PT91926B - Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidase - Google Patents

Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidase Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a inibidores de Drotejj se com um grande numero de aplicações práticas sob o ponto de vista fisiológico.
Na generalidade, a presente invenção diz respeito a anã logos de substratos de peptidase em que o ãtomo de azoto do grupo amida removível do péptido, que constitui o substrato, foi substituído por um ãtomo de hidrogénio ou por um grupo carbonilo substituído. Estes análogos de substratos de peptidase proporcionam inibidores enzimãticos específicos relativamente a um graji de numero de proteases, inibição esta com consequências úteis sob o ponto de vista fisiológico em um grande numero de doenças.
Nos seus aspectos mais específicos, a presente invenção diz respeito a derivados de certos substratos de peotidase utilizáveis na inibição de proteases dependentes da serina, de grij pos tio, de ãcido carboxTlico e de metais, inibição esta com coji sequências úteis sob o ponto de vista fisiológico em um grande número de doenças.
Ainda mais especificamente, a presente invenção diz re£ peito a derivados de substratos de peptidases incluídos nos seguintes agrupamentos gerais e que se caracterizam de acordo com
-2o sítio activo de que dependem. Estes agrupamentos genéricos são:
I - Enzimas dependentes da serina: incluem enzimas como a elastase (leucócito humano), a catepsina G, a trombina, a plasnrína, a esterase C-l , a convertase C-3, a uroquinase, o activador do plasminogenio, a acrosina, a β-lactamase, a D-a1anfna-D-a1anina-ca£ boxipeptidase, a quimotriDsina, a tripsina e as calicreinas;
II - Enzimas dependentes de um grupo tiol: catepsina B e calpaina;
III - Enzimas dependentes de um ácido carboxílico: incluem enzimas específicos como a catepsina D;
IV - Enzimas dependentes de um metal: estes enzimas iq cluem o enzima conversor da angiotensina, a encef£ linase, a elastase das pseudomonas, a 1eucina-aminopeptidase e o HIV,
Os inibidores de peptidases considerados que actuam sobre os enzimas citados antes, são escolhidos de entre compostos de formula geral
R1NHCHR2C(O)X na qual
-3X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(O)Rg, na qual Rg representa um ãto mo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidro xi, metoxi ou etoxi,
R-j representa um átomo de hidrogénio, um grupo prote£ tor, um oc-aminoãcido ou um péptido com 2 a 4 o4-amj_ noãcidos comportando, eventua1 mente, um grupo protector,
R2 representa um resto de um oh-aminoãcido responsável pela orientação do inibidor em direcção ao sítio activo do enzima, um grupo alquilo C^_^g, aralquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -A-SiRyRgRg, na qual A representa um grupo alquileno C^_g e R?, Rg e Rg representam, cada um, um gruoo alquilo C g , fenetilo ou benzi lo, os seus hidratos, isÓsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A menos que especificados de outro modo, os c<-aminoãci_ dos dos substratos de peptidases citados antes apresentam-se, de preferência, na configuração L. Um composto de acordo com a presente invenção pode apresentar-se livre, por exemplo, na fo£ ma anfotêrica ou sob a forma de um sal, por exemolo, um sal de adição de ácido ou um sal aniÓnico. Utilizando uma técnica co£ venciona1, pode converter-se um composto num seu sal ou numa sua base, derivando um do outro. Sais preferidos são os trifluoroacetatos, os cloridratos, os de sódio, os de potássio ou os de
amonio, embora o conjunto de sais incluídos na nresente não seja limitativo, ampliando-se esse conjunto de modo todos os sais conhecidos que se utilizam na química dos a incluir
Deoti dos.
Quando utilizada na presente invenção, a designação alquilo Ci_iq inclui cadeias lineares ou ramificadas e as suas ma nifestações cíclicas, especialmente os gruoos metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, c i c 1 oprop i 1 o , n-propilo, pentilo, ciclopenti_ lo, n-hexilo, £-nonilo, decilo, ciclo-hexilo e cic 1 o-hexi 1 meti 1 o.
termo ara 1 qu i 1 o incl u i os grirpos ari 1 o 1 i gados a um grupo al qu i 1 enó C-j 0 termo arilo incluído nas definições dos símbolos e Rg inclui quer grupos carbòcíclicos, quer gruoos heterocíc1icos. Grupos aralquilo e arilo preferidos são os grupos fenilo, benzilo, naf tilmetilo, fenetilo, 2-piri dΐ1 meti 1 o , indolilo, oiridilo, indazo li lo, furilo e tienilo. Outros gruDOSc-arboxíclicos são os grupos arilo condensados como os grupos pentalenilo, indenilo, naftalenilo, nafti 1 meti 1 o, azulenilo, heptalenilo, acenafti 1eni1 o, fluorenilo, fenalenilo, fenantreni1 o, antracenilo, acefenantrilenilo, aceantri1eni1 o , trifeni1eni1 o , pirenilo, crisenilo e naftacenilo. No grupo de formula geral -A-SiRyRgRg o gruoo alquileno representado pelo símbolo A e um grupo alquíleno de cadeia linear ou ramificada que separa o grupo de fórmula geral SiRyRgRg do átomo de carbono a que se liga o radical de fõr mula geral -A-SiR?RgRg. Dos três grupos representados pelos símbolos Ry, Rg e Rg, ligados ao átomo de silício, dois ou três deles representam, de preferência, um gruoo alquilo inferior Ci_ig (preferivelmente um gruoo metilo ou etilo) e quando um deles com porta um grupo arilo este ê, de preferência, um grupo benzilo ou fenetilo. 0 grupo alquileno ê, de preferência, um grupo me-5tileno. Grupos preferidos são os grupos trimeti1s ΐ1i1meti1 o, tri eti1s i1i1 me ti 1 o, benzi 1dieti1si1i1 meti 1 o , benzildimeti1s i1ij metilo, benzi 1eti1 meti 1 si 1ilmeti1 o ou outros similares.
Antes de prosseguir na definição e/ou ilustração do co£ junto de ihibidores dos substratos de peptidases incluídos na fÕ£ mula geral I, é conveniente definir alguns dos conceitos mais ele mentares relacionados com os peptidos. Por exemplo, com excepção da prolina, todos os oc-aminoãeidos encontrados nas proteínas possuem, como denominador comum, um gruoo carboxilo livre e um grupo amino insubstituído livre no ãtomo de carbono em posição oc (na prolina, uma vez que o grupo oc-amino ê um gruoo substituído, este é, na realidade, um c<-i minoãcido, que, por con veniência, serã designado também por um grupo oc-amino). Adicio nalmente, cada o<-ami noac i do apresenta um grupo R caracterís_ tico, constituindo esse grupo R a cadeia lateral ou o resto ligado ao ãtomo de carbono em oosição oc do oc -aminoãcido. Por exemplo, na glicina o resto que constitui o grupo R é um ãtomo de hidrogénio, na alanina é um grupo metilo, na valina é um gr£ po isopropilo. (Assim, ao longo desta memória descritiva o gri£ po representado pelo símbolo R? ê, para cada oc-ami noãcido,indicado, o resto representado pelo grupo RJ, Para os qruoos R esoecíficos - ou cadeias laterais - dos oc-ami noaci dos serã útil a referência ao texto de A.L. Lehninger de Bioquímica (consultar especialmen te o capítulo 4J .
Em consequência de mais uma condição para definir o co£ junto de compostos englobados no conceito genérico de formula geral I, bem como nos conceitos sub-genêricos que dizem respei^6/ to a cada um dos enzimas individuais incluídos na presente inveji ção, vários c>c-aminoãcidos foram classificados em um grande nume ro de grupos que possuem características funcionais similares para cada um dos enzimas específicos a inibir pelos substratos de peptidases de formula geral Γ. No Quadro ΓΙ indicam-se estes grupos e no Quadro I indicam-se as abreviaturas comuns para as séries de íX-aminoãcidos.
-7QUADRO I
AMINOACIDO STMBOLO
A1 a ni n a Ala
Arginina Arg
Aspargina Asn
Acido Aspartico Asp
Asn + Asp Asx
CisteTna Cys
Glutamina Gin
AcidoGlutâmico Glu
G1 n + G1 u G1 x
G1 i c i n a G1 y
H i s t i d i n a H i s
Isoleucina Ile
Leucina Leu
Li sina Lys
Metionina Met
Fenilalanina Phe
Proli na Pro
Serina Ser
Treonina Thr
Triptofano Trp
Tirosina Tyr
Vaii na Vai
Norvalina n-Val
Norleucina N-Leu
1-Nafti 1 a 1anina Nal(l)
Acido 2-IndolinocarboxTlico Ind
Sarcosina Sar
-8QUADRO II
Grupo A: Lys e Arg;
B: G1 u , Asp;
C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cvs, His, C3-pírazoli1)-Ala , (4-pirimidini1)-Ala e derivados N-metílicos;
C': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados N-met|_ licos;
D: Pro, Ind :
E: Ala, β-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, β-Val , Met, 0-valina, β-Alanina, n-Leu e derivados N-metílicos (β significa beta);
E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e os seus derivados
N-metílicos;
F: Phe, Tyr, 0-meti1 - tirosina, (3-pirazoli1)-Ala , (4-oi_ rimidini1)-Ala, Trp, Nal (1) e derivados N-metílicos;
F' : Phe, Tyr, O-metiltirosina, Trp, Na 1 -(I) e os seus
- derivados N-metí1i cos;
G: Gly, Sar;
G' : Gly;
J :
z
CH20(p-)NHC (J-l)
NH z
-CH20(d-)C (J-2)
NH2 NH /
0(p )-CH9NHC CJ-3) e ’ \
NH„
NH,
NH //
0(p)-CH9C (J-4) \
NHo em que 0 representa, evidentemente, um radical fenj_ lo (deve ter-se em atenção que os grupos de fórmulas J-l a J-4 se ligam sempre a um aminoacido);
K: Acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxissucciήi1 o (HgCOSuc), benzoTlo (Bz), jt-buti 1 oxi carboni 1 o (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), i so valerilo (Iva), metoxissuccini 1 o (MeOSuc), 1-adamantano-sulfoni1 o (AdSC^), 1-adamantanoaceti1 o (AdAc),
2-carboxibenzoTlo (2-CBZ), feni1aceti1 o , t-butilace tilo (Tba), bi s/(l-naf ti 1 )-meti IJ-aceti 1 o (BNMA) ou
K': A-Rz na qual A representa um grupo
0 0 0 (II)
-C-,-N-C-,-O-C-, ou S
H 0 e Rz representa um grupo arilo com 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando, apropriadamente, 1 a 3 substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de f1uòr, ’ cl oro, bromo ou iodo ou grupos tri f 1 uorometi 1 o , hidroxi , alquilo C-j _ θ , alcoxi C-|_g, carboxi, a 1qui1 carbonΐ1amino em que o grupo alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolo ou acilsul_ fonamido (isto Ó, aci 1 ami nosul foni 1 o e sulfonilami_ nocarbonilo) com 1 a 15 átomos de carbono, com a cori dição de que quando o grupo acilsulfonamido comporta um radical arilo este pode ainda comportar como subs^ tituinte um grupo escolhido entre átomos de flúor, ,,0-/ /
.¼ cloro, bromo ou iodo ou grupos nitro; e também outros grupos protectores do radical amino terminal equivalentes sob o ponto de vista funcional.
Nas situações em que o resto de um oc-aminoãcido representado pelo grupo R comporta um radical hidroxi (por exemplo, serina, treonina e tirosina) deve ter-se em atenção que esse ra_ dical pode dar origem a outras funções. Por exemplo, em cada uma das situações anteriores o grupo hidroxi pode converter-se em um éter. Quando convertido, por exemplo, nos seus éteres me tilicos, estes últimos grupos serão designados por O-metil-Ser,
O-metil-Thr e O-metil-Tyr, respectivamente, Estes éteres metí..I I licos- podem representar-se também por CH?OMe, H^CHC-OMe e I
CH^ - OMe (p), respectivamente. De um modo similar, representar-se-ão analogamente outros tipos de derivados,
Quando o grupo K representa um grupo de formula geral -A-Rz, A representa, de preferência, um grupo -C(=0) e Rz repre senta um grupo aci1 sulfonamido, particularmente nos casos em que o grupo acilsulfonamido contêm um grupo arilo, de preferencia um grupo fenilo, comportando como substituinte um átomo de halo géneo. Grupos de formula geral -A-Rz preferidos são os grupos 4-f(4-cl orofeni l) -sul foni 1 aminocarboni l_7-feni 1 - carboni 1 o, 4-/'(4-bromofeni 1 ) - sul foni 1 aminocarboni IJ-feni 1 carbonil o e 4-ffeni 1 sul f oni 1 ami nocarboni U-feni 1 carboni 1 o cujas abreviaturas são 4C10-SAC-Bz, 4-Br0-SAC-Bz e 0-SAC-Bz, respectivamente.
E óbvio que as ligações na ligação do grupo amida removível dos substratos de peptidases de acordo com a presente in-nfvenção apresentam certas dificuldades de nomenclatura. Para man ter uma consistência geral ao longo desta memória descritiva, apresentam-se os esclarecimentos seguintes para obviar quaisquer ambiguidades relacionadas com o âmbito e os objectivos da preseji te invenção.
Para exemplificação, admite-se que R^ representa um dipéptido que comporta dois aminoãcidos, Phe e Vai, nas posiçoes Pg eP^, respectivamente, cuja amina terminal comporta um radical CBZ do Grupo K, Rg representa o resto do cx-aminoãcido em posição P-j que neste exemplo e a Arg. Consideram-se 4 compostos em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, hidroxi ou OCHg'. Nestas circunstâncias, os quatro compostos diferentes representar-se-ão do seguinte modo:
CBZ-Phe-Val-ArgfC(0)H7,
CBZ-Phe-Val-Arg/”C(O)CHg7 ,
CBZ-Phe-Vai -ArgfC(0)-0H7,
CBZ-Phe-Va1-Arg£C (0)-OCHgJ, grupo entre parênteses utiliza-se Dara designar a posi_ ção em que o grupo -C-R? se localiza. Quando o -ami noãci do localizado em uma qualquer das posições P indicadas comporta um derivado N-alquilico ou outro, também por exemplo na ilustração citada antes de CBZ-Phe-Val-Arg/ΐ(0)fV> se o ãtomo de azoto do od-ami noãcido em posição P£ comporta um gruDO metilo, entã'o um tal composto pode representar-se por CBZ-Phe-N-Me-Val-ArgZt(0)H7. Compreende-se, evidentemente, que as designações ZC(0]H7, Z’C(0]CHg7» /C^OJ-Of-LZ e /'CC0]-0CHg7 indicam os grupos ^CEf,
-12-C-CHg, -C-OH e -C-OCH^, respectivamente, que se encontram 1 iga_
0 0 dos ao grupo carbonilo do zx-ami noãci do em posição Pp Quando X representa ta um átomo de hidrogénio então, utilizando os grupos representados pelos símbolos R-| e citados antes, 0 composto poderá designar-se por CBZ-Phe-Val-Arg-H.
De acordo com 0 que acabámos de afirmar, os compostos definidos de acordo com a presente invenção são compostos de formula geral
R1NHCHR2C(O)X (I)
R1NHCHR2CH(OH)X na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fór mula geral C(0)R3,na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo , etilo, hidroxi, meto xi ou etoxi ;
representa um atomo de hidrogénio, um gruDO Drotector do Grupo K, um zx-aminoãcido, um DÓptido constituído por 2 a 4 cx-ami noãci dos, um zx-ami noãcido com um grpo protector do Grupo K :ou um péptido constituído por 2 a 4 zx-aminoãcidos cujo 6<-aminoãcido terminal comporta um grupo protector do Grupo K , e
Rg representa o res to de um cx-ami noãci do, um grupo al_ quilo C-|_-|q, aralquilo ou arilo ou um grupo de fõrmu la geral -A-SiR?RgRg,na qual A representa um grupo alquileno C-|_g θ cada um dos símbolos R?, Rg e Rg re presenta um grupo alquilo C^_^q, benzilo ou fenetilo, definindo-se os grupos ct -aminoacidos e grupos protectores do Gruoó K citados antes como
A: Lys e Arg;
B : G1 u, As p ;
C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazoli1]-Ala, (4-pirimidini1)-Ala e derivados N-metTlicos;
C': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados
N-metT1i cos ;
D: Pro, Ind ;
E: Ala, p-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val , β-Val , Met, β-valina, β-alanina, n-Leu e derivados N-me tTlicos (β significa beta);
E1: Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e os seus deri_ vados N-metT1i cos;
F: Phe, Tyr, 0-meti1 - tirosina , (3-pirazoli1)-Ala , (4-pirimidinil)-Ala, Trp, Nal(1 ] e derivados N-metT1i cos ;
F1: Phe, Tyr, 0-meti1 tirosina , Trp, Nal-(I) e os seus derivados N-metTlicos;
G: G1y, Sar;
G': Gly;
-14- CH20 (jp-) NHC
NH z
(J-1)
-CH20(p-)c
NH z
NH, 'NH,
-0(p)-CH2NHC // \
(J-3)
-0 (d)-ch2ç
NH,
NH 'NH,
(J-2) (J-4)
K: Acetilo (Ac), succinilo (Suc) , metoxissuccini 1 o (H^COSuc), benzoílo (Bz) , t-buti1oxicarboni1 o (BOc), carbobenzoxi (CBZ) , tosilo (Ts), dansilo (DNS), i so valerilo (Iva), metoxissuccini1 o (MeOSuc), 1-adaman tano-sulfoni1 o (AdSO2) , 1-adamantanoaceti1 o (AdAc),
2-carboxibenzoí1 o (2-CBZ) , feni1aceti1 o , jt-butilace tilo (Tba), bis /(1 -naf til )-meti lj-acetil o (BNMA) .
ou
K* representa um grupo de formula geral -A-Rz,na qual A representa um grupo
-C- , -N-CI
H
-0-C- ou -S- e
II o
Rz representa um grupo arilo com 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes apropriados
-15escolhidos, independentemente, entre ãtomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trif1uorometi1 o, hidroxi , alquilo alcoxi C-j _ , carboxilo, alquilcarboni1amino em que o grupo alquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, 5-tetrazolo ou acilsulfonamido com 1 a 15 ãtomos de carbono, com a condição de que quaji do o grupo aci1 sulfonamido comporta um grupo arilo este pode comportar um substituinte escolhido entre ãtomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo ni_ tro, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I utilizãveis como fnibidores da elastase dos leucócitos humanos são compostos de fÓrmula geral
R1NHCHR2C(0)X (Ia) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral., -C(0)Rg,na qual Rg representa um ãto mo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi;
R-j representa um grupo ou Ρ2Ρ3Ρ4Ρ^’ em ^υθ P9 rpresenta um grupo protector do Grupo K, de preferên
-16cia, MeOSuc, AdSOg. 4-C10Sac-Bz, 4-Br0Sac-Bz, 0Sac-Bz ou 2-CBZ, P2 representa um cx-aminoãcido dos Grupos D, E ou F, de preferência Pro, Pg representa um <x-ami noãcido do Grupo E, de preferência Ala ou é eliminado, P^ representa um o<-aminoãcido do Grupo E, de preferência Ala ou é eliminado, e
Rg representa 0 resto de um o<-aminoãcido dos GruDOS E e G, de preferência norvalina ou valina, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
A elastase dos leucócitos humanos ê libertada pelos 1 eu_ cõcitos polimorfonucleares em locais inflamados, constituindo assim uma das causas que contribuem para numerosas doenças.. Des^ te modo, os substratos de peptidases de fórmula geral Ia possuem acção anti-inf1amatÕria útil no tratamento da gota, artrite reumatõide e outras doenças inflamatórias, e no tratamento de enfisema. Na prática, a propriedade dos compostos de fórmula geral Ia que permite a inibição do enzima comprova-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais, As doses potenciais limites utilizadas na prática dependerão, evidentemente, da nati£ reza e gravidade da doença, de acordo com 0 diagnóstico clínico, sendo útil utilizar nas doenças citadas antes doses compreendidas entre 0,01 e 10 mg/kg de peso corporal e por dia, Os compos_ tos preferidos para inibirem este enzima são:
-17MeOSuc-ΑΙ a-Π e-Pro-Val/CfOlCH^ , (çxN-AdSO2)-(eN-2-CBZ-Lys ]-Pro-Val -ZO(0)CHj7 4-Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-fC(0]CH37, 4-Br-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-fC(O)CH37,
0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-£C(0)CH37 ,
Br-0-SAC-Bz-Val-Pro-Va 1-fC(0) HJ ,
Cl-0-SAC-Bz-Val -Pro-Val -/CfO] HJ,
0-SAC-Bz-Val -Pro-Val - fC(0)H7 .
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores da catepsina G são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(O)X (Ib) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fór mula geral -C(0)R3»na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
R-| representa um grupo P2P3P4 θυ P2P3P4P9>em Ίυθ p9 rpresenta um grupo protector do Grupo K, de preferêji cia Suc, MeOSuc, Boc, 4-C10Sac-Bz ou 0Sac-Bz, P2 representa um <x-aminoacido dos Grupos D, E, e G, de preferência Pro, P3 representa um ZY-aminoácido dos Grupos E e G, de preferencia Ala, P4 representa um o<-aminoãcido dos Grupos E e G, de preferencia Ala ou Vai ou é eliminado, e
R2 representa o resto de um oe-aminoãcido dos Grupos E e F, de preferência Phe, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A aplicação prática dos compostos de fórmula geral Tb Capazes de inibir a catepsina G é a mesma dos inibidores dos leucócitos humanos, incluindo não sÕ a artrite, a gota e o enfi_ sema,mas, também, o tratamento da glomerulonefrite e infestações pulmonares provocadas por infecções nos mesmos órgãos. Na prãti_ ca, a potência e outros parâmetros bioquímicos caracterTsticos dos compostos de fórmula geral Ib no que respeita â capacidade para inibir este enzima comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses 1 imites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acor do com o diagnóstico clTnico. Pensa-se que, na generalidade , as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutij ca eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg oor Kg e por dia. Compostos preferidos de formula geral Γ b são:
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-fCCO)CH37 ,
Suc-Ala-^Ala-Pro-Phe-/'CC0)H7,
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-ZTÇOiEtJ,
Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-Z’C(0)CH37,
Pg*-Val-Ala-Pro-Phe-Z*CC0)CH37,
Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-ZO Ç0}Et/,
Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-rCC01R7, *Pg representa 4-C1 ou Br0-SAC-Bz, 0-SAC-Bz ou Boc
-19- .
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores da trombina são compostos de formula geral r1nhchr2c(0)x Crc) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fõr mula geral -C(O}Rg,na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, met£ xi ou etoxi ,
R-j representa um grupo protector do Grupo K ou um grjj po(a] ^*2^3 ou °u(b) ^2^3^4 ou ^2^3%^5 em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, de preferencia um grupo DNS, Ts ou Bz,(a) Pg representa um c<-aminoãcido dos Grupos D, E ou F, de prefe rência Pro, Pg representa um aX-ami noaci do do Grupo F, de preferencia na configuração D, de preferêji cia D-Phe, ou(b) Pg representa um o<-aminoãc i do do Grupo E, de preferência Ala, Pg representa um <x-aminoãcido dos Grupos C, G ou E, de preferência Ser, P^ representa um or-aminoãcido dos Grupos F,
G ou E ou é eliminado, de oreferência Phe, e
Rg representa 0 resto de um rx-aminoacido dos Grupos A e J, de preferência Arg,
-20os seus hidratos, isÓsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na formula geral Tc inibem a trom bina e, consequentemente, tal como na utilização de heparina, p£ dem utilizar-se como o agente anticoagu1 ante inicial na tromboflebite ou na trombose coronária. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral Ic comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais, As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da η<ϊ tureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico, Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Os compostos Dreferidos são similares aos descritos para a catepsina G e incluem também:
H-(D)-Phe-Pro-ArgfC(0)H7,
H-CDl-Phe-Pro-ArgfCCOJCHgJ,
DNS-Arg-fCC0)H7
H-Phe-Ser-Ala-7C(0)H7,
H-Phe-Ser-Ala-rc(0)CHg7,
Bz-J1 -fC(O) KJ ,
Bz-J1 -£C (0) CH3J .
Os compostos de formulei geral Γ utilizáveis como fnibidores da quimotripsina são compostos de formulei geral
RΊNHCHR2C( Ο ) X (Id) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fõrmi£ la geral -C(O)Rg, na qual Rg representa um átomo de hj_ drogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi ,
R-j representa de preferência um grupo protector do Grupo K, ou um grupo Pg Pg P^ ou Pg Pg P^ Pg, em que Pg representa um grupo protector do grupo K, de preferência. R^ representa um grupo protector do Grupo K, de preferência Bz; Pg representa um -aminoácido dos Grupos D, E ou G; Pg representa um 0/-aminoácido dos Grupos E ou G ou é eliminado, de preferência Ala; P^ representa -ami noác i do dos Grupos E ou G ou é el_^ minado, de preferência Ala, e
Rg representa um resto de um 0<-aminoácido dos Grupos E ou F, de preferência Phe ou Tyr, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A aplicação prática dos compostos de fórmula geral Id c£ pazes de inibir a quimotripsina consiste no tratamento da pancrea. tite. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquTmicos das caracterTsticas de inibição do enzima dos compostos de fÕrnw la geral Id comprovam-se facilmente utilizando técinas bioquT.
micas convencionais
-22/
As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acor do com o diagnóstico clinico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Compostos preferidos são similares aos descritos para a catepsina G e incluem também:
Bz-Phe-fC (0)H7,
Bz-Phe-fC (0 ] MeJ ,
Bz-Tyr-fC(0)H_7 ,
Bz-Tyr-fCfO)MeJ,
Pg*-Val -Pro-Phe-fC (0} CHgJ ,
Pg*-Ala-Ala-Phe-Z'C(0)_CH37,
Pg* representa um grupo Bz, Boc, 4—Cl ou 4-Br0-5AC-Bz ou 0-SAC-Bz.
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores da tripsina são compostos de formula geral
R1NHCHR2C(O)X (lê} na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fôr mula geral -C(O]Rg,na qual Rg representa um Stomo de
hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, meto xi ou etoxi,
R-j representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo (a) ou ^2^3 ou (b) P9P3P4 ou ^2^3%^5 em que Pg representa um grupo protectordoGruDO K, de preferência DNS ou tosilo, (a) P? representa um <x-ami noãcido dos Grupos D, E ou F, de oreferência na configuração D, preferive1 mente D-Phe,e Pg representa um <x-ami noaci do do Grupo F, de pre^erêji cia D-Ala, ou(b) Pg representa um <x-ami noãcido dos Grupos D ou E, de preferência Pro ou Ala, Pg reoresenta um cx-aminoãcido dos Grupos C, E ou G, preferivelmente Ser,e P^ ê eliminado ou reDresenta um cx-ami noãcido dos Grupos C ou E , de Dreferência Phe, e
Rg representa o resto de um <x-aminoãci do dos Grupos A ou J, de preferência Arg, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A aplicação pratica dos compostos de formula geral Te capazes de inibir a tripsina consiste no tratamento da pancreatite, Na pratica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracterTsticas para inibir o enzima dos compostos de formij la geral Ie comprovam-se facilmente utilizando técnicas btoquTmicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas
-2/ situações dependem, evidentemente, da natureza e da aravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar de aco£ do com o diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos para inibir a tripsina sao os mesmos que inibem a trombina.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibi— dores da plasmina são., compostos de fórmula geral
R1NHCHRgC(0)X (If} na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral -C(O]Rg,na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo meti lo, etilo, hidroxi, me toxi ou etoxi,
R-j representa um gruDO Ρ£^3 ou 2 3 P ’ em ^9 rePr£ senta um gruDO protector do Grupo K, de preferência DNS, Pg reoresenta um <x-ami noãci do do Gruoo F, de preferencia Phe, Pg reoresenta um c>ç-ami noãci do do Grupo B ou F, de preferencia Glu, e
Rg representa o resto de um ^X-aminoãcido dos Grupos A ou J, de preferência Lys,
os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na formula geral Tf inibem a plasmina e são, consequentemente, agentes antiproliferativos utilizãveis no tratamento do crescimento celular excessivo, especialmente no tratamento da hipertrofia benigna da orostata ou do carcinoma da próstata ou no tratamento da Dsoríase, Na prãtica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracterís_ ticas de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral If comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas conveji cionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações d£ pendem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o dia£ nõstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses uti 1 i_ zadas na prãtica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são:
DNS-G1 u-Phe-Lys<C(0lH7 ,
DNS-G1 u-Phe-Lys-fCCO ]CH37,
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da esterase G são compostos de fórmula geral dg)
R1NHCHR2CCO1X
26, na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de for mula geral -C(0)Rg,na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruoo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxf,
R-| representa um grupo Pg ou PgPg, em que Pg representa um grupo protector do Gruoo K, de preferência , CBZ, Pg reoresenta um cx-aminoacido dos Gruoos A, B, C, D, E, F ou G, de preferência Ala, e
Rg representa o resto de um o<-ami noãcido dos Grupos A ou J, de preferência Arg, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na formula geral Ig inibem a esterase C-| e são, consequentemente, utilizáveis no tratamento de lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerjj lonefrite. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral Ig comprovam-se facilmente utilizando técnicas bio químicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravida de da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terja
-21peutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/ /kg e por dia.
Os compostos preferidos são:
CBZ-A1 a-Arg-ZX (0 }H_7 ,
CBZ-Al a-Arg-fC (0 ] Me_7 ,
CBZ-A1 a-{p-gua ) Phe-fC (0 JHJ,
Os compostos de formula geral Γ utilizáveis como inibido res da convertase C3 são compostos de formula geral
R1NHCHR2C(O)X (Ib) na qual
X reoresenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fóg mula geral -C(O]R3>na qual R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruoo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi ,
R-j representa um grupo P2P3 ou P2P3Pg, em que Pg repre senta um grupo protector do Gruoo K, de preferência Bz, P2 representa um o<-aminoãcido dos Grupos E ou F, de preferência Ala,e P3 representa um pç-aminoãcido dos Grupos E ou F, de preferência Leu, e
R2 representa 0 resto de um zx-aminoãcido dos Grupos A ou J, de preferência Arg,
-28-,
os seus'hidratos, ísõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na fórmula geral IFi inibem a conver tase Cg e, consequentemente, sao utilizáveis no tratamento do lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomeru lonefrite, Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral Ih comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generali_ dade,as doses utilizadas na prática para se obter uma acção ter£ pêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/ kgepordia.
Os compostos preferidos são:
Bz-Leu-Ala-Arg-ZOÍOIH/,
Bz-Leu-Al a-ArgZ*C (0) 0CHg7 ,
B z - L e u - A1 a - A r g - [ C (0 ) 0 H ] .
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibidores da uroquinase são compostos de formula geral
R1NHCHRgC(0)X (li) na qual
-29X representa um átomo de hidrogénio ou um gruDO de fõr mula geral -C(0)Rg,na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, me toxi ou etoxi,
R-| representa um grupo ou ^2^3^^^6111 9ue representa um grupo protector do Grupo K, de preferencia CBZ, Pg representa um -ami noáci do dos Grupos E ou G, de preferencia Ala ou Gly e Pg representa um o<-ami noãcido do Grupo B, de preferência Glu, e
Rg representa o resto de um o<-aminoacido dos Gruoos A ou J, de preferencia Arg ou J-l, isto é-,· p-guanidi_ na-Phe, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o Donto de vista farmacêutico.
Inibidores preferidos da uroquinase são:
H-Glu-Gly-ArgáCCOlMeJ,
H-Glu-Gly-Arg-ZCCOIHJ,
H-Gly-Gly-(£-gua )*Phe-/7C(O)Me_7.
* (p-gua) significa para-quanfdino ,
Os compostos de formula geral It inibem a uroquinase e, consequentemente, são utilizáveis no tratamento de doenças em que se observa um crescimento celular excessivo, Estes comDOStos são, como tal, utilizáveis no tratamento da hipertrofia be-30 nigna da próstata e do carcinoma da próstata, no tratamento da psorTase e como indutores do aborto. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral li comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais, As doses limites reais utilizadas nestas situações deoendem, evidentemen te, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clinico, Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia,
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores do activador do plasminogênio sao compostos de fórmula ge ral
R]NHCHR2C(0 }X (Ij) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral -CfOJRg na qual R^ rcoresenta um ãtomo de hidrogénio ou um gruoo metiio, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi ,
R-j representa um grupo ^2^3 ou ^2^3^’ em Rue rePr£ senta um grupo protector do Grupo K, de preferência DNS; P2 representa um grupo Gly e Pg reoresenta um
-aminoãcido Grupo B, de preferencia Glu, e
-31representa um resto de um o<-aminoacido do Grupo A ou J, de preferência Arg ou J-l, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos são:
DNS - G1 u - G1 y-Arg-fC (0) Me_7 ,
DNS-G1 u-Gl y-Arg-fC (0 ) H_7 ,
DNS-G1 u-Gly-(£-gua J-Phe-fC (0) Et_7 ,
Os compostos de formula geral Tj inibem o activador do pla£ minogênio e, consequentemente, são utilizáveis no tratamento de doenças em que se observa um crescimento celular excessivo. Como tal, estes compostos são utilizáveis no tratamento de hipertrofia benigna da próstata e carcinoma da próstata, no trqtamen to da psoriase e como indutores do aborto. Na pratica, a potêri cia e outros parâmetros bioquímicos das caracterTsticas de inibi_ ção do enzima dos compostos de formula geral Ij comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnostico clinico , Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 1Q mg/kg e por dia,
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores da acrosina são compostos de fórmula geral
R]NHCHR2C(0)X
IR na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de for mula geral -CCOJRg na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi ,
R-j representa um grupo Ρ2Ρ^ ou P2P3P9 » em que Ρθ representa um grupo protector do Grupo K, de preferencia Boc,e P2 e P3 representam,cada um, um ck-aminoãci do do Grupo E, de preferência Leu, e
R2 representa 0 resto de umck-aminoacido dos Grupos A ou J, de preferencia Arg, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos são:
Boc-Leu-Leu-Arg-/0(0)87,
Boc-Leu-Leu-Arg-/C (0)M e/.
Os compostos de formula geral Ik são inibidores da acrosina e, consequentemente, são utilizáveis como aqentes anti-^er tilidade?uma vez que são capazes de imoedir a penetração, pelo esperma, em um ovo, que de outro modo seria fertilizado, Na prã tica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracterís.
-33ticas de inibição do enzima dos compostos de formula geral Tk comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações de pendem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar após diagnóstico cli nico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizádasna pra tica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,91 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibi dores da p-lactamase são compostos de formula geral r1nhchr2c(0)x e (II)
R1NHCHR2CH(OH)X em que
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fÕ£ mula geral -C(O)R2 na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
R-j representa um grupo protector do Grupo K, de preferência CBZ ou Bz, e
R2 representa o resto de um cK-aminoãcido dos Grupos C,
E ou G, de preferência Gly, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos que se apresentam preferivelmen te na forma quimicamente reduzida são:
Bz-Gly-fC(0} HJ ,
Bz-Gly-rC(0)Me7 ,
CBZ-G1 y-ÚC(O JHJ ,
CBZ-G1 y-XC(0 JMeJ ,
Os compostos incluídos na formula geral II inibem a p-la£ tamase e, consequentemente, são utilizáveis como potenciadores de agentes antibacterianos, especialmente de agentes antibacterianos p-1 actâmicos, Na prática, a potência e outros parame tros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral II comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar de acordo com o diagnóstico clínico, Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I'uti1izãveis como inibidores da D-Ala-D-Ala-carboxipeptidase sao compostos de fórmula
-35geral
R1NHCHRgC(01X (Im) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de for mula geral -C(01Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
R-| representa um grupo Pg ou PgPg, em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, de preferência Ac, e Pg representa um grupo έΝ-Ac-Lys ou um oe-aminoãci do dos Grupos C e E, de preferência έΝ-Ac-Lys, e
Rg representa D-Ala, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos sao:
Noc, εΙ-di-Ac-Lys-D-Al aZC CO ϊH7 , N«, eí-di -Ac-Lys-D-AlafCCOlCHg],
Os compostos incluídos na formula geral Im são agentes antibacterianos especialmente úteis contra organismos Gram-nega_ tivos, Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de formula geral Im comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nes tas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar , de acordo com o diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generaH dade, as doses utilizadas na prãtica para se obter uma acção te rapeutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizãveis como inibidores da catepsina B são compostos de fórmula geral
R1NHCHRgC(O)X (In) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruDO metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
Rj representa um grupo PgPg ou PgPgPg, em que Pg reore senta um grupo protector do Gruoo K, de oreferência CBZ ou Ac, Pg representa um c<-ami noãc ido dos GruDOS E ou F, de preferência Phe ou Leu, e Pg representa um ex-ami noãc i do dos Grupos E ou F ou e eliminado, de preferência Leu, ou ê eliminado, e
-37,
Rg representa o resto de um oC-amínoãcido dos Grupos A, E ou J ou ThrOCHg0, de preferência Arg ou ThrOCHg0, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o Donto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos são:
CBZ-Phe-Thr-fC (0) Hj OBz
CBZ-Phe-Thr-fC(0]CH37
OBz,
Os compostos de fórmula geral In inibem a catepsina B e, consequc-ntemente, sãc utilizáveis no tratamento de doenças em que se observa crescimento celular excessivo como, por exemplo, no tratamento da hipertrofia benigna da próstata ou do carcinoma da próstata, no tratamento da psorTase e como indutores do aborto. Adicionalmente, os compostos de formula geral In são utilizáveis em veterinária como suplementos alimentares para o gado. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquTmicos das caracterTsti cas de inibição do enzima dos comoostos de fõrmij la geral In comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquTmicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acor do com o diagnóstico clTnico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica
eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral Γ utilizáveis como inibidores da pepsina são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(O)X e Cio)
R1NHCHR2CH(0H)X em que
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fõr mula geral -C(O]Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, me_ toxi ou etoxi·.
R-| representa um grupo PgPg ou PgPgPg, em que Pg representa um grupo protector do Gruoo K, de preferência Iva, e P2Pg representam, cada um, um c<-aminoãcido dos Grupos E ou F, de preferencia Vai, e
R2 representa 0 resto de um £X-aminoãcido dos Grupos E ou F, de preferência Leu, os seus hidratos, isÓsteros ou sais aceitáveis sob 0 Donto de vista farmacêutico.
composto preferido é 0;
-39Γva-Va 1 -Va 1 -Leu/^CCOΙΚ7 .
Os compostos de fórmula geral Io inibem a pepsina e, co£ sequentemente, actuam como agentes anti-v1cerosos utilizáveis no tratamento e prevenção de ulceras, Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição do enzima dos compostos de formula geral Io comorovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais, As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da n£ tureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico, Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os comnostos de formula oeral I utilizáveis como inibido res da catepsina B são compostos de fórmula geral
R1NHCHRgCCO)X (Ip) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg renresenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, me toxi ou etoxi,
R-j representa um grupo P2P3 ou em 9ue ?9 repre-
senta um grupo protector do Grupo K, de preferência CBZ, e Pg e Pg representam, cada um, um o<-aminoãc2_ do dos Grupos E ou F, de preferência Vai, e
R2 representa o resto de um Oà-aminoacidos dos Grupos E ou F, de preferência Phe, os seus hidratas., isÓsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, composto preferido ê:
CBZ-Val-Val-Phe-fCCOÍHj.
Como inibi dores da catepsina D os compostos de formula geral Ip são utilizáveis em si tu ecoes similares às descritas para os inibidores da elastase de leucócitos humanos de formula geral Ia e também como agentes antidesmiel inizantes úteis' para' impedir e interromper a danificação do tecido nervoso. Na prática, a potência e outros pa.rãmetros bioquímicos das característi_ cas de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral Ip com provam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações depeq dem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnÕs_ tico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibi-41-
dores da encefalinase são compostos de formula geral
R1NHCHR2C(0]X (Iq) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fôr mula geral -CfOlR^ na qual R^ reoresenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo me til o, etilo, hidroxi, meto xi ou etoxi,
R-| representa um grupo P^Pg ou PgPgPg , em que Pg repre senta um grupo protector do Grupo K, que de preferêji cia estã ausente·, P^ representa um grupo Gly e P^ re Dresenta um -ami noãci do do Grupo F ou ê eliminado, de preferencia Tyr, e ^2 representa um grupo Gly, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos são:
Tyr-Gly-GlyfC(0Hl7,
Tyr-Gly-GlyrC(0]0H7.
Os compostos de formula geral Iq inibem a encefalinase'e, consequentemente, são util izaveis como analgésicos . Na pratica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas de ini
bição do enzima dos compostos de fórmula geral Iq comprovam-se f£ cilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagostico clinico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibidores da elastase das Pseudomonas não são compostos de fórmula geral
NHCHRgC(0)X (Ir) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metiio, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
R-| representa um grupo ou Ρ£Ρ9> em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, de preferência MeOSuc e P? representa um o<-aminoãcido do Grupo E, de preferência Ala, e
Rg representa o resto de um cxT-ami noãc i do dos Grupos E ou G, de preferência Ala? os seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 composto preferido é:
MeOSuc-Ala-Ala-[C(0)Et].
Os compostos de fórmula geral Ir inibem a elastase das
-4 3-.
Pseudomonas e, consequentemente, são utilizãveis como agentes antibacterianos especialmente úteis contra infecções provocadas por bactérias de Pseudomonas. Na prãtica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas de inibição do enzima dos compostos de fórmula geral Ir comprovam-se facilmente uti_ lizando técnicas bioquímicas convencionais , As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evi.dentemente, da na_ tureza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro animal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico, Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na orãtica nara se ojo ter uma acção terapêutica eficaz estão comoreendfdas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizãveis como inibidores da leucina-aminopeptidase são compostos de fórmula geral r1nhchr2cco)x (Is) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(0)R3 na qual reoresenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, ftfdroxi', metoxi ou etoxi,
R^ representa um ãtomo de hidrogénio, e
R2 representa o resto de um oe-aminoãcido dos Grupos A,
B, E, F ou J, de preferência Phe, Leu, Glu, Arg ou
J-l (p-guanidina-Phe), os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos são:
H-LeurC(0)CH37,
H-Val/-C(0)CH37,
H-ArgfC (0) HJ ,
H-ArgZTCOJCH^.
Os compostos de fórmula geral Is são inibidores da leucj_ na-aminopeptidase e, consequentemente, são utilizáveis como imuno-estimulantes em terapêutica de associação no tratamento com outros agentes antineoplãsicos conhecidos. Na pratica, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas de inibg ção do enzima dos compostos de fórmula geral Is comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites reais utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natjj reza e da gravidade da doença de que sofre o homem ou outro ani_ mal a tratar, de acordo com o diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses utilizadas na pratica para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de formula geral I utilizáveis como inibidores das calicreínas, teciduais ou plasmãticas, são compostos de fórmula geral
-4 5-
RN H C H R £ C (Ο } X (It) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de for mula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi ,
R-, representa um grupo PgPg ou PgPgPg, em que Pg representa um grupo protector do Grupo K ou é, de preferência, e 1 i mi na do , Pg representa um <x-aminoacido dos Grupos E ou F, de preferência Phe, e Pg representa um cx-ami noãcido dos Grupos C, E ou F, de preferêni c i ‘1 n ? c 0 n í i 0 u r a c 3 0 D , Ώ r c f π r i v 0 1 m e n t e 3 - P 0 , 0
Rg representa 0 resto de um cx-aminoacido do Grupo A , de preferência Arg, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob 0 Donto de vista farmacêutico.
Compostos preferidos são:
D-Pro-Phe-ArgZTCOlHJ,
D-Pro-Phe-Arg/C (0) CHg7 .
Os compostos de formula geral It, são Inibidores das ca_ licretnas, teciduais ou olasmãticas, e cons-equentemente inibem
-46as formações de quininas. As quininas são, na generalidade, conhecidas_ como indutores da dor e da Dermeabi1idade vascular asso ciadas a inf1amaçãoeinfecção, por exemplo, bacteriana ou virai ; a inibição da formação de quininas torna estes compostos utiliza veis no alivio da dor e da inflamação, Além do mais, estes com postos são úteis como anticoncepcionais mascul inos, uma vez que interferem dramaticamente com a função normal do esperma. Na prãtica, as doses limites utilizadas para se obter uma acção teraoêutica efi_ caz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como inibidores da calpaTna são compostos de formula geral
R-j NHCHRgC(0) X (Iu) na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral -C(O)R na qual R^ representa um ãto mo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi ou metoxi,
R-| representa um grupo orotector do GruDO K ou um gr£ po P2P3 ou ^2^3^’ em Aue renresenta um grupo protecor do Grupo K, de preferência um grupo CBZ,
Bz ou Ac, P2 representa um o<-aminoãcido dos Grupos E ou F, de preferência Ala, Phe ou Lys,e Pg representa um <X-aminoãcido dos Grupos B, E ou F ou e
-47eliminado, sendo de preferência eliminado, e
R2 representa um ãtomo de hidrogénio, um resto de um <x-aminoãci do dos Grupos E, F ou J, um grupo alqui_ lo C-]_y, benzilo, fenetilo ou naftflo ou um grupo de fórmula geral -A-Si-RyRgR0 , de preferência, ciclo-hexi1 meti 1 o (CHM), naftilo (NAP), trimetilsililmetilo (TMSM), benzi 1dimetilsililmetilo (BDMS-M), Lys ou Phe, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vis_ ta farmacêutico.
Compostos preferidos de fórmula geral Iu são:
A c - A1 a - LyqfC ( 0 ) 0 C H -7 .
CBZ-Phe-7C(0)CH3J ,
CBZ-Val-Phe-fCfOXJCH^ ,
CBZ-Val-Phe-ZC(0)CH37,
CBZ-Val-Phe-fC(O)EtJ ,
Os compostos de formula geral Iu que inibem as proteases calpaTna e catepsina B (a) actuam sobre a motilidade celular atra_ vês da matriz extracel ul ar, o que permite a utilização destes compostos no tratamento de metastases de cancros; (b) provocam alterações duráveis nas proteínas reguladoras /oor exemplo, diminuição da proteína quinase C e alterações no citosqueieton,dando ori. gem ao aparecimento de efeitos secundários na activação das plaque tas (como, por exemplo, o reforço da formação de coágulos) e na
-48desgranu1 ação de leucócitos Çpermitindo o tratamento de doenças inflamatórias e imunolõgicas como, por exemplo, artrite, enfise ma, esclerose múltipla e lupus sistémico)/; (c) provocam uma pro teÕlise intracelular geral, especialmente nas células dos músculos, dando origem a efeitos secundários sobre a morte de células por isquemia/reperfusão,o que torna estes compostos utilizáveis no tratamento de ataques cardíacos e de apoplexias; e (d) concor rem para a interrupção da lise dos glóbulos vermelhos do sangue, o que torna estes compostos úteis no tratamento de doenças asso ciadas a hemólise excessiva como, por exemplo, na anemia de cêlu las falciformes e na diãlise renal, Na Drãtica, as doses utilizadas para se obter uma acção terapêutica eficaz estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral I utilizáveis como ϊ n i b_i dores de proteases retrovirais necessárias para replicaçao sao compostos de formula geral
R1NHCHRgCCO)X
Cl v 1 na qual
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fõr mula geral -C(O)Rg na qual Rg reoresenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, meto xi ou etoxi ,
R-j representa um qrupo P2P3P4 °u PoPgP^Pg, θπι que Pg representa um grupo protector do Grupo K ou é, de
preferência, eliminado, Pg e Pg representam, cada um, um c<-aminoãcído dos Grupos C', E', F1 ou G' , de preferência Asn, Gin ou Ala, e P^ representa um renresenta um cX-aminoãcido do Grupo C1 ou ujn grupo p-Ala ou p-Val, de preferência Ser ou Thr, e
Rg representa o resto de um £X-ami noãc ido dos Grupos F* e E' ou um grupo cic1o-hexi1metilo, de preferên cia Tyr, Phe ou CHM, os seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o Donto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos de formula geral Iv são:
e r - G1 η - A s η - T y r / c ( 0 ) 0 CI i g7 ,
Ser-Gln-Asn-Phe^CfOJOCH^,
Ser-Leu-Asn-TyrrCÍOJOCHgZ ,
Ser-Leu-Asn-Phe£C(0)0CHg7,
Ser-Gln-Asn-Tyr/TfOJCHgy,
Ser-Gln-Asn-Phe£C(0ÍCHg7,
Ser-Leu-Asn-TyrZX(0JCHg7 ,
Ser-Leu-Asn-PhefCfOJCHgJ,
Na prãtica, os compostos de formula geral Iv utilizam-se no tratamento de infecçôes retrovirais mediante a administração, de preferência por via endovenosa, de doses diárias comoreendidas entre cerca de 1 e 100 mg/kg de peso corporal, .5/Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se mediante processos químicos convencionais com os apresentados no esquema seguinte:
K..
R1NHCHC( Ο)OH '2 (2)
MgX '
I /°CH3 c T^NHCH-C-N. *R, ‘CH.
C-ORc 6
HC-R3 (0)
R-, NHCHC(0)C-ORc ' i li 6
Rg HC-Rg (9)
R-| NHCHC ( 0 )C-Rg
Rg 0 (10)
-> HNCHRg (Ο ) OC (Ο ) OCHgCH(CHg) (3)
OCH,
--R.NHCHC(O)N-CHq-» R-.NHCHCH0 1 I 3 1 I
R 2 R g (5)
(6)
NHCHC (0) CHO Rg (7)
-» R. NHCHC(0)C-OR, 1 I II 6
Rg 0 (11)
R^NHCHC(O)Ç-OH
R.
(12)
-52em que X' representa um átomo de cloro ou de Bromo, R'g represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R'lg representa um grupo metilo ou etilo, R’θ representa um grupo metilo ou etilo e R-| e Rg têm os significados definidos antes,
Na realização dos processos do esquema reaccional citado antes, submetem-se os comoostos Iniciais de formula geral 2 à fase a) desses processos, que se inicia mediante anionização dos compostos iniciais com uma base, de preferência a N-meti 1 morf ol i_ na, a trietilamina (TEA) ou a diisopropi1eti1amina (DIEA) ou outras aminas apropriadas. 0 aniao forma-se, de preferencia, utilizando a amina em excesso e agitando a mistura a uma temperatura compreendida entre cerca de -15°C e 10°C, de preferencia a tem peratura de 0°C. A adição de uma quantidade equivalente de cloro formato de isobutilo, com arrefecimento a uma temperatura DrÕxima de -20°C, forma, i n s i tu, um anidrido misto de fórmula geral
3. (Em vez de cloroformato de isobutilo podem utilizar-se outros agentes de acoplamento de peptidos que actuam de um modo equivalente sob o ponto de vista funcional como, por exemplo, dietilcia_ nofosfonato, DCC, reagentes BOP ou cloreto BOP). A adição de quantidades equivalentes molares de N,0-dimetil-hidroxilamina ao composto intermédio activado de fórmula geral 3 preparado in situ dã origem a um derivado do ãcido dimetil-hidroxamico, isto é, uma N-meti 1 -N-metoxi -ami da de formula geral 4, Esta fase, bem como as fa ses b) e g] da reacção, realizam-se sob atmosfera inerte, por exemplo de árgon ou de azoto, em meio anidro,
Os derivados hidroxâmicos de fórmula geral 4 podem reduzir-se quimicamente utilizando na fase b) as condições padrão da
reacção de redução de Castro, tal como hidreto de alumínio e lT tio em tetra-hidrofurano ã temperatura de 0°C ou outras reduções equivalentes sob o ponto de vista funcional, oara se obter os aj_ deidos pretendidos de formula geral 5 ou podem submeter-se as coji dições reaccionais das fases c) e d] para se obterem compostos de formula geral 9. A fase c) requer uma reacção de Grignard mediaji te a utilização de condições reaccionais padrão tais como o contacto íntimo dos reagentes no seio de um dissolvente, de preferêji cia tetra-hiirofurano, a uma temperatura conwreendida entre cerca de -20°C e 0°C. 0 reagente de Grignard prepara-se na altura da utilização a partir de um derivado orgânico de lítio como, Dor exemplo, /-buti1 -11ti o adicionado ao éter etilvinilico que se coji verte num reagente de Grignard de éter etilvinilico mediante reacção com brometo de magnésio utilizando técnicas convencionais. Os deriva dos hidroxamicos de fórmula qeral 4 adicionam-se ao reagente de Grignard para se obter, i n s i t u, um complexo de Grignard de fõrmu_ la geral 8, que mediante a fase D) se converte num éter cc-cetovinilico de fórmula geral 9, que se converte mediante tratamento com ãcido clorídrico no seio de uma mistura de dioxano e ãgua ou de outro qualquer dissolvente inerte como, por exemplo, tetra-hj_ drofurano, nas dicetonas pretendidas de formula geral 10.
Para obter o o<-cetoaldeído pretendido de fórmula geral 7 submetem-se derivados do ãcido hidroxamico de fórmula qeral 4 a um ataque nucleõfilo com 2-metalo-l,3-ditiano de acordo com as técnicas de D. Seebach e E. J. Corey, J, Org Chem., 40, (1975), 231, para se obter compostos de fórmula geral 6. 02-metalo-l ,3-ditiano forma-se, de preferência, por adição de um 1 i qei_ ro excesso (5%) de n-buti1-1itio a uma solução de 1,3-ditiano no
-54ζseio de tetra-hidrofurano arrefecido a -40°C. A esta solução adiciona-se 1/2 equivalente de derivados de formula geral 4 no seio de um dissolvente inerte e agita-se a mistura a uma temper£ tura compreendida entre cerca de -20° e 20°C durante 1 a 24 horas Os derivados tiocetãlicos de fórmula geral 6 podem hidrolisar-se ate ã obtenção dos derivados cetoaldeídos Dretendidos de fórmula geral 7 segundo técnicas Dadrão descritas em J . Org. Chem. , 36, (1971 ), 3553, tais como as que utilizam ãcidos de Lewis, cloreto de mercúrio ou eterato de trifluoreto de boro, na presença de uma base insolúvel, Óxido de mercúrio ou COgCOg no seio de dissolver^ tes polares em solução aquosa ou as que utilizam um agente de oxi dação, isto é, a N-ha1ogeno-succinimida em uma solução aquosa de acetonitrilo.
Para se obter os cx-ceto-êsteres oretendidos, submetem-se éteres etilvinTlicos de fórmula geral 9 a uma ozonÕlise (fase g] que requer tratamento com ozono no seio de cloreto de meti leno ou de outros dissolventes inertes a temperatura de -78°C sob uma atmosfera inerte, de azoto ou de argon, para se obter, i n situ , um ozoneto que se converte, mediante tratamento com sulfu reto de dimetilo, nos °<-ceto-ésteres pretendidos de fórmula geral 11, Submetem-se depois os comoostos resultantes de fórmula geral 11 a uma hidrólise catalisada por um ãcido ou por uma base, de preferência hidróxido de lítio, para se obterem comoostos de fórmula geral 12.
E evidente que sempre que for conveniente preparam-se compostos de formula geral VII ou XI em que R] representa um gru po protector, de preferência BOC, utilizando Drocessos químicos
-55anãlogos e submetem-se depois os compostos resultantes a técnicas de.sTntese de fase em bloco e de síntese sequencial de fase sõH da de modo a preparar compostos com o grupo pretendido representado pel o sTmbol o R-j .
A técnica sequencial de fase solida pode realizar-se uti lizando métodos automáticos bem estabelecidos como os que utilizam um sintetizador de péptidos automático. Nesta técnica, um aminoãcido protegido no grupo amino liga-se a uma resina como s]£ porte no carboxi1 o-terminal , desprotege-se o aminoãcido na posição amino em que se pretende a ligação oeptidica e, na sequência pretendida, submete-se a uma reacção de acoplamento, por meio de uma ligação peptidica, o grupo amino neutralizado com uma base e o aminoãcido seguinte protegido no grupo amino. As fases de des protecção, neutralização e acoolamento repetem-se até a sTntese do polipéptido Dretendido. Os compostos de acordo com a presente invenção sintetizam-se assim desde o grupo carboxi1o-terminal até ao grupo amino-terminal. 0 aminoãcido orotegido no grupo anH no pode ser um aminoãcido convencional, um seu isomero ou deriva^ do ou um grupo espaçador. A resina utilizada como suporte pode ser uma qualquer resina convencional utilizada na oreparação de polipéptidos pela técnica da fase solida, A resina preferida é um poliestireno reticulado com cerca de 0,5 a cerca de 3% de divi. ni 1 benzeno, que pode ser benzidri 1 ami dada , cl orometil ada ou hi_ droximetil ada de modo a obterem-se sítios para a formação da ami_ r
da ou do éster com o aminoãcido inicialmente introduzido protegi do no grupo amino.
Um exemplo de uma resina hidroximetilica esta descrito
por Bodansky et al . , Chem, Ind. (Londres) 38, (1 966), 1 597-98. A preparação de resinas c1orometílfcas e benzidrilamínicas estã descrita por Styenrt et al, em Solid Phase Peptide Synthesis, Rockford, Illinois, Pierce. Chemical Co., 2a, Ed, 1984, Capitulo 2, pãg. 54-55. Muitas destas resinas podem obter-se no comércio,
Na generalidade, o aminoãcido protegido no grupo amino que se pre tende colocar no carboxi1 o-termina 1 do peptido liga-se ã resina mediante técnicas convencionais. Por exemolo, o aminoãcido prote gido no grupo amino pode ligar-se ã resina utilizando a técnica de Gisin, Heiv. Chem. Acta, 56 , (1 973 ), 1 476, Quando se pretende utilizar uma resina contendo um grupo benzidri1amina como o sítio de ligação submete-se um aminoãcido Drotegido no grupo amino a uma reacção de acoplamento com a resina através de uma ligação amida entre o acido cx - ca rboxí 1 i co e o grupo amino da resina, Es^ ta reacção de acoplamento realiza-se utilizando técnicas convencionais como as descritas antes. Muitos dos aminoãcidos capazes de se ligarem ãs resinas podem adquirir-se no comercio.
Como grupo protector do radical <x-amino utilizado com cada um dos aminoãcidos introduzidos na sequência polipeotídica pode uti.lizar-se um qualquer grupo protector convenci onal , Entre as espécies consideradas de grupos protectores do radical amino encontram-se : 1) grupos protectores do tipo acilo tais como gr£ pos formilo, trifluoroaceti1 o, ftalilo, p-tol ueno-su 1 f on i'l o (tosilo), benzeno-sulfontlo, nitrofenilsulfeni1 o , triti 1su1feni1 o, o-nitrofenoxi-aceti1 o e <x-clorobutiri 1 o ; 2) grupos protectores aromáticos do tipo uretana tais como grupos benzi 1oxicarbonilo eventual mente substituídos como, por exemplo, grupos £-clorobenzi 1 oxi carboni'1 o, p-metoxtbenzíl oxtcarbon 11 o , p-ni trobenzi 1 oxi car
-57*/ bonilo, p-bromobenziloxicarboni lo, 1-(£-bifeni1ΐ1)-1-meti 1etoxi ca£ bonilo, OC-, cx-dimeti 1-3,5-dimetoxi benz i 1 oxi carboni 1 o ou benzidri_
1oxicarboni1 o; 3] grupos protectores alifãticos do tipo uretana tais como grupos jt-bu ti 1 oxicarbonil o (Boc), diisopropilmetoxicarbo nilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo ou aliloxicarbonilo;
(4) grupos protectores cicloalquTlícos do tipo uretano tais como grupos ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ou ciclo-hexiloxicarbonilo; (5) grupos protectores tio do tipo uretana tais como grupos feni1 tiocarboni1 o ; (6) grupos protectores do ti_ po alquilo tais como grupos trifeniImeti1 o (tritilo) ou benzilo (Bzl); (7) grupos protectores trialquilsilano tais como grupos trimetilsilano. 0 grupo ;t-.buti 1 oxi carboni lo (Boc) é o grupo protector do radical amino preferido, A utilização do grupo Boc co mo grupo protector do radical cX-amino de aminoãcidos estã descrj_ to por Bodansky et al. The Practice of Peptide Synthesis, Berlim, Springer-Verlag, 1984, p. 20,
ApÕs as reacções de acoplamento do aminoãcido orotegido no radical amino ao suporte de resina, elimina-se o grupo protector do radical cx-amino utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, as que utilizam acido trifluoroacético eventualmente no seio de diclorometano ou ãcido clorTdrico em dioxano. A reac ção de desprotecção realiza-se a uma temperatura compreendida eni tre 0°C e a temperatura ambiente. Para a remoção de grupos protectores especTficos do radical amino podem utilizar-se, em condições convencionais, outros reagentes de remoção também conven c i o n a i s .
Após a remoção e neutralização do grupo protector do ra-58-/ /
dical cx-amtno, submete-se a uma reacção de acoplamento, mediaji te uma ligação peptTdica, o aminoacido protegido no grupo amino que se pretende introduzir seguidamente. Esta reacção de despro tecção, neutralização e acoplamento repete-se até ã obtenção da sequência polipeptTdica pretendida, Alternativamente, podem sub meter-se a reacções de acoplamento grupos múltiplos de aminoãcidos pelo método da solução, antes da reacção de acoplamento com a sequência de aminoãcidos que utiliza como suporte uma resina.
A selecção e a utilização de um reagente de acoplamento apropriado fazem parte dos conhecimentos dos entendidos na matéria. Reagentes de acoplamento especialmente apropriados quando o aminoacido a acoplar e Gin, Asn ou Arg são a N,N-diciclo-hexi1 carbodiímida e o 1-hidroxibenzotriazol. A utilização destes re£ gentes impede a formação de nitrilos e lactamas, Outros reagen tes de acoplamento sao (1) carbodiimidas (como, por exemplo, a N,N-diciclo-hexi1carbodiimida e a N-etil-N'--(Y-dimetilaminooropi1 carbodiimi da); (3) ceteniminas; (4) sais de isoxazolio (oor exemplo, o N-eti1-5-fenilisoxazolio-3-sulfonato] ; (5) amidas heterocTclicas de caracter aromático contendo 1 a 4 átomos de azoto no núcleo como, oor exemolo, imidazolidas , pirazolidas e 1,2,4-triazolidas (amidas heterocTc1icas especificas de grande utilidade incluem o N,Ν-carboníldiimidazo1 e o N,N-carbonil-di-1,2,4-triazol ); (6) acetileno alcoxilado (por exemplo, etoxiace tileno); (7) reagentes que formam um anidrido misto com o gruDO carboxilo do aminoãcido (por exemplo, o cloroformato de etilo e o cloroformato de isobutilo) ou o anidrido simétrico do aminoãci. do a acoplar (por exemplo, Boc-Ala-o-Ala-Boc); (8) comoostos he terocTclicos que contêm átomos de azoto e comportam um grupo hi
-59droxi' num ãtomo de azoto do núcleo (por exemplo, N-hidroxiftal imida, N-hidroxissuccinimida e 1-hidroxibenzotriazol ). Outros rea^ gentes de activação e a sua utilização nas reacções de acoplamen, to de péptidos são descritos por Kapoor '-em J, Pharm, Sei, , 59, (1970), 1-27. 0 método de acoplamento que na generalidade se pre fere para os aminoãcidos de acordo com a presente invenção consis_ te na utilização do anidrido simétrico como agente de acoplamento .
método de acoplamento preferido para Gin, Asn e Arg con. siste em fazer reagir o aminoacido protegido ou os seus derivados ou isõmeros com N,N-di cic 1 o-tiexi 1 carbodi imi da e 1-hidroxibenzotriazol (1:1) no seio de N, N-dimeti1formamida CDMF), na presença da resina ou do péptido ou do aminoacido capaz de se ligar a resina. 0 método de acoplamento preferido oara outros aminoãcidos consiste em fazer reagir o aminoacido protegido ou um seu cLerivado ou isomero com N,N-dicic1o-hexi1 carbodiimi da no seio de dicloro metano, para se obter o anidrido simétrico. Este anidrido simétrico introduz-se depois no reactor da fase solida contendo a re sina ou o péptido ou o aminoacido capaz de se ligar a resina e a reacção de acoplamento realiza-se no seio de dimetilformamida ou de diclorometano ou de uma mistura de dimetilformamida e de diclo rometano (1:1). Prefere-se utilizar a dimetilformamida como meio da reacção. Controlã-sec o êxito da reacção de acoplamento em cada fase da síntese por meio de um ensaio com ninidrina como o que descreveram Kaiser et al, em Analyt, Biochem,'34 (1970), 595. Nos casos em que se observou acoplamento incompleto repetiu-se a reacção. Quando o acoplamento continua incompleto capta-se a ami_ na com um reagente de captação apropriado para impedir o prosse-6Q-
guimento da síntese. Os entendidos na matéria conhecem bem os reagentes de captação apropriados e a sua utilização. Exemplos de reagentes de captação apropriados são o anidrido acético e o aceti1imidazol como descreveram Stewart et al , em Solid Phase Pep tide Syntesis, Rockford, ITT, Pierce Chemical Co., 2a. ed.,
1984 , Capítulo 2, pãg. 73.
ApÕs a obtenção da sequência de aminoacidos pretendida , separa-se o pêptido da resina, Esta separação pode realizar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, hidrólise da ligação amida ou éster a resina. Prefere-se separar o pêptido da resina benzidrilamínica com uma solução de sulfureto de dimetilo, p-cresol , tiocresol ou aniso! no seio de ácido fluorídrico anidro. A reacção de separação que se realiza, de preferência , a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e uma temperatura próxima da temperatura ambiente prossegue, preferivelmente, durante cerca de cinco minutos a cerca de 5 horas,
Os entendidos na matéria sabem que na síntese de péptidos que utiliza a técnica de fase solida muitos dos aminoacidos comportam funções nas cadeias laterais que exigem protecção duraji te a preparação do pêptido. A selecção e a utilização de um grupo protector apropriado para estas funções das cadeias laterais fazem parte dos conhecimentos dos entendidos na matéria e dependem do aminoãcido a proteger e da presença de outros restos de aminoacidos protegidos no pêptido, Λ selecção destes grupos pr£ tectores de cadeias laterais e crítica, uma vez que os mesmos não podem ser removidos durante as fases de desprotecção e acoplamen to da síntese. Por exemplo, quando se utiliza Boc como o grupo
protector do grupo tx-amino, os grupos seguintes são protectores apropriados das cadeias laterais: para proteger as cadeias late rais contendo grupos amino de aminoãcidos como Lys e Arg podem utilizar-se grupos p-tolueno-su1fonΐ1 o (tosilo) ; para proteger as cadeias laterais contendo grupos sulfureto de aminoãcidos tais como cisteína, homocisteína, penicilamina e outros similares ou os seus derivados podem utilizar-se grupos jo-metil Benzi'1 o, aceta midometilo, benzilo (Bzl) ou t-buti1 sulfonilo; para proteger cadeias laterais contendo ãcidos carboxílicos de aminoãcidos tais como Asp ou Glu podem utilizar-se ésteres benzílicos (Bzl ) ou ci clo-hexílicos; para proteger as cadeias laterais contendo grupos hidroxi de aminoãcidos como Ser ou Thr pode utilizar-se um éter benzTlico (Bzl); e para proteger as cadeias laterais contendo gru pos hidroxi de aminoãcidos como, por exemplo, Tyr pode utilizar-se um grupo 2-bromocarbobenzoxi (2Br-Z). Estes grupos protectores de cadeias laterais adicionam-se e removem-se de acordo com técnicas convencionais. De preferência,removem-se esses grupos protectores das cadeias laterais com uma solução de aniso! em ãcido fluorídrico anidro (1:10) efectuando-se essa remoção, tipi_ camente, apos concluída a síntese da cadeia Deptídica embora os mesmos grupos se possam remover, alternativamente, em qualquer outra ocasião, preferivelmente, em simultâneo com a separação do pêptido da resina.
Isolam-se depois os compostos e ourificam-se por técni-:; cas convencionais. Os aminoãcidos pretendidos ou os seus deriva_ dos ou isõmeros podem adquirir-se no comércio ou oodem sintetizar-se utilizando técnicas convencioanis,
Os exemplos específicos seguintes pretendem ilustrar a preparação da presente invenção, limitada aos conwostos de fõrmu la geral I.
Exemplo 1
Z'l-/'Z~/'3-etoxi-2-oxo-l-(fenilmetil)-3-butenil7-amino7-carbonil7-2-metilpropi 17-carbamato de fenilmetilo
Arrefeceu-se uma solução de 3 ml de éter etilvinílico em 20 ml de tetra-hidrofurano ate ã temperatura de -78°C e adiciona^ ram-se 10 ml (17 mmoles, 1 ,7 - M em pentano) de £-buti 1 - -1 í ti o . Aqueceu-se a mistura ate ã temperatura de 0°C e agitou-se durante 45 minutos. A mistura adicionaram-se 4,38 q (17 mmoles) de eterato de brometo de magnésio, deoois do que se agitou durante 5 minutos. A mistura adicionou-se uma solução de 1,75 g (3..,98 mmoles) de L-feni1 a 1aninamida , N-7(íeni Imetoxi )-carboni 17L-Val i 1 -N-metoxi-N-meti1 o dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 90 minutos, Verteu-se a mistura rea£ cional sobre cloreto de amonio diluído e extraíu-se a fase aquosa com 3x75 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgâni_ cos reunidos com hidrogenocarbonato de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio, A eliminação do dissolvente sob vazio forneceu 1,7 g do produto bruto que se Durificou mediante uma recristaliz^ ção numa mistura de acetato de etilo a 40%/hexano, Obtiveram-se 1,1 g do produto.
EXEMPLO 2 /1 - ///2,3-di oxo-1 - (f enil meti 1 ) - bu til/ -ami no7~ca rbon i 17-2-meti 1 propi 17-carbamato de feniImeti1 o
A uma solução de 300 g do estereoisÕmero do /l-///3-etoxi-2-oxo-1-(feniImetil)-3-buteni17~amino7-carboni17-2-metilpropi17-carbamato de fenilmetilo em 10 ml de uma mistura de dioxano/ãgua ¢5:1) adicionou-se ãctdo clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura durante 24 horas ã temperatura ambiente, verteu-se sobre hidrogenocarbonato de sodio diluído e extraiu-se com 3x50 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos reunidos sobre suj_ fato de sódio e eliminou-se 0 dissolvente sob vazio obtendo-se 330 g do produto bruto que se purificou por cromatografia rãpida, utilizando-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 30% e hexano. Obtiveram-se 210 mg do produto oretendido.
Exemplo 3
L-feni1alani nami da , N-/ff enil metoxi) -carbon i 1/-L- vai il - N-^metoxi -N-meti10
A uma suspensão de 2,5 g ¢6,25 mmoles) de L-fenilalanina, N-/N-/(feni l metoxi)-carbonil7~L-val i l o/ em 25 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 1,5 ml de N-meti1morfolina, Arrefeceu-se a solução ate ã temperatura de -15°C, depois do que se adicionou 0,8 ml de cloroformato de tsobutilo, Agitou-se a solução durante 20 minutos e adicionou-se 1,0 g de cloridrato de N,0-dimett1 -64-
-hidroxilamina. Agitou-se a solução ã temperatura de -15°C durante 1 hora, aqueceu-se até a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 3 horas. Verteu-se a mistura reaccional em solução diluída de hidrogenocarbonato de sõdio e extraiu-se com 3x75 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos reunidos sobre sul_ fato de sÕdio, eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o produto bruto resultante mediante cromatoqrafia em coluna com gel de sílica eluindo-se com uma mistura de acetato deetilo a 75% hexano. Obtiveram-se 1,8 g.
Exemplo 4
L-N-(feniImetoxi)-carbonil-fenilalaninamida-N'-metoxi-N1-metilo
A uma solução de 25 g (0,084 mole) de L-N-(feniImetoxi ) -carbonil-fenilalanina em 300 ml de cloreto de meti leno adiciona ram-se 18,4 ml (0,167 mole) de N-meti1-morfolina, Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura de -15°C e adicionaram-se 10,8 ml (83,6 mmoles) de cloroformato de i.sobutilo, Agitou-se a mistura ã temperatura de -15°C çlurante 15 minutos e adicionaram-se depois
8,5 g decloridrato de N , 0-dimeti1-hidroxi1amina, Agitou-se a mis_ tura a temperatura de -15°C durante 1 hora, aqueceu-se até ã tem peratura ambiente e agitou-se durante 3 horas, Verteu-se a mistura reaccional em 300 ml de agua e extraiu-se a fase aquosa com 2 x 150 ml de cloreto de metileno, Secaram-se os extractos orqã nicos reunidos sobre sulfato de sõdio, reduziu-se o volume até 100 ml e filtrou-se através de gel de sílica Q5,08 cm). Lavou-se o gel de sílica com 200 ml de cloreto de metileno e elimtnou-se
-65o dissolvente dos filtrados reunidos obtendo-se 26,14 g do orodq to pretendido.
Exemplo 5
2-etoxi-5-fem' l- 4-^(fenilmetoxi)-carbonil_7-amino-3-oxo-1-oenteno
Arrefeceu-se uma solução de 1,33 ml (14,5 mmoles) de éter etilvinilico em 40 ml de tetra-hidrof urano até a temperatura de -78°C e adicionaram-se 8,53 ml (14,5 mmoles, 1,7 M em pentano) de t-buti1 - 1Ttio. Aqueceu-se a mistura ate ã temoeratura de 0°C, agitou-se durante 45 minutos, arrefeceu-se até ã temperatura de -30°C e adicionaram-se 3,74 g (14,5 mmoles) de eterato de brome to de magnésio. Aqueceu-se a mistura até a temperatura de 0°C durante mais de 15 minutos e adicionou-se deoois 1,0 g (2,9 mmoles) de L-N-(fenilmetoxi)-carbonil-fenilalantnamida-N'-metoxi-Ν'-me tilo. Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Verteu-se a mistura sobre uma solução diluída de cloreto de amonio e extraTu-se com 3 x 100 ml de éter etílico. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sodio e eliminou-se o dissolvente, obtendo-se 0,8 π de produto bruto ,
Purificaram-se 600 mg deste produto bruto porcromatografia utiIizando gel de sílica e eluindo com uma mistura de acetato deeti1 o a 20%/hexano. Obtiveram-se 410 mg do produto pretendido.
Exemplo 6
2,3-dioxo-5-feni 1-4-/(fenilmetoxi)-carboni17-amino-pentano
A uma solução de 100 mg de 2-etoxi-5-fenil-4-/(fenilmeto xi)-carboni17-amino-3-oxo-2-penteno em 10 ml de metanol adicionou-se 0,1 ml de ãcido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura durante 24 horas, verteu-se sobre ãgua e adicionou-se hidro genocarbonato de sodio. ExtraTu-se a fase auqosa com 3 x 50 ml de acetato de eitlo. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio emediante eliminação do dissolvente sob cromatografia rápida eluindo-se com uma mistura de acetato de etilo a 3% e hexano. Obtiveram-se 65 mg do produto pretnedido.
Exemplo 7 /5 - //~( 1,1-di meti 1etoxi)-carboni lj-aminoj- 6- (metoxi met ilam ino)-6-oxo-hexiIJ-carbamato de fenilmetilo
Arrefeceu-se ate ã temperatura de Q°C uma solução de 10 g (26,3 mmoles) de L-lisina, Ng-/(1 ,1-dimeti 1 oxi)-carboni V-Ng-7( fe ni1metoxi)-carboni1 o7 em cloreto de metileno e adicionaram-se 9,15 ml diisopropi1eti1amina. a mistura adicionaram-se 3,4 ml (26,3 mmoles) de cloroformato de isobutil, depois do que se arre feceu até ã temperatura de -15°C e se agitou durante 15 minutos. Adicionaram-se depois 2,7 g de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxi1amina . Agitou-se a mis-tura durante 2 hora9 a tem peratura de -15°C, deixou-se retomar a temperatura ambiente
e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional so bre 200 ml de agua e extraíu-se com 2 x 150 ml de cloreto de metileno. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magn£ sio e eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 13,5 g do produto bruto que se purificou por cromatografia utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 50%/hexano, Obtive ram-se 2,01 g do produto pretendido,
Exemplo 8
-Ζ~(1 ,1 - di meti letoxi)-carboniU -ami noJ-7-etox i-6-oxo-^7-o cteniljcarbamato de fenilmetilo
Arrefeceu-se ate ã temperatura de -78°C uma solução de 2 ml de Óter etilvinílico em tetra-hidrofurano e adicionaram-se 12 ml (20,4 mmoles, 1,7 M em pentano) de t.-buti 1-1 ítio , Agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura de -78°C, aqueceu-se ate ã temperatura de 0°C e agitou-se durante mais 1 hora, A mi£ tura adicionaram-se 5,33 g (20,6 mmoles) de eterato de brometo de magnésio, depois do que se agitou durante 15 minutos e se adicionaram 1,75 g de 75_77(1,1-dimeti Tetoxi) -carboni lj-ami no_7-6-(metoxi_ meti 1amino)-6-oxo-hexi IJ-carbamato de fenilmetilo, Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de Q°C, verteu-se sobre uma solução diluída de cloreto de amónio e extraíu-se com 3 xlOO ml de acetato de etilo, Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com hi drogenocarbonato de sódio e com agua e secaram-se sobre sul_ fato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e submeteu-se o produto bruto a purificação sobre gel de sílica utilizando como
-68eluente uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexano, para obter 0,97 g do produto pretendido.
Exemplo 9
7-(fenilmetoxicarbonilamino)-3-f(l,l-dimetiletQxi)-carbonilamino_7-2-oxo-heptanoato de etilo
Arrefeceu-se ate a temoeratura de -78°C uma solução de 100 mg de [5-[ (1, l-dimeti 1 etoxi)-carboni IJ-ami noJ-7-etoxi-6-oxo-7-octeniV-carbamato de fenilmetilo (2S) numa mistura de 25 ml de cloreto de metilo e 1 ml de metanol e fez-se borbulhar no seu seio ozono até ao aparecimento de uma cor azul, Fez-se depois borbulhar oxigénio ate desaparecer o ozono em excesso e adicionaram-se 100 mg de sulfureto de dimetilo. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com 2 x 40 ml de cloreto de metileno, Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sodio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o Droduto bruto por croma tografia sobre gel de sTlica utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexano, Obtiveram-se 45 mg do pro duto pretendido.
Exemplo 10
L-feni 1 a 1 amina 1 , N/~(f en i 1 me tox t) - carboni 1J-L-va 1 il o
Arrefeceu-se até a temperatura de 0°C uma solução de 3 g (6,8 moles) de L-fentl al ani/namida , N-Z(fenil -metoxi}-carboni V-69-,
-L-va 1 i'l-Ν '-metoxi-N 1-metil o em 50 ml de tetra-hidrofurano e a d i_ cionaram-se 250 mg de hidreto de alumínio e lítio, Agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de 0°C e interrompeu-se a reacção mediante a adição de hidrogeno-su1 fato de potássio a 10%. Verteu-se a mistura sobre 40Q ml de agua e extraíu-se a se aquosa com 3 x 150 ml de acetato de etilo, Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o produto bruto a puri_ ficação sobre gel de sílica utilizando como eluente ‘.uma mistura de acetato de etilo a 55% e hexano, Obtiveram-se 1,6 g do compos to pretendido.
Exemplo 11
2-/~L-N-(fenilmetoxicarbonil)-amtno) -fen i 1 a 1 a n i n i 1 7 -1 , 3-di ti-ano
A temperatura de 30°C, adicionaram-se a uma solução de 6,0 g (0,05 mole) de 1,3-ditiano em 150 ml de tetra-hidrofurano
27,5 ml (0,055 mole) de uma solução 2,0M de n.—buti 1 — 1 Ttio em pentano. Agitou-se a mistura durante 2 horas e adicionaram-se 3,42 g (10,0 mmoles) de L-N-Z/fenilmetoxi )-carboni 1_7-N '-metoxi-N '-meti 1 f eni 1 a.l aninami da disso 1 vidos em 15 ml de tetra-hi drof ura^ no. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 0°C durante 24 horas, verteu-se sobre agua e extraíu-se com éter dietílico , Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com agua e com uma solução saturada de cloreto de sodio e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o produto bruto por cromatografia -rápida sobre gel de sílica,
-7Qt
Exemoio 1 2
3-/((fenilmetoxi)-carboni1)-amino7-4-fenil-2-oxobutiraideído
A uma solução de 387 mg (1 ,Q mmole) de 2-/L-N-(fenilmeto xicarboni1)-amino-fenilalaninilj-l,3-ditiano em 10 ml de uma mis. tura de acetonitrilo e agua (9:1) adicionaram-se 644 mg (1,5 mmo les) de bis(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno, Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente ate se atingir o final da rea£ ção que se determinou por cromatografia em camada fina, Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de hi. drogenocarbonato de sodio e extraiu-se com éter etílico, Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o produto bru to por cromatografia rãpida sobre gel de sílica,
Exemplo 13
Acido 2-oxo-3-/((feni, Imetoxj )-carbonfl ) - ami no7-4-,feni 1 butírico
Em 20 ml de uma mistura de dioxano/ãgua (10:1), dissolve ram-se 355 mg fi »θ mmole) de éter etílico do acido 2-oxo-3-/((fe ni 1metoxi)-carboni 1 )-amino_7-4-fenil butiri co e adici onaram-se 72 mg (3,0 mmoles) de hidróxido de lítio, Agitou-se a mistura durante 5 horas, verteu-se sobre ácido clorídrico diluído e extraíu-se com éter etílico, Secaram-se os extractos orgânicos reu nidos sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o produto bruto por cromatografia rãpida sobre
gel de sílica.
Descrevemos pormenorizadamente os aspectos genéricos e específicos do âmbito da presente invenção bem como as técnicas utilizadas na mesma invenção. Adicional mente, apresentam-se as referências ãs técnicas utilizadas na avaliação dos efeitos bio químicos dos compostos de acordo com a presente invenção, embora estas têcni cassejam convenciona is.
Por exemplo, a elastase humana doseia-se, invitro, utilizando péptidos cromofÕricos, succini1alanilalanilaiani1-p-nitro-anileto, metoxi-succiηΐ1alani1alani1 proli1va1ΐ1-p-nitroani1e to e outros compostos que se podem adquirir no comércio. 0 tampão do ensaio, pH 8,0, e as técnicas do mesmo são similares ãs descritas oor Lottenberg et al, Embora recentemente se tenha co meçado a adquirir o enzima no mercado oode utilizar-se o obtido a partir da saliva humana, que se purifica, A caracterização cj_ nética dos inibidores imediatos faz-se oor meio do qrãfico de Di xon, ao passo que a caracterização dos inibidores capazes de se ligaraem lenta e/ou fortemente uti 1 izou técnicas de análise de da_ dos revistas por Williams e Morrison,
De igual modo, doseiam-se as outras Droteases e avaliam-, -se os efeitos dos inibi dores, in vitro, por técnicas espectroscopicas similares: catepsina G; trombina; quimotripsina; tripsi_ sa; plasmina; esterase Cp uroquinase; activador do plasminogênio; acrosina; β-lactamase; catepsina 8; pepsina; catepsina D e 1eucina-aminopeptidase. A elastase das Pseudomonas determina-se por meio de uma técnica de doseamento acoplado utilizando- : substrato de elastase humano e aminopeptidase dos microssomas,
-72Os ensaios radiométricos do enzima conversor da angiotensina I e da encefalinase e dos seus inibidores baseiam-se na técnica de Ryan e utilizam substrato triciado fornecido por Ventrax Laboratories, Inc,. Nos estudos com renina utiliza-se um radioimunodoseamento. A convertase C3 determina-se utilizanso a técnica descrita por Tack et al.
Seguindo a técnica citada antes ou utilizando outras técnicas conhecidas bem como comparando com compostos que se sabe serem utilizáveis no tratamento das doenças mencionadas anteriormeji te, pensa-se que temos ao nosso dispor material adequado que pernn tirã aoq entendidos na matéria porem em prática a presente invenção. Ê evidente que para se utilizarem na pratica os compostos de acordo com a presente invenção estes devem apresentar-se, de preefencia, sob a forma de composições farmacêuticas tais como com primidos, cápsulas ou elixires para administração oral ou soluções estéreis ou suspensões para administração parenteral . Os c-ompostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se quer quer ao homem quer a outros animais doentes numa dose compreendida entre 0,01 e 10 mg por kg de peso do corpo e por dia. Como se referiu antes, a dose administrada depende da gravidade da doença, do peso do doente e de outros factores que os entendidos na matéria conhecem.
Na generalidade, os compostos descritos antes apresentam-se sob a forma de composições farmacêuticas como as descritas a segui r.
Na prãtica, converte-se numa forma unitária de dosagem
-73uma quantidade de um composto de formula geral Γ, compreendida entre cerca de 10 e 500 mg, ou de uma mistura de compostos de fór mula geral I ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo, excipiente, aglutinante, conservai! te, estabilizante, aromatizante, etc,, aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. A quantidade de substância activa incorporada nestas composições e tal que se obtêm a dosagem apropriada comore endida entre os limites indicados.
Adjuvantes que se podem incorporar em comprimidos, cãpsi£ las ou outras formas similares são os seguintes: um aqente de aglutinação como, por exemplo, a qoma tragacanta.a acácia,'o amido cfenn lho ou a gelatina; um excipiente como, por exemplo, a celulose mi_ crocristalina; um agente de desagregação como, por exemplo, o amido de milho, o amido prê-gelatinizado, o ãcido alnínico ou ou tros similares; um agente lubrificante como, por exemplo, o estea rato de magnésio; um agente edulcorante como, por exemolo, a sacarose, a lactose ou a sacarina; um agente aromatizante como, por exemplo, a essência de hortelã-pimenta ou o Óleo de gaultéria ou de cereja. Quando a forma unitária de dosagem ê uma capsula pode conter ainda, alem dos produtos citados antes, um veículo líquido como, por exemplo, um Óleo gordo. Podem utilizar-se ainda diversos materiais como revestimentos ou outros capazes de modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem revestir-se com goma-l.aca ou com açúcar ou com ambos os produtos. Um xarope ou um elixir pode conter o princípio activo, sacarose como agente edulcorante, metil- e propilparabenos como agentes conservantes, um corante e um agente aromatizante tal co mo um aroma de cereja ou laranja.
-η-.
As composições estéreis para injectar podem preparar-se mediante técnicas convencionais dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo num veículo como, por exemplo, água para injectaveis, um óleo vegetal natural como o óleo de sésamo, o óleo de coco, o óleo de amendoim, o õleo de algodão, etc., ou um veículo gordo preparado por síntese como, por exemplo, o oleato de etilo ou outro similar. Tampões, conservantes, anti-oxidantes ou outros produtos similares podem também incorporar-se quando necessário.
Embora se tenha descrito a presente invenção em associação com os seus aspectos especficos, deve ter-se em atenção que a mejs ma é susceptível de outras modificações e que este pedido de patente pretende cobrir quaisquer variações, utilizações ou adaptações da presente invenção seguindo, na generalidade, os seus princípios e incluindo nesses desvios ã memória descritiva, os que caem no âmbito das técnicas convencionais desta especialida de e podem aplicar-se aos exemplos essenciais citados antes, de acordo com as reivindicações seguintes.

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(0)X ί e I
    R1NHCHR2CH (OH) X em que
    X representa um átomo de hidrogénio, um grupo CHO ou COOH ou um grupo de fórmula geral C(O)R3 ou C(O)OR3 em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do Grupo K, um '^.-aminoácido, um peptido constituído por 2 a 4 -aminoãcidos , um -aminoácido comportando um grupo protector do Grupo K ou um peptido constituído por 2 a 4 -aminoãcidos cujo -aminoãcido terminal comporta um grupo protector do Grupo K, escolhendo-se os ^.-aminoãcidos e os grupos protectores entre os Grupos:
    A: Lys e Arg,
    B: Glu, Asp,
    C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil) Ala, (4-pirimidinil) Ala e os seus derivados N-metílicos,
    C': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados
    N-metílicos,
    D: Pro, Ind,
    E: Ala, p-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, β-Val, Met, (S-Valina, V--alanina,
    I i I n-Leu e os seus derivados N-metílicos ( ώ significa beta),
    E' : Leu, Ile, n-val, Met, n-Leu, CHM e os seus derivados N-metílicos, F : Phe, Tyr, O-metil-tirosina, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal (1) e os seus derivados N-metílicos, F' : Phe, Tyr, O-metil-tirosina, Trp, Nal-(I) e os seus derivados N-metílicos, G: Gly, Sar, G' : Gly
    J:
    -CH20(p-)NHC
    NH // (J-l)
    -CH20(p-)C
    NH // nh2 (J-2) nh2
    NH
    NH //
    -0(£)-CH2NHC (J-3) nh2 nh2
    K: acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (H^COSuc), benzoílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovalerilo (IVa), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-adamantanosulfonilo (AdSC^), 1-adamantanoacetilo (AdAc), 2-carboxibenzoilo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis £ (1-naftil)-0(ê)-CH2C // (J-4)
    -meti1_7“acetilo (BNMA) ou K'que representa um grupo de fórmula geral -A-Rz na qual A representa um grupo 0 0 0 0 1; H II II -C-, -N-C, -0-C- 1 ou — S— e Rz 1 H E
    representa um grupo arilo com 6,10 ou 12 átomos de carbono, comportando 1 a 3 substituintes apropriados escolhidos, independentemente entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo C^_g, alcoxi 0^_θ, carboxi, alquil (C^_6)-carbonil-amino, 5-tetrazolo e acilsulfonamido com 1 a 15 átomos de carbono, contanto que quando
    .. -78 o grupo acilsulfonamido comporta um grupo arilo este pode comportar, por sua vez, um substituinte escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo, iodo ou grupos-nitro, e
    R2 representa o resto de um -aminoácido, um grupo alquilo aralquilo, arilo ou um grupo de fórmula geral -A-SiR-yRgRg na qual A representa um grupo alquileno e R-,, Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo benzilo ou fenetilo, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (1) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio, de se reduzir quimicamente um composto de fórmula geral
    R,NHC-C(O)N-OCH, 1 I I 3 R2 ch3 , na qual
    R^ e Rg têm os significados definidos antes, (2) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHO, de se hidrolisar um derivado tiocetãlico de fórmula geral na qual
    R^ e Rg têm os significados definidos antes, (3) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral C(O)Rg, de se hidrolisar um composto de fórmula geral
    R.NHCHCR 1 j li 3
    R 0 R2 na qual
    R^ e R2 têm os significados definidos antes, e Rg„ representa um grupo metilo ou etilo, mediante tratamento com um ácido forte, (4) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral C(O)ORg, de se submeter um composto de fórmula geral
    RtNHCHC(0)C-OR,'
    1 I ,, 6
    R2 HCRg' na qual
    R^ e R2 têm os significados definidos antes,
    R3' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e
    Ηθ1 representa um grupo metilo ou etilo, a ozonólise mediante tratamento com ozono e de se tratar depois, in situ, o ozoneto formado com dimetilsulfureto, e (5) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo COOH, de se hidrolisar um composto de fórmula geral
    R.NHCH(O)COOR,' 1 1 b
    -80na qual R1 θ R2 té111 ° si9ni^ica^° definido antes, e
    R' representa um grupo metilo ou etilo, b mediante uma desesterificação catalisada por um ácido ou uma base.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral r1nhchr2c(O)X Ia na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R2 na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2P3P4 OU P2P3P4Pg θτη ^ue Rg rePresenta um gnupo protector do Grupo K, P2 representa um ^g-aminoãcido dos Grupos D, E ou F, P^ representa um
    -aminoãcido do Grupo E ou é eliminado, P^ é eliminado ou representa um -aminoacido do Grupo E, e
    R2 representa um resto dum -aminoãcido dos Grupos E e G , e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
    -813.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de
    MeOSuc—Ala-Ile-Pro-Val[C(0)CH3], (aN-AdSO2)-(εΝ-2-CBZ-Lys)-Pro-Val-(C (0)CH3],
  3. 4-Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val- [C(0)CH3],
    4-Br-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val- [ C( 0 )CH3 ],
    0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[C(O)CH3], Br-0-SAC-Bz-Val-Pro-VaI-[C(O)H], Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[C(O)H],
    0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-(C(O)H].
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(O)X Ib na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi, e
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2P3P4 ou
    P-P^P.P em que P representa um grupo protector do Grupo K, P2 representa um C<.-aminoácido dos Grupos
    -82D, E e G, Pg representa um aminoãcido dos Grupos E e G, representa um G£-aminoãcido dos Grupos E e C ou é eliminado, e representa um resto de um ^-aminoãcido dos Grupos E e F, e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de
    Suc-Ala-Ala-Pro-Phe~[C(0)CH3], Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[C(0)H], Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[C(O)Et], Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-[C(0)CH3], Pg*-Val-Ala-Pro-Phe-[C(0)CH3], Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-[C(0)Et], Pg*-Ala-Ala-Pro-Phe-[C(0)H].
    em que Pg representa 4-C1 ou Br0-SAC-Bz, 0-SAC-Bz ou Boc, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  5. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(O)X Ic na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de
    -83! .¼ fórmula geral — C(O)R3 na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral (a) P2P3 ou P2P3Pg ou P2P3P4 ou Ρ2Ρ3^^βπι ^Ue Pg representa um grupo protector do Grupo K e (a) Pg representa um Q<-aminoãcido dos Grupos D, E e F e Pg representa um Q^-aminoãcido do Grupo F, ou (b) Pg representa um Ck -aminoãcído do Grupo E, Pg representa um Qó-aminoácido dos Grupos C, G e E e P^ é eliminado ou representa um '^C-aminoãcido dos Grupos F,
    G e E, e
    R2 representa o resto de um -aminoãcído dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de
    -84H-(D)-Phe-Pro-Arg[C(O)H], H-(D)-Phe-Pro-Arg[C(0)CH3], DNS-Arg-[C(O)H]
    H-Phe-Ser-Ala-(C(0)H], H-Phe-Ser-Ala-[C(O)CH3], Bz-JI-[C(O)H], Bz-J1-[C(0)CH3] .
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-, pondentemente substituídos.
  7. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R.jNHCHR2C (0)X Id na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(O)R3 na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral P2 P3P4 ou P2P3P4Pg ein Ρ^ representa um grupo protector do Grupo K, P2 representa um C<-aminoãcido dos Grupos D,E e G, P^ representa um C\Q-aminoãcido dos Grupos E e G ou é eliminado, P^ representa um ^.-aminoãcido dos Grupos E e G ou é eliminado, e
    R2 representa um resto de um ^-aminoácido dos Grupos E e F e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de
    Bz-Phe-[C(O)H],
    Bz-Phe-(C(O)Me], ' Bz-Tyr-[C(O)H]
    Bz-Tyr-[C(O)Me],
    Pg*-Val-Pro-Phe-[C(0)CH3] ,
    Pg*-Ala-Ala-Phe-[C(O)CH3].
    em que Pg representa Bz, Boc, 4-C1 ou 4-Br0-SAc-Bz ou 0-SAC-Bz, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(0)X Ie na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo
    K ou um grupo de fórmula geral (a)
    Ρ2Ρ3Ρ^ ou P2 P3 ou (b) P2P3P4 OU P2P3P4Pg em gue Ρ^ representa um grupo protector do Grupo K, (a) P2 representa um ^-aminoãcido dos Grupos
    D, E e F e Pg representa um ^-aminoãcido do Grupo F ou (b) P2 representa um aminoãcido dos Grupos De
    E e p.g representa um aminoãcido dos Grupos
    C, E e G e P^ é eliminado ou representa um Ç\(-aminoãcido dos Grupos C e E, e
    R2 representa um C<-aminoãcido dos Grupos A ou J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais -correspondentemente substituídos.
  10. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de
    H-(D)-Phe-Pro-Arg[C(O)H], H-(D)-Phe-Pro-Arg[C(0)CH3], DNS-Arg-[C(O)H]
    H-Phe-Ser-Ala~[C(O)H], H-Phe-Ser-Ala-[C(0)CH3], Bz-Jl-[C(O)H],
    Bz-J1-(C(0)CH3].
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RjNHCHI^CÍOX If na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral
    P^P^ ou P^P^Pg em que P^ representa um grupo protector do Grupo K, P2 representa um Ç\_-aminoácido do Grupo F, P^ representa um Q/-aminoãcido dos Grupos B e F, e
    R2 representa um resto de um -aminoãcido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de
    -88DNS-Glu-Phe-Lys-/'C (0)Η_7,
    DNS-Glu-Phe-Lys-ySC(0)CHg .
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corcorrespondentemente substituídos.
  13. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(0)X Ig na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    Rg representa um grupo de fórmula geral Pg ou PgP^ em que Pg representa um grupo protector do Grupo K,
    P2 representa um Cs/ -aminoácido dos Grupos
    A, B, C , D , E , F e G, e
    Rg representa o resto de um aminoãcido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de
    -89CBZ-Ala-Arg-/’C (0)H_7,
    CBZ-Ala-Arg-Z C(0)Me_7,
    CBZ-Ala- (p-gua) Phe-Z C (0) Hj7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(0)X Ih na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    Rg representa um grupo de fórmula geral PgPg ou P2P3P em que P representa um grupo protector do Grupo K,
    P2 representa um <<-aminoãcido dos Grupos E ou F e Pg representa um C\£-aminoãcido dos Grupos E ou F, e
    R2 representa o resto de um <X-aminoácido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de
    Bz-Leu-Ala-Arg-/T C(Ο)Η _7 Bz-Leu-Ala-ArgZ C(0)OCH3_7, Bz-Leu-Ala-Arg-/”C(O)0H_7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R^NHCHR2C(0)X li na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral ?2Ρ3 ou ^2^3^g em ^ue Pg rePresenta um grupo protector do Grupo K, ΐ>2 representa um ^-aminoãcido dos Grupos E e G e P^ representa um ^-aminoãcido do Grupo B, e
    R2 representa o resto de um 'hÇ-aminoãcido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 19.ί
    -9119,- Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de
    H-Glu-Gly-Arg/’ C(O)MeJ7, H-Glu-Gly-Arg/C(O)H_7,
    H-Gly-Gly-(p-gua) *Phe~27c (0) Me^?
    em que (p-gua) representa um grupo para-guanidino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R-jNHCHRgC (0)X Ij na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral PgP^ ou P2‘P3Pg em que P representa um grupo protector do Grupo K, y
    P2 representa Gly e Pg representa um -amrnoãcido do Grupo B e
    Rg representa o resto de um ^ó-aminoãcido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de.se utilizar com-92- postos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, para a preparação de
    DNS-GLu-Gly-Arg-/_C(0)Me J,
    DNS-Glu-Gly-Arg-/ C (O) H_7,
    DNS-Glu-Gly-(p-gua)Phe-/ C(O)Et_?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 22, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(0)X Ik na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral Ρ2Ρ^ ou P2P3Pg em 9ue Pg rePresenta um grupo protector do Grupo K e P2 e P3 representam, cada um, um C<-aminoãcido do Grupo E, e
    R2 representa o resto de um ^.-aminoacido dos Grupos A e J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de ^93vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  22. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de
    Boc-Leu-Leu-Arg-/~C(0)H_7,
    Boc-Leu-Leu-Arg-/ C(0)MeJ7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(0)X e R-jNHCHI^CH (OH)X II na qual
    X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K, e R2 representa o resto de um Cid-aminoãcido dos Grupos
    C, E e G, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    .-9425.- Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação de
    Bz-Gly-yT C(0)HJ,
    Bz-Gly-/” C (0) Me _7 /
    CBZ-Gly-/ C(O)H J,
    CBZ-Gly-/-C(0)Me_7 í
    f caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  24. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(0)X Im na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 ou P2Pg em que P^ representa um grupo protector do Grupo K e P^ representa um grupo &:N-Ac-Lys ou um tkZ-aminoácido dos Grupos C e E, e
    R2 representa um grupo D-Ala, e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    -9527.- Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação de (N £,) -di-Ac-Lys-D-Ala/C (0) Η _7, (N QCj <§ ) -di-Ac-Lys-D-Ala/· C (0) CH3 J caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    .1
  25. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R-jNHCHI^CtOjX In na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R1 representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou em que P^ representa um grupo protector do
    Grupo K, P2 representa um aminoãcido dos Grupos
    E e F e P3 é eliminado ou representa um aminoáeido dos Grupos E e F, e
    R2 representa o resto de um ^/-aminoãcido dos Grupos A,
    E ou J ou um grupo ThrOCH20, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    -9629, - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de
    CBZ-Phe-Thr-/” C(O)HJZ I
    OBz
    CBZ-Phe-Thr-/ C (0) CH, J ί 3
    OBZ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  26. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral ^NHCHRgC (0)X e
    P^NHCHRgCH <OH)X Io na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(0)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral PgPg ou PgPgP^ em que Pg representa um grupo protector do Grupo K e Pg e Pg representam, cada um, um -\_-aminoãcido dos Grupos E e F, e
    Rg representa o resto de um là'_-aminoãcido dos Grupos E e F, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitãveis sob o ponto de
    -97vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  27. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de
    Iva-VaP-Val-Leu /^0(0) H/7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  28. 32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(0)X Ip na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R2 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral ^2^3 ou ^2^3^g θ™
    P representa um grupo protector do Grupo K e P9 e P_ g Z J representam, cada um, um -aminoácido dos Grupos E e F, e
    R2 representa o resto de um Ad-aminoácido dos Grupos E e F, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com-98postos iniciais correspondentemente substituídos.
  29. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 32, para a preparação de
    CBZ-Val-Val-Phe-/- C(O)H_J.
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  30. 34. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C.(O)X Iq na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2P3 ou
    P2P3'Pg em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, P2 representa Gly e P^ representa um
    -aminoácido do Grupo F ou é eliminado, e
    R2 representa Gly, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    9935.- Processo de acordo com a reivindicação 34, para a preparação de
    Tyr-Gly-GlyZC (0) H_7 Tyr-Gly-Gly/C(0)OH J caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  31. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R NHCHR2C(0)X Ir na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 ou P2Pg em que Pg representa um grupo protector do Grupo K e P- representa um aminoácido do Grupo E, e
    R2 representa o resto de um -aminoácido dos Grupos E e G, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com
  32. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 36, para a postos iniciais correspondentemente substituídos.
    100- preparaçao de
    MeOSuc-Ala-Ala-/” C (0) Et J caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  33. 38.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R NHCHRgC(Ο)X Is na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    Rg representa um átomo de hidrogénio, e Rg representa o resto de um 0<-aminoácido dos Grupos
    A, B, E, F e J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  34. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação de
    -101H-Leu/f C(O)CH3_7,
    H-Val/ C(O)CH3_7,
    H-Arg/~C(O)H_?,
    H-Arg/ C(O)CH3_7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  35. 40.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral ^NHCH^CIOX It na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)R3 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio.ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou P2P3Pg em que representa um grupo protector do Grupo K, P3 representa um -aminoãcido dos Grupos E e F e P3 representa um G/ -aminoãcido dos Grupos C, E e F, e
    R3 representa o resto de um G/-aminoãcido do Grupo A, e dos seus hidratos, isÓsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  36. 41.-102
    41.- Processo de acordo com a reivindicação 40, para a preparação de
    D-Pro-Phe-ArgZ C(O)H J,
    D-Pro-Phe-ArgZ~ C(0)CHg_7 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  37. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(0)X Iu na qual
    X representa U-m ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    Rg representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral PgPg P2P3Pg em gue Pg re_ presenta um grupo protector do Grupo K, Pg representa um 'ãc-aminoácido dos Grupos E e F e Pg é eliminado ou representa um íi<-aminoãcido dos Grupos B, E ou F, e
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um resto de um
    -aminoácido dos Grupos E, F e J, um grupo alquilo
    Cg_^, benzilo-fenetilo ou naftilo ou um grupo de fórmula geral -A-Si-R^RgRg na qual A, R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes,
    -103 e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  38. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 42, para a preparação de
    Ac-Ala-Lys[C(0)0CH3],
    CBZ-Phe-[C(O)CH3],
    CBZ-Val-Phe-[C(O)OCH3],
    CBZ-Val-Phe-[C(O)CH3],
    CBZ-Val-Phe-[C(O)Et].
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  39. 44. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHI^C (O)X Iv na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C(O)Rg na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi ou etoxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral p2P3P4 ou P2P3P4Pg ern ^ue Pg rePresenta um grupo protector do Grupo K, P2 e Pg representam, cada um, um -amino
    -104- ãcido dos Grupos C', E', F' e G1 e representa um Oé -aminoãcido do Grupo C, p»-Ala ou -Vai, e R2 representa um resto de um -aminoãcido dos Grupos
    F' e E' ou um grupo ciclo-hexilmetilo, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  40. 45. Processo de acordo com a reivindicação 44, para a preparação de
    Ser-Gln-Asn-Tyr [ C (0) OCH3 ], Ser-Gln—Asn-Phe [ C (0)OCH-j ], Ser-Leu-Asn-Tyr[C(O)OCH3], Ser-Leu-Asn-Phe[C(0)OCH3], Ser-Gln-Asn-Tyr[C(0)CH3], Ser—Gin—Asn—Phe[C(0)CH3], Ser-Leu-Asn-Tyr[C(0)CH3], Ser-Leu-Asn-Phe[C(0)CH3].
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
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