましくはAla又はValであり R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはPheである〕。
化合物（I b）のカテプシンＧを阻害する最終用途は
関節炎、痛風及び気腫を含めた人の白血球阻害剤と同じ
であるが、また糸球体腎炎及び肺の感染によって生じる
肺への侵入への治療も含んでいる。最終用途の為には式
（I b）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた生化学技術によって容
易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与
範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定され
る処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及び
ひどさに依存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的
な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲
が前記の病気の状態に対して有用である。式（I b）の
好ましい化合物は、 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Val−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ （但し、Pg＊は４−Cl又はBrφ−SAC−Bz、φ−SAC−B
z、又はBocを表す）である。
トロンビンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I c の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）P2P3又はP2P3
Pgであるか、又は（ｂ）P2P3P4又はP2P3P4Pgであり、Pg
はＫ群の保護基であり、好ましくは保護基はDNS、Ts又
はBzであり、 （ａ）P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ま
しくはProであり、P3はＦ群のα−アミノ酸であり、好
ましくはそれらのＤ−立体配置、好ましくはＤ−Pheで
あり、 （ｂ）P2はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはAla
であり、P3はＣ、Ｇ、及びＥ群のα−アミノ酸であり、
好ましくはSerであり、P4は削除されているか又はＦ、
Ｇ及びＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはPheであ
り、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
gである〕。
式（I c）によって包含される化合物はトロンビンを
阻害し、従ってヘパリンの使用の場合の様に化合物は血
栓性静脈炎及び環状動脈血栓症に於ける初期抗凝固剤と
して使用できる。それらの最終用途の為には式（I c）
の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、
この技術で良く知られた生化学技術によって容易に確認
できる。それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、
勿論、面倒をみている診断者によって決定される処置さ
れるべき患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに
依存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的な治療効
果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲が前記の
病気の状態に対して有用である。
好ましい化合物は、カテプシンＧに述べられた通りで
あり、そして次のものも含む。
Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］、 DNS−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）CH3］。
キモトリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は
式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I d の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＫ群の保護基であるか、P2P3P4又はP2P3P4Pgであ
り、PgはＫ群の保護基であり、好ましくはR1はＫ群の保
護基、好ましくはBzであり、 P2はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか、削除されて
おり、好ましくはAlaであり、 P4はＥ及びＧ群のα−アミノ酸のα−アミノ酸である
か、又は削除されており、好ましくはAlaであり R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはPhe又はTyrである〕。
キモトリプシンを阻害する化合物（I d）の最終用途
は、膵炎の治療である。それらの最終用途の為には式
（I d）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた標準の生化学技術によ
って容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際
の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決
定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mg
の範囲が前記の病気の状態に対して有用である。
好ましい化合物は、カテプシンＧに対して述べられた
もの、及び次のものも含む。
Bz−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Phe−［Ｃ（Ｏ）Me］、 Bz−Tyr−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Tyr−［Ｃ（Ｏ）MeH］、 Pg＊−Val−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Ala−Ala−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 （但しPg＊はBz、Boc、４−Cl又は４−Brφ−SAC−Bz又
はφ−SAC−Bzを表す）。
トリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I e の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）P2P3又はP2P3
Pgであるか、又は（ｂ）P2P3P4又はP2P3P4Pgであり、Pg
はＫ群の保護基であり、好ましくは保護基はDNS又はト
シルであり、 （ａ）P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ま
しくはそれらのＤ立体配置、好ましくはＤ−Pheであ
り、P3はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＤ−Al
aであり、 （ｂ）P2はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はPro又はAlaであり P3はＣ、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はSerであり、 P4は削除されているか又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸
であり、好ましくはPheであり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
gである〕。
（I e）の化合物のトリプシンを阻害する最終用途
は、膵炎の治療に於けるものである。それらの最終用途
の為には式（I e）の酵素阻害特性の力価及び他の生化
学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学
技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用
途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者に
よって決定される処置されるべき患者又は動物の病気の
状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.
01〜10mgの範囲であると予測される。
トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はト
ロンビンの阻害剤と同じである。
プラスミンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I f の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはDNSであり、 P2はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはPheであ
り、 P3はＢ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはGl
uであり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはLy
sである〕。
式（I f）で包含される化合物はプラスミンを阻害
し、従って過度の細胞成育を治療すること、特に良性の
前立腺肥大及び前立腺癌の治療及び乾癬の治療に有用な
抗増殖剤である。それらの最終用途の為には式（I f）
の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、
この技術で良く知られた標準生化学技術によって容易に
確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与範囲
は、勿論、面倒をみている診断者によって決定される処
置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及びひど
さに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治
療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲であ
ると予測される。
好ましい化合物は DNS−Glu−Phe−Lys−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 DNS−Glu−Phe−Lys−［Ｃ（Ｏ）CH3］ である。
C1−エステラーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物
は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I g の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、好
ましくはCBZであり、 P2はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のα−アミノ酸
であり、好ましくはAlaであり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
gである〕。
式I gに包含される化合物はC1エステラーゼを阻害
し、従って全身的な狼瘡、関節炎、自己免疫溶血性貧
血、及び糸球体腎炎の治療に有用である。それらの最終
用途の為には式（I g）の酵素阻害特性の力価及び他の
生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生
化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の最
終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断
者によって決定される処置されるべき患者又は動物の病
気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途
の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあた
り0.01〜10mgの範囲である。
好ましくは化合物は CBZ−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 CBZ−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］、 CBZ−Ala−（ｐ−gua）Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である。
C3−コンバーターゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合
物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I h の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2R3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはBzであり、 P2はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはAl
aであり、 P3はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはLe
uであり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
gである〕。
式I hに包含される化合物はC3コンバーターゼを阻害
し、従って全身的な狼瘡、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸球体腎炎の治療に有用である。それらの最終用途
の為には式（I h）の酵素阻害特性の力価及び他の生化
学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学
技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用
途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者に
よって決定される処置されるべき患者又は動物の病気の
状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.
01〜10mgの範囲である。
好ましい化合物は Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）OH］ である。
ウロキナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、
式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I i の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはCBZであり、 P2はＥ又はＧ群のα−アミノ酸であり、好ましくはAl
a及びGlyであり、 P3はＢ群のα−アミノ酸であり、好ましくはGluであ
り、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
g又はＪ−１（即ち、ｐ−グアニジンのPhe）である〕。
好ましい化合物は Ｈ−Glu−Gly−Arg［Ｃ（Ｏ）Me］、 Ｈ−Glu−Gly−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Glu−Gly−（ｐ−gua）＊Phe−［Ｃ（Ｏ）Me］ （但し（ｐ−gua）＊はパラグアニジノを表す）であ
る。
式（I i）に包含される化合物はウロキナーゼを阻害
し、従って過度の細胞成育病を治療するのに有用であ
る。そのような化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌
の治療、乾癬の治療及び堕胎剤としての用途に有用であ
る。それらの最終用途の為には式（I i）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲であると予測さ
れる。
プラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として有用
な式Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I j の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはDNSであり、 P2はGlyであり、 P3はＢ群のα−アミノ酸であり、好ましくはGluであ
り、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
g又はＪ−１である〕。
好ましい化合物は DNS−Glu−Gly−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］、 DNS−Glu−Gly−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 DNS−Glu−Gly−（ｐ−gua）Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］ である。
式I jに包含される化合物はプラスミノゲンアクチベ
ーターを阻害し、従って過度の細胞成育病の治療に有用
であり、例えば良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、乾
癬の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。それら
の最終用途の為には式（I j）の酵素阻害特性の力価及
び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた
標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特
定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみてい
る診断者によって決定される処置されるべき患者又は動
物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重
Kgあたり0.01〜10mgの範囲であると予測される。
アクロシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I k の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはBOCであり、 P2はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはLeuであ
り、 P3はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはLeuであ
り、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAr
gである〕。
好ましい化合物は Boc−Leu−Leu−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Boc−Leu−Leu−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］である。
式（I k）の化合物はアクロシン阻害剤であり、従っ
てそうでなければ受精する卵に精子が侵入することを防
止する特性を有している点で抗受精剤として有用であ
る。それらの最終用途の為には式（I k）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲であると予測さ
れる。
β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物
は、式 の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＫ群の保護基であり、好ましくはCBZ又はBzであ
り、 R2はＣ、Ｅ、及びＧ群のα−アミノ酸の残基、好まし
くはGlyである〕。
好ましい化合物は Bz−Gly−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Gly−［Ｃ（Ｏ）Me］、 CBZ−Gly−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 CBZ−Gly−［Ｃ（Ｏ）Me］であり、好ましくは化学的に
還元された形である。
式（I l）に包含される化合物はβ−ラクタマーゼを
阻害し、従って抗細菌剤の相乗化、特にβ−ラクタム抗
細菌剤の相乗化に有用である。それらの最終用途の為に
は式（I l）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パ
ラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術に
よって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実
際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって
決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の
性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲
は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10
mgの範囲であると予測される。
Ｄ−Ala−Ｄ−Alaカルボキシペプチダーゼの阻害剤と
して有用な式Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I m の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、好
ましくはAcであり、 P2はεＮ−Ac−Lys又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸で
あり、好ましくはεＮ−Ac−Lysであり、 R2はＤ−Alaである〕。
好ましい化合物は （Ｎα，ε）−ジ−Ac−Lys−Ｄ−Ala［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 （Ｎα，ε）−ジ−Ac−Lys−Ｄ−Ala［Ｃ（Ｏ）C
H3］、 である。
式（I m）に包含される化合物は抗細菌剤、特にグラ
ム陰性生物に対するものとして有用である。それらの最
終用途の為には式（I m）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあ
たり0.01〜10mgの範囲であると予測される。
カテプシンＢの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、
式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I n の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはCBZ又はAcであり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはPh
e又はLeuであり、 P3は削除されているか、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸で
あり、好ましくはLeu又は削除されており、そして R2はＡ、Ｅ又はＪ群のα−アミノ酸残基であるか又は
ThrOCH2φ、好ましくはArg又はThrOCH2φである〕。
好ましい化合物は である。
式I nに包含される化合物はカテプシンＢを阻害し、
従って過度の細胞成育病の治療に有用であり、例えば良
性前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾癬の治療に有用であ
り、堕胎剤としての用途に有用である。更にI nの化合
物は家畜飼料添加物として有用である。それらの最終用
途の為には式（I n）の酵素阻害特性の力価及び他の生
化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化
学技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終
用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者
によって決定される処置されるべき患者又は動物の病気
の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の
投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり
0.01〜10mgの範囲であると予測される。
ペプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、 の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはlvaであり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはVa
lであり、 P3はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはVa
lであり、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはLe
uである〕。
好ましい化合物は lva−Val−Val−Leu［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である。
式（I o）の化合物はペプシンを阻害し、従って潰瘍
の治療及び予防に有用な抗潰瘍効果を発揮する。それら
の最終用途の為には式（I o）の酵素阻害特性の力価及
び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた
標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特
定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみてい
る診断者によって決定される処置されるべき患者又は動
物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重
Kgあたり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が
好ましいと予測される。
カテプシンＤの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、
式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I p の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはCBZであり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはVa
lであり、 P3はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはVa
lであり、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはPh
eである〕。
好ましい化合物は CBZ−Val−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である。
カテプシンＤの阻害剤として式I pの化合物は人白血
球エラスターゼ阻害剤（I a）について述べた最終用途
と同じ最終用途を有しており、また神経組織の損傷を予
防し、停止させるのに有用な抗脱髄剤としても有用であ
る。それらの最終用途の為には式（I p）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲であると予測さ
れる。
エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合
物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I q の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくはＫ群の保護基が存在せず、 P2はGlyであり、 P3はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはTyrであり、そして R2はGlyである〕。
好ましくは化合物は Tyr−Gly−Glr［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ Tyr−Gly−Gly［Ｃ（Ｏ）OH］ である。
式（I q）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し従
って鎮痛剤として有用である。それらの最終用途の為に
は式（I q）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パ
ラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術に
よって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実
際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって
決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の
性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲
は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10
mgの範囲であると予測される。
シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式
Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I r の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、好
ましくはMeOSucであり、 R2はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはAl
aである〕。
好ましい化合物は MeOSuc−Ala−Ala−［Ｃ（Ｏ）Et］ である。
式I rの化合物はシュードモナスエラスターゼを阻害
し、従って抗細菌剤、特にシュードモナス細菌によって
生じる感染に対して有用である。それらの最終用途の為
には式（I r）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
て決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜
10mgの範囲であると予測される。
ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式
Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I s の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＨであり、 R2はＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ及びＪ群のα−アミノ酸の残基、
好ましくはPhe、Leu、Glu、Arg又はＪ−１（ｐ−グアニ
ジンPhe）である〕。
好ましい化合物は Ｈ−Leu［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ｈ−Val［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ｈ−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］ である。
式（I s）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼを
阻害し、従って他の知られた抗癌剤とともに治療する、
連係療法に於いて免疫刺激剤として有用である。それら
の最終用途の為には式（I s）の酵素阻害特性の力価及
び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた
標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特
定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみてい
る診断者によって決定される処置されるべき患者又は動
物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重
Kgあたり0.01〜10mgの範囲であると予測される。
カリクレイン、組織又は血漿の阻害剤として有用な式
Ｉの化合物は、式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I t の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
り、好ましくは保護基が存在せず、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはPh
eであり、 P3はＣ、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はそれらのＤ立体配置、好ましくはＤ−Proであり、 R2はＡ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはArgであ
る〕。
この式の好ましい化合物は Ｄ−Pro−Phe−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｄ−Pro−Phe−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］ である。
式I tの化合物はカリクレイン、組織又は血漿の阻害
剤であって従ってキニン形成を阻害する。キニンは一般
に傷みと、炎症や例えば細菌・ウィルスの感染に関連し
た血管の透過性とを誘発することが知られており、キニ
ン形成の阻害はこれらの化合物を傷みと炎症を軽減する
のに有用なものとしている。更にこれらの化合物は正常
な精子の機能に劇的に干渉するという点で男性用避妊薬
として有用である。それらの最終用途に於ける投与範囲
は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10
mgの範囲である。
式Ｉの化合物であってカルパインの阻害剤として有用
なものは式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I u の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はＫ群の保護基、P2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群
の保護基であり、好ましくは保護基がCBZ、Bz又はAcで
あり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはAl
a、Phe又はLysであり、 P3は削除されているか又はＢ、Ｅ及びＦ群のα−アミ
ノ酸であり、好ましくは削除されており、 R2はＨか、Ｅ、Ｆ、及びＪ群のα−アミノ酸の残基
か、又は−Ａ−Si−R7R8R9、C1-7アルキル、ベンジル、
フェネチル、又はナフチル、好ましくはシクロヘキシル
メチル（CHM）、ナフチル（NAP）、トリメチルシリルメ
チル（TMSM）、ベンジルジメチルシリルメチル（BDMS−
Ｍ）、Lys又はPheである〕。
好ましい式（I u）の化合物は Ac−Ala−Lys［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 CBZ−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］である。
カルパイン及びカテプシンＢプロテアーゼの阻害によ
って（I u）の化合物は、（ａ）細胞外マトリックスを
通じる細胞の運動性に対する効果を有し、化合物を癌の
転移の治療に有用なものとし、（ｂ）制御蛋白質に於け
る長期間変化（例えばプロテインキナーゼＣのダウンレ
ギュレーション及び細胞骨格の破壊によって血小板活性
化に対する二次的な効果を生じ、例えば（凝血形成の増
強）白血球脱顆粒化（炎症及び免疫病の治療、例えば関
節炎、気腫、多発性硬化症、及び全身的腫瘍の治療）、
（ｃ）一般的な細胞内プロテオリシス、特に筋肉細胞の
プロテオリシスを有し、虚血／再灌流細胞死に対する二
次的な効果を生じ、それによって化合物を卒中及び心臓
発作の治療に有用なものとしており、そして（ｄ）赤血
球の溶血を封じる助けをし、化合物をシックル細胞貧血
や腎臓透析などの過度の溶血に関連する症状の治療に有
用なものとしている。最終用途の投与範囲は効果的な治
療効果のためには一日あたり体重キログラムあたり約0.
01mg〜10mgであることが期待される。
式Ｉの化合物であって複製に要求されるレトロウィル
スプロテアーゼの阻害に有用な式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I v の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキ
シであり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基で
あり、好ましくはPgが削除されており、 P2はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のα−アミノ酸であ
り、好ましくはAsn、Gln又はAlaであり、 P3はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のα−アミノ酸であ
り、好ましくはAsn、Gln又はAlaであり、 P4はＣ′群のα−アミノ酸、β−Ala又はβ−Valであ
り、好ましくはSer又はThrであり、 R2はＦ′及びＥ′群のα−アミノ酸の残基、又はシク
ロヘキシルメチル、好ましくはTyr、Phe又はCHMであ
る〕。
好ましい式（I v）の化合物は Ser−Gln−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Gln−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Leu−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Leu−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Gln−Asn−Try［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Gln−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Leu−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Leu−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）CH3］ それらのレトロウィルス感染の治療に於ける最終用途
に於いて式（I v）の化合物は一日あたり体重キログラ
ムあたり約１〜100mgで投与され、好ましくは静脈内で
投与される。
本発明の化合物の製造はこの技術で知られた標準の化
学方法の類似方法によって実施され得る。
その方法を以下に記載する。
式中Ｘ′はクロロ又はブロモであり、R3′はＨ又はメ
チルであり、R3″はメチル又はエチルであり、R6′はメ
チル又はエチルであり、R1及びR2は前に定義した通りで
ある。
前記の反応経路を実施するにあたって出発物質（２）
が工程段階（ａ）にかけられ、この段階は出発物質を塩
基、好ましくはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン（TEA）、ジイソプロピルアミン（DIEA）又は他の適
当なアミンで陰イオン化することによって開始する。好
ましくは陰イオンは過剰量のアミンを用い、混合物を約
−15℃〜10℃、好ましくは０℃に於いて攪拌することに
よって形成される。約−20℃で攪拌しながら相当量のイ
ソブチルクロロホルメートを添加すると、その場で混合
無水物（３）が形成する。（他の均等に機能するペプチ
ドカップリング剤、例えばジエチルシアノホルホネー
ト、DCC、BOP試薬、BOPクロライド、もイソブチルクロ
ロホルメートの代りに使用できる。）活性化されたその
場の中間体（３）に対するモル当量のN,O−ジメチルヒ
ドロキシルアミンの添加によって式４のジメチルヒドロ
キサム酸誘導体（即ちＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ド）が生成する。この段階、並びに反応段階（ｂ）及び
（ｇ）は、不活性雰囲気下（アルゴン又は窒素）で無水
条件下で実施される。
ヒドロキサム酸誘導体（４）は、標準のカストロ還元
条件、例えばTHF中で０℃で水素化リチウムアルミニウ
ム又は他の均等に機能する還元を用いて段階（ｂ）で化
学的に還元することが出来、所望の無水物（５）を生成
するか、又はこれらは段階（ｃ）及び（ｄ）の反応条件
にかけられ化合物９を形成する。段階（ｃ）は標準の反
応条件、例えば反応体を不活性溶媒中で好ましくはテト
ラヒドロフラン中で約−20℃〜０℃の温度で接触するこ
とを用いるグリニヤール反応を伴う。グリニヤール試薬
は有機リチウム種、例えばエチルビニルエーテルに添加
されたｔ−ブチルリチウムから新たに造られ、これはこ
の技術で良く知られた標準手順を用いて臭化マグネシウ
ムとの反応によってエチルビニルエーテルグリニヤール
試薬を形成する。ヒドロキサム酸誘導体（４）はグリニ
ヤール試薬に加えられその場でグリニヤール錯体（８）
を形成し、これは段階（Ｄ）によってαケトビニルエー
テル（９）に転換され、このαケトビニルエーテルはジ
オキサン−水混合物又は任意の他の不活性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中で塩酸で処理され、所望の式10の
ジケトンに転換される。
式７の所望のαケトアルデヒドを得るためにヒドロキ
サム酸誘導体４をディー．シーバック及びイー・ジェ
イ．コーレイ〔J.Org.Chem.,40巻,231頁，（1975）〕の
技術に従って２−メタロ−1,3−ジチアンによる真核攻
撃を受けさえ化合物６を形成する。好ましくは２−メタ
ロ−1,3−ジチアンは、わずかな過剰（５％）のＮ−ブ
チルリチウムを−40℃に冷却したテトラヒドロフラン中
の1,3−ジチアンの溶液に加えることによって形成す
る。この溶液に1/2当量の誘導体４を不活性溶媒中で加
え、そして混合物を約−20℃〜20℃で１〜24時間攪拌す
る。チオケタール誘導体６を次の標準の手順によって所
望のケトアルデヒド誘導体７に加水分解できる〔J.Org.
Chem.,36,3553,（1971）〕。例えばルイス酸、HgCl2、
又はBF3エーテレートを不溶塩基、HgO又はCO3CO2の存在
下で水性極性溶媒中で使用するか、又は酸化剤、即ちＮ
−ハロコハク酸イミドを水性アセトニトリル中で使用す
る。
所望のαケトエステルを得るために、式９のエチルビ
ニルエーテルをオゾン分解（ｇ）にかけるが、これは塩
化メチレン又は他の不活性溶媒中で−78℃で不活性雰囲
気下（N2又はAr）でオゾンで処理することを伴い、その
場でオゾニドを形成し、これはジメチルスルフィドで処
理することによって転換し所望及びαケトエステル式11
を形成する。これらの化合物（11）は次に酸又は塩基触
媒加水分解（好ましくはLiOH）にかけて式12の化合物を
生じる。
もちろん、合成でより都合が良い場合には、式VII及
びXIの化合物であって、R1が保護基（好ましくはBOC）
であるものを類似の化学方法によって製造し、次にその
ような化合物を必要なR1部分を有する化合物を製造する
ために固相連続及びブロック相合成技術にかけることも
出来る。
固体相逐次手順は、自動化ペプチド合成機の使用な
ど、確立された自動化方法を用いて実施できる。この手
順では、アミノ保護されたアミノ酸はカルボキシ末端で
樹脂支持体に結合され、ペプチド結合を所望しているア
ミノ位置でアミノ酸が脱保護され、アミノ基は塩基で中
和され、所望の順序で次のアミノ保護済みアミノ酸がペ
プチド結合でカップリングされる。脱保護、中和、及び
カップリング段階は、所望のポリペプチドが合成される
まで繰り返される。本発明化合物類は、このようにカル
ボキシ末端からアミノ末端へ合成される。アミノ保護ア
ミノ酸は慣用のアミノ酸、その誘導体又は異性体、又は
スペーサー基でありうる。使用の樹脂支持体は、ポリペ
プチドの固体相調製用にこの技術で慣用的に使用される
任意適当な樹脂でありうる。好ましい樹脂は0.5ないし
約３％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンで
あって、これはメチルベンズヒドリルアミド化、クロロ
メチル化ないしヒドロキシメチル化されると、初期に導
入されたアミノ保護されたアミノ酸とのアミド又はエス
テル形成用位置が提供される。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Boda
nszky）ら、Chem.lnd.（London）38巻1597−98頁（1966
年）に記述されている。クロロメチル及びベンズヒドリ
ルアミン樹脂の調製は、スチュワート（Stewart）ら、
「固体相ペプチド合成」（第二版、ピアース・ケミカル
社、イリノイ州ロックフォード（1984年）第２章54−55
頁に記述されている。これらの樹脂の多くが市販されて
いる。概して、ペプチドのカルボキシ末端で所望される
アミノ保護されたアミノ酸は、この技術で周知の認めら
れた標準手順及び実施要領を用いて、樹脂に結合され
る。例えば、ギシン（Gisin）、Helv.Chem.Acta,56巻14
76頁（1973年）の手順によって、アミノ保護されたアミ
ノ酸を樹脂に結合させることができる。樹脂結合位置と
してベンズヒドリルアミン部分を含有する樹脂を使用し
たい時は、アミノ保護されたアミノ酸をα−カルボン酸
と樹脂のアミノ部分との間のアミド結合を通じて、樹脂
に結合される。このカップリングは、下記の標準的な手
順を用いて行なわれる。多くの樹脂結合アミノ酸が市販
されている。
ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用
されるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意の
このような保護基でありうる。考えられるアミノ保護基
の部類としては以下のものがある。（１）アシル型保護
基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ
ル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスル
ホニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスル
フェニル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、及びα−ク
ロロブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えば
ベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニ
ル、例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカ
ルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、１−
（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニ
ル、α，α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジロキシ
カルボニル、及びベンズヒドリロキシカルボニル；
（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシカ
ルボニル（Boc）、ジイソプロピルメトキシカルボニ
ル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル
及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキルウレ
タン型保護基、例えばシクロペンチロキシカルボニル、
アダマンチロキシカルボニル、及びシクロヘキシロキシ
カルボニル；（５）フェニルチオカルボニルのようなチ
オウレタン型保護基；（６）トリフェニルメチル（トリ
チル）及びベンジルのようなアルキル型保護基；及び
（７）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン
基。好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボ
ニル（Boc）である。アミノ酸に対するα−アミノ保護
基としてのBocの使用は、ボダンスズキら、「ペプチド
合成の実際」（シュプリンガー＝フェアラグ社、ベルリ
ン（1984年）20頁）に記述されている。
樹脂支持体へのアミノ保護アミノ酸のカップリング
後、α−アミノ保護基はトリフルオロ酢酸、ジクロロメ
タン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のHClを
使用するなどの任意適当な手順を用いて除去される。脱
保護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的な
アミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂試薬を、こ
の技術で周知の認められた条件下に使用できる。
α−アミノ保護基の除去及び中和後、次の所望のアミ
ノ保護アミノ酸はペプチド結合を通じて結合される。こ
の脱保護、中和及びカップリング手順は、所望の配列の
ポリペプチドが得られるまで繰り返される。その代わり
に、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカップリングに先
立って、複数のアミノ酸基を溶液法によって結合させる
ことができる。適当なカップリング試薬の選択と使用は
当業者の範囲内にある。付加アミノ酸がGln、Asn又はAr
gの場合の特に適したカップリング試薬は、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及び
ラクタムの形成を予防する。その他のカップリング剤は
（１）カルボジイミド（例えばN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとＮ−エチル−Ｎ′−（γ−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミド）；（２）シアナミド類
（例えばN,N−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテン
イミン類；（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチ
ル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３−スルホネー
ト）；（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香族性
で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えばイミダゾリ
ド類、ピラゾリド類及び1,2,4−トリアゾリド類（有用
な特定的複素環式アミド類はN,N−カルボニルジイミダ
ゾールとN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル
部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロ
フォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又はカ
ップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例えば
（Boc−Ala）２−Ｏ）；及び（８）一つの環窒素上に１
個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類
（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）である。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップ
リングにおけるそれらの使用は、ケイパー（Kapoor）、
J.Pharm.Sci.59巻１−27頁（1970年）に記述されてい
る。本発明で使用されるアミノ酸に対して一般的に好ま
しいカップリング法は、カップリング試薬として、対称
的無水物を使用するものである。
Gln、Asn及びArgに好ましいカップリング法は、樹脂
又は樹脂結合アミノ酸又はペプチドの存在下に、保護ア
ミノ酸又はその誘導体又は異性体をN,N−ジメチルホル
ムアミド（DMF）中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1:1）と
反応させることである。他のアミノ酸に好ましいカップ
リング法は、保護アミノ酸又はその誘導体又は異性体を
ジクロロメタン中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと反応させて、対称無水物をつくる方法である。次
に対称無水物は、樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペプチ
ドを含有する固体相反応器に導入され、カップリングは
DMF、又はジクロロメタン、又はDMF:ジクロロメタン
（1:1）の媒体中で実施される。DMF媒体が好ましい。各
合成段階でのカップリング反応の成功は、イー・カイザ
ー（E.Kaiser）ら［Analyt.Biochem.34巻595頁（1970
年）］に記述されたとおりに、ニンヒドリン試薬によっ
て監視される。不完全なカップリングが起こる場合、カ
ップリング手順を繰り返す。カップリングがまた不完全
な場合は、その連続した合成を防ぐために、脱保護アミ
ンに適当なキャッピング試薬でふたをする。適当なキャ
ッピング試薬とその使用はこの技術で周知であり、認め
られている。適当なキャッピング試薬の例は、スチュワ
ートら［「固体相ペプチド合成」第二版、ピアース・ケ
ミカル社、イリノイ州ロックフォード（1984年）、第２
章73頁］が記述しているとおりに、無水酢酸とアセチル
イミダゾールである。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂か
ら開裂される。これは樹脂へのエステル又はアミド結合
の加水分解によるなど、この技術で周知の認められた手
順によって実施できる。無水フッ化水素中の硫化ジメチ
ル、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又はアニソール
の溶液で、ペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂から開
裂するのが好ましい。開裂反応は、約０℃ないし約室温
の間の温度で実施されるのが好ましく、約５分ないし約
５時間続けるのが好ましい。
固体相ペプチド合成の技術で知られているように、ア
ミノ酸類の多くはペプチド調製中に保護を必要とするよ
うな側鎖官能基をもっている。これらの側鎖官能基に適
した保護基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあ
り、保護しようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保
護アミノ酸残基の存在に依存しよう。このような側鎖保
護基の選択は、合成の脱保護及びカップリング段階中に
それが除去されてはならないという点で決定的重要性を
もっている。例えば、Bocをα−アミノ保護基として使
用する時は、以下の側鎖保護基が適している。LysとArg
のようなアミノ酸のアミノ側鎖を保護するには、ｐ−ト
ルエンスルホニル（トシル）部分が使用できる。システ
イン、ホモシステイン、ペニシラミン等及びそれらの誘
導体類のようなアミノ酸のサルファイド含有側鎖を保護
するには、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、
ベンジル（Bzl）又は第三ブチルスルホニル部分を使用
できる。AspやGluのようなアミノ酸のカルボン酸側鎖を
保護するためには、ベンジル（Bzl）やシクロヘキシル
エステル部分を使用できる。SerやThrのようなアミノ酸
のヒドロキシ含有側鎖を保護するには、ベンジル（Bz
l）エーテルを使用できる。またTyrのようなアミノ酸の
ヒドロキシ含有側鎖を保護するには、２−ブロモカルボ
ベンゾキシ（2Br−Ｚ）部分を使用できる。これらの側
鎖保護基は、この技術で周知の標準実施要領及び手順に
従って添加、除去できる。アニソール／無水フッ化水素
（1:10）の溶液でこれらの側鎖保護基を脱保護するのが
好ましい。典型的には、側鎖保護基の脱保護は、ペプチ
ド鎖合成が完了した後で実施されるが、その代わりにこ
れらの基を他の任意適当な時期に除去できる。ペプチド
を樹脂から開裂するのと同時期にこれらの側鎖を脱保護
するのが好ましい。
次に化合物類は、標準手法によって単離、精製され
る。所望のアミノ酸、その誘導体類及び異性体類は、商
業的に入手でき、またこの技術で周知の標準実施要領と
手順に従って合成できる。
［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明の調製を例示するた
めに記載されているが、化合物類の範囲は式ｌに包括さ
れる化合物類の範囲に限定される意図がある。
実施例 １ カルバミン酸，［１−［［［３−エトキシ−２−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ブテニル］アミノ］カ
ルボニル］−２−メチルプロピル］−，フェニルメチル
エステル テトラヒドロフラン（20ml）中のエチルビニルエーテ
ル（3ml）の溶液を−78℃に冷却し、そしてｔ−ブチル
リチウム（10ml、17ミリモル、ペンタン中1.7M）を加え
た。混合物を０℃に温め、0.75時間攪拌した。混合物に
臭化マグネシウムエーテレート（4.38g、17ミリモル）
を加え、続いて５分間攪拌した。混合物にテトラヒドロ
フラン（5ml）中に溶解したＬ−フェニルアラニンアミ
ド,N−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（1.75g、3.98ミリモ
ル）の溶液を加え混合物を1.5時間攪拌した。反応混合
物を希NH4Cl中に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した
（３×75ml）。一緒にした有機抽出物を希NaHCO3で洗浄
しNa2SO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去すると1.7g
の粗生成物を生じた。生成物を40％EtOAc/ヘキサンから
再結晶することによって精製した。回収率1.1g。
実施例 ２ カルバミン酸，［１−［［［2,3−ジオキソ−１−（フ
ェニルメチル）−ブチル］アミノ］カルボニル］−２−
メチルプロピル］−，フェニルメチルエステル 5:1ジオキサン/H2O（10ml）中のカルバミン酸，［１
−［［［３−エトキシ−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−３−ブテニル］アミノ］カルボニル］−２−メ
チルプロピル］−，フェニルメチルエステル，立体異性
体（300mg）の溶液に濃塩酸を加えた。混合物を24時間
室温で攪拌し、希NaHCO3に注いで酢酸エチルで抽出した
（３×50ml）。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥し、真
空で溶媒を除去すると330gの粗生成物を得た。生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサン）
で生成して210mgの期待される生成物を生じた。
実施例 ３ Ｌ−フェニルアラニンアミド,N−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル 塩化メチレン（25ml）中のＬ−フェニルアラニン,N−
［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル］（2.5g、6.5ミリモル）の懸濁液にＮ−メチルモル
ホリン（1.5ml）を加えた。溶液を−15℃に冷却し、続
いてイソブチルクロロホルメート（0.8ml）を添加し
た。溶液を20分間攪拌し、Ｎ′Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンHCl（1.0g）を加えた。溶液を−15℃で１時間
攪拌し、室温に温め、更に３時間攪拌した。反応混合物
を希NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×75m
l）。一緒にした抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真
空で除去し、粗生成物を精製するためにシリカゲルカラ
ムを装填した。期待される生成物を75％EtOAc/ヘキサン
で溶離して1.8gを生成した。
実施例 ４ Ｌ−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル−フェニルア
ラニンアミド−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′−メチル 塩化メチレン（300ml）中のＬ−Ｎ−（フェニルメト
キシ）カルボニル−フェニルアラニン（25g、0.084モ
ル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（18.4ml、0.167モ
ル）を加えた。混合物を−15℃に冷却し、イソブチルク
ロロホルメート（10.8ml、83.6ミリモル）を加えた。混
合物を−15℃で15分間攪拌し、続いてN,O−ジメチルヒ
ドロキシルアミンHCl（8.5g）を加えた。混合物を−15
℃で１時間攪拌し、室温に温め３時間攪拌した。反応混
合物をH2O（300ml）中に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽
出した（２×150ml）。一緒にした有機抽出物をNa2SO4
上で乾燥し、容量を100mlに減少し、シリカゲルを通し
て瀘過した（２インチ）。シリカゲルを塩化メチレン
（200ml）で洗浄し、溶媒を一緒にした瀘液から除去し
て26.14gの期待される生成物を生じた。
実施例 ５ ２−エトキシ−５−フェニル−４−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミン−３−オキソ−１−ペンテン テトラヒドロフラン（40ml）中のエチルビニルエーテ
ル（1.38ml、14.5ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、
ｔ−ブチルリチウム（8.53ml、14.5ミリモル、ペンタン
中の1.7M）を加えた。混合物を０℃に温め45分攪拌し、
−30℃に冷却し臭化マグネシウムエーテレート（3.74
g、14.5ミリモル）を加えた。混合物を15分間０℃に温
め、続いてＬ−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル−
フェニルアラニンアミド−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′−メチ
ル（1.0g、2.9ミリモル）を加えた。混合物を室温に温
め３時間攪拌した。混合物を希NH3Clに注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した（３×100ml）。一緒にした抽出物
をNa2SO4上で乾燥し溶媒を除去すると0.8gの粗生成物を
生じた。粗生成物（600mg）をシリカゲル上に装填し20
％EtOAc/ヘキサンで溶出すると410mgの期待生成物を生
じた。
実施例 ６ 2,3−ジオキソ−５−フェニル−４−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノペンタン メタノール（10ml）中の２−エトキシ−５−フェニル
−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ−３
−オキソ−２−ペンテン（100mg）の溶液に濃塩酸（0.1
ml）を加えた。混合物を24時間攪拌し、H2O中に注ぎNaH
CO2を加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（３×50m
l）。一緒にした有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒
を真空中で除去すると95mgの粗生成物を生じた。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサ
ン）で精製し、65mgの期待される生成物を生じた。
実施例 ７ カルバミン酸，［５−［［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−６−（メトキシメチルアミノ）
−６−オキソヘキシル］，フェニルメチルエステル 塩化メチレン中のＬ−リジン,N2−［（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−N6−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］（10g、26.3ミリモル）の溶液を０℃に冷
却し、ジイソプロピルエチルアミン（9.15ml）を加え
た。混合物にイソブチルクロロホルメート（3.4ml、26.
3ミリモル）を加え、続いて−15℃に冷却し15分間攪拌
し、続いてＮ′Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンHCl
（2.7g）を加えた。混合物を−15℃で２時間攪拌し室温
に温め18時間攪拌した。反応混合物をH2O（200ml）に注
ぎ、塩化メチレン（２×150ml）で抽出した。一緒にし
た抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去すると1
3.5gの粗生成物を生じた。粗生成物（3.0g）をシリカゲ
ル上に精製するために装填した。50％ETOAc/ヘキサンで
溶離すると2.01gの期待生成物を生じた。
実施例 ８ カルバミン酸，［５−［［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−７−エトキシ−６−オキソ−７
−オクテニル］，フェニルメチルエステル テトラヒドロフラン中のエチルビニルエーテル（2m
l）の溶液を−78℃に冷却しｔ−ブチルリチウム（12m
l、20.4ミリモル、ペンタン中1.7M）を加えた。混合物
を−78℃で１時間攪拌し０℃に温め１時間攪拌した。混
合物に臭化マグネシウムエーテレート（5.33g、20.6ミ
リモル）を加え、続いて15分間攪拌し次にカルバミン
酸，［５−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−６−（メトキシメチルアミノ）−６−オ
キソヘキシル］−，フェニルメチルエステル（1.75g）
を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、希NH4Clに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×100ml）。一緒にした
有機抽出物をNaHCO3、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。溶媒を真空で除去し、粗生成物を精製するためにシ
リカゲルに装填した。50％EtOAc/ヘキサンで溶離すると
0.97gの期待される生成物を生じた。
実施例 ９ ７−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）−３−
［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル−アミノ］−
２−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル CH2Cl2/メタノール（25/1ml）中のカルバミン酸，
［５−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−７−エトキシ−６−オキソ−７−オクテニ
ル］，フェニルメチルエステル，（2S）（100mg）の溶
液を−78℃に冷却し、オゾンを青い色が現われるまで泡
立てた。過剰のオゾンを消散させるために酸素を通じ続
いてジメチルスルフィド（100mg）を添加した。混合物
をH2Oに注ぎCH2Clで抽出した（２×40ml）。一緒にした
抽出物をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗
生成物を精製するためにシリカゲル上に装填した。50％
EtOAc/ヘキサンで溶離すると45mgの期待される生成物を
生じた。
実施例 10 Ｌ−フェニルアラミナール,N［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−バリル テトラヒドロフラン（50ml）中のＬ−フェニルアラニ
ンアミド,N［（フェニル−メトキシ）カルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′−メチル（3g、6.8モ
ル）の溶液を０℃に冷却し、LAH（250mg）を加えた。混
合物を０℃で30分間攪拌し、10％硫酸水素カリウムの添
加によって停止させた。混合物をH2O（400ml）中に注ぎ
水相を酢酸エチルで抽出した（３×150ml）。一緒にし
た有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去し
た。粗生成物を精製するためにシリカゲル上に装填し生
成物を55％EtOAc/ヘキサンで溶離して1.6gの期待される
化合物を生じた。
実施例 11 ２−［Ｌ−Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミ
ノ）フェニルアラニニル］−1,3−ジチアン テトラヒドロフラン（150ml）中の1,3−ジチアン（6.
0g、0.05モル）の溶液に−30℃でｎ−ブチルリチウム
（ペンタン中2.0M n−ブチルリチウムを27.5ml、0.055
モル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、Ｌ−Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ′−メトキシ
−Ｎ′−メチルフェニルアラニンアミド（3.42g、10.0
ミリモル）をテトラヒドロフラン（15ml）中に溶離して
加えた。反応混合物を０℃で24時間攪拌し、H2Oに注ぎ
ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を
H2Oで洗浄し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。溶媒を真空で除去し粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で精製した。
実施例 12 ３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ］−
４−フェニル−２−オキソブチルアルデヒド アセトニトリル/H2O（9:1）（10ml）の混合物中の２
−［Ｌ−Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ）
フェニルアラニニル］−1,3−ジチアン（387mg、1.0ミ
リモル）の溶液にビス（トリフルオロアセトキシ）ヨー
ドベンゼン（644mg、1.5ミリモル）を加えた。反応混合
物を薄層クロマトグラフィーによって決定されるように
完了するまで室温で攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液に注ぎジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機
抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去し粗生成
物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。
実施例 13 ２−オキソ−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル）アミノ］−４−フェニル酪酸 ジオキサン/H2Oの混合物（10:1、20ml）中に２−オキ
ソ−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミ
ノ］−４−フェニル酪酸エチルエーテル（355mg、1.0ミ
リモル）を溶解させ、そしてLiOH（72mg、3.0ミリモ
ル）を加えた。混合物を５時間攪拌し、希HCl中に注ぎ
ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を
Na2SO4上で乾燥させ溶媒を真空で除去した。粗生成物を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。
以上は、本発明の範囲についての一般的かつ特定的な
面と、本発明の製法及び使用法を詳細に記述したもので
ある。これに加えて、そのような手順はこの技術で知ら
れているが化合物が生化学的な効果について評価される
技術水準内の手順を述べている参照も本明細書に含め
る。
例えば、人エラスターゼはインビトロ（生体外）で担
色ペプチドであるサクシニルアラニルアラニルアラニル
−ｐ−ニトロ−アニリド、メトキシサクシニルアラニル
アラニルプロリルバリル−ｐ−ニトロアニリド、及びそ
の他を用いて検定され、これら全ては市販されている。
検定緩衝液、pH8.0、及び検定技術はロッテンバーグ等
によって記載されたのと類似のものである。酵素を人の
痰から精製するが最近は市販されるようになっている。
即座の阻害剤の反応速度特性をジクソンプロットによる
が、一方遅い及び／又は密着結合阻害剤の特性はウィリ
アムス及びモリソンによって見直されたデータ分析技術
を使用した。
同様に、他のプロテアーゼが検定され、阻害剤の効果
が類似のスペクトル技術によってインビトロで検定され
た、即ちカテプシンＧ、トロンビン、キモトリプシン、
トリプシン、プラスミン、C1−エステラーゼ、ウロキナ
ーゼ、プラスミノゲンアクチベーター、アクロシン、β
−ラクタマーゼ、カテプシンＢ、ペプシン、カテプシン
Ｄ及びロイシンアミノペプチダーゼ。シュードモナスエ
ラスターゼは人のエラスターゼ基質及びミクロソームア
ミノペプチダーゼを用いて組合わせ検定手順に於いて測
定した。
アンギオテンシンＩ転換酵素及びエンケファリナーゼ
及びそれらの阻害剤の放射能検定（ラディオメトリック
アッセイズ）はライアンの手順に基づきベントレック
ス ラボラトリーズ インコーポレーテッドから購入し
たトリチウム化した基質を使用した。放射能検定はリー
ニンでの研究に使用した。C3−コンバーターゼはタック
等によって記載されるように測定した。
上に参照された手法に従うとともに、その他の既知手
法を利用し、上記疾患の処置に有用であることが知られ
ている化合物類と比較することにより、当業者が本発明
を実施できるように適切な材料が利用可能であると考え
られる。当然ながら、本発明化合物類の最終用途への適
用においては、経口投与するための錠剤、カプセル剤又
はエリキシル剤や非経口投与用の無菌溶液又は懸濁液の
ような適当な薬学製剤に本化合物類を処方するのが好ま
しい。本発明化合物類を、このような処置の必要な患者
に、0.01−10mg/kg/日の適量範囲で、患者（動物及びヒ
ト）に投与できる。上記のように、投与量は、疾病の程
度、患者体重、及び当業者が留意するその他の因子によ
って変わる。
典型的には上記の化合物類は、下記の薬学組成物に処
方される。
式ｌ化合物又は化合物類混合物又は生理学的に受け入
れられる塩の約10ないし500mgが、生理学的に受け入れ
られるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、安定
剤、風味料等と共に、製薬界の受け入れられた慣行で求
められる単位適量形式にコンパウンドされる。これらの
組成物又は製剤中における活性物質の量は、指定範囲内
の適当な適量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に取り入れられる補助剤の例は以
下のものである。トラガカントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セル
ロースのような助剤；コーンスターチ、事前ゼラチン化
スターチ、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、又はサッ
カリンのような甘み料；ペパミントや、冬緑油、サクラ
油のような香味料。適量単位形式がカプセル剤の時は、
上のタイプの材料のほか、脂肪油の様な液体担体を含有
できる。被覆剤として、又は適量単位の物理的形式の変
更のために、種々のその他の材料が存在できる。例え
ば、錠剤をシェラック、砂糖又は両方で被覆できる。シ
ロップやエリキシル剤は、活性化合物、甘み剤として庶
糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、
及びサクラやオレンジ風味のような風味料を含有でき
る。
注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注
射用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿実油等のよ
うな天然植物油、又はオレイン酸エチルのような合成脂
肪ビヒクル等のビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁させ
て処方できる。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、酸化防
止剤等も取り入れてよい。
本発明をその特定的な態様に関連させて記述したが、
本発明の原理に一般的に従って、本発明が関係する技術
内の既知の、又は慣行的実施の範囲内に入るような逸脱
や、上に説明された本質的な特徴に適用されるような逸
脱、及び添付の特許請求の範囲に従うような逸脱等、本
発明の開示からの逸脱を含めて更に変更が可能であり、
本出願には本発明の任意の変化、使用、又は適合を包括
する意図があることは理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/06 237/08 237/08 237/12 237/12 237/22 237/22 279/24 279/24 311/36 311/36 311/37 311/37 Ｃ０７Ｋ 1/02 Ｃ０７Ｋ 1/02 5/06 5/06 5/08 5/08 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 Ａ６１Ｋ 37/64 Ｃ０７Ｃ 231/12 271/22 (72)発明者 マイケル エンジェラストロ アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド ストラットフォード コー ト 3018 (72)発明者 シユジャッタ メディ アメリカ合衆国 45213 オハイオ州 シンシナチ ウェルトン ストリート 6430 (56)参考文献 特開 昭50−111005（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−20118（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−142505（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−198296（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−138389（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (45)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物〔式中、 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R1はＨ、Ｋ群の保護基、α−アミノ酸、２〜４個のα−
    アミノ酸単位からなるペプチド、Ｋ群の保護基を有する
    α−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がＫ群の保護基を
    有する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドであ
    り、 R2はα−アミノ酸の残基、C1-10アルキル、アラルキ
    ル、アリール、−Ａ−SiR7R8R9、又はC4H8NHCOOCH2φ
    （ここでφはフェニル）であり、 ＡはC1-6アルキレンであり、 R7、R8、R9の各々はC1-10アルキル、ベンジル、又はフ
    ェネチルであり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 上記α−アミノ酸は以下のＡ〜Ｊ群で定義され、上記Ｋ
    群の保護基は以下の様に定義される。 A:Lys及びArg B:Glu、Asp C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His（３−ピラゾリル）Al
    a、（４−ピリミジニル）Ala、及びＮ−メチル誘導体
    類、 Ｃ′:Ser、Thr、Gln、Asn及びCys、及びそれらのＮ−メ
    チル誘導体類、 D:Pro、Ind E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、β−Val、M
    et、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Leu及びＮ−メチ
    ル誘導体類（β−はベータを表わす）、 Ｅ′:Leu、Ile、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu、CHM（シクロ
    ヘキシルメチルを表わす）及びそれらのＮ−メチル誘導
    体類、 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
    Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）（１−
    ナフチルアラニンを表わす）、及Ｎ−メチル誘導体類、 Ｆ′:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、Trp、Nal（１）
    及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 G;Gly、Sar、 Ｇ′:Gly、 K:アセチル（Ac）、サクシニル（suc）、メトキシサク
    シニル（H3COSuc）、ベンゾイル（Bz）、ｔ−ブチロキ
    シカルボニル（Boc）、カルボベンゾキシ（CBZ）、トシ
    ル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバレリル（Iva）、メ
    トキシサクシニル（MeOSuc）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（AdSO2）、１−アダマンタンアセチル（AdAc）、
    ２−カルボキシベンゾイル（２−CBZ）、フェニルアセ
    チル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、ビス〔（１−ナフ
    チル）メチル〕アセチル（BNMA）、又はＫ′であり、こ
    こで Rzは６、10又12個の炭素原子を含有するアリール基であ
    り、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含有
    するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコ
    キシ基、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
    てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
    −テトラゾロ、及びアシルスルホンアミド（即ちアシル
    アミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）で
    あって１〜15個の炭素原子を含有するものから選ばれる
    １〜３個の基で任意の置換可能な位置が置換されていて
    もよいものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
    ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
    されることが出来る｝である。但し、R1とＸが同時にＨ
    であることはないことを条件とする。〕
  2. 【請求項２】式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I a 及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩から選択
    される化合物である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
    り、 P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ群のα−アミノ酸であるか削除されており、 P4は削除されているかＥ群のα−アミノ酸であり、 R2はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  3. 【請求項３】上記化合物が MeOSusc−Ala−Ile−Pro−Val［Ｃ（Ｏ）CH3］、 （αＮ−AdSO2）−（εＮ−２−CBZ−Lys−Pro−Val
    ［Ｃ（Ｏ）CH3］、 ４−Cl−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）C
    H3］、 ４−Br−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）C
    H3］、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Br−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Cl−φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ （但し、−SAC−はスルホニルアミノカルボニルを表わ
    す）である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。。
  4. 【請求項４】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I b の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられるそ
    の塩からなぐ群から選択される化合物である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
    り、 P2はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、 P4はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか又は削除されて
    おり、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  5. 【請求項５】上記化合物が Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Val−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］、 Pg＊−Ala−Ala−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ （但し、Pg＊は４−Cl又はBrφ−SAC−Bz、φ−SAC−B
    z、又はBocを表す）である特許請求の範囲第４項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I c の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）P2P3又はP2P3Pg
    であるか、又は（ｂ）P2P3P4又はP2P3P4Pgであり、Pgは
    Ｋ群の保護基であり、 （ａ）P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、P3は
    Ｆ群のα−アミノ酸であり、 （ｂ）P2はＥ群のα−アミノ酸であり、P3はＣ、Ｇ、及
    びＥ群のα−アミノ酸であり、P4は削除されているか又
    はFG及びＥ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  7. 【請求項７】上記化合物が Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］、 DNS−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I d の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＫ群の保護基であるか、P2P3P4又はP2P3P4Pgであ
    り、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか、削除されてお
    り、 P4はＥ及びＧ群のα−アミノ酸のα−アミノ酸である
    か、又は削除されており、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  9. 【請求項９】上記化合物が Bz−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Phe−［Ｃ（Ｏ）Me］、 Bz−Tyr−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Tyr−［Ｃ（Ｏ）MeH］、 Pg＊−Val−Pro−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Pg＊−Ala−Ala−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］ （但しPg＊はBz、Boc、４−Cl又は４−Brφ−SAC−Bz又
    はφ−SAC−Bzを表す） である特許請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I e の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）P2P3又はP2P3Pg
    であるか、又は（ｂ）P2P3P4又はP2P3P4Pgであり、Pgは
    Ｋ群の保護基であり、 （ａ）P2はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、P3は
    Ｆ群のα−アミノ酸であるか、 （ｂ）P2はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、 P3はＣ、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、P4は削除さ
    れているか又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  11. 【請求項１１】上記化合物が Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］、 DNS−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Phe−Ser−Ala−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−J1−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 である特許請求の範囲第10項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I f の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＢ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  13. 【請求項１３】上記化合物が DNS−Glu−Phe−Lys−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 DNS−Glu−Phe−Lys−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 である特許請求の範囲第12項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I g の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のα−アミノ酸で
    あり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  15. 【請求項１５】化合物が CBZ−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 CBZ−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］、 CBZ−Ala−（ｐ−gua）Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 である特許請求の範囲第14項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I h の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  17. 【請求項１７】上記化合物が Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Bz−Leu−Ala−Arg−［Ｃ（Ｏ）OH］、 である特許請求の範囲第16項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I i の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ又はＧ群のα−アミノ酸であり、 P3はＢ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  19. 【請求項１９】上記化合物が Ｈ−Glu−Gly−Arg［Ｃ（Ｏ）Me］、 Ｈ−Glu−Gly−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Gly−Gly−（ｐ−gua）＊Phe−［Ｃ（Ｏ）Me］、 （但し（ｐ−gua）＊はパラグアニジノを表す） である特許請求の範囲第18項に記載の化合物
  20. 【請求項２０】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I j の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はGlyであり、 P3はＢ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  21. 【請求項２１】化合物が DNS−Glu−Gly−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］、 DNS−Glu−Gly−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 DNS−Glu−Gly−（ｐ−gua）Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］、 である特許請求の範囲第20項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I k の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  23. 【請求項２３】上記化合物が Boc−Leu−Leu−Arg−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Boc−Leu−Leu−Arg−［Ｃ（Ｏ）Me］、 である特許請求の範囲第22項に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】化合物が式 の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＫ群の保護基であり、 R2はＣ、Ｅ、及びＧ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  25. 【請求項２５】上記化合物が Bz−Gly−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Bz−Gly−［Ｃ（Ｏ）Me］、 CBZ−Gly−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 CBZ−Gly−［Ｃ（Ｏ）Me］、 である特許請求の範囲第24項に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I m の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はεＮ−Ac−Lys又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸であ
    り、 R2はＤ−Alaである〕。
  27. 【請求項２７】上記化合物が （Ｎα，ε）−ジ−Ac−Lys−Ｄ−Ala［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 （Ｎα，ε）−ジ−Ac−Lys−Ｄ−Ala［Ｃ（Ｏ）C
    H3］、 である特許請求の範囲第26項に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I n の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ、Ｅ又はＪ群のα−アミノ酸の残基であるか、又
    はThrOCH2φである〕。
  29. 【請求項２９】上記化合物が である特許請求の範囲第28項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】化合物が式 の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  31. 【請求項３１】上記化合物が Iva−Val−Val−Leu［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である特許請求の範囲第30項に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I p の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  33. 【請求項３３】上記化合物が CBZ−Val−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ である特許請求の範囲第32項に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I q の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はGlyであり、 P3はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されており、 R2はGlyである〕。
  35. 【請求項３５】上記化合物が Tyr−Gly−Gly［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ Tyr−Gly−Gly［Ｃ（Ｏ）OH］ である特許請求の範囲第34項に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I r の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2又はP2Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 R2はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  37. 【請求項３７】上記化合物が MeOSuc−Ala−Ala−［Ｃ（Ｏ）Et］ である特許請求の範囲第36項に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I s の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＨであり、 R2はＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であ
    る〕。
  39. 【請求項３９】上記化合物が Ｈ−Leu［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ｈ−Val［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ｈ−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］ である特許請求の範囲第38項に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I t の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の保護基であり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 P3はＣ、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 R2はＡ群のα−アミノ酸の残基である〕。
  41. 【請求項４１】上記化合物が Ｄ−Pro−Phe−Arg［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｄ−Pro−Phe−Arg［Ｃ（Ｏ）CH3］ である特許請求の範囲第40項に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I u の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はＫ群の保護基、P2P3又はP2P3Pgであり、PgはＫ群の
    保護基であり、 P2はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、 P3は削除されているか又はＢ、Ｅ及びＦ群のα−アミノ
    酸であり、 R2はＨか、Ｅ、Ｆ、及びＪ群のα−アミノ酸の残基か、
    又は−Ａ−Si−R7R8R9、C1-7アルキル、ベンジル、フェ
    ネチル、又はナフチルである〕。
  43. 【請求項４３】上記化合物が Ac−Ala−Lys（Ｃ（Ｏ）OCH3］、 CBZ−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）CH3］、 CBZ−Val−Phe−［Ｃ（Ｏ）Et］ である特許請求の範囲第42項に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】化合物が式 R1NHCHR2C（Ｏ）Ｘ I v の化合物及びその水和物、又は製薬上受け入れられる塩
    からなる群から選択される化合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）R3であり、 R3はＨ、メチル、エチル、OH、メトキシ、又はエトキシ
    であり、 R1はP2P3P4又はP2P3P4Pgであり、PgはＫ群の保護基であ
    り、 P2はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のα−アミノ酸であ
    り、 P3はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のα−アミノ酸であ
    り、 P4はＣ′群α−アミノ酸、β−Ala又はβ−Valであり、 R2はＦ′及びＥ′群のα−アミノ酸の残基、又はシクロ
    ヘキシルメチルである〕。
  45. 【請求項４５】上記化合物が Ser−Gln−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Gln−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Leu−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Leu−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）OCH3］、 Ser−Gln−Asn−Try［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Gln−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Leu−Asn−Tyr［Ｃ（Ｏ）CH3］、 Ser−Leu−Asn−Phe［Ｃ（Ｏ）CH3］ である特許請求の範囲第44項に記載の化合物。
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