PT91927B - Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidase - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS INI BIDORES DE PEPTIDASE
A presente invenção diz respeito a inibidores enzimáticos de protease com um grande número de aplicações práticas sob o ponto de vista fisiológico.
Na generalidade, a presente invenção diz respeito a análogos de substratos de peptidase em que o átomo de azoto do grupo amida eliminável do péptido que constitui o substrato foi substituído por um átomo de hidrogénio ou por um grupo malonilo substituído. Estes análogos de substratos de peptidase fornecem inibidores enzimáticos específicos relativamente a um grande número de proteases, inibição esta com consequências úteis sob o ponto de vista fisiológico em um grande número de doenças.
Nos seus aspectos mais específicos, a presente invenção diz respeito a derivados de certos substratos de peptidase capazes de inibir enzimas de proteases dependentes da serina, do enxofre e de metais, inibição esta com consequências úteis sob o ponto de vista fisiológico em um grande número de doenças.
Ainda mais especificamente, a presente invenção diz respeito a derivados de substratos de peptidase que
se podem englobar nos seguintes agrupamentos genéricos caracterizados de acordo com os sítios activos de que dependem. Estes agrupamentos genéricos são:
I. Enzimas dependentes da serina: incluem enzimas como a elastase (leucócito humano), catepsina G, trombina, plasmina, esterase C-l, convertase C-3, uroquinase, activador do plasminogénio, acrosina,β-lactamase, D-alanina-D-alanina -carboxipeptidase, quimotripsina, tripsina e calicreínas;
II. Enzimas dependentes de um grupo tiol: catepsina B e calpaína;
III. Enzimas dependentes de um metal: estas enzimas incluem a encefalinase, a elastase das pseudomonas e a leucina-aminopeptidase.
Os inibidores de peptidase considerados que actuam sobre as enzimas citadas antes, são escolhidos de entre compostos de fórmula geral
II
RiNH. ,C-X
R2 na qual
X representa um grupo de fórmula geral
R4
II
II o 0 na qual Y representa um grupo de fórmula geral
NHRg ou OR^ em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo benzilo ou fenetilo; R^ representa 0 resto específico do grupo representado pelo símbolo R do o( -aminoácido respeitante ao análogo do substrato da peptidase e R^ representa um cx -aminoacido ou um péptido constituído por cX -aminoácidos ou é eliminado,
R-^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo protector do radical amino escolhido entre os grupos do Grupo K, um q-aminoácido ou um péptido constituído por diversos -aminoácidos que dêb origem a séries de aminoácidos comportando, eventualmente, o oC -aminoácido ou o péptido citado antes, no átomo de azoto terminal, um grupo protector do radical amino escolhido entre os grupos do Grupo K, e
R2 representa o resto designado por grupo R do o( -aminoácido responsável por orientar o inibidor em direcção ao sítio activo da enzima, um grupo alquilo aralquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -A-SiRyRgRg na qual Ry,
Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo aralquilo ou arilo e A representa um grupo alquileno ou dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A menos que se indique de outro modo, os o( -aminoácidos dos substratos, de peptidases citados antes
apresentam-se, de preferência, com a configuração L. Um composto de acordo com a presente invenção pode apresentar-se sob a forma livre, por exemplo, na forma anfotérica, ou sob a forma de um sal, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal aniônico. Utilizando uma técnica convencional pode converter-se um composto num seu sal ou numa sua base, derivando um do outro. Sais preferidos são os trifluoroacetatos, os cloridratos, os sais de sódio, os sais de potássio ou os sais de amónio, embora o conjunto de sais incluídos na presente invenção não seja limitativo, ampliando-se esse conjunto de modo a incluir todos os sais conhecidos que se utilizam na química dos péptidos.
Quando utilizado na presente invenção o termo alquilo” inclui cadeias lineares ou ramificadas ou as suas manifestações cíclicas, especialmente grupos metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, n-propilo, pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo.
termo aralquilo inclui grupos arilo ligados a grupos alquileno 0 termo arilo incluído nas definições do í símbolo Rg inclui quer grupos carbocíclicos quer grupos heterocíclicos. Grupos arilo e aralquilo preferidos são os grupos fenilo, benzilo, naftilmetilo, fenetilo, 2-piridilmetilo, indolilo, piridilo, indazolilo, furilo e tienilo. Outros grupos carbocíclicos são grupos arílicos condensados como, por exemplo, grupos pentalenilo, indenilo, naftalenilo, naftilmetilo, azulenilo, heptalenilo, acenaftilenilo, fhxxrenilo, fena]èm3D,fenantrenilo, antracenilo, acefenantrilenilo, aceantrilenilo, trifenilenilo, pirenilo, crisenilo e naftacenilo. No grupo de fórmula geral -A-SiRyRgRg o grupo alquileno, isto é o grupo representado pelo símbolo A, representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada que separa o grupo de fórmula geral Sil^RgRg” do átomo de carbono a que se liga o grupo de fórmula geral -A-SiRyRgRg”. De preferência, dois dos três grupos representados pelos símbolos Ry, Rg e R^ ligados ao átomo de silício representam um grupo alquilo inferior (de preferência metilo ou etilo) e quando um deles comporta um grupo arilo este é, de preferência^ um radical benzilo. 0 grupo alquileno representa, de preferência, um grupo metileno. Preferidos são os grupos trimetilsililmetilo, trietilsililmetilo, benzildietilsililmetilo, benzildimetilsililmetilo, benziletilmetilsililmetilo, dimetil-(3-piridilmetil)-sililmetilo, dimetil-(3-indolilmetil)-sililmetilo ou outros similares.
Antes de prosseguir na definição e/ou ilustração dò conjunto de inibidores dos substractos de peptidases incluídos na fórmula geral I é conveniente definir alguns dos conceitos mais elementares relacionados com os péptidos. Por exemplo, excepto a prolina, todos os <X -aminoácidos encontrados nas proteínas possuem, como denominador comum, um grupo carboxilo livre e um grupo amino insubstituído livre sobre o átomo de carbono em posição (na prolina, uma vez que o grupo oí-amino da prolina é um grupo substituído representa, na realidade, um c/ -iminoácido que, por conveniência, se designará também por um grupo c< -amino). Adicionalmente, cada ot-aminoácido apresenta um ”grupo R característico, constituindo esse grupo representado pelo símbolo R a cadeia lateral, ou o resto , ligado ao átomo de carbono em posição ot do c< -aminoácido. Por exemplo, na
- 6 glicina o resto que constitui o grupo representado pelo símbolo R é um átomo de hidrogénio, na alanina é um grupo metilo, na valina seria um grupo? isopropilo. (Assim, ao longo desta memória descritiva o grupo representado pelos símbolos R2 e R^ é, para cada $ -aminoãcído indicado, o resto representado pelo símbolo R ou é um outro radical que pode ser definido para estes sítios por um qualquer dos inibidores de proteases citados). Relativamente aos grupos específicos representados pelo símbolo R - ou cadeias laterais - dos o< -aminoácidos será util referir o trabalho de A. L. Lehninger em Biochemistry (consultar especiaimente o capítulo 4).
Como consequência de mais uma condição para definir o conjunto de compostos englobados no conceito genérico de fórmula geral I, bem como nos conceitos sub-genéricos que dizem respeito a uma das enzimas individuais incluídas na presente invenção, vários <X -aminoácidos têm sido classificados em um grande número de grupos que possuem características funcionais similares para cada uma das enzimas específicas a inibir pelos substratos de peptidases de fórmula geral I. No Quadro II a seguir podem observar-se estes grupos e no Quadro I podem observar-se as abreviaturas comuns para as séries de çà -aminoácidos.
QUADRO I
AMINOÁCIDO SÍMBOLO
Alanina Ala
Arginina Arg
Aspargina Asn
Ácido aspártico Asp
Asn + Asp Asx
Cisteína C.ys
Glutamina Gin
Ácido glutâmico Glu
Gin + Glu Glx
Glicina Gly
Histidina His
Isoleucina Ile
Leucina Leu
Lisina Lys
Metionina Met
Penilalanina Phe
Prolina Pro
Serina Ser
Treonina Thr
Triptofano Trp
Tirosina Tyr
Valina Vai
Norvalina n-Val
Norleucina n-Leu
1-Naftilalanina Nal(l)
Ácido 2-ind.olinocarboxílico IncL
Sarcosina Sar
Quadro 1
- 8 c
Grupo A: Lys e Arg;
B: Glu, Asp;
C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)-Ala, (4-pirimidinil)-Ala e derivados N-metílicos;
C*: Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados N-metílicos;
D: Pro, Ind;
E; Ala, -Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, J3 -Vai, Met,
-Valina, J2 -Alanina, n-Leu e derivados N-metílicos (β significa beta);
E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e os seus derivados N-metílicos;
P: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, (3-pirazolil)-Ala, (4-pirimidil)-Ala, Trp, Nal (1) e derivados N-metílicos;
í1' : Phe, Tyr, O-metiltirosina, Trp, Nal-(I) e os seus derivados N-metílicos;
G: Gly, Sar;
G : Gly;
NH
-ch20(p-)nhc (J-i) \th2
NH
-0(p)-CH2NHC^ (J-3)
NH2
NH /7 ,Tnx
-CH20(p-)C (J-2) ^nh2
NH //
-0(p)-CH2C (j_4) \
nh2 em que 0 representa, evidentemente, um radical fe-
nilo (deve ter-se em atenção que a ligação dos grupos J 1-4 recai sempre no átomo de carbono do aminoácido envolvido tal e qual, por exemplo, dos restos representados pelo símbolo R2 úo aminoácido envolvido na posição P^)·
K: Acetilo (Ac), succinilo(Suc), metoxisuccinilo (H^COSuc) benzoílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovalerilo (Iva), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-adamantanosulfonilo (AdS02), 1-adamantanoacetilo (AdAc), 2-carboxibenzoílo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis /”(1-naftil)-metil_7-acetilo (BNMA); ou
K' : A-Rz em que A representa um grupo o o o O
II II II II
-C-, -N-C-, -O-C- ou -SH O è Rz representa um grupo arilo com 6,10 ou 12 átomo de carbono comportando, apropriadamente, 1 a 3 substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo alcoxi carboxilo, alquilcarbonilamino em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolo ou acilsulfonamido (isto é, acilaminosulfonilo e sulfonilaminocarbonilo) com 1 a 15 átomos de carbono, com a condição de que quando o grupo acilsulfonamido comporta um radical arilo este pode ainda
comportar como substituinte um grupo escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos nitro; e também outros grupos protectores do radical amino terminal equivalentes sob o ponto de vista funcional
Nas situações em que o resto de um -aminoácido representado pelo grupo R comporta um radical hidroxi (por exemplo, serina,treonina e tirosina) deve ter-se em atenção que esse radical pode dar origem a outras funções.
Por exemplo, em cada uma das situações anteriores o grupo hidroxi pode converter-se em um éter. Quando convertido, por exemplo, em éteres metílicos, estes últimos grupos serão designados por O-metil-Ser, O-metil-Thr e O-metil-Tyr, respectivamente. Estes éteres metílicos podem representar-se i l i também por Cl^OMe, H^CHC-OMe e CHgO-OMeíp), respectivamente.
De um modo similar, representar-se-ão analogamente outros tipos de derivados.
Quando o Grupo K representa um grupo de fórmula geral -A-Rz, A representa, de preferência, um grupo -C(=0)- e Rz representa um grupo acilsulfonamido, particularmente nos casos em que o grupo acilsulfonamido contém um grupo arílico; de preferência um grupo fenilo, comportando como substituinte um átomo de halogéneo. Grupos de fórmula geral -A-Rz preferidos são os grupos 4-/( 4-clorofenil)-sulfonilaminocarbonil7-fenilcarbonilo, 4-/X 4-bromofenil)-sulfonilaminocarboniV-f enilcarbonilo e 4-Zfenilsulfonilaminocarbonil/-fenilcarbonilo, cujas abreviaturas são 4C1 O-SAC-Bz, 4-Br O-SAC-Bz e O-SAC-Bz, respectivamente.
E óbvio que as modificações na ligação do gru- 11
po amida eliminável dos substratos de peptidases de acordo com a presente invenção apresentam certas dificuldades de nomenclatura. Pretendendo manter uma consistência geral atra vés desta memória descritiva apresentam-se os esclarecimentos seguintes para obviar quaisquer ambiguidades relacionadas com o âmbito e os objectivos da presente invenção.
Quando estes compostos se definem pela fórmula geral
R2 representa o resto de um cá -aminoacido (ou outro grupo definido) em posição P-^, R^ representa um grupo protector proveniente de Grupo K ou representa um ok -aminoãcido ou um péptido com até 4 ck -aminoãcidos. Na definição de R-^ para cada enzima específica, o aminoãcido ou os aminoãcidos do péptido serão definidos de acordo com a posição P que estes aminoãcidos ocupam. Por exemplo, um péptido representado pelo símbolo R^ com dois aminoãcidos será designado por grupos P2-P-j, um outro com 3 aminoãcidos será designado por grupos Ρ2-ϊ^-Ρφ enquanto um outro com 4 aminoãcidos será designado por grupos P2-P^-P^-P^. Em todas estas circunstâncias o átomo de azoto terminal destes grupos pode, eventualmente, comportar um grupo protector proveniente do Grupo K que, eventualmente, inclui um grupo de fórmula geral -A-Rz. Na definição dos grupos específicos representados pelo símbolo
R^ de cada um doa inibidores de enzimas de proteases abrangidos pela presente invenção R^ definirá, por exemplo, um grupo comportando um grupo protector proveniente do
Grupo K, isto é, um grupo designado por P9P9P , representando P um grupo protector do Grupo K na amina terminal. Se
O o cí -aminoácido terminal não comportar um grupo protector será então representado por PNestas circunstâncias quando R^ representar um pêptido cada ot. -aminoácido será, eventualmente, numerado sequencialmente isto é, R^_3, ^5.2’ ^5-3* etc., e Y designará o terminal do substrato. Na prática o grupo representado pelo símbolo R^ contém, de preferência, não mais do que 3 unidades de aminoácidos. Por exemplo, considere-se que R^ representa um pêptido com dois aminoácidos (Phe e Vai) dos quais o átomo de azoto terminal comporta um grupo carbobenzoxi (CBZ), Rg representa o resto do o(. -aminoácido Arg, R^ representa o resto do ot -aminoácido Leu, R5 representa um dipeptido com os dois aminoácidos Ser e Vai e Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ na qual R^ representa um grupo metilo. Este composto seria assim representado por
CBZ-Phe-Vai-Arg/C (0) L eu7-S erValNHCH 3.
grupo entre parêntesis, isto é /C(0)Leu7, utiliza-se como um sinal de que o átomo de azoto do o(. -aminoácido P'i foi substituído por uma função carbonilo, sendo Leu o resto daquele -aminoácido representado pelo símbolo R4. Reconhece-se também, evidentemente, que o grupo entre parêntesis representa um radical malonilo embora por consistência e conveniência seja preferível designar aquele grupo
como se demostra. Os grupos P'2 e (isto é SerVal) representam o radical representado pelo símbolo R^, podendo Ser e Vai serem referidos, algumas vezes, como θ R5-2» respectivamente, representando NHCH^ o grupo designado pelo símbolo Y na porção terminal do substracto. Quando se elimina o grupo representado pelo símbolo R^ e Y representa um grupo hidroxi ou OCH^, os compostos poderão representar-se por CBZ-Phe-Val-Arg/C(O)Leu/OH ou CBZ-Phe-Val-Arg/C(O)Leu7OCH3> respectivamente.
Considerando o que se acabou de afirmar, os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores de peptidases capazes de inibirem enzimas do grupo constituído por elastase de leucócitos humanos, catepsina G, trombina, plasmina, esterase C-l, convertase C-3, uroquinase, activador do plasminogénio, acrosina, J3 -lactamase, D-alanina-D-alanina-carboxipeptidase, quimotripsina, tripsina, calicreínas, catepsina B, calpaína, proteases retrovirais necessárias para replicação, encefalinase, elastase de pseudomonas e leucina-aminopeptidase e definem-se como:
Inibidores de peptidases de fórmulas gerais
R-,NHCHRpC(O)X e i
R^CHR^HÍOHÍX I em que
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y na qual R^ representa um resto de um C< -aminoácido, R^ representa um cX -aminoácido, um péptido constituído por 2 a 4 oÇ-aminoácidos ou ê eliminado e Y representa um grupo
- 14 7 de fórmula geral NHRg ou ORg em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^ γ, benzilo ou fenetilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo protector do radical amino do Grupo K, um dk-aminoácido, um péptido constituído por 2 a 4 ot.-aminoácidos, um cX -aminoácido comportando um grupo protector do Grupo K ou um péptido constituído por 2 a 4 (X -aminoácidos, cujo aminoácido terminal comporta um grupo protector do Grupo K; e
R2 representa um resto de um o<-aminoácido, um grupo alquilo aralquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -A-SiRyRgRg, na qual A representa um grupo alquileno e Ry, Rg e
Rg representam, cada um, um grupo alquilo aralquilo ou arilo;
escolhendo-se os grupos protectores, os cx -aminoácidos ou os peptidos citados antes a partir dos Grupos A, B, C, D,
E, F, G, J, C' , E’, F', G' e K que são os seguintes:
A : Lys e Arg;
B : Glu, Asp;
C : Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)-Ala, (4-pirimidinil)-Ala e os seus derivados N-metílicos;
C' : Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados N-metílicos;
D : Pro, Ind;
- 15 Ε : Ala, β -Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, -Vai, Met, n-Leu e os seus derivados metílicos;
E ' : Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e os seus derivados N-metílicos;
P : Phe, Tyr, O-metil-tirosina, (3-pirazolil)-Ala, (4-pirimidinil)-Ala, Trp, Nal (1) e os seus derivados N-metílicos;
P1 : Phe, Tyr, O-metiltirosina, Trp, Nal-(I) e os seus derivados N-metílicos;
G : Gly, Sar;
G' : Gly;
NH //
CH20(p-)NHC («J-d ^nh2
NH //
0(E)-CH2NHC (J_ 3) \
nh2
NH
-CH20(p-)C (J-2) ^NH2
NH //
-0(p)-CH2C (J-4) \
nh2
K ; Acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (H^COSuc), benzoílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovalerilo (Iva), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-adamantanosulfonilo (AdS02), 1-adamantanoacetilo (AdAc), 2-carboxibenzoílo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis /(1-naftil)-metil7-acetilo (BNMA); ou
Κ : A-Rz em que A representa um grupo o o O O
II II II II
C-, -N-C-, -O-C- ou -SH O e Rz representa um grupo arilo com 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes apropriados escolhidos, independentemente, entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo 0^_θ, alcoxi C-^_£, carboxilo, alquilcarbonilamino em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono,
5-tetrazolo e acilsulfonamido com 1 a 15 átomos de carbono, com a condição de que quando o grupo acilsulfonamido contêm um grupo arilo este compor ta ainda um substituinte escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo nitro, os seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da elastase de leucócitos humanos são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(0)X Ia na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-0(0)0ΗΗ^0(0)Η^Υ na qual R^ representa o resto de um o(-aminoácido dos Grupos E e G, de prefe-
rência a alanina, R^ representa um o -aminoácido dos Grupos E e G, de preferência a alanina e Y representa um grupo NHg;
Rg representa um grupo PgP^P^ ou P2P3P4Pg» rePre“ sentando P um grupo protector do Grupo K, de
O preferência um grupo metoxisuccinilo, Pg um cá-aminoácido dos Grupos D, E e P, de preferência prolina, Pum (X -aminoácido dos Grupos D e E, de preferência isoleúcina, P^ elimina-se ou representa um -aminoácido do Grupo E, de preferência a alanina, e
Rg representa o resto de um c< -aminoácido dos Grupos E e G, de preferência a nor-valina ou a valina, os seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A elastase dos leucócitos humanos é libertada pelos leucócitos polimorfonucleares em locais inflamados constituindo assim uma das causas que contribui para inúmeras doenças. Deste modo, os substratos de peptidases de fórmula geral Ia possuem acção anti-inflamatória útil no tratamento da gota, artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias, e no tratamento de enfisema. Na prática, a propriedade dos compostos de fórmula geral Ia que permite a inibição da enzima comprova-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites potenciais utilizadas na prática dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade da doença apôs diagnóstico clínico, sendo
útil utilizar nas doenças citadas antes doses compreendidas entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo e por dia. Os compostos preferidos para inibirem esta enzima são:
M eO S u c-Al a-11 e-P ro-V al/O (0) -A 1 a7 A1 a-NH 2, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val/OÍO)-Ala/Ala-NHg, /St N-( AdSO2 )72-CB z )7-Lys-Pro-Vai-/C (0)-Ala/AlaNH2» /άN-( AdSO 2 )7-/£ N-( 2-CB z )7-Lys-Pro-Vai-H.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da catepsina G são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(O)X Ib na qual
X representa um grupo de fórmula geral —C(O)CHR^C(O)R^Y na qual R^ representa o resto de um cx -aminoácido dos Grupos E ou G, de preferência Ala; R5 tem o significado definido antes na fórmula geral I; e Y representa um grupo NH2 ou OH;
R-^ representa um grupo P2PgP^ ou PgP^P^Pg, representando P um grupo protector do Grupo K, de
O preferência Suc, MeOSuc, Boc, 4-C10Sac-Bz ou 4-BrOSac-Bz, ?2 um c< -aminoácido dos Grupos D,
E ou Pg e P^, cada um, um o\-aminoácido dos Grupos E ou G, de preferência Ala, ou são eliminados; e
R2 representa 0 resto de um cx-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Phe, /
os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
k aplicação prática dos compostos de fórmula geral Ib capazes de inibir a catepsina G é a mesma dos inibidores dos leucócitos humanos, incluindo não só a artrite, a gota e o enfisema, mas também o tratamento da glomerulonefrite e infestações pulmonares provocadas por infecções nos mesmos órgãos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ib, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As verdadeiras doses limites utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para se obter uma acção terapêutica efectiva. Compostos preferidos de fórmula geral Ib são:
Suc-Ala-Ala-P ro -Phe -/C (0) A1 a/ OH.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da trombina são compostos de fórmula geral
I^NHCHRgCCOU Ic na qual
Σ representa um grupo de fórmula geral
-0(0)0ΗΕ^0(0)Η^Υ na qual representa um -aminoácido dos Grupos C ou G, de preferência
Gly ou Ser; R^ representa um -aminoácido dos Grupos D ou E, de preferência Gly e Y representa um grupo hidroxi;
R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo (a) PgP^ ou ^2^3^ ou ^2^3^4 ou PgP^P/Pg representando P^ um grupo protector do Grupo K, de preferência DNS, Ts, J-1,
4-C10Sac-Bz ou 4-BrOSac-Bz, (a) Pg um -aminoácido dos Grupos D, E ou P, de preferência Pro, Pj um o( -aminoãcido do Grupo P, de preferência na configuração D, de preferência D-Phe e (b)
Pg um o( -aminoãcido do Grupo E, de preferência Ala, P^ um tf-aminoácido dos Grupos C, E ou G, de preferência Ser, e P^ um tf -aminoácido dos Grupos E, P ou G, de preferência Phe, ou é eliminado , e
Rg representa o resto de um tf-aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na fórmula geral Ic inibem a trombina e, consequentemente, tal como a heparina, podem utilizar-se como o agente anticoagulante inicial na tromboflebite e na trombose coronária. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ic no que respeita à capacidade para inibir esta enzima comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As verdadeiras doses limites /
utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para se obter uma acção terapêutica efectiva. 0 composto preferido é similar ao descrito como inibidor da catepsina G e inclui também:
B z-J1-/C (0) Gly/Pro-OH.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da quimotripsina são compostos de fórmula geral ^NHCHRgCÍOÍX
Id na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes na fórmula geral I e Y representa um grupo hidroxi;
R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo P2P3P4 ou P2P3P4Pg, representando Pg um grupo protector do Grupo K, de preferência um grupo Bz, Boc, 4-C10Sac-Bz, 4-BrOSac-Bz ou OSac-Bz; P2 um -aminoacido dos Grupos D, E ou G, de preferência Ala ou é eliminado; um tf -aminoacido dos Grupos E ou G, de preferência Ala, ou é eliminado; e P^ um o< -aminoacido dos Grupos E ou G, de preferência Ala, ou é eliminado; e
Rg representa um <x-aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Gly ou Ala, os seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A aplicação prática dos compostos de fórmula geral Id, capazes de inibir a quimotripsina, consiste no tratamento da pancreatite. Ra prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Id, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As verdadeiras doses limites utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica efectiva estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Compostos preferidos são similares aos descritos para a catepsina G e incluem também:
P -Phe-/C(0) Gly/Gly-OH, δ
P -Val-Pro-Phe-/C(0)Gly/Gly-OH,
O
P -Ala-Ala-Phe-/C(O)Gly/Gly-OH.
O (Em cada um destes exemplos P representa Bz , Boc, 4-C1 ou
O
4-BrOSACBz ou OSACBz).
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da tripsina são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(0)X Ie
- 23 ί na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y, na qual R^ representa o resto de um oí-aminoácido dos Grupos C ou G, de preferência Gly ou Ser; R^ representa um -aminoácido dos Grupos D, E ou G, de preferência Gly, e Y representa um grupo hidroxi;
R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo (a) ou 3^g ou ^2^3^4 ou
P^/^P representando P^ um grupo protector do Grupo K, de preferência um grupo DNS ou Ts; (a) ?2 um «-aminoácido dos Grupos D, E ou P, de preferência Pro ou Ala e P^ um o(-aminoácido dos Grupos P, de preferência na configuração D, preferivelmente D-Phe, ou (b) P2 um o< -aminoácido dos Grupos D ou E, preferivelmente Pro ou Ala, ?3 um -aminoácido dos Grupos C, G ou-E, preferivelmente Ser, e P^ um d-aminoácido dos Grupos Ξ ou G, de preferência Phe, ou é eliminado; e
R2 representa o resto de um οζ-aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg, os seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A aplicação prática dos compostos de fórmula geral Ie, capazes de inibir a tripsina, consiste no tratamento da pancreatite. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula
- 24 ( * geral Ie, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática para se obter uma acção terapêutica efectiva estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos úteis na inibição da tripsina são iguais aos descritos para a inibição da trombina.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da esterase são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(0)X Ig na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y, na qual R^ representa o resto de um «-aminoãcido do Grupo E, de preferência Ala, R^ representa um Λ -aminoãcido do Grupo E ou é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou 0R^, em que R^ representa um átomos de hidrogénio ou um grupo alquilo benzilo ou fenetilo, de preferência um grupo amino,
R^ representa um grupo P2 ou ^>2^>g’ rePresen^anóo P um grupo protector do Grupo K, de preferência
O
CBZ, P2 um N-aminoácido dos Grupos A, B, C, D,
E ou G, de preferência Ala, e
Rg representa um resto de um oí -aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg, os seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos incluídos na fórmula geral Ig inibem a esterase e são, consequentemente, úteis no tratamento de lúpus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerulonefrite. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ig, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. 0 composto preferido é:
CBZ-Ala-( p-gua)-Phe-/C(O)Ala/NHg.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da convertase são compostos de fórmula geral
R-jNHCHRgCÍO)! Ih na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-CÍOÍCHR^CCOjR^Y na qual R^ representa o resto de um C£-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, R^ representa um α-aminoácido ou é elimina- 26 do, sendo de preferência eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral OR^ ou NHR^ em que R^ tem os significados definidos antes, de preferência OR^,
R-^ representa um grupo PgP^ ou 3^g’ rePresen'tan“ do P um grupo protector do Grupo K, de prefes rência Bz, Pg um of-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Ala e P^ um of-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Leu, e
Rg representa 0 resto de um 4 -aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg.
Os compostos incluídos na fórmula geral Ih inibem a convertase e são, consequentemente, úteis no tratamento de lúpus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerulonefrite. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ih, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são:
Bz-Leu-Ala-Arg/C(0)-Ala/OCHgO,
Bz-Leu-Ala-Arg/C(O)-Ala/OH.
-27-/ /
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da uroquinase são compostos de fórmula geral ^NHCHRgCÍOX li na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-CÍOjCHR^CÍCOR^Y na qual R^ representa o resto de um (x-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, R^ representa um <X-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, e Y representa um grupo de fórmula geral OR^ ou NHR^, em que R^ tem os significados definidos antes, de preferência NH2,
R-j_ representa um grupo P^^ ou P2P3Pg ΓΘΡΓβ3βη^&ηί1ο P um grupo protector do Grupo K, de preferência
O um grupo PgP^, com a condição de, quando presente, Ρ^ representar, de preferência, CBZ; P2 um o<-aminoácido dos Grupos E ou G, de preferência Ala ou Gly, e P^ um o( -aminoácido do Grupo B, de preferência Glu, e
R2 representa um resto de um oí -aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg ou p-guanidino Phe, isto é, J-l.
Inibidores preferidos da uroquinase são: H-Glu-Gly-Arg/C(O)Ala/AlaNH2,
H -Glu-Gly-(p-gua)Phe-/C(0)Ala/AlaNH2, representando (j>-gua) um grupo para-guanidino.
Os compostos de fórmula geral li inibem a uroquinase pelo que são úteis no tratamento de doenças em que se observa crescimento excessivo de células. Como tal estes compostos são úteis no tratamento da hipertrofia benigna da próstata e do carcinoma da próstata, no tratamento da psoríase e como abortivos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral li, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores do activador do plasminogênio são compostos de fórmula geral r1nhchr2c(o)x
Ij na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)RgY na qual R^ representa um resto de um «-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, Rg representa um -aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, e Y representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg, em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo benzilo ou fenetilo, de preferência NH2;
R^ representa um grupo P2Pg ou ^2?3?g’ representan-
do P um grupo protector do Grupo K, de prefeO rência DNS, P2 um α-aminoácido do Grupo G, de preferência DNS, e P^ um zx-aminoácido do Grupo B, de preferência Glu, e
R2 representa um resto de um W-aminoácido dos Grupos A ou J, de preferência Arg ou p-guanidino Phe, isto é, do Grupo J-l.
composto preferido ê:
DNS-Glu-G ly-( p-gua) Phe-/C (0) Al a/Ala-NH 2.
Os compostos de fórmula geral Ij inibem o activador do plasminogênio pelo que são úteis no tratamento de doenças em que se observa crescimento excessivo de células. Como tal estes compostos são úteis no tratamento da hipertrofia benigna da próstata e do carcinoma de próstata, no tratamento da psoríase e como abortivos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ij, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como ini- 30
bidores da acrosina são compostos de fórmula geral
RgNHCHRgC(O)X Ik na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-CCOÍCHR^CCCOR^Y, na qual R^ representa o resto de um tf-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, R^ representa um <X-aminoácido do Grupo E ou é eliminado, de preferência Ala, e Y representa um grupo NHg,
Rg representa um grupo PgP^ ou PgP^P^, representando P um grupo protector do grupo K, de prefeO rência Boc, e Pg e P^ representam, cada um, um tf -aminoácido do Grupo E, de preferência Leu, e
Rg representa o resto de um o(-aminoácido dos
Grupos A ou J, de preferência Arg ou p-guanidino Phe, isto ê, do Grupo J-l.
composto preferido é:
Boc-Leu-Leu-(£-gua)Phe-/C(O)Ala/Ala-NHg.
Os compostos de fórmula geral Ik são inibidores da acrosina e, consequentemente, são úteis como agentes anti-fertilidade visto que são capazes de impedir a penetração do esperma num ovo que de outro modo seria fertilizado. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ik, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencio- 31 nais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, do estado em que se encontra o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da D-Ala-D-Ala-carboxipeptidase são compostos de fórmula geral
R-jNHCHRgCÍOX
Im na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR4C(O)R^Y na qual R^ representa o resto de D-Ala, R^ tem os significados definidos antes na fórmula geral I e Y representa um grupo de fórmula geral OR-j, na qual R^ representa um‘ átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0-^_θ, benzilo ou fenetilo, de preferência um grupo hidroxi, ou OCH^;
R^ representa um grupo P2 ou P2Pg, representando Pg um grupo protector do Grupo K, de preferência Ac, e ?2 um D(-aminoácido dos Grupos Ξ, C, A ou Ne-Ac-Lys, de preferência Ne-Ac-Lys ou Lys; e
R2 representa o resto de D-Ala.
Os compostos preferidos são:
(N , )-di-Ac-Lys-D-Ala/C(O)-(D)-Ala/OH, (N , )-di-Ac-Lys-D-Ala/C(O)-(D)-Ala/OMe
Os compostos incluídos na fórmula geral Im são agentes antibacterianos especialmente úteis contra organismos Gram-negativos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Im, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da catepsina B são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(O)X In na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y, na qual R^ representa um resto de um -aminoácido do Grupo E, de preferência Leu, R^ representa um o(-aminoácido dos Grupo E, P ou G, de preferência G1Y, e Y representa um grupo hidroxi,
R^ representa um grupo (a) P2 ou ou (*>) ^2^3
- 33 ou P2^3^g» representando um grupo protector do Grupo K, de preferência CBZ no grupo P?P e Ac no grupo (a) P2 um tí-aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Phe, (b) P2 um (X -aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Phe, e P^ um o(-aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Leu, e
R2 representa um resto de um c^-aminoácido dos Grupos A, E ou um grupo do Grupo J ou OBzThr, de preferência Arg.
Compostos preferidos são:
Ac -Leu-Leu-Arg/ C (0) -Leu/ Gly-OH,
CBZ-Phe-Arg/C(0)-Leu/Gly-OH,
CBZ-Phe-Thr/C(0)-Leu/Gly-OH.
OBz
Os compostos de fórmula geral In inibem ã catepsina B pelo que são úteis no tratamento de doenças em que se observa crescimento excessivo de células como, por exemplo, hipertrofia benigna da próstata, carcinoma da próstata, psoríase e como abortivos. Adicionalmente, os compostos de fórmula geral In são úteis como suplementos alimentares para o gado. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral In, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gra /
vidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clinico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da pepsina são compostos de fórmula geral r1nhchr2c(o)x e Io
RgNHCHR^HÍOHjX em que
X representa um grupo de fórmula geral
-CÍOjCHR^CÍOjR^Y na qual R^ representa o resto de um ^-aminoácido dos Grupos E, P ou G, de preferência Gly, R^ representa um «oí-aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Ala, e Y representa um grupo NHCH2(CH^)2 ou NHCH2CH(CH^)2;
Rg representa um grupo P2P^ ou 3Pg’ do P um grupo protector do Grupo K, de preferênO cia Iva; P2 um o(-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Vai, e P^ um <X-aminoácido dos Grupos E ou P ou é eliminado, de preferência Vai;
R2 representa o resto de um 0(-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Leu.
- L {
Os compostos preferidos são: Iva-Val-Leu/C(O)Gly/Ala-NHCH2CH2CH(CH3)2, Iva-Val-Val-Leu/C(O)Gly/Ala-N(Me)Ala-NHCH2CH2CH(CH3)2, Iva-Val-Val-Leu/C(O)Gly/Gly-N(Me)Ala-NHCH2CH2CH(CH^)2.
Os compostos de fórmula geral Io inibem a pepsina e, consequentemente, actuam como agentes antiulcerosos úteis no tratamento e prevenção de úlceras. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Io, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg por Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da catepsina D são compostos de fórmula geral
R-jNHCHI^CCOU Ip na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R3Y na qual R^ representa o resto de um ¢(-aminoãcido dos Grupos E ou P, de preferência Phe; R^ representa um o(-aminoãcido dos Grupos E ou P, de preferência Ala, e Y represen ta um grupo NH(CH2)2CH(CH^2, NHCH2CH(CH3)2 ou 'L
NH2,
R^ representa um grupo Ρ2Ρ^ ou ^2^31^ rePresen‘fcan“ do P um grupo protector do Grupo K, e P? e P-, cada um, um cx -aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Vai, e
R2 representa o resto de um ol -aminoácido dos Grupos E e P, de preferência Phe.
Os compostos preferidos são: CBZ-Val-Val-Phe-/C(O)Phe/Ala-RH2, CBZ-Val-Val-Phe-/C(O)Phe/Ala-NH(CH2)2GH(CH3)2,
CBZ -Vai -Vai-Phe -/C (0) Phe/Ala-NHCH 2CH(CH )2.
Como inibidores da catepsina D os compostos de fórmula geral Ip são úteis em situações similares âs descritas para os inibidores da elastase de leucócitos humanos de fórmula geral Ia e também como agentes antidesmielinizantes para impedir e interromper alterações do sistema nervoso. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ip, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar apôs diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica, efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg por Kg e por dia.
- 37 /
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da encefalinase são compostos de fórmula geral
R.jNHCHR2C(0)X Iq na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR4C(O)R5Y, na qual R^ representa um resto de um of-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Phe, R^ representa um -aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Met, ou é eliminado e Y representa um grupo hidroxi ou NH2, de preferência quando R^ representa um °(-aminoácido e NH2 quando R^ está ausente;
R^ representa um grupo P2P^ ou 3^g» ΡΓβ^6Γθη“’ cia R2P·}, representando Pum grupo protector do Grupo K, P2 Gly e P^ um <X -aminoácido do Grupo P ou ê eliminado, de preferência Tyr, e .
R2 representa um resto de Gly.
composto preferido é;
Tyr-Gly-Gly/C(0)Phe/MetOH.
Os compostos de fórmula geral Iq inibem a encefalinase e, consequentemente, são úteis como analgésicos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Iq, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais.
As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de
--L que sofre o paciente ou animal a tratar apôs diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg por Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da elastase de Pseudomonas são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(O)X Ir na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)R^Y, na qual R^ representa o resto de um of-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Ile, R5 representa um (χ-aminoácido dos Grupos E e G, de preferencia Ala, e Y representa um grupo NH2,
R^ representa um grupo ?2 ou P2Pg, representando P um grupo protector do Grupo K, de preferência
O
MeOSuc, e P2 um aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, e
R2 representa 0 resto de um «-aminoácido dos Grupos Ξ ou G, de preferência Ala.
composto preferido é:
MeOSuc-Ala-Ala/C(0)-Ile/Ala-NH2.
Os compostos de fórmula geral Ir inibem a elastase das Pseudomonas e, consequentemente, são úteis como agentes antibacterianos especialmente contra infecções pro- 39 vocadas por Pseudomonas. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Ir, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gra vidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar apôs diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores da leucina-aminopeptidase são compostos de fórmula geral
R1NHCHR2C(0)X Is na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-CCOjCHR^CÍOjR^Y, na qual R^ representa um resto de um tf-aminoácido dos Grupos A, B, C, D, E,
P, G ou J, de preferência Ala, R^ representa um tf-aminoácido do Grupo E, de preferência Ala, e Y representa um grupo NHg,
R^ representa um átomo de hidrogénio, e
Rg representa o resto de um oí -aminoácido dos Grupos A, B, E, E ou J, de preferência Phe, Leu, Glu, Arg, J-1.
/ /
composto preferido ê:
H-Leu/C(0)Ala/AlaNH2.
Os compostos de fórmula geral Is são inibidores da leucina-aminopeptidase e, consequentemente, são úteis como agentes imuno-estimulantes numa terapêutica de associação em tratamentos que utilizam outros agentes antineoplásicos conhecidos. Na prática, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de fórmula geral Is, no que respeita à capacidade para inibir esta enzima, comprovam-se facilmente utilizando técnicas bioquímicas convencionais. As doses limites realmente utilizadas nestas situações dependem, evidentemente, da natureza e gravidade da doença de que sofre o paciente ou animal a tratar após diagnóstico clínico. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I que são úteis como agentes inibidores da calpaína e da catepsina B são compostos de fórmula geral r1nhchr2c(o)x Iu na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-CÇO^HR^CÍOÍR^Y, na qual R^ representa o resto de um -aminoácido dos Grupos C, E ou H, R^ está ausente e Y representa um grupo de fórmula geral OR^ em que R^ representa um grupo alquilo 0-^_θ, benzilo ou fenetilo, de preferência alquilo '1-6' representa um grupo P2Pg ou P2^3^g’ rePresen^anúo P um grupo protector do Grupo K, de preferência
O
CBZ, Bz ou Ac, P2 um 0(-aminoácido dos Grupos E ou P, de preferência Vai, Ile, Ala ou Pro, e Pg um (X-aminoácido dos Grupos B, E ou F ou é eliminado, de preferência Ile ou é eliminado, e
R2 representa um átomo de hidrogénio, um resto de α -aminoácidos dos Grupos E, F ou J, um grupo naftilo, alquilo θ|_γ» benzilo ou fenetilo ou um grupo de fórmula geral A-SiRyRgRg, na qual Ry, Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo fenilo, benzilo ou fenetilo e A representa um grupo alquileno C-^_g, representando R2 de preferência um grupo ciclo-hexilmetilo, naftilo, Phe ou naftilo.
Devido à sua capacidade para inibir as proteases calpaína e catepsina B os compostos de fórmula geral Iu (a) actuam sobre a motilidade celular através da matriz extracelular o que torna estes compostos úteis no tratamento de metastases de cancros; (b) provocam alterações prolongadas em proteínas reguladoras (diminuição da regulação da proteína quinase C e falha do citoesqueleto) provocando efeitos sobre a activação das plaquetas como, por exemplo, (aumentando a formação de coágulos) desgranulação dos leucócitos (para tratamento de doenças inflamatórias e imunológicas como, por exemplo, artrite, enfisema, esclerose e lupus sistémico); (c) provocam uma proteólise intracelular geral,
especialmente nas células musculares, dando origem a um efei to secundário sobre a morte das células por isquênia/reperfusão, o que torna estes compostos úteis no tratamento de apoplexias e ataques cardíacos; e (d) ajudam, impedindo a lise dos glóbulos vermelhos, no tratamento de doenças associa das a hemólise excessiva como, por exemplo, na anemia de células falciformes e na diálise renal. Pensa-se que, na generalidade, as doses limites utilizadas na prática, para se obter uma acção terapêutica efectiva, estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg e por dia.
Compostos de fórmula geral I úteis como inibidores de protease retrovirais necessárias para replicação são compostos de fórmula geral r1khchr2c(o)x Iv na qual
X representa um grupo de fórmula geral
-C(O)CHR^C(O)RgY, na qual R^ representa um resto de um ((. -aminoácido do Grupo E ou Vai, R^ é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg, em que Rg representa um grupo alquilo ^enz^° ou fenetilo;
R^ representa um grupo PgPgP^ ou PgPgP^Pg, representando P um grupo protector do Grupo K, de
O preferência Iva, P2 um -aminoácido dos Grupos C , E , P e G , de preferência Asn, Gin ou Ala,
Pg um tf-aminoácido dos Grupos C , E , P e G , de preferência Asn, Gin ou Ser, e P^ um of-amino- 43 ácido dos Grupos C*, β-Ala ou β-Val, ou é eliminado, de preferência Ser ou Thr; e
R2 representa o resto de um «-aminoácido dos Grupos ou E ou um grupo ciclo-hexilmetilo, de preferência Tyr, Phe ou CHM.
Compostos preferidos de fórmula geral Iv são: Thr-Gln-Asn-Tyr-/C(0)Phe/OCH 3,
Thr-Gin-Asn-Phe -/C (0) Phe/OCH ,
Thr-Leu-Asn-Tyr-/C(0)Phe/NHg,
Thr-Leu-Asn-Phe-/C (0)Phe/OCH^, Iva-Ser-Asn-Phe-/C(O)Phe/OCH3,
Iva-Ser-Asn-Phe-/C(0)Phe/NH£.
Utilizados na prática no tratamento de infecções retrovirais, os compostos de fórmula geral Iv admistram-se, de preferência por via endovenosa, em quantidades compreendidas entre cerca de 1 e 100 mg por Kg de peso do corpo e por dia.
A preparação dos compostos de acordo com a presente, invenção pode realizar-se utilizando processos químicos padronizados similares aos conhecidos. Estes processos podem observar-se nos Esquemas Reaccionais A e B que se descrevem a seguir:
- 44 Esquema Reaccional A
R.NHCHC(O)OH s (2)
R NHCHC(O)NOCH, I
R^NCHR/ 0) OC ( 0) 0CH2CH ( CH3 (3)
LiCHR C(O)Y
Acilação R-, CH3 (4)
AcilaçSoj (LiCHR^COOEt)
R NHCHCH(OH)C(O)CHC(O)OEt R NHCHCH(OH)C(O)CHC(O)Y . , « .
R.
R R (12) R, (β)
Oxidação j
R,NHCHC(O)C(O)CHC(O)Et R NHCHC(O)C(O)CHC(O )Y 1 I I R. R.
(7)
Saponificação J,
R,NHCHC(O)C(0)CHC(O)0H I
R (13)
R.
(8)
Acoplamento
H(NHCHC(O))nY' R.' (9)
R NHCHC(O)C(O)CHC(O )(NHCHC(0))Y' 1 I I
R,
R.
Desprotecção (10)
I
R.NHÇHC ( 0) C ( 0) ÇHC ( O) (NHCHC ( O) )oY
R„
R.
(11)
- 45 em que
Y representa um grupo P , alquilo, benzilo ou feO netilo ou um grupo de fórmula geral NHR^ ou 0R3 ;
Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou OR^ em que R^ representa um átomo de azoto ou um grupo alquilo, benzilo ou fenetilo,
R^ representa um resto de um animoácido; n representa um número inteiro de 1 a 4; e R,, R2 e R^ têm os significados definidos antes.
Esquema Reaccional B
R,NHCHC(O)N-OCH +
R.-C=C4 I c=o
I
R.
(4)
RjNH-CH-C-C- N
R„
C-R,
I 4
HC=O (15)
R, (14)
RjNHCH-C-C ç-v (16)
- 46 em que
R^, Rg, R^, R5 e Y têm os significados definidos antes.
Na realização dos processos do Esquema Reaccional A, citado antes, submetem-se os compostos iniciais (2) à fase (a) que se inicia provocando a anionização do material inicial com uma base, de preferência com N-metil-morfolina, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA) ou outras aminas apropriadas. De preferência forma-se o aniâo utilizando a amina em excesso, agitando a mistura a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -15°C e 10°C, de preferência 0°C. A adição de uma quantidade equivalente de cloroformato de isobutilo com arrefecimento a uma temperatura próxima de -20°G dá origem, in situ, a um anidrido misto (3)· (Em vez de cloroformato de isobutilo podem utilizar-se outros agentes de acoplamento de péptidos equivalentes sob o ponto de vista funcional como, por exemplo, cianofosfonato de dietilo, DCC, BOP ou cloreto de BOP), A adição de equivalentes molares de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina ao composto intermédio activado (3) obtido in situ dá origem a um derivado do ácido dimetil-hidroxâmico, isto ê, uma N-metil-N-metoxi-amida de fórmula 4. Esta fase de acoplamento realiza-se sob atmosfera inerte, de árgon ou azoto, em meio anidro.
Acilam-se as peptidil- (X -hidroxi-N-metil-N-metoxi-amidas resultantes de fórmula geral (4) utilizando acetatos de lítio e alquilo de fórmula geral (5) em condições de acilação padrão como, por exemplo, mediante reacçao de amidas (4) com derivados de lítio e alquilo (5) a uma (__ temperatura próxima de -78°C durante cerca de 1 hora e deixa-se aquecer a mistura reaccional resultante até â temperatura ambiente, depois do que se interrompe a reacção adicionando a mistura a uma solução de ácido clorídrico para se obterem os compostos intermédios pretendidos de fórmula geral (6). Submetem-se estes compostos intermédios hidroxilados a técnicas de oxidação como, por exemplo, (1) uma oxidação de Swem, (2) uma reacção modificada de Jones utilizando dicromato de piridínio, (3) uma reacção que utiliza um complexo de anidrido crónico-piridínio ou (4) uma reacção com l,l,l-triacetoxi-2,1-benzoxidol.
Na generalidade, a reacção de Swern realiza-se fazendo reagir cerca de 2 a 10 equivalentes de dimetilsulfóxido (DMSO) com cerca de 1 a 6 equivalentes de anidrido trifluorometilacético ou cloreto de oxalilo /(COCl)^, dissolvendo-se estes reagentes no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, cloreto de metileno (Cí^C^) θ realizando-se a reacção sob atmosfera inerte como, por exemplo, de azoto ou de outro gás inerte equivalente sob o ponto de vista funcional, em meio anidro e a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e -50°C para se obter um condensado de sulfónio, in situ, ao qual se adiciona aproximadamente 1 equivalente de um álcool de fórmula geral (6). Estes alcóóis dissolvem-se, de preferência, no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo,
CH2CI2 ou quantidades mínimas de dimetilsulfóxido (DMSO), aquece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de -50°G, durante cerca de 10 a 20 minutos, e conclui-se depois a reacção mediante adição de, aproximadamente, 3 a
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equivalentes de uma amina terciária como, por exemplo, trietilamina, N-metil-morfolina, etc.. Após a reacção de oxidação separam-se os compostos intermédios (7) que se utilizam tal e qual na fase seguinte do esquema reaccional.
Na generalidade, a reacção de oxidação de Jones modificada pode realizar-se facilmente fazendo reagir álcoois de fórmula geral (6) com dicromato de piridínio mediante contacto de todos os reagentes num peneiro molecular em pó para reter a água como, por exemplo, um peneiro molecular de Angstrom de granulometria 3» contacto esse que se observa na presença de ácido acético glacial a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C, de preferência à temperatura ambiente.
Alternativamente, pode adicionar-se a 1 a 5 equivalentes de um complexo de anidrido crónico-piridina /isto é, o reagente de Sarett preparado in situ - consultar Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis Vol. 1, pág. 145 e Sarett, et al., J-.A.C.S. 25, 422 (1953)7, complexo esse que se prepara in situ no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, dic1orornetano, em atmosfera inerte num meio anidro e a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C, 1 equivalente de um álcool de fórmula geral (6), o que permite a reacção durante 1 a 15 horas, seguindo-se a separação do produto pretendido de fórmula geral (7).
Outro processo alternativo que permite a conversão de álcoois de fórmula geral (6) nas cetonas pretendidas de fórmula geral (7) consiste numa reacção de oxidação que utiliza periodano, isto é, 1,1,l-triacetoxi-2,1-benzoxiodol /consultar Dess Martin, J. Org. Chem. 48, 4155 (19θ3)Ζ· Esta oxidação realiza-se fazendo contactar cerca de 1 equivalente de um álcool de fórmula geral (6) com 1 a 5 equivalentes de periodano, de preferencia 1,5 equivalentes, apresentando-se este reagente em suspensão no meio de um dissolvente inerte como, por exemplo, cloreto de metileno, sob atmosfera inerte, de preferência de azoto, e num meio anidro a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C, de preferência à temperatura ambiente, e permitindo a reacção entre os reagentes durante cerca de 1 a 48 horas.
Apôs oxidação e separação podem preparar-se os ácidos de fórmula geral (8) por reacções de saponificação convencionais como, por exemplo, reacção de ésteres com hidróxido de lítio numa mistura dissolvente de dioxano/água.
Os produtos de fórmula geral (9) podem obter-se mediante acoplamento dos ácidos de fórmula geral (8) com a amina apropriada, mediante técnicas de acoplamento de péptidos apropriadas que utilizam agentes de acoplamento tais como, por exemplo, cloroformato de isobutilo, e outros descritos antes, de acordo com técnicas convencionais. Após a reacção de acoplamento, podem eliminar-se selectivamente os grupos protectores do radical amino e converterem-se os ésteres nos seus ácidos utilizando técnicas convencionais.
Os compostos de fórmula geral (4) também se podem converter nos derivados pretendidos de malonilo em que n representa zero, isto é, R^ é eliminado, mediante técnicas de oxidação e acilação similares ás descritas antes para preparar compostos de fórmula geral (12) ou (13), respectivamente.
Alternativamente, podem preparar-se compostos
/ de fórmula geral (16) de acordo com a reacção do Esquema B, que consiste essencialmente em submeter derivados hidroxânicos de fórmula geral (4) a um ataque nucleofílico mediante uma acilação com anião p-vinilo de acordo com as técnicas de R.R. Schmidt e J. Talbiershyl /kngen. Chem. Im. Ed. Engl. 15 (1976) N2 3, pag. 1717» θ que requer a reacção de um anião ^-acilenamina de fórmula geral (14), formado mediante tratamento da β-acilenamina correspondente com t-butil-lítio a temperaturas inferiores a 100°C, com derivados hidroxâmicos de fórmula geral (4) para se obterem compostos de fórmula geral (15) que, após tratamento consecutivo com ácido trifluoroacético e água, formam os compostos pretendidos de fórmula geral (16).
A técnica sequencial de fase sólida pode realizar-se utilizando métodos automatizados bem estabelecidos, por exemplo, utilizando um sintetizador de péptidos automático. Nesta técnica liga-se, no carboxilo terminal, um aminoácido protegido no radical amino a .uma resina como suporte, desprotege-se 0 aminoácido no radical amino, posição em que é desejável uma ligação peptídica, e faz-se reagir por acoplamento o grupo amino neutralizado com uma base e o aminoácido seguinte protegido no radical amino, na sequên cia pretendida, por meio de uma ligação peptídica. Repetem-se as fases de desprotecção, neutralização e acoplamento até à síntese do polipeptido pretendido. Os compostos de acordo com a presente invenção sintetizam-se assim desde o seu carboxilo terminal até ao seu grupo amino terminal. 0 aminoácido protegido po grupo amino pode ser um aminoácido convencional, um seu derivado ou isómero ou um grupo espa- 51 / çador. A resina utilizada como suporte pode ser uma resina apropriada qualquer utilizada convencionalmente na preparação da fase sólida de polipeptidos. Como resina prefere-se um poliestireno com o qual se estabelecem cadeias transversais com, aproximadamente, 0,5 a cerca de 3% de divinil-benzeno, resina essa que pode ser quer benzidrilamidada, clorometilada ou hidroximetilada para se obterem sítios” que permitam a formação de amidas ou ésteres com o aminoácido protegido no grupo amino inicialmente introduzido.
Um exemplo de uma resina hidroximetilada é descrito por Bodansky et al. /Chem. Ind. (London) 38,
1597 - 1598 (1966)7. A preparação de resinas clorometílicas e benzidrilamínicas está descrita por Stewart et al. em Solid Phase Peptide Synthesis, 2½ Edição, Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1984), Capítulo 2, pag. 54 - 55.
Muitas destas resinas podem adquirir-se no comércio. Ma generalidade, o aminoácido protegido no grupo amino que se pretende sobre o carboxilo terminal do peptido liga-se à resina utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, o aminoácido protegido no grupo amino pode ligar-se à resina pela técnica de Gisin /Helv. Chem. Acta, 56, 1476 (1973)7· Quando se pretende utilizar uma resina contendo um grupo benzidrilamina como o sítio de ligação da resina faz-se reagir por acoplamento um aminoácido protegido no grupo amino com a resina através de uma ligação amida entre o seu ácido α -carboxílico e o grupo amino da resina. Esta reacção de acoplamento realiza-se utilizando técnicas convencionais como as descritas antes. Muitos aminoâcidos capazes de se ligarem às resinas podem adquirir-se no comércio.
grupo protector do radical tf-amino utilizado com cada um dos aminoácidos introduzidos na sequência polipeptídica pode ser qualquer grupo protector convencional. Entre as espécies de grupos protectores do radical amino consideradas encontram-se: (1) grupos protectores do tipo acilo como, por exemplo, formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, p-toluenosulfonilo (tosilo), benzenosulfonilo, nitrofenilsulfenilo, tritilsulfenilo, o-nitrofenoxiacetilo e of-clorobutirilo; (2) grupos protectores aromáticos do tipo uretano como, por exemplo, benziloxicarbonilo eventualmente substituído tal como p-clorobenziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenziloxicarbonilo, 1—(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, o( ,o(-dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo e benzidriloxicarbonilo; (3) grupos protectores alifãticos do tipo uretano como, por exemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4) grupos protectores cicloalquílicos do tipo uretano como, por exemplo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclo-hexiloxicarbonilo; (5) grupos protectores do tipo tio-uretano como, por exemplo, feniltiocarbonilo; (6) grupos protectores do tipo alquilo como, por exemplo, trifenilmetilo (tritilo) e benzilo (Bzl); (7) grupos protectores do tipo trialquilsilano como, por exemplo, trimetilsilano. 0 grupo protector preferido do radical <X-amino ê o t-butiloxicarbonilo (Boc). A utilização do grupo t-butiloxicarbonilo (Boc) como um grupo protector do radical tf-amino nos aminoácidos está descrito por Bodansky et al. em The Pratice of Peptide Synthesis, Springer-Verhag,
- 53 r
Berlin (1984), pag. 20.
Apôs a reacção de acoplamento do aminoácido protegido no radical amino ao suporte de resina, elimina-se o grupo protector do radical o(-amino utilizando uma qualquer técnica apropriada como, por exemplo, utilizando ácido trifluoroacético eventualmente no seio de diclorometano, ou ácido clorídrico em dioxano. A desprotecção realiza-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Para a eliminação de grupos protectores específicos do radical amino em comdições convencionais podem utilizar-se outros reagentes de eliminação bem conhecidos.
Após eliminação e neutralização do grupo protector do radical amino faz-se reagir por acoplamento o aminoácido pretendido seguinte protegido no radical amino utilizando uma ligação peptídica. Repete-se esta técnica de desprotecção, neutralização e acoplamento até à obtenção dr um polipeptido com a sequência pretendida. Alternativamente, podem fazer-se reagir por acoplamento grupos múltiplos de aminoácidos pelo método da solução antes da reacção de acoplamento com a sequência de aminoácidos suportada pela resina. A selecção e a utilização de um reagente de acoplamento apropriado depende da prática do técnico. Reagentes de acoplamento especialmente apropriados quando o aminoácido a adicionar é Gin, Asn ou Arg são a N,N-diciclo-hexilcarbodiimida e o 1-hidroxibenzotriazol. A utilização destes reagentes impede a formação de nitrilos e de lactamas. Outros agentes de acoplamento são (1) carbodiimidas como, por exemplo, a Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida e a N,N-etil-N -( y-dimetilaminopropilcarbodiimida); (3) ceteniminas; (4) sais de isoxazolio como, por exemplo, o N-etil-5-fenilisoxazôlio-3-sulfonato; (5) amidas heterocíclicas de carácter aromático comportando de 1 a 4 átomos de azoto monocíclico no núcleo como, por exemplo, imidazolidas, pirazolidas e 1,2,4-triazolidas (amidas heterocíclicas especificas úteis incluem o Ν,Ν-carbonildiimidazol e o N,N-carbonil-di-l,2,4-triazol); (6) acetileno alcoxilado como, por exemplo, o etoxiacetileno; (7) reagentes que formam um anidrido misto com o grupo carboxilo do aminoácido como, por exemplo, o cloroformato de etilo e o cloroformato de isobutilo ou o anidrido simétrico do aminoácido que se pretende fazer reagir por acoplamento como, por exemplo, Boc-Ala-o-Ala-Boc;
(8) compostos heterocíclicos comportando um átomo de azoto e um grupo hidroxi num átomo de azoto do núcleo como, por exemplo, N-hidroxiftalimida, N-hidroxisuccinimida e 1-hidroxibenzotriazol. Outros reagentes activadores e a sua utilização na reacção de acoplamento dos pêptidos encontram-se descritos por Kapoor em J. Pharm. Sei., 59. 1 - 27 (1970). Na generalidade o método preferido para realizar a reacção de acoplamento dos aminoácidos que se utiliza na presente invenção consiste em utilizar o anidrido simétrico como agente de acoplamento.
método preferido para realizar a reacção de acoplamento de Gin, Asn e Arg consiste em fazer reagir o aminoácido protegido ou os seus derivados ou isômeros com Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol (1:1) no seio de Ν,Ν-dimetilformamida (DMP) na presença da resina ou do péptido ou aminoácido ligado à resina. 0 método preferido para realizar a reacção de acoplamento de outros
- 55 aminoácidos inclui a reacção do aminoácido protegido, ou do>s seus derivados ou isómeros, com N,N-diciclo-hexilcarbodiimida no seio de diclorometano para se obter o anidrido simétrico que se introduz depois no reactor da fase sólida contendo a resina ou o péptido ou aminoácido ligado à resina. A reacção de acoplamento realiza-se no seio de dimetilformamida (DMP) ou de diclorometano ou da mistura dimetilformamida: diclorometano (1:1), de preferência no seio de dimetilformamida. 0 êxito da reacção de acoplamento em cada fase da síntese ê controlado por um ensaio com ninidrina como o descrito por Kaiser et al. /^Analyt. Biochem. 34,
595 (1970)7. Nos casos em que ocorre uma reacção de acoplamento incompleta repete-se a reacção. Se a reacção continuar incompleta interrompe-se a mesma com um agente apropriado de captação da amina para impedir a continuação da síntese. Os entendidos na matéria conhecem bem os reagentes de captação apropriados e a sua utilização. Exemplos de reagentes de captação apropriados são o anidrido acético e o acetilimidazol como descreveram Stewart et al. em Solid Phase Peptide Synthesis, 26 Edição, Pierce Chemical Co., Rockford, I 11. (1984) Capítulo 2 pag. 73.
Após a obtenção da sequência de aminoácidos pretendida separa-se o aminoácido da resina. Esta cisão pode realizar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, hidrólise do éster ou da ligação da amida à resina. Prefere-se separar o péptido da resina benzidrilamínica utilizando uma solução de sulfureto de dimetilo, p-cresol, tiocresol ou anisol no seio de ácido fluorídrico anidro.
Esta reacção de cisão realiza-se, de preferência, a uma tem- 56 peratura compreeendida entre cerca de 0°C e uma temperatura próxima da temperatura ambiente, preferivelmente durante cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas.
Como se sabe na síntese de péptidos de fase sólida, muitos dos aminoácidos que comportam funções na cadeia lateral exigem protecção durante a preparação do péptido. A selecção e a utilização de um grupo protector apropriado para estas funções da cadeia lateral dependem da experiência do técnico, do aminoácido a proteger e da presença de outros restos de aminoácidos no péptido. A selecção deste grupo protector da cadeia lateral é crítica porque este grupo deve eliminar-se durante as fases de desprotecção e da reacção de acoplamento da síntese. Por exemplo, quando se utiliza Boc coma grupo protector do o(-aminoácido, os grupos protectores das cadeias laterais que se consideram apropriados são os seguintes: grupos p-toluenosulfonilo (tosilo) podem utilizar-se para proteger as cadeias laterais amino de aminoácidos como, por exemplo, Lys e Arg; grupos p-metilbenzilo, acetamidometilo, benzilo (Bzl) ou t-butilsulfonilo podem utilizar-se para proteger as cadeias laterais contendo grupos sulfureto de aminoácidos como, por exemplo, a cisteína, a homocisteína, a penicilamina e outros similares ou os seus derivados; grupos benzilo (Bzl) ou éster ciclo-hexílico podem utilizar-se para proteger as cadeias laterais comportando ácidos carboxílicos de aminoácidos tais como Asp e Glu; um éter benzílico (Bzl) pode utilizar-se para proteger cadeias laterais comportando grupos hidroxi de aminoácidos tais como, por exemplo, Ser e Thr; e um grupo 2-bromocarbobenzoxi (2Br-Z) pode utilizar-se para proteger as cadeias laterais contendo grupos hidroxi de aminoácidos como Tyr. Estes grupos protectores de cadeias laterais adicionam-se e eliminam-se de acordo com técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem. Prefere-se desproteger estes grupos protectores de cadeias laterais com uma solução de anisol no seio de ácido fluorídrico anidro (1:10). A desprotecção dos grupos protectores de cadeias laterais realiza-se, de um modo caracteristico, após a conclusão da síntese da cadeia peptídica, embora estes grupos se possam eliminar alternativamente em qualquer outra ocasião apropriada.
De preferência, desprotegem-se estas cadeias laterais simultaneamente com a separação do péptido da resina.
Isolam-se depois os compostos e purificam-se utilizando técnicas convencionais. Os aminoácidos pretendidos e os seus derivados ou isómeros podem adquirir-se no comércio ou podem sintetizar-se utilizando técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem.
Os exemplos específicos seguintes apresentam-se a título ilustrativo dos processos de preparação da presente invenção embora não limitem o seu âmbito.
Exemplo 1
Ester etílico do ácido 4-hidroxi-6-fenil-3-/( (fenilmetoxi)-carbonil)-amino)-amino/-3-oxo-hexanôico.
Arrefece-se uma solução de 372 mg (1,0 mmole) de N-metoxi-N-metilamida do ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-zf( ( fenilmetoxi) -carbonil)-amino/-butanóico em tetra-hidrofurano até à temperatura de -78°C e adicionam-se 72 mg (3,0 mmoles) de acetato de lítio e etilo. Agita-se a solução durante 1
- 58 hora à temperatura de -78°C até a sua temperatura igualar a temperatura ambiente, agita-se durante 1 hora e verte-se sobre ácido clorídrico diluído. Extrai-se o produto com 3 x 150 ml de acetato de etilo e lavam-se os extractos orgânicos reunidos com carbonato de hidrogénio e sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente no vazio. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida sobre gel de sílica.
Exemplo 2
Ester etílico do ácido 3.4-dioxo-5-Z( ( fenilmetoxi)-carbonil)-amino7-6-fenil-hexanóico.
Em 15 ml de acetonitrilo dissolve-se uma solução de 397 mg (1,0 mmole) de éster etílico do ácido 4-hidroxi-ó-fenil-5-Zl (fenilmetoxi)-carbonil)-amino/-3-oxo-hexaDess-Martin. Λ mistura adicionam-se 342 mg (3,0 mmoles) -de ácido trifluoroacêtico e agita-se a mistura resultante duran te 48 horas. Elimina-se o dissolvente no vazio e adicionam-se 100 ml de acetato de etilo depois do que se adicionam 0,80 g de carbonato de hidrogénio e sódio e 1,41 g de tiossulfato de sódio em 25 ml de água. Separa-se a camada orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secamse os extractos reunidos sobre tiossulfato de sódio e elimina-se o dissolvente no vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida sobre gel de sílica.
Exemplo 3
Ácido 3.4-dioxo-5-/’( ( fenilmetoxi)-carbonil) -amino7-6-fenil-hexanóico.
A uma solução de 400 mg (1,0 mmole) de éster etílico do ácido 3,4-dioxo-5-/( ( fenilmetoxi)-carbonil)-amino/-6-f enil-hexanóic o numa mistura de dioxano e água (10:1) adicionaram-se 72 mg (3,0 mmoles) de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura durante 3 horas, eliminam-se os dissolven tes no vazio e utiliza-se o produto bruto sem purificação.
Exemplo 4
N—/~3,4—dioxo—5—( (( fenilmetoxi) -carbonil) -amino)) -6-fenil-hexanoíl/-glicinamida.
A uma solução de 370 mg (1,0 mmole) de ácido 3, A—d.i O7'O — 5 — /7 ( Loi 1.733^0777/ —ΟΟοΊοΠ ’ Ί / — 073’' 77 o7-‘i-hoi Ί Γ0-Ό ~ nóico em 300 ml de cloreto de metileno adiciona-se 0,30 .g (3,0 mmoles) de N-metilmorfolina. Arrefece-se a mistura até à temperatura de -15°C e adicionam-se 136 mg (1,0 mmole) de cloroformato de isobutilo. Agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de -15°C depois do que se adicionam 194 mg (1,0 mmole) de cloridrato de Ν,Ό-dimetil-hidroxilamina. Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -15°C aguarda-se que a sua temperatura iguale a do ambiente e agita-se durante 3 horas. Verte-se a mistura reaccional sobre 300 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 2 x 150 ml de cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, reduz-se o volume até 100 ml e filtra-se através de gel de sílica (5,08 cm). Elimina-se o dissolvente
no vazio obtendo-se o produto bruto que se purifica por cromatografia rápida.
que se acabou de citar descreve detalhadamente os aspectos genéricos e específicos do âmbito da presente invenção bem como a forma de preparar e utilizar a mesma. Adicionalmente, também se fazem referências às técnicas que permitem a avaliação dos efeitos bioquímicos dos compostos embora estas técnicas sejam convencionais.
Bor exemplo, a elastase humana doseia-se in vitro utilizando péptidos cromofóricos - succinilalanilalanil-p-nitro-anileto e outros, podendo todos eles ser adquiridos no comércio. 0 tampão do doseamento, pH 8,0, e as técnicas de doseamento são similares às descritas por Lottenberg et al.. A enzima é purificada a partir da saliva humana, embora recentemente se possa aquirir no mercado. A caracterização cinética de inibidores imediatos faz-se por meio do gráfico de Dixon, enquanto a caracterização dos inibidores capazes de uma ligação lente e/ou firme utilizou técnicas de análise revistas por Williams e Morrison.
As outras proteases doseiam-se de um modo similar e os efeitos dos inibidores avaliam-se, in vitro, utilizando técnicas espectroscópicas similares: catepsina G, trombina, quimotripsina, tripsina, plasmina, esterase Cl, uroquinase, activador do plasminogêneo, acrosina, φ-lactamase, catepsina B, pepsina, catepsina D e leucina-aminopeptidase. A elastase das pseudomonas avalia-se mediante uma técnica de ensaio conjunta que utiliza um substrato de elastase humana e aminopeptidase dos microssomas.
Os doseamentos radiométricos da enzima con- 61 versora da angiotensina I e da encefalinase e dos seus inibidores baseiam-se na técnica de Ryan e utilizam substrato tritiado adquirido a Ventrex Laboratores, Inc.. Nos estudos com renina utiliza-se um radioimuno doseamento. A convertase C3 avalia-se de acordo com a técnica de Tack et al..
Utilizando as técnicas citadas antes ou outras conhecidas bem como comparando com compostos conhecidos úteis no tratamento das doenças citadas antes pensa-se que se dispõe de material adequado que permite aos entendidos na matéria a aplicação prática da presente invenção. Ê evidenque que para se utilizarem na prática os compostos de acordo com a presente invenção estes devem apresentar-se de preferência sob a forma de composições farmacêuticas apropriadas como, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral ou soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica. Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se a doentes, quer ao homem quer a outros animais, numa dose compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo e por dia. Como se afirmou antes a dose pode variar de acordo com a gravidade da doença, o peso do doente ou outros factores que qualquer entendido na matéria reconhecerá.
Na generalidade os compostos descritos antes apresentam-se sob a forma de composições farmacêuticas como as citadas antes.
Convertem-se cerca de 10 a 500 mg de um composto ou de uma mistura de compostos de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico e um véiculo, excipiente, aglutinante, conservante, estabiliζ
zante, aromatizante, etc., aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, numa forma de dosagem galénica convencional. A quantidade de substância activa incluída nestas composições ê tal que se obtêm uma dose apropriada dentro dos limites indicados.
Como adjuvantes podem incorporar-se nos comprimidos, nas cápsulas ou noutros similares os seguintes: um agente aglutinante tal como a tragacanta, a acácia, o amido de milho ou a gelatina; um excipiente como a celulose microcristalina; um agente de desagregação como o amido de milho, o amido pré-gelatinizado, o ácido algínico ou outro similar; um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio; um agente edulcorante tal como a sacarose, a lactose ou a sacarina; um agente aromatizante tal como a essência de hortelã-pimenta, o óleo de gaultéria ou de cereja. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais citados antes, um veículo líquido como, por exemplo, um óleo gordo. Como revestimentos podem estar presentes vários outros materiais que também se podem utilizar com outra finalidade e assim modificarem a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem revestir-se com goma Shellac, açúcar ou com ambos os produtos. Um xarope ou elixir pode conter um composto activo, Sacarose como agente edulcorante, metil- e propilparabenos como agentes conservantes, um agente corante e um agente aromatizante como, por exemplo, aroma de cereja ou de laranja.
Podem preparar-se composições estéreis para injecções utizando técnicas farmacêuticas convencionais
mediante dissolução ou suspensão do ingrediente activo num veículo como, por exemplo, a água para injecção, um óleo vegetal natural como o óleo de sésamo., o óleo de coco, o óleo de amendoim, o óleo de sementes de algodão, etc., ou um veículo gordo preparado por síntese como, por exemplo, oleato de etilo ou outro similar. Quando necessário podem incorporar-se tampões, agentes conservantes, agentes antioxidantes ou outros similares.
Embora se tenha descrito a presente invenção em associação com os seus aspectos específicos, deve ter-se em atenção que são possíveis outras modificações e que este pedido de patente de invenção tem por finalidade abranger quaisquer variações, utilizações ou adaptações da mesma seguindo, na generalidade, os princípios da invenção e incluin do estes desvios relativos à mesma quando provenientes da aplicação prático vo domínio da ivvewoc o cu&nlo vo aplicar aos aspectos essenciais estabelecidos e como se segue no âmbito das reivindicações anexas.

Claims (39)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R NHCHR2C(0)X e I
    R1NHCHR2CH(OH)X em que
    X representa um grupo de fórmula geral -C(O)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa um resto de um ^-aminoácido, R^ re presenta um X.-aminoácido, um peptido constituído por 2 a 4 ' \í-aminoácidos ou é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral NHRg ou QRg em que Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_7, benzilo
    -65ou fenetilo,
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo protector do radical amino do Grupo K, um 'V-aminoãcido, um peptido constituído por 2 a 4 \-aminoãcidos, um ''V-aminoãcido comportando um grupo protector do Grupo K ou um peptido constituído por 2 a 4 ami noãc idos cujo
    -aminoãcido terminal comporta um grupo protector do grupo K, escolhendo-se os grupos protectores ou os radicais de -aminoãcidos ou de péptidos entre os Grupos :
    A: Lys e Arg,
    B: Glu, Asp, v- . . 21 , ~ . í / ,-. j --- ·'- ; \ X,. aZOiil· j 2-ϊ ± cl , (4-pirimidinil)Ala e os seus derivados N-metílicos, C': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados N-metí licos,
    D: Pro, Ind,
    E: Ala, p-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, Vai, Met, n-Leu e os seus derivados metilicos,
    E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e os seus derivados N-metílicos,
    F: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal{l) e os seus derivados Nmetíli cos,
    F’: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, Trp, Nal-(I) e os seus
    NH // (J-2)
    -CH20(p-)C ^NH2
    NH 0(E)-CH2C // (J-4) nh2 derivados N-metílicos,
    G: Gly, Sar,
    G': Gly,
    J:
    NH
    -CH20(e-)NHC xnh2
    NH //
    -0(E)-CH2NHC (J-3) nh2
    K: acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (H^CO £'UC) f OC Γ; XC J. J. Ο ιΣ,ζ) t ΐ-ΧίΙΖΙ.ύΛΪΟαΓΟΟΓ.Ζίΰ ttOCJ , C3X.OO benzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovãlerilo (Iva) , metoxisuccinilo (íleOSuc) , 1-adamantano sulfonilo (AdSO2) 1-adamantanoacetilo (AdAc),
  2. 2-carboxibenzoílo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis / (l-naftii)-metil7-acetilo (BNMA) ou K' que representa um grupo de fórmula geral A-Rz na qual A representa um grupo
    0 0 0 0 li li I! I.
    -C-, -N-C-, -0-C- ou -s1. i e R representa um grupo arilo com 6, 10 ou 12 ãtomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes apropriados escolhidos, independentemente, entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo 0^_θ, alcoxi C^-6' car^oxií°' alquil (C^_g)-carbonilamino, 5-tetrazolo e acilsulfonamido comportando 1 a 15 átomos de carbono, contanto que quando o grupo acilsulfonamido comporta um grupo arilo este pode comportar, por sua vez, um substituinte escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos nitro, e
    R2 representa um resto de um 2/ -aminoácido, um grupo alquilo aralquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral
    -A-SiR^RgRg na qual A representa um grupo alquileno C1-6 e R7, Rg e R9 representam, cada um, um grupo alquilo aralquilo ou arilo, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (1) de se oxidar um composto de fórmula geral R.NHCHCH(OH)C(0)CHC(0)Y 1 I I R2 R4 na qual
    R^, Rj, Rj e Y têm os significados definidos antes com (a) um sulfõnio de adiçao formado in situ mediante reacção do dimetilsulfõxido com (CF^CO)20 ou (COC1)2, (b) dicromato de piridinio na presença de ácido acético glacial , (c) um complexo de anidrido crõmico-piridina, in situ, ou (d) 1,1,l-triacetoxi-2,1-benzoxiodol, ou (2) de se acoplar um composto de fórmula geral R. NHCHC(0)C(0)CKCOOEt 1 I I R2 R4 na qual
    Rg, Rg e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    H(NHCHC(0)) Y' i
    V na gual
    Rg1 representa um resto de um aminoácido, n representa um número inteiro de 1 a 4, e
    Y’ representa um grupo de fórmula geral NHRg ' ou ORg', em que Rg' representa um grupo alquilo cg_gg» benzilo ou fenetilo ou um grupo protector, e de se eliminar depois qualquer grupo protector dos grupos representados pelo símbolo Y', ou (3) de se tratar compostos de fórmula geral
    R.NHCHC(O)N-OCH +
    R -C=C-N 4 I c=o
    I
    R.
    (4)
    R,NH-CH-C-C-N 1 I II c-r4
    I
    HC=O (15) (14)
    T *4
    R1NHCH-C-C-X^' C-R5Y 0 0 (16) na qual
    Rgt R^, R$ e Y têm os significados definidos antes, com ãcido trifluoroacético e ãgua.
    2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R NHCHR2C(O)X
    Ia na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(O)CHR^C(O)R^Y na qual R^ e R$ representam, cada um, o resto de um — aminoácido dos Grupos E e G e Y representa um grupo nh2, representa um grupo de fórmula geral P2P3P4 ou P2P3P4Pg em que P representa um grupo protector do Grupo K, P_ y £ representa um ^-aminoácido dos Grupos D, E e F, P3 representa um (\.-aminoácido dos Grupos D e E e P^ é eliminado ou representa um Qi-aminoácido do Grupo E,
    R2 representa o resto de um ^-aminoácido dos Grupos E e G, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de
    MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val/-C(O)-Ala/Ala-NH2, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val/-C(O)-Ala7Ala-NH2, /07 N- (AdSO2_)_7-/-é N_ (2-CBz2_7-Lys-Pro-Val-/-C (O) -Ala7AlaNH2 , /c\' N-(AdSO2i7-/5 N-(2-CBzj7-Lys-Pro-Val-H.
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(Ο)X
    Ib na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um Q\j-aminoãcido dos Grupos E ou G, Y representa um grupo NHg ou OK, e Rg tem o significado definido antes,
    Rj representa um grupo de fórmula geral p2P3P4 ou P2P3P4Pg em que representa um grupo protector do Grupo K, Pg representa um ^-aminoácido dos Grupos D, E ou G e Pg e P^ ou são eliminados ou representam, cada um, um C^-aminoácido dos Grupos E ou G, e
    Rg representa o resto de um D/,-aminoãcido dos Grupos E ou F, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a prepara ção de Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-/ C(0)Ala/0H, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentenente substituídos .
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(0)X
    Ic na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C (0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um Ç\L_amin°ãcido dos
    Grupos C ou G, R^ é eliminado ou representa um ^-aminoãcido dos Grupos D ou E e Y representa um grupo hidroxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral (a) P2 P3 ou P2P3Pg ou P2P3P4 ou Ρ2Ρ3Ρ4Ρσ em 3ue Ρσ rePresenta Çtupo protector do Grupo K, (a) P2 representa um -aminoãcido dos Grupos D, E ou F e P3 representa um ^-aminoãcido do Grupo F e (b) P2 representa um ^-aminoãcido do Grupo E, P3 representa um Oí -aminoãcido dús Grupos C, E ou G e P^ ê eliminado ou representa um -aminoácido dos Grupos E, F ou G, e
    R2 representa o resto de um 'hi-aminoãcido dos Grupos A ou J, e dos seus hidratos, isosteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. -Processo de acordo com a reivindicação 6, para a prepara ção de Bz-Jl-/ C(0)Gly/Pxo-OH, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(0)X Id na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual Y representa um grupo hidroxi e R^ e R^ têm o significado definido antes,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral Ρ2Ρ3Ρ4 ou R2P3P4Pg em que P^ representa um grupo protector do Grupo K, P2 é eliminado ou representa um Q/-aminoácido dos Grupos D, E ou G e P^ e P^ representam, cada um, um ^-aminoácido dos Grupos E ou G ou são eliminados, e
    R2 representa um -aminoácido dos Grupos E e F, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de
    Pg-Phe-/~C(O)Gly7Gly-0H,
    Pg-Val-Pro-Phe-/C(0)Gly7Gly-0H,
    Pg-Ala-Ala-Phe-/-C(0)Gly/Gly-OH em que Pg representa Bz, Boc, 4-C1 ou 4-Br0SACBz ou 0SACBz, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    -Ί4R^NHCHRgC(Ο)X Ie na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R$Y na qual R4 representa o resto de um -aminoãcido dos
    Grupos C ou G, Rg é eliminado ou representa um C<-aminoãcido dos Grupos D, E ou G e Y representa um grupo hidroxi,
    R^ representa um grupo protector do Grupo K ou um grupo de fórmula geral (a) P_P. ou P~P,P ou (b) PnPoP. ou 23 2 3 g 234
    P P P P
    2 3 4 g em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, (a) representa um 9<-aminoãciâo dos Grupos D, E ou F e P_, representa um -aminoãcido do Grupo F ou (b)
    Pg representa um '•^.-aminoãcido dos Grupos D ou E, Pg representa um O/-aminoãcido dos Grupos C, G ou E e P^ é eliminado ou representa um C<-aminoãcido dos Grupos E ou G, e
    Rg representa o resto de um (\í-aminiãcido dos Grupos A ou J, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a prepa ção de Bz-Jl-/-C(0)Gly7Pro-OH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    -,75-
  12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, ração de compostos de fórmula geral para a prepaR^NHCHRgC(Ο)X Ig na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um -aminoãcido do Grupo E,
    R$ representa o resto de um (V-aminoãcido do Grupo E ou é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral NHRg ou ORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, benzilo ou fenetilo, de preferência, um grupo NHg,
    R^ representa um grupo de fórmula geral Pg ou p2Pg em 9ue representa um grupo protector do Grupo K e recresenta um ^.-aminoãcido dos Grupos A, B, C, D, E ou G, eRg representa o resto de um C\/-aminoaci do dos Grupos A ou J, e dos seus hidratos, isõsteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de CBZ-Ala-(£-gua)-Phe-/~C(0)Ala7NHg, caracterizado pelo fac to de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara çáo de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(O)X Ih na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual representa o resto de um -aminoácido do Grupo E,
    R$ representa um ^-aminoácido ou é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral OR^ ou NHR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , benzilo ou fenetilo,
    Rj_ representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou P2P3Pg em Tue
    Pg representa um grupo protector do Grupo K, e P2 e P3 representam , cada um, um CC-aminoãcico dos Grupos E ou F, e
    R2 representa o resto de um ©/-aminoácido dos Grupos A ou J, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituúdos.
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de
    Bz-Leu-Ala-Arg/-C(0)-Ala7oCE20,
    Bz-Leu-Ala-Arg/-C(0)-Ala/OH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    -ΊΊ-
    R NHCHR_C(O)X li na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R$Y na qual R^ representa o resto de um -aminoácido do Gru po E, R$ representa um ^.-aminoácido do Grupo E e Y representa um grupo de fórmula geral 0R3 ou NHR3 em que R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6' benzií° ou fenetilo,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou P2P3Pg em que representa um grupo protector do Grupo K, de preferência um grupo de fórmula geral ?2P, , caso em que, quando presente, Pg representa, de preferência, CB2, P2 representa um 'Aí-aminoácido dos Grupos E ou G e P3 representa um (Ag-aminoácido do Grupo B, e
    R2 representa o resto de um ^-aminoácido dos Grupos A ou J, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de
    H-Glu-Gly-Arg/-C(O)Ala7AlaNH2,
    H-Glu-Gly- (g-gua)Phe-/ C (0) Ala/AlalJH2 , em que (g-gua) significa para-guanidino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(0)X Ij na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa um resto de um ^-aminoácido do Grupo E , Rg representa um ÍX-aminoãcido do Grupo E e Y representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg em que Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, benzilo ou fe netilo,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2Pg ou P2P3Pg eTn °Ue
    P representa um grupo protector do Grupo K, P- representa y um -v âHíirjOcciGO co Grupo G, e repvesenua um — ammoa- eido do Grupo B, e
    R2 representa um resto de um C^-aminoãcido dos Grupos A ou J, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de DNS-Glu-Gly- (jo-gua) Phe-/ C (0) Ala/Ala-NHg , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 20,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCRgCCOX
    Ik na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)RgY na qual R^ representa o resto de um X-aminoãcido do Grupo E, Rg representa um b<.-aminoácido do Grupo E ou ê eliminado e Y representa um grupo NHg,
    Rg representa um grupo de fórmula geral PgPg ou P2P3?g em que representa um grupo protector do Grupo K, ?2 representa um L>£-aminoãcido do Grupo E e Pg representa um -aminoãcido do Grupo E, e
    R2 representa o resto de um Cú-aminoãcido dos Grupos A ou J, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres oondentemente substituídos.
  21. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 20, para a preparação de compostos de fórmula geral Boc-Leu-Leu-(o-gua)Phe-/-C(0)Ala/Ala-NHg, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos in£ ciais correspondentemente substituídos.
  22. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(0)X Im na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)RgY na qual R^ representa um resto de D-Ala, Rg tem o significado definido antes e Y representa um grupo de fórmula geral ORg na qual Rg representa tm átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g, benzilo ou fenetilo,
    Rg representa um grupo de fórmula geral Pg ou PgP^ em Que representa um grupo protector do Grupo K e Pg represen ta um -aminoãcido dos Grupos E, C ou A ou um grupo
    NE-Ac-Lys, e
    Rg representa um resíduo de D-Ala, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, para a prepara çac de (N £ ) -di-Ac-Lys-D-Ala/_C (0) - (D) -Ala/OH , (N°ó,§)-di-Ac-Lys-D-Ala/_C(0)-(D)-Ala/OMe, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  24. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    RgNHCHRgC(Ο)X In na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa um resto de um ^-aminoãcido do Grupo E, R^ representa um ^-aminoácido dos Grupos E, F ou G e
    Y representa um grupo hidroxi,
    R^ representa um grupo de fórmula geral (a) P2 ou p2Pg ou (b) ?2P3 ou P2P3Pg em ^ue ^g rePresenta urn ÇT^upo protector do Grupo K, (a) P2 representa um -aminoácido dos Grupos E e F ou (b) P2 representa um -aminoácido dos Grupes
    E e F e Pg rePresenta um -aminoácido dos Grupos E e F, e
    R2 representa um resto de um 0/-aminoãcido dos Grupos A, E ou J ou um grupo OBzThr, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  25. 25.- Processo de acordo com a reivindicação 24, para a prepa ração de
    Ac-Leu-Leu-Arg/ C(0)-Leu/Gly-OH,
    CBZ-Phe-Arg/-C(0)-Leu/Gly-OH,
    CBZ-Phe-Thr/-C(0)-Leu7Gly-0H,
    ÒBz caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  26. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral r1nhchr2c(o)x e Io r1hhchr2ch (OII)X em que
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R4 representa o resto de um -aminoãcido dos Grupos E, F ou G, R^ representa um -aminoãcido dos Grupos E e
    F e Y representa um grupo NHCH2(CH3)2 ou NHCH2CH(CH3)2,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou P2P3Pg em que Pg representa um grupo protector do Grupo K, P2 representa um Gc-aminoãcido dos Grupos E ou F e P3 representa um Qé-aminoãcido dos Grupos E ou F ou é eliminado, e
    R2 representa o resto de um ^-aminoãcido dos Grupos E ou F, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  27. 27.- Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação de
    Iva-Val-Leu/~C(O)Gly7Ala-NHCH2CH2CH(CH3)2,
    Iva-Val-Val-Leu/-C(0)Gly/Ala-N(Me)Ala-NHCH2CH2CH(CH3)2, Iva-Val-Val-Leu/-C (0) Gly?Gly-N (Me) Ala-NHCH2CH2CH (CH-j) 2 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  28. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R nhciir2c (0) X Ip na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um -aminoácido dos Grupos E e F, Rg representa um ^-aminoácido dos Grupos E e F e Y representa um grupo NH(CH2)2CH (CHg)2, nhch2ch(ch3)2 ou nh2,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2Pg ou P2P3Pg era que representa um grupo protector do Grupo K e ?2 e representam, cada um, um -aminoácido dos Grupos E
    R2 representa o resto de um ^-aminoácido dos Grupos E e F, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  29. 29.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a prepar-çáo de
    CBZ-Val-Val-Phe-/-C(0)Phe/Ala-NH2,
    CBZ-Val-Val-Phe-/-C(0)Phe/Ala-NH(CH2)2CH(CHg)2, CBZ-Val-Val-Phe-/~C(0)Phe7Ala-NHCK2CH(CHg)2 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  30. 30.- Processo de acordo com a reivindicação l,para a prepação de compostos de fórmula geral
    R NHCHR2C(O)X iq na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)RgY na qual R^ representa o resto de um -aminoãcido dos Grupos E ou F, Rg é eliminado ou representa um 0/-aminoãcido dos Grupos E ou F e Y representa um grupo NHg ou OH,
    R^ representa um grupo de fórmula geral PgPg ou P2P3Pg em 3ue representa um grupo protector do Grupo K, de preferência, PgPg na qual Pg representa Giy e Pg representa um Oó -aminoãcido do Grupo F ou é eliminado, e
    Rg representa um resto de Gly, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  31. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de
    Tyr-Gly-Gly/-C(0)Phe?MetOH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  32. 32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    R^HCHRgC (0) X Ir na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(O)RgY na qual R^ representa o resto de um Qf-aminoácido dos Grupos
    E ou F, Rg representa um 'ú/-aminoãcido dos Grupos E e G e Y representa um grupo NHg,
    R. representa um grupo de fórmula geral P_ ou P_P em que P j. z z g g representa um grupo protector do Grupo K e P2 representa um aminoácido do Grupo E, e
    R2 representa o resto de um ©/_-aminoácido dos Grupos E ou G, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  33. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 32, para a preparaçao de
    MeOSuc-Ala-Ala/”C(0)-Ile7Ala-NH2.
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  34. 34, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral
    R NHCHR2C(O)X Is na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um '\_-aminoãcido dos Grupos A, B, C, D, E, F, G ou J, R$ representa um C\g-aminoáciâo do Grupo E e Y representa um grupo NH2,
    R^ representa um átomo de hidrogénio, e
    R2 representa o resto de um ^/.-aminoácido dos Grupos A, B, E, F ou J, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  35. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 34, para a preparação de
    H-Leu/“C (0) Ala/CH2 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  36. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1NHCHR2C(O)X Iu na qual
    X representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR4C(0)R^Y na qual R^ representa o resto de um '^-aminoãcido dos Grupos C, E ou H, Rg é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg em que Rg representa um grupo alquilo Cq_6' benzilo ou fenetilo ,
    R^ representa um grupo de fórmula geral P2 P3 ou P2P3Pg ern que P representa um grupo protector do Grupo K, P» repre y z senta um ©<-aminoãcido dos Grupos E ou F e Pg representa um -aminoãcido dos Grupos B, E ou F ou é eliminado, e
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, um resto de aminoãcidos dos Grupos E, F ou J, um grupo naftilo, alquilo C benzilo ou fenetilo ou um grupo de fórmula geral A-SiR^RgRg na qual R-,, Rg e R^ representam um grupo alquilo fenilo, benzilo ou fenetilo e A representa um grupo alquileno C. ,,
    1” b caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    -8737.- Processo de acordo com a reivindicação 36, para a preparação de Pg-Val-CHM/-C(0)Leu/OCHg, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre_s pondentemente substituídos.
  37. 38.- Processo de ração de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a prepafórmula geral
    R-jNHCHRgCtCOX
    Iv na
    X qual representa um grupo de fórmula geral -C(0)CHR^C(0)RgY na qual representa um resíduo de um ^-aminoácido do Grupo E' ou Vai, Rg é eliminado e Y representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg era çue Rg representa um grupo alquilo Cq.g, benzilo ou naftilo, representa um grupo de fórmula geral P2P3P4 ou PgPgP^P^ em que P^ representa um grupo protector do Grupo K, e Pg representam, cada um, um -aminoácido dos Grupos C', E', F' e G' e P^ representa um -aminoácido dos Grupos C' ou p-Ala ou j3-Val ou é eliminado, e representa um resto de um -aminoácido dos Grupos F' ou E ou um grupo ciclo-hexilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  38. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a prepa
    -88ração de
    Thr-Gln-Asn-Tyr/-C(0)Phe7oCH3,
    Thr-Gln-Asn-Phe-/~C(0)Phe/OCHg,
    Thr-Leu-Asn-Tyr-/-C(0)Phe/NHg,
    Thr-Leu-Asn-Phe-/-C(0)Phe/OCHg,
    Iva-Ser-Asn-Phe-/ C(0)Phe/OCHg,
    Iva-Ser-Asn-Phe-/-C(0)Phe/NHg.
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
  39. 40.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geR, NHCHC(0)C(0)CHC(0)Y A
    I i
    Rg R,
    R. NHCHC (0)C(0) CHC (0) (NHCC(O) ) Y B 1 I I I
    Rg R^ Rg , em que
    Y representa um grupo de fórmula geral NHRg ou 0R3 em que R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-10' benz41° ou fenetilo,
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo protector do radical amino do Grupo K, um -aminoãcido, um peptido constituído por 2 a 4 C^-aminoãcidos, um -aminoãcido comportando um grupo protector do Grupo K ou um peptido constituído por 2 a 4 -aminoãcidos cujo ^-aminoãcido terminal comporta um grupo protector do Grupo K, escolhendo-se os grupos protectores ou os radicais de Ck(-aminoãcidos ou de peptidos entre os Grupos:
    A: Lys e Arg,
    B: Glu, Asp,
    C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil) Ala, (4-pirimidinil) Ala e os seus derivados N-metílicos,
    C1: Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e os seus derivados N-metílicos ,
    D: Pro, Ind,
    E: Ala, p-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, ^>-Val, Met, n-Leu e os seus derivados metílicos,
    E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CKM e os seus derivados
    N-metílicos,
    F: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal (1) e os seus derivados N-metílicos,
    F': Phe, Tyr, O-metil-tirosina, Trp, Nal-(I) e os seus derivados N-metílicos,
    G: Gly, Sar, G * : Gly, J:
    -90-CH20(e-)NHC
    NH // \· (J-l)
    -CH20(p-)C
    NH // (J-2)
    -0(E)-CH2NHC nh2
    NH // (J-3)
    NH2 ^nh2
    -0(p)-CH2C //
    NH (J-4) nh2
    K: acetiio (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (HgCOSuc), benzoílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovalerilo (Iva), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-adamantanosulfonilo (AdSC^),
    1-adamantanoacetilo (AdAc), 2-carboxibenzoílo (2-CBZ), fe nilacetilo,·t-butilacetilo (Tba), bis/-(1-naftil)-meui_i/-acetilo (BNMA) ou K' que representa um grupo de fór mula geral A-Rz na qual A representa um grupo lí
    -C-, -N-C-, -O-C- ou
    I
    H e Rz representa um grupo arilo com 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes apropriados escolhidos, indepen dentemente, entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo ^1_θ, alcoxi C^_6, carboxilo, alquil (C^_6)-carbonilamino, 5-tetrazolo e acilsulfonamido comportando 1 a 15 átomos de carbono, contanto que quando o grupo acilsulfonamido comporta um grupo arilo este pode comportar, por sua vez, um sub£ tituinte escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos nitro,
    Rg representa um resto de um -aminoãcido, um grupo alquilo cy_3_Q/ aralquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -A-SiR?R8R9 na qual A, R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes,
    R^ representa um resto de um Ck-aminoácido,
    Rç., representa um resto de um 0/-aminoãcido, e n representa um número inteiro de 1 a 4, e dos seus hidratos, isósteros ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (1) para a preparação de compostos de fórmula geral A, de se oxidar um composto de fórmula geral
    R.NHCHCH(OH)C(0)CHC(0)Y 1 l I *2 K4 na qual
    Rg, Rg, R^ e Y têm os significados definidos antes, com (a) um sulfõnio de adiçao formado in situ mediante reacção do dimetilsulfõxido com (CF3CO)gO ou (COCl)g, (b) dicromato de piridínio na presença de ácido acético gla ciai, (c) um complexo de anidrido crõmico-piridina, in situ, ou (d) 1,1,l-triacetoxi-2,1-benzoxiodol, (2) para a preparação de compostos de fórmula geral B, de se acoplar um composto de fórmula geral R.NHCKC(0)C(0)CKCOOEt 1 I i R2 R4 na qual
    R^, R2 e têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (,
    H(NHCKC(0)) Y'
    I r5, na qual
    Rç. , representa um resto de um aminoãcido, n representa um número inteiro de 1 a 4 e Y1 representa um grupo de fórmula geral NHRg, ou ORg , em que R^i representa um grupo alquilo benzilo ou fenetilo ou um grupo protector, e de se eliminar depois qualquer grupo protector dos grupos representados pelo símbolo Y',
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