HUT54105A - Process for the production of peptidase inhibitors - Google Patents

Process for the production of peptidase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HUT54105A
HUT54105A HU895247A HU524789A HUT54105A HU T54105 A HUT54105 A HU T54105A HU 895247 A HU895247 A HU 895247A HU 524789 A HU524789 A HU 524789A HU T54105 A HUT54105 A HU T54105A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
group
amino acid
ala
formula
Prior art date
Application number
HU895247A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895247D0 (hu
Inventor
Philippe Bey
Michael Angelastro
Shujaath Mehdi
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU895247D0 publication Critical patent/HU895247D0/hu
Publication of HUT54105A publication Critical patent/HUT54105A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány prateáz e*zim iahibitarakra vaaatkazik, amelyek végéradméaybe* azámas fizialógiai területei alkalmazhatók.
Tág vaaatkezásba* a találmáay elya* peptidáz szubsztrát aaalógekra vemaikezik, amelyekbe* a pepiid azubsztrát kö**ye* lehasitható amid-csapartjárnak *itregé*atemját H vagy egy helyettesített karbeail-maradék helyettesíti. Ezek a szubsztrát aaalógek számes prateáz veaatkezásába* alya* fajlages e*
« 4 t
- 2 sla-lahlblterekat képvisel*·*, saelyek gátlása ssáaes betegség esetébe* hass*·* flsleléglal klvatkesaéaayel jár*
Klselebbről a találaáay blseayes peptiáás ssubsstrátuaek •Ipa* ssáraasékalra veaatkeaik, aaelyak felhassaálhaték a sseriatől, tie-csaperttél, karbeasavtél és fásat«átél függő preteás easlaek gátlására· Is a gátlás hassa·* fislelégial klvetkesméayekkel jár ssáa·· betegség esetébe*·
Még pe*tesabba* a találaáay peptláás ssubsstrátuaek elyaa ssáraasékalra veaatkeslk, aaslyek a ktfvetkeső főesepertekba ··relhatéki eseket as aktív hely függősége alapjáa jelleaessük· lsek a főesepertek tehát a kBvetkesőkt
I· Ssexíatől függő easlaekt lsek a kivetkező easiaeket jeleatlkt elasstás / huaáa leukeeita /, katepssla G, treabia, piasala, C-l ássterás, C-3 keavertás, urekiaás, plasalaegéa aktlváter, akresla, beta-laktaaás, D-alaaia-D-alaaia-karbexl-peptléá*, klaetrlpssla, trlpssla és kalllkrelaek·
II· Tlel-cseperttél függő easlaeki katepssla B és kaipala.
III· Karbeasavtél függő easlaekt
Sbbe a osepertba elyaa speolflkus easlaek tartesaak, alat a katepssla D·
IV. Téaateatél függő easlaeki Ilyeaek as aagleteasla-keavertálé easla, eakefallaás,
Pseudeaeaas-elasstás, leucla-aalae-peptláás és a HIT·
As előbbiekbe* felsarait easlaek peptléás lahlblterai as R^HCHRgC/O/X általáass képletű vegyületek, valaaiat hiárátjalk, leesettre····· ···· • · « · · · • ·
merjeik vagy gyégyássati ssempemttél elfogadható sálki · kép» láttáé
X jelemtése H vagy -C/O/Rj,
Rj jelest4·· H, etil-, etll-,^ΟΗ, aetexi- vagy etexl-ceepert, Rj jólesté·· H, egy védőesepert, egy alfa-aniaesav vagy egy 2-4 alfa-amiaesavat tartalmasé pepiid, amelyek előmydsea vódécsepertet kert·smak,
Rg «gy alfa-amiaesav maradék, amely asért felelés, hegy as lm* hititert as aktív helyhes irárnyitsa, vagy jelemtése -A-SÍRjRgR^ általáé·· képlett! csoport, 1-10 sséaatomo· alkil-, aralkil- vagy aril-ceoport, aimellett
A jelemtése 1-6 ssémaiomes alkiléa-esepert, és
R^, Rg és R? küsül mimdegyik jelemtése 1-10 esése tea·· alkil-· temsil- vagy femeiil-esepert·
Hassak máskémt sem j«lessük, as említett pepiidás ssutsstátumektam as alfa-aaíaesavak előrnyüsem Ir-keafiguráoiájuak· így ialálmáay sserlatl vegyület előfordulhat ssaWad alakítsa /pl· amfotor alaktam /, vagy séalaktaa, pl· savaddioiás vagy amioaes sé alakjátea· így vegyület a ssakomter által ismert sédem alaki thaté át só- vagy tásis alakta és visseat· Kitümtetett sé a tríflaer-aeetát, hidreklerid, mátrium-, kálium- vagy aamómium-sé, tár a találmáay oltalmi köre sem kerlátesádlk esetre· As oltalmi kit ténylegesem kiterjed valamemmyi sáré, amelyek - mist ismert - a peptid-ké.aia területé· alkalmashaték·
As itt kassáéit érteleatem as **1-10 számat···· alkil kifejezés egyem··· elégesd láacu és gyűrűs cseperiekat foglal magátam, kUlünüsem a küvetkeső osoportokati metil-, etil-, m-tutil-, tere.tutil-, eikleprepil-, m-prepil-, pemtil-, ciki····· · · · ·
- ♦ V peatil-, s-Bexil-, a-sesil-, áeeil-, aiklekexil- 4a elklekexll-metll-aaapart·
Aa aralkil kifajaz4a az 1-4 aaáaataaaa alkll4a-osapartBea kapcsaláiá aril-oaapartakat jelest!·
Aa Rg 4a R^ segBatárasásáBas szereplő aril* kifejea4s karkecitluaaa 4a Baterealklsses csepertekra egyarást veaatkeaik· Kitüatetatt aralkil- 4a aril-osepertek a következők!
festi-, Baseli-, saftil-metil-, fesetil-, 2-piriáil-metll-, isáelil-, piriáil-, laáaaelil-, furil- 4s tiasil-asepert·
Más, kesdeszált karBaoikluses csapertek az aljas aril-caepartak, adLat a peatalasil-, iadeail-, aaftaliall-, naftil-aetil-, asulesil-, Beptatamii-, acesaftileall-, fluereail-, faaaleail-, feaastresil-, astraeesil-, aaefeaaatrileail-, aaeaatrileail-, trlfeaileail-, pireail-, kriaesil- 4a a aaftaeeall-esepert·
Aa -A-SÍR^RqR^ osepertBaa aa alkllős-eaapert / azaz-A-/ egyesei vagy elágaaé lásou alkllős-aiepert.
amely aa SiR^RgR^ eiepertet elválásátja attál a aaőmatemtál, aaelyBea aa -A-SlR^RgR^ aaepert kapoaelááik·
A aailiciumatemBes kaposelááá R?, R& 4i R? asepertek köettl előmyöaem 2 vagy misíBárem 1-10 iz4aatemea rövidiaőmlámeu alkil-osapart / előayüaea satll- vagy atil-caapart / 4a Ba esek köaRl valamelyik egy aril-aaepertet tartalmas, ea elősyöaea
Beaail- vagy femetil-oaepert·
Aa alkilőa-eaepert elŐayöaaa metildm-oiapart·
Ki tetetettek a követkeaő aiepertekt trlaetil-sallll-metil-.
trietil-aeilil-matll-, Bemeil-dietil-iailll-metil-, Baazil-dimatil-aiilil-metll-, Beasil-etil-metil-aailll-metil- atB· eee~ pert·
As előbbi általánes képlettel jellemzett peptidáz ssubsstrát inhiblterek körének tevábbl meghatáresása és/vagy szemléltetése előtt célszerű lehet blsenyes, a peptidekre Temetkező alapkeneepoiéllessögesése· Ilye* pl· az, hegy a prelin kivételével valamennyi, a fehérjékhez előferáulé alfa-aminesav - kösös nevezőként - egy szakai karbexil-esepertet és egy sza• hal, nem-helyettesitett amine-esepertet tartalmas az alfa-ssématemea / mivel a prelin alfa-amiae-αsepertja helyettesített, ez ténylegesen egy alfa-iminesav, de egyszerűség kedvéért erről ugyancsak mint alfa-aaiae-esepertrél fegunk bessélni /· Szemki vül mindegyik alfa-aminesav tartalmaz egy ”R-osepertet*t ez az R esepert az alfa-amiaesav alfa-ssénatemjáhes kapósaiddá eldalláne vagy maradék· Az R szépért pl· a glieia «setéken Méregén, az alanin esetéken metil-esepert, a valia esetéken iseprepil-esepert· / így a létráéban as Rg oeepert az egyes feltüntetett alfa-aminesavak R maradék osepertjával azeaea /· Az R osepertek veaatkezásákaa - vagy a epeoifikns eldalláneek venatkesáeákan - az alfa-amlneeavak eaetékea kiégészíté«ként kivetkezünk A.L. Lehnlnger könyvére / Bieohemlstry· 1· különösen n 4«?ejezet«t /·
Tevábbl egyszerűsítésként, as előbbi általánes képlet körébe tartané vegyületek családjának meghatárezására, valamint ezeknek az alegységeknek a meghatárezására, amelyek a találmány által érintett egyes enzimekre Temetkeznek, a különböző alfa-aminesavakat több elyan csepertba sereltuk be, amely esepertek ezen alapulnak, hegy tagjaik hasenlé funkeieaálls jeliemséket mutatnak az előbbi általánes képlet szerinti peptidáz ssubsztrátumek által gátéit specifikus enzimeket illetően· Székét a esepertekat a II•Táblázatban taglaljuk össze, míg as alfaw
«aaiaesav egységek kösisaert rövidítéseit as I·Táblásatbaa
feglaljak össse· BÖvidités
Aaiaesav I.Táblásat
alaaia Alá
argiaia Arg
assparagla Λα
assparagiasav Asp
Asa ♦ Asp Asz
•lest«la Cys
glataaia 61a
glutamiasav 61a
61a 4 61a 61x
gliaia 61y
hiastidia His
iseleucia lle
leuoia Lwu
lisla Lys
aatieaia Met
feall-alaaia Pb·
prelia ΡΤβ
sseria Ser
treeaia Tbr
trlptafáa Trp
tiresia Tyr
▼alia ▼•1
aarvalla a-Tal • · · · ·
Bérléttől» n-Leu
1- aaftll-alaala Nal/1/
2- iaáelÍM-karbsaaav Im4 szarkszla Sár
II«Táblázat
A eaeperti Lya éa Arg
B N t Sitt, Asp
c 1» i Ser, Thr, Gla, Aaa, Cya, Ml·, /3-^iraz»lil/-Ala, / 4-piriaiáiall/-Ala ás a* W-aatil-azáraazékek
C· x Ser, Thr, Gla, Aaa ás Cya és ezek K-aatil-asáraazé- kal
0 W : Pr·, Ia<
I W i Alá, p-Ala, Lea, 11·, Val, a-Val, beta-Tal, íí«t, a-Lea és I-aetll-azáraazékalk
1· • t Lett, Ila, a-Val, Met, «.-Lett, CM3Í éa ezek l-aatll_ -származékai
y tt s Ph·, Tyr, O-mstll-Tyr, /3-»ira»alll/-Ala, /4-plrí14iall/-Ala, Trp, fal/1/ és b-matil-ssáraasskaik
>· w t Pka, Tyr, O-aatll-Tyr, Trp, Nal/1/ és asak B-aetll-száraazékal
e H i Gly, Sár
β· « x Glj
j W x J-l, J-2, J-3 és J-4 képlet / a képletekbe· 0 jelaatéae feall-eaapart éa a J-l - J-4 eaepart alaása •aatbea agy aalueaavhes kbtááik /
K w i Ae / aeatil /, Sue / asttkeiall /, H^OCSae / aatexL-astkeiall /, Bz / baasell /, Bee / tere«butexi-ka3Pbeáll /, CBZ / karbebeazexi /, í’s / tazil /, WS
- 8 / ianszil /, Iva / izevaleril /, MeOSue / Metaxi-azukeiM.il/, AiSOg / l-aiamantán-szulfenil- /, AiAc / 1-aiamantán-acetil /, 2-karhexi-benzeil / 2-CBZ /, fenil-aeetil, terc.butil-acetil / Tba /, BlfMA / bisz//l-naftil/-metil7-ncetil / K’í-A-Rz, amelyben
A jelentése -CO-, -N/H/CO-, -OCO- vagy =SOg csapért és Rz jelentése 6, 10 vagy 12 szénatemes aril-esepert, amely
1-3, azenes vagy különböző helyettesitővel, mégpedig fluer-, krém-, jéimtemmal, trifluer-metil-, hiirexil-,
1-6 szénatemes alkil-, 1-6 szénatemes alkexi-, karbexil-,
1-6 szénatemes alkil-karhenil-amin·- eseperttaUehet helyettesítve; 5-tetrazelil- és 1-15 szénatemes acil-szulfenamiie-csepert / azaz acil-amine-szulfenil- és szulf·nil-amine-karbenil-csepeFt/Mimellett, ha az aeil-szulfenamiie-csepert egy aril-csepertet tartalmaz, az aril-esepert egy fluer-, klór-, brón-, jóiatemmal vagy nitre-esepsrttal lehet helyettesítve, valamint az ezekkel funkcienálisan egyenértékű más terminális amine-véiőcsepertek.
Azekban az esetekben, amiker az alfa-aminesav nermális R csapértja / maraióka / egy -OH csepertet tartalmaz / mint pl. a szerin, treenin éa tirezin esetében /, magáiéi értetőtő, hegy az ilyen csapért származékká alakítható. Miniegyik említett esetben pl. az -OH csapért éterré alakítható. Az ilyen móien átalakitett csepertékát, ha pl. ezek metil-étereit képeztük, úgy fégjük említeni, mint O-metil-Ser-t, O-metil-Thr-t vagy O-metil-Tyr-t. Ezek a metil-éter-csepertek a következőképpen is ábrázelhatók:
···· ···· ···· ······ • · · · ···· ·· ··· ······ ·
- 9 I
-CH20M·, H-jC-CH/OMe/ és -CHg0-OMe/p/.
Más típusa ssármazékekst kassaiéképpen analőg méden mutatnak be.
Asekban as esetekben, amikar a K csapért jelentése -A-lts osepert, A jelentése előnyösen *C0 esepert és Rz jelentése acil-szalfenamide-csepert, különösen elyan, amely egy halegénatemmal helyettesített aril- / előnyösen fenil- / -cseeertet tartalmaz. Kitűntetétt-A-Rz Gsepertek a következők:
- 4-/*’/'4-kl®r-fenil/-szulfenil-emÍns-karbeHÍ17-fenil-karbenil-,
- 4-^“/4-brén-fenil/-8ZUlfenil-amine-karbenil7-fenll-karbonilés
- 4-/feni1-sanlfenil-amine-karb®nil/-fenil-kárbeni1-e sepert Esetet a csepertekat a következőképpen rövidítjük:
4-C1—0-SAC-Bz, 4-BT-0-SAC-BZ 111. flkSAC-Bn.
Teljesen nyilvánvaló, hegy a találmány szerinti peptidán ssubsztrátumek lehasithaté aadd-kötésének váltezatal binenyes nevezéktan! nehézségeket vennak naguk után. Annak érdekéken· hegy bizenyes következetességet tartsunk fenn általában a leírás szövegében· a következő magyarázatekkal szelgálunk. lesel el kívánjuk kerülni· hegy a találmány citálni köre és a találmány szerinti feladat tekintetében bármilyen kétely merüljön fel.
Szemléltetés oétjábél tételessük fel, hegy R-^ egy dipeptid, amely a Pj ill. Pg helyzetben amlnesavként Phe-t és Val-t tartalmaz, a terminális amin egy, a K csapértba tartané CBZ csepertet herdes, és Rg egy, a helyzetben jelen levő alfa-amlnesav / ebben a szemléltető példában Arg / maradéka. Képzeljünk el 4 elyan vegyületet, amelyben Rj jelentése H, -CM^, ········ · ····· • · ο a a • ··· · ··· · · • · · · · ··· ·· ··· ··· ··· ·
- 10 -OH vagy -OClij.
Bbaen az esetben a 4 különböző vegyület a következ/<ép»en imát® fel:
C BZ-Phe-Val-Arg^C/O/hZ
CnÓ-Ptee-Val-Árg^C/O/Cn^7
C bh-Phe- Val-Arg /T/O/-üh7 CB£—Phe—Val-Arg/ü/0/—OCMj^Z.
A zárójeles kifejezést annak a helyzetnek a jelölésére használjuk, aselyeen a -C/0/-R3 csapért található· Abban az esetten, na a jelzett P-helyzetek bármelyikében elhelyezkedő alfa-aminesav egy b-alkil- / vagy más /-azáraazekat tartalmas, «1· az előbbiekben ábsáselt CBZ>-?he-Val-Arg^n/O/H7 esetéken a Pg helyzetű alfa-amineaav nitregénateiija egy metil-csapertat hét· dez, az ilyen vegyületet a követkesóképpen jelöljük: CB2-Phe~ii-he-/ftl-Arg^C/O/h7.
Magától értetődő, hegy .a ^ü/o/n7, /Ü/U/CH3_7, /C/0/-OH7 ée /C/O/-OCIí3_7jelölés a -C-H, -C-CH- , -C-OH 111. -C-OCH, o ít 3 n ő 3 e ο υ c öeapertenat jelenti, amelyek a P^ helyzetű alfa-amlnaaar karkenil-csapertjóhez kapoaalédeak. A»»an az esetben, ha X«H, az előkel ás Hg esapertekat tertalawzj vegyület neve a következő lenne:
C Bü-Ph e-/al-Arg-n·
Az előbbiek alapján a találmány az /1/ általános képletekkel leírható vegy lilétekre, ezek felárátjeira, izoaztereomerjeire ás gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozikt e képletekben
X jelentése i* vagy -C/O/R^ csapért, ••·· ···· • ··· · ··· · · • · · · · ··· «· ··· ··· ··· ·
- 11 R^ jelentése H, egy K csepert-fceli réiőcsepert, egy alfa-aniaeaav, egy 2-4 alfa-aninesarPál állé peptli, egy K-csepert-heli véiőcsepertet héricsé alfa-aninesnv, vagy egy 2-4 elfa-aainesavhél állé peptii, anelynek terainális alfa-aninesav-naraiéka egy K-caepert-hell véiőcsepertet heréeft,
R2 jelentése egy alfa-aninesav-naraiék, egy 1-10 ssénateaes alkil-, aralkil-, aril- fagy egy -A-SiR^RQR^ csapért, ahel A jelentése 1-6 ssénateaes alkilén-esepert,
R?, R@ és R^ jelentése egyaástél függetlenül 1-10 szénateaes alkil-, henslí- vagy fenetil-csepert,
R} jelentése H, aetil-, etil-, -OH, netaxi- vagy etexi-cseaert, aiaellett az enlitett alfa-aalne-csepertek éa K-esepert-hell vééőcsspertek jelentése a kivetkezői
Ai Lys és Arg
B: Glu, Asp
Ci Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, Hls, /3-pirazilil/-Ala, /4-pirlai<inti/-Alá, éa .-aetll-azámazékaik,
C*i Ser, Thr, Gin, Asn és Cys, valamint R-aetil-ssáraazékaik, D: Pre, Ind
1: Alá, heta-Ala, Leu, Ile, Val, n-Yal, heta-Val, Met, hetan-Leu éa K-aetil-ssáraazékalk,
S*t Leu, Ile, η-Val, Met, η-Leu, CHM éa ezek N-aetil-száraazékai,
F: Phe, Tyr, O-aetil-Tyr, /3-plrazelil/-Ala, /4-piriniéinil/-Ala, Trp, Ral/1/ éa ezek R-aetil-szárnasékal,
F’i Phe, Tyr, O-metil-Syr, ftrp, hal/1/ és ezek N-aetil-ssáraazékai,
G: Gly, Sár ···· ···« • ooc ·
- 12 G*i Gly
Ji J—1, J-2, J-3 ás J-4 kápletü o.uoaort,
K: Acetil /Ao/, szukciail /Suc/, metoxi-ozukoinil /H^OCSuc/, benzoil / Bz /, tare.butoxi-karbonil / Boc /, karbobenzoxi / CBZ /, tozil / ϊ’β /, danszil / Dl;S /, izavaleril / Jva /, aietoxi-szukcinil / KeOSuc /, 1-adamantán-szulfonil / AdSOg/,
1-adamantán-aoetil / AdAc /, 2-karboxi-beriZoil / 2-CBZ /, fenil-acetil, terc.butil-acetil / ’i’ba /, bisz^~/l-naftil/-metil7-acetil / BBMA / vagy K*,
K*: -A-Rz, ahal
A jelentése -C/O/-, -1/H/-C/O/-, -O-G/O/- vagy »SOg csopart és
Rz jelentése 6, 10 vagy 12 szénatomos aril-csoport, amely
1-3 azonos vagy különböző helyettesítővel, mégpedig fluor-, bróe*- vagy jédateamal, trifluer-metil-, hidroxll-, 1-6 szénatemas alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-6 szénatomoa alkil-karbonil-amiao-csoporttal lehet helyettesítve vagy 5-tetrazolil- vagy 1-15 szénatomos aoil-szulfonaíaido-ceoport / azaz aeil-amino-szulfonil- és szulfonil-amino-karbonil-csoport /, mimellett, ha az acil-szulfenaaido-csopart egy aril-csepartot tartalmaz, az aril-csopart egy fluer-, klór-, króm- vagy jódatómmal vagy nitre-cseperttal lehet lehelyettesitve.
A humán leukocita elasztáz inhibitoraiként használható vegyületek az /1/ általános képleten belül az /la/ a'ltalánas képlettel irhatok le / ide tartoznak hidrótjaik, izpsztereaGierjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik is /;
& ka«letben a jelentése ü vagy esésért, jelentése H, laetil-, etil-, -Oh, aetexi- vagy etesti-csapért.
jelentése ?2'3'4 ^2^3^4^ csapért, ahel jelentése egy K-csepert-beli véiőcsepert, előnyösen MeO?s
Suc, AeOOg, 4-C102ao-Bz, 4-^r/őgc-->z, 0Sac-Bz vagy 2-CBS cn®»ert,
Pg jelentése egy, a ’D, 7 vagy F csepertba tartezó alfa-aminosav, előnyösen Pro, j?3 jelentése egy» sZ & csavartaa tartóz© alfa-aminosav, előnyösen Alá, v^gy nincs jelen ilyen csepert,
P* nincs jelen vagy jelentése egy, az E cseaert'aa tartozó alfa-amiaosav, előnyösen Alá, il8 jelentése egy, az E vagy ü csapért»a tartóz© alfa-aiainosav msradéka, előnyösen nervalin vagy Valin·
A. hu'nk leukecita elasztázt a polimorf úiagvu leukociták adják le a gyulladás fedvén, igy az szá.aes betegség esetében járulékét tényező. Ezért az /la/ általán.®*? képletű peptidáz szubsztrátumok gyulladásgátló hatást fejtenek ki, amely előnyösen használható fel a köszvány, reumás izületi gyulladás és más gyulladása s betegségek, valamint a felfúvódások kezelésében· Az /la/ általánsa kédctü vég fületeknek a végfelhasználás serín kifejtett exiziügátlö tulajdonsá.fcai a szakember számára jól ismert standard aiekémiai technikákkal könnyen kimutathaték. A végfelhasználás keretében a potenciális dózls-tartonány természetese/; függ a betegség jellegétől és súlyosságától, amelyet a kezelő arvos bírál el. Az előbbiekben felsereit betegségek esetőben a u,ól - 10 Kg/testtömeg-kg/nap dózis-tartomány vehető /
figyelembe.
Ércek az enzianek az esetében a kitüntetett vegyületek a következők:
MeO8uc-Ala-Xle-Pre-Val/ü/O/CH3-7 /alfaB-AdSOg/-/epsziloRlí-2-CBÜ-Ly s/-?ro-Val-/ü/0/CK3-7
4-Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/C/O/Ch3_7 A-Br-fl-SAC-Bz-Vel-Pre-Val-^ü/O/CK^ 0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/C/O/Cli3_7
Br-0-SAC-Bz-Val-l’ro-Val-/C/O/H7
Cl-0—SAC-Bz-Val-Pro-V&l-^C/O/H7
0-SAC-bz-Val-Pro-Val-^C/0/h7.
Azok az /1/ általános képlet körébe tartozz vegyületek, amelyek a katepszin G gátlására használhaték fel, az /Ib/ általános képlettel Írhatók le / ide tartoznak hidrátjóik, sztereói zomerjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható léik is /· E képletben
X jelentése h vagy -C/O/Rj csoport, jelentése h, «etil-, etil-, -OH, metexi- vagy otoxi-csoport, R^ jelentése ^2^3^4 ™cy ^2®3^4^ csoeort, ahol
Pfi jelentése egy K csoport-beli védőcsoport, előnyösen
Euc, MeOSuc, »c, 4~C10C?jc-;,z va^y 0E;ac-i z,
Pg jelentése egy, a D, E va4,,y a csoportba tartozó alfa-amiMBST, előnyösön Pro, jelentése egy, az E vagy G csoportba tartozó alfa-amlnosav, előnyösen Alá,
P^ jelentése egy, az K vagy ü csoportba tartozó alfa-eminosav, előnyösen Alá vagy Val, vagy nincs jelen és
Kg jelentése egy, az E vagy P csoportba tartozó alfa-aminosav
- 15 maradéka vagy ninoa jelen.
A katepszin 6-t gátló /Ib/ általán·» képlett! vegyületek & végfelhasználására ugyanazok vonatkoznak, mint humán leukocita inhibitorokra / ideértve az izületi gyulladást, köszvényt és felfúvódást /, do idetartozik a kétoldali, nem bakteriális eredetű vesegyullsdás és a tüdő fertőzése· megbetegedései is· A végfelhasználáshoz az /Ib/ általános képletű vogyületok enzim-gátló tulajdonságainak mértéke és más biokémiai paraméterei a szakember számára jól ismort standard biskémiai toohnikákkal könnyen meghatározhatók· A konkrét végfelhasználás során a tényleges dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellegétől és súlyosságától, amelyet az orvos állapit meg· Általában a végfelhasználás serán alkalmazható dózis-tartomány várhatóan kb, Ο,ύι - 10 ag/kg/nap, hatásos terápia érdekéken· Kitüntetettek a következő /Ib/ általános képletű vegyületeki Suo-Als-Als-Pro-Phe-^Ü/Ű/CM^_7
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-^C/0/K7 Suc-Ala-Ala-Prs-Phe-^C/0/lt7 P& +-Ala-Ala-Pro-Phe-^C/O/GH^_7 P£*-Val-Ala-Pro-Phe-^ü/O/CHj.7 Ps+-Ala-Ala-Pro-Phe-/C/0/$t7 Ps*-Ala-Ala-Pro-Phe-^C/0/h7· pP jelentése 4-C1- vagy 4-hr-0-SAC-Bz, 0-SAC-Bz vagy Boc.
*
A trombin gátlására az /Ic/ általános képletű vegyületek, hidrátjaik, sztoreoizemerjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik használhatok fel. S képletben X jelentése H vagy -C/O/Rj csoport.
• ·
- 16 Rj jelentés· K, «etil-, etil-, -OH, aetexi- vagy etexi-caepert, jelentése egy K-csoport-beli védőcsopert vagy /a/ P2P3 vagy P2 P3Pg VM£y /b/ Í2P3P4 Ta®F p2P3P4Pg 0β·Ρ·Γ*» <hel
P jelentése egy K csepert-beli védőcsőéért, előnyösen DKS, Ts vagy Be, /a/ Pg jelentése egy, a D, E vagy F csepertba tartezé alfa-aminesav, előnyösen Pro,
Pj jelentése egy, az F c epertba tartozó alfa-aainesav, előnyösen D-konfiguráóiéban, előnyösen D-Phe, /b/ ?2 jelentése egy, az E csoportba tartaté alfa-amin·sav, előnyösen Alá,
P^ jelentése egy, a C, G vagy E csepertba tartezé alfa-aainesav, előnyösen Ser,
P* nincs jelen vagy jelentése egy, az F, G vagy E csepertba tartaté alfa-aainesav, előnyösen Phe és R2 ®&y» *z Λ V*CJ J csepertba tartósé alfa-aainesav maradéka, előnyösen Arg.
Az /Ic/ általános képletű vegyületek gátolják a treabint és ezért, a heparin alkalmazásához hasonlóan, a vegyületek a terápia megkezdésekor antikoaguláns szerként használhatók a tromboflebitisz és a koronária-trombózis kezelésére. Végfelhasználásuk vonatkozásában az /Ic/ általános képletű vegyületek aktivitása és más biokémiai paraméterei - amelyek az enzim-gátló hatás jellemzői - a szakember számára jól ismert standard biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. A konkrét végfelhasználás esetében a tényleges dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének * · · · ·**···· • · ··· ···«·· ,
- 17 jellegétől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Várható, hegy az általánes végfelhasználást dózis-tartomány kó· 0,01 - 10 mg/kg/nap lesz és ez tényleges terápiás hatást fejt ki· A katapszin G vonatkozásában kitüntetett vegyületek mellett a következők alkalmazhatók előnyösem H-/D/-Phe-Pre-Arg^C/0/H7
H-/D/-Phe-Pre-Arg/Ü/O/CH3_7
D»S-Arg-^C/0/H7 H-Phe-Ser-Ala-^C/0/M7 H-Phe-Ser-Ala-^Ő/O/CH^
Bz-/J-1/-^C/0/h7 Bs-/J-1/-/C/O/CH3<_7 .
A kimotripszin inhibitereiként használható /1/ általánes képletű vegyületek közelebbről az /Id/ általánes képlettel Írhatók le és ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereeizemerjei és gyógyászati szempontból elfogadható sói is· 1 képletben
R^ jelentése egy K osopert-beli védőcsoport, PgP^P* vagy PgP^P^P* k^Ple*ü ο··Ρ·ϊ·*» ahol
Pg jelentése egy, a D, E vagy G csoportba tartozó alfa-aminesav,
P3 jelentése egy, az E vagy G csepertba tartozó alfa-aminesav vagy nincs jelen / előnyösen Alá /,
P^ jelentése egy, az E vagy G csoporttá tart·zó alfa-amlnesav, előnyösen Alá, vagy nincs jelen,
P^ jelentése egy K eeepert-beli védőcsoport, mimellett R^ jelentése előnyösen egy K csoport-beli védőcsőpert, előnyösen Bz, • · ·
- 18 Rg jelenté·· egy, az E vagy >* osepertba tartozó alfa-aminesav maradék, előnyösen Phe vagy Tyr,
X jelezte·· H vagy -C/O/R^ ·
Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, aetexi- vagy etexi-cseyert.
Az /14/ általános képlett! vegyületek végfelhasználása - a kimetripszin gátlásán keresztül - a hasnyálmirigy-gyulladás kezelése· Az /14/ általános képletű vegyületek enzim-gátié •eteneiája és más hiekémiai paraméterei - ami a végfelhasználást illeti - a szakember számára jel ismert standard biokémiai módszerek segítségével könnyen meghatározhatók· A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellegétől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb« 0,01 - 10 ng/kg/nap lesz, tényleges terápiás hatás elérésére· Kitüntetett vegyületek azok, amelyekre a katepszin S-vel kapeselatbaa rámutattunk, valamint a következők: Bz-Phe-/Ö/O/H7 Bz-Phe-^/0/Me7 Bz-Tyr-^C/0/li7 Bz-Tyr-/C/0/Me7
-Val-Pre-Phe-/C/O/BH3-7 P£*-Ala-Ala-Phe-/Ő/O/CH3_7· P+ jelentése: Bz, Bee, 4-C1- vagy 4-Br-0-SAC-Bz vagy «·
0—SAC —Bz ·
A tripszin gátlása szempontjából hasznes /1/ általános képletü vegyületek közelebbről az /le/ általános képlettel Írhatók lei ide tartoznak hidrátjaik, sztereóizemerjeik és gyógyá-
• · «
- 19 szati szemponttól elfogatható sóik la· S képlett·*
X jelente·· H vagy -C/O/Ry
R^ jelentése H, metil, etil, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport, R^ egy K sseport-holi véiőcsoport, vagy /a/ -?2?3Ρ 4 vagy P2P3 ©sepert, vagy /¥/ PgPjP^ vagy PgP^P^P^ ββ·>·Γ*» «bel
P* jelentése egy K csoport-teli vétőcsoport, előnyöse* DMS vagy tozil-csoport, /a/ Pg jelentése egy, a D, E vagy P csoporttá tartozó alfa-aalnosav, előnyösen a D-konfigurációtan, előnyöse* D-Phe,
Pj jelentése egy, az P csoporttá tartozó alfa-asd.nosav, előnyt··* D-Ala, /·/ Pg jelentése egy, a D vagy E csoporttá tartozó alfa-aainesav, előnyösen Pre vagy Alá,
Pj jelentése egy, a C, E vagy β csoporttá tartozó alfa-aminosav, előnyösen Ser,
P^ nincs jele* vagy jelentése egy, a C vagy S csoporttá tartozó alfa-amin·sav, előnyösen Phe és
Hg egy, az A vagy J csoporttá tartezé alfa-aminosav maraték, előnyösen Arg.
A tripszint gátié /le/ általán·» képletű vegyületet végfelhasználás! területe a hasnyálmirigy-gyullatás kezelése· A végfelhasználás vonatkozásátan az /le/ általán·» képletű vegyöletek potenciája és enzim-gátló jellemzőinek más tiekémiai paraméterei a szakember által jól ismert stantart tiekémiai mé<szerek segítségével könnyen meghatározhatók. A tényleges éózis-tartemány a konkrét végfelhasználás! terület eseteken tér···· ···· · ···· · • · · · · • · · · «··· • · ··· ······ · m'szétesen függ a kezelendő betbg va„y 'Hat betege igének sajátosságaitól is súlyosságátíl, amelyet a kezelőorvos állapit meg. Az általános végfelhasználás-esetében a várhaté dózis-tart©?r'ny kb. 0,01 - 10 mg/kg/nap lesz, tényleges gyógyászati hatás elérése ércekében. A trieszin gátlása tekintetéde* ugyanazokat & vegyületeket tekinthetjük előnyösnek, mint a trembin eseté óén.
A alazmin inhibitoraiként használhaté /1/ általános képlett! vegyületek közelebbről az /Tf/ áltnl'nos képlettel írhatók le óf ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereóizemerjei vagy gyógyászati szempontból elfegadhaté savaddiciós sói is. E képletben
X jelentése n v®.gv -C/O/R-j,
Rj jelentése 3, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csepert, Rj jelentése P2 P3 v® gy P2 P3Pg 03 •pert, ahol fi. ^·,ν» rX csooort-beli véd<5csoport, előnyösen D? S, a ?2 egy F csooort-beli alfa-a.alnosav, előnyösen Phe, e«.y» a J v^gy F csoportba tartozó alfa-amin·sav, előnyösen ülu és
R2 jelentése egy, az A vagy J csoportba tartozó alfa-aminesav m?»radék, előnyösen Lys.
Az /If/ általános képlet kömébe tartozó vegyületek gátolják a plazmint, ezért & sejtszaporodás ellen haté szerekként a túlzott sejtnövekedés kezelésére használhatók fel, különösen a jóindulatú prosztata-hipertrőfis, a «reeztata-ícaroinóma és a pikkelysömör kezelésében. Végfelhasználásuk vonatkozásába» az /If/ által 'nos képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulsjdenságainak más biokémiai paramétereit a szakember szá• · · · · • · · · 4 • · · · « ··* ·· ···· «··· •· ··· ······ ·
- 21 mára jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könynyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tártomíny természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől ás súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Az általános végfelhasználás területén a dozis-tartomány várhatóan kb. 0,01 - 10 ag/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére. Kitüntetett vegyületek» DBS-Glu-Phe-hyS-/C/0/H7
Db S-ülu-Phe-hy s-^C/O/CH^Z ·
A Cl-észteráz inhibitoraiként használható /1/ általános képlett! vegyületek közelebbről am /lg/ általános képlettel irhatok le és ide tartoznak hidrútjaik, sztereoizornerjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik is. E képletben X jelentése H vagy -C/ő/R^,
Rj jelentése h, metil-, etil-, -Oh, rnetoxi- vatoy etoxi-csoport, R^ jelentése Pg vagy csoport, ahol egy, K csoport-oeli védőcsoport, előnyösen C3Z, ?2 az A» ü> C, D. B. F vagy 0 csoportba tartozó alfa-aminosav, előnyösen Alá, *2 ®ö-V> az A vagy J csoportba tartozó alfa-aainosav-maradék, előnyösen Arg.
Az /lg/ általános képlet körébe tartozó vegyületek gátolják a Cl-észterázt, ezért nasznosak a szisztémás lupus, izületi gyulladás, autoimmun hemolitikus anémia és a kétoldali nem-bakteriális ereóetü vesegyulladás kezelésében. Végfelhasználásuk vonatkozásában az /lg/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számúra jól ismert standard biokémiai el• ·« ·
- 22 járások segítségével könnyen meghatérezhetjük, A kenitrát végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ λ kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és mnlyoseágátél, amelyet a kezelőorvos határez meg. Az általánsa végfelhasználás területén a dézls-tartonány várhatóan kb. 0,yl - 10 mg/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére.
Kitüntetett vegyületek:
CBZ-Ala-Arg-/C/0/M7
CBZ-Ala-Arg-/?/0/Me7
CBZ-Ala~/a-gua/Phe-/C/0/H7·
A CB-konvertáz inhlbitaraiként használható /1/ általános képlett! vegyületek közelebbről az /Ih/ általánea képlettel lrkaték lej ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, ezterseizenerjei vagy gyógyászati szempontból elfogadható sél is, E képletben
X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
Rj jelentése metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport,
R^ jelentése PgP^ Va*»y ^2?3^g <*«·>·***» ahol egy K caepert-bell védőcsopert, előnyösen Bz,
Pg jelentése egy, az 8 vagy F csapértba tártézó alfa-aminesav, előnyösen Alá,
Pj jelentése egy, az E vagy F csoportba tartozó alfa-amlnesav, előnyösen -^eu, és
Rg egy, az A vagy J csepertba tartozó alfa-amlnesav maradéka, előnyösen Arg·
Az /Ih/ áltálé es képlet körébe tartsa® vegyületek gátolják a CB-kenvertázt, ezért hasznosak a szisztémás lupus, izületi gyulladás, autoimmun hemelitikns anémia és a kétoldali • ·· • « nem-bakteriális eredetű vesegyulladás kezelésében. végfelhasználásuk vonatkozás 'bán az /Ih/ áltrl^nes képletű vegyületek potenciáját és enzira-K>átló tulajáens-'^föinnk aás biokémiai párámé terelt i'. szakember számára jól ismert standard biokémiai eljár's»k segítségével könnyen meghatározhatjuk. λ konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartom-.íny természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg· Az általános végfelhasználás területén a dőzistartomány várhatóan kb· 0,ul - 10 mg/kg/nap, tényleges teráni's hatás elérésére.
A kitüntetett vegyületek:
3z-Leu-Ale-Arg-^ü/O/h7
B z-Le u-Al v. - Ar^-/Ü /0/ OC H ^__7
Bz—úeu-Ala-Arg-/v/0/:zH7·
Az urokináz inhibitértiként hasznílhaté /1/ általános képletü vegyületek közelebbről az /li/ általános képlettel írha tók le; ide tartoznak e vegyületek hidrőtjai, sztereói zoaier jel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói is· 3 képletben
X jelentése íi Vagy -C/O/Rj csoport, jelentése H, metál-, etil-, -Ok, setoxi- vagy etoxi-csoport,
R^ jelentése ?2 ?3 vagy *2^3?* csoport, ahol
2^ 9^ K csoport-beli védőcsoport, előnyösen C3Z, ?2 jelentése egy, ar: 3 vagy G csoportba tartozó alfa-aminesav, előnyösen Alá és öly, és
Pj jelent lse egy 3 csoport-beli alfa-ami;.oscv, előnyösen Clu,
Kg jelentése «g/ A vagy J csoport-beli alfa-euainosav maradék, előnyösen Arg vágj/ J-l / azaz p-gua-Phe /·
• ·
Kitüntetett urokiníz inhibitorok:
H-Glu-Gly-Arg-/C/űAe7 H-Glu-Gly-Arg-^Ö/0/H7 Il-Gly-Gly-/p-gua/+Phe-/C/0/^e7.
/p-guu/4 jelentése p-guanidil-csepert.
Az /11/ általános képletű vegyületek gátolják az urokinázt és igy felhasználhatók a túlzott sejtnövekedéssel járó betegségek kezelésére, A vegyületek ennek folytán alkalmazhatók a jóindulatú prosztata-hipertrófia és a prosztata-karcinéma, a pikkelysömör kezelésére és vetélést okszó szerekként. Végfelhasználásuk vonatkozásában az /11/ általános képletű vegyületek potenciáját ás enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számára jól ismert standari biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat bet gságének jellemzőitől óa súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg, Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb, 0,01 - 10 mg/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére,
A plaz-iinogén aktivútor inhibitoraiként használható /1/ általános képletű vegyületek közelebbről az /Ij/ általános képlettel írhatók le; ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói is, 2 képletben
X jelentése H vagy -C/O/R^,
R^ jelentése ií, metil-, etil-, -Oh, metoxi- vagy etoxi-csoport.
jelentése ?2P3 P2?3^g csoport, ahol
Pg egy K csoport-beli vedőcsoport, előnyösen
···· ···· · ···♦ · • · · · · * ··· · ··· · · • · · · ·♦·· ·· ··· ····«· ·
- 25 Pg jelentése Gly,
Pj jelentése egy & csoport-beli alfa-amin·sav, előnyösen Glu és egy A vagy J csoport-beli alfa-aminosav «araiéira, előnyösen Arg vagy J-l.
Kitüntetett vegyületek: DK S-Glu-Gly-Arg-^C/0/;Ae7 DKS-Glu-Gly-Arg-/C/0/H7 DNS-Glu-71y-/»-gua/nhe-^/O/Xt7.
Az /Ij/ általános képletű vegyületek gátolják a plazminegén aktivátort és igy felhasználhaték a túlzott sejtnövekeiéssel járó betegségek kezelésére· A vegyületek ennek folytán alkalmazhatok a jóindulatú prosztata-kipertrófia éa a presztatakar cinéma, a pikkelysömör kezelésére és vetélést okozó szerekként· Végfelhasználásuk vonatkozásában az /Ij/ általános képlett! vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számára ismert standard biokémiai eljárások segotségével könnyen meghatározhatjuk· A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartemány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. w,wl-10 mg/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére·
Az akrozln inhibitoraiként használható /1/ általános képlete vegyületek közelebbről az /Ik/ általános képlettel Írhatók lei ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei ▼agy gyógyászati szempontból elfogadható sói is· E képletben ···· ···· • ··
- 26 X jelenté·· H vagy -C/O/Rj csoport,
Rj jelentése H, «etil-, etil-, -OH, metexi- vagy etexi-csepert,
Rj jelentése PjP^ vagy PgPjP^ esepert, ahol
P# egy K csepert-beli védőesepert, előnyösén BOC,
Pg egy E csoport-beli alfa-aminesav, előnyösen Len,
P^ egy B csepert-beli alfa-aninesav, előnyösen Leu és Rg egy A vagy J csepert-beli alfa-aminesav maradék, előnyösen
Arg·
Kitüntetett vegyületek: Be c-Leu-^eu-Arg-^/O/H/ Bec-Leu-Leu-Arg-/ü/0/Me7·
Az /Ik/ általánsa képletű vegyületek akrezin inhibiterek, ezért a megtermékenyítést gátié szerként alkalmazhaték· Olyan tulajdonságokkal rendelkeznek ugyanis, amelyek folytán megakadályozzák, hegy a sperma behatoljon az egyébként megtermékenyíthető petesejtbe· Végfelhasználásuk venatkesásában as /Ik/ általán·· képlstü vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számára jel ismert standard biekómlai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk· A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határos meg· Az általános végfelhasználás területén a dézis-tartemány várhatóan kb. 0,ul - 10 mg/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére·
A beta-laktamásként felhasználható /1/ általános képletű vegyületek közelebbről az /11 / általános képletekkel irha··· · · • * · · · • ··· · · · · ·· ·· · ♦ ···· ·· ··· «··«« ·
- 27 tok le; ide tartoznak hidrátjaik, sztereoizomerjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik is. E képletben X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport, R^ jelentése egy K csoport-beli védőcsopert, előnyösen Hz vagy CBZ, R2 * c» E 0 csoport-beli alfa-aainesav maradéka, előnyösen Gly.
A kitüntetett vegyületek, előnyösen kémiailag redukált alakjukban, a következők: Bz-fily-£C/O/I17 Bz-űly-/U/O/Me7 CBZ-Gly-/C/O/h7 CBZ-Gly-^Ü/O/Ke7.
Az /11/ általános képlet körébe tartozó vegyületek beta-laktamáz gátló hatásúak*. ezért felhasználhatók antibakteriális anyagok, különösen a beta-laktáa szerkezetű antibiotikumok hatásának fokozására· Végfelhasználásuk vonatkozásában az /11/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számára jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határoz xeg. Az általános végfelhasználás területén a dóm zis-tartomány várhatóan kb. 3,01-10 mg/kg/nap, tényleges terápiás hatás elérésére.
A h-Ala-D-Ala-karboxi-peptidáz inhibitoraiként felhasznál• · · • · ·· • · · ·4 · 4····· 4
- 28 haté /1/ általánes képletű vegyületek közelebbről az /lm/ általánsa képlettel Írhatók le; ide tarteznak hiirátjaik, sztereeizsmerjeik vagy gyógyászati szempentbél elfegadhaté sóik Is· S képletben.
X jelentése “ vagy -/C/O/R^ csapért,
Rj jelentése H, saetil-, etil-, -OH, metexi- vagy etexi-csapért, Rj jelentése vagy ?2^g os*Mrfc· ahol egy K csepert-beli véidesepert, előnyösen Ac, ?2 epszilenh-Ao-Lys vagy egy 0 vagy E csepert-beli alfa-aminesav, előnyösen epszilenR-AG-Lys és
Rg jelentése D-Ala.
A kitüntetett vegyületeki /alfa, epszilen/-ii-Ac-Lys-I-Ala-/ü/0/H7 /halfa, epszilon/—ói—Ac—Lys—D—Alá—^C/O/CH^7·
Az /lm/ általános képlet körébe tartozó vegyületek antibakteriális szerek, amelyek különösen gram-negatív organizmusekkal szemben hatékonyak. Végfelhasználásuk vonatkozásában az /la/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gáti· tulajtonságainak más bbiokémiai paramétereit a szakember számára jól ismert st&.-.iari biokémiai eljárások segítségével könnyen méghatárszhatjuk· A kenkrét végfelhasználás esetében az aktuális óőzie-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határsz meg. .Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. - 10 mg/kg/nap lesz, tényleges terápiás hutás elérésére,
A katepszin B inhibitaraiként használható /1/ általánes képlett! ve- ületek közelebbről az /In/ általánes képlettel irha• ο ··«· ο*«« · • ο ·· · • · ·· · ··· ·· • · · ο · ··· •· ·00 ··· ··· ·
- 29 ték le; ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei vagy gyógyászati szempontbél elfogadhat© sál is. 3 képletben
X jelentése H vagy -C/O/Rj csoport,
Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport,
R^ jelentése ^2^3 vagy ?2^3?g csoport, ahol
P egy K csoport-beli védőcsoport, előnyösen CBZ vagy Ae,
Pg jelentése egy 3 vagy F csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen Phe vagy Leu,
Pj nincs jelen vagy jelentése egy S vagy F csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen Leu és
Rg egy A, 3 vagy J csoport-beli alfa-aminosav maradék vagy
ThrüCHgíí, előnyösen Arg vagy ThrOCHg0.
A kitüntetett vegyületek:
CBZ-Phe-Txir./O3z/-^/O/H7 CBZ-?he-Thr/O3z/-^/O/CHjJ\
Az /In/ általános képlett! vegyületek gátolják a katepszin
S-t és ezért felhasználhatok a túlzott sejtnövekedés által kiváltott betegségek kezelésére, amilyen pl· a jóindulatú proszt&ta-hipertrófia, prosztata-karcinéma. pikkelysömör, vagy vetélést elo/segitő szerekként. Az /In/ általános kápletü vegyületek ezen kívül szarvasmarha takarmány adalékként is hasznosak· Vé^felhasználásuk vonatkozásában az /In/ általános képletei vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más •idkémiai paramétereit a szakember számára jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a k.zelendő beteg vagy állat betegségének jel• ·μ · « ···· ··00 • ο ·· a • ΟΡΟ « «·« «· • · · oa ··· • · ··· a·· ·»·«
- 30 lemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határas meg. Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. Ofüi - 10 mg/kg/nap, tényleges terápiái hatás elérésére.
A pepszin gátlására felhasználható /1/ általánsa képletű vogytlletek közelebbről az /le/ áltálánál képletekkel írhatók lei ide tartoznak e vegyületek hidrát jai, sztereóizomerjel vagy gyógyászati szempontból elfogadható léi is. I képletekben X jelentése h vagy -C/O/Rj csoport, R^ jelentése metál-, etil-, -OH, metoxi- vág’ etaxi-csoport, R^ Jelentése PgP^ vagy ^g^J^g oee>*rt, ahol
Pfi jelentése egy K csoport-beli védőcsoport, előnyösen Iva,
Pg Jelentése egy E vagy F csoport-beli alfa-amimosav, előnyösen Val,
Pj Jelentése egy E vagy F csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen Val,
Rg Jelentése egy £ vagy F csoport-beli alfa-aminosav maradéka, előnyösen Lem.
A kitüntetett vegyületi Iva-Val-Val-Leu-/C/0/H7.
Az /le/ általános képletű vegyületek gátolják a pepszint, igy fekélygátié hatást fejtenek ki, amely előnyösen használható fel a fekélyek kezelésére és megelőzésére. Végielhasználásuk vonatkozásá’ean az /le/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátié tulajdonságainak más biakémiai paramétereit a szakember számára jel ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a ke- 31 zelendŐ beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos állapit meg· Az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. 0,01 10 mg/kg/nap, tényleges teráeiáe hatás elérésére·
A katepszin D inhibitoraiként használható /1/ általános képletü vegyületek közelebbiről az /Ip/ általános képlettel irhatok lej ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereóisemerjel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói is· t képletben X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
R^ jelentése B, «etil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-cseport, R1 ^2^3 **2^3^g ce<F*rt, ahol
B, egy K csoport-beli védőcsoport, előnyösen BCBZ csoport, Pg β£7 B vagy B esoport-beli alfe-aminosav, előnyösen Tál, Bj egy S vagy P csoport-beli alfa-aminesav, előnyösen Val, Rg egy 8 vagy F cseeort-Peli alfa-aminesav maradéka, előnyösen
Phe.
A kitüntetett vegyülett
CBZ-Val-Val-Phe-^ü/0/H7.
Mnt katepszin-inhibltorok az /Ip/ általános képlett! vegyületek ugyanazon végfelhasználást területek vonatkosásában vehetők figyelembe, mint a humán leukecita elosztás /Is/ általános képlett! Inhibitorai esetében. Ezenkívül felhasználhatók a gerincvelő-sorvadás ellen haté szerekként, az idegszövet károsodásának megelőzésére és megállítására· Végfelhasználásuk vonatkozásában az fisul általános képletű vegyületek potenciáját ée enzim-gátló tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember számára jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás
- 32 •setében aktuális dézís-tartoaány teraészetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos határos meg· Az általános végfelhesználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. 0,01 - 10 ag/kg/nap lösz, tényleges terápiás hatás elérésére·
Az enkefalináz inhibitoraiként használhat· /1/ általános képlett! vogyülotok az /Iq/ általános képlettől írhatók le közelebbről; ide tartoznak hidrátjaik, sztereoízomerjeík vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik is· E képletbon X jelentés· H vagy -C/O/R^ csoport, jelentése H, metil-, etil-, -OH, aetoxi- vagy etoxi-csoport,
R^ jelentése PgP^ vagy ^2P3?g ce>>*rt» **·!
Pr e«y K csooort-beli védőcsoport és előnyösen nincs jo» len más K csoport-beli védőcsoport,
Pg jelentése Gly, ?3 jolentéso egy F csoport-beli alfa-aminosav vagy nincs jelen / előnyösen Tyr /és
Rg jelentése Gly·
A kitüntetett vegyületek:
Tyr-Gly-Gly-/Ü/O/H7 Tyr-Gly-Gly-/C/0/0H7.
Az /Iq/ általános képletű vegyületek gátolják az enkefalinázt és ezért fájdalomcsillooitéként használhatók. Végfelhasználásuk vonatkozásában az /Iq/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátié tulajdonságainak aás biokémiai paramétereit a szakember által jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk· A konkrét végfelhasználás esetében aktuális dézis-tertomány természetesen függ a • · · ·
- 33 kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos állapit meg· Az általános végfelhasználás területén a dézis-tartemány várhatóan kb· OVO1 10 mg/kg/nap lesz, tényleges terápiás hatás elérésére·
A Pseudomenas elasztáz inhibitoraiként használható /1/ általános képletű vegyületek közelebbről az /ír/ általános képlettel Írhatók le; ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sstereeizomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható sói. X képletben
X jelentése H vagy -C/O/Rj csoport,
R^ jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etexi-osoport,
Rj jelentése Pg vagy ?g?g °®·Ρ·Γ^» ahol
P* jelentése egy K csoport-beli védőcsoport,előnyösön MeOSuc és
Pg jelentése egy X csoport-beli alfa-aminesav, előnyösön Alá,
Rg egy X vagy Q csoport-beli alfa-aminosav-raaradék, előnyösön
Alá·
A kitüntetett vegyület: Me0Suc-Ala-Ala-^ü/0/Et7.
Az /ír/ általános képletű vegyületek gátolják a Pseudomonas elasztázt, ezért antibakteriális ágensként használhatok, és különösen hasznosak olyan fertőzések ellen, amelyeket Pseudononas baktériumok váltanak ki· Végfelhasználásuk vonatkozásában as /ír/ általános képletű vegyületek potenciáját és enzim-gátlé tulajdonságainak más biokémiai paramétereit a szakember által jól ismert standard biokémiai eljárások segítségével könnyön meghatározhatjuk. A konkrét végfelhasználás esetében aktuális
• · · • ozis-tartemány természetesen fü*,g a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitol áe súlyosságát®!, amelyet a kezelúervos határoz meg· az általános végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb· 0,01 - 10 mg/kg/nap lesz, tényleges terápiás fiatás elérésére*
A leucin-aminepeptldáz inhibitoraiként használható /1/ általános képletű vegyületek közelebbről az /Is/ általános képlettel irhatok lei ide tartoznak e vegyületek hi rútjai, sztereeizemerjei ás gyógyászati szempontból elfogadhata sál is· E képletben
X jelentése h vagy -C/O/R^,
Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH. metszi- vagy etexí-asepert, jelentése H,
Rg jelentése egy A, ?, 3, f vagy J eaepert-beli alfa-aainesav maradék, előnyösen Phe, Leu, Olu, Arg vagy J-l /p-guanídil-Phe /.
Kitüntetett vegyületek:
h-*-eu-^C/O/Clí3e7
H-Val-^/O/CHjJ b-Arg-^C/0/tt7 H-Arg-^/O/CH^.
Az /Is/ általános képletű vegyületek a leucin-amine-peetldás inhibitorai, ezért immunstiMulátorként használhatok fel, más ismert rákellenes anyagokkal együtt, kenjunktiv terápia kereté »en· Végfelhasználásuk vonatkozósóban az /Is/ általános képlett) vegyületek potenciáját és enzim-gátló tulajdonságainak más biskéaiai paramétereit a szakember által j»l ismert eljárások segítségével könnyen meghatározhatjuk· A konkrét végfel«··· ···· · ···· · • · · · · ·· * · ···♦ . · · · · ······ ·
-35használás esetében aktuális dózis-tartomány természetesen függ a kezelendő beteg vagy állat betegségének jellemzőitől és súlyosságától, amelyet a kezelőorvos állapit meg. Az általán·· végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb. 0,01 - 10 mg/kg/nap lesz, tényleges terápiás hatás elérésére.
A / szövet- vagy plazma- / kollikreinek inhibitoraiként használható /1/ általános képlett! vegyületek közelebbről a· /It/ általános képlettel írhatók le» ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei és gyógyászati szempontból elfogó éhe tó sói is. E képletben
X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
R^ jelentése H, metil-, etil-, -ΌΝ, metoxi- vagy etaxi-csoport, R^ jelentése PgP3 V*CY p2*3Pg Μ·*·Γ*’ ahol
P* ·€? K csoport-beli védőcsoport és ezért előnyösen nincs jelen védőcsoport,
P2 jelentése egy E vagy F csopert-beli alfa-aminosav, előnyösen Phe,
P3 egy c» ® vagy F csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen D-konfiguráelében, előnyösen D-Pro,
Rg jelentése egy A csoport-beli alfa-ansinosav maradék, előnyösen Arg.
Kitüntetett vegyületek:
D-^ro-Phe-Arg-^C/O/H?
D-Pro-Phe-Arg-^C/0/CR^7.
Az /It/ általános képletű vegyületek / szövet- vagy plazma-/ kallikrein inhibitorok, ezért a kininek képződését gátolják. A kininekről általánosan ismert, hogy fájdalmat indukálnak és fokozzák az érfalak permeabilitását, ami gyulladással és 7 pl.
• · bakteriem- vagy vírus- / fertőzéssel jár. A kinin képződé· gátlása révén ezek a vegyületek felhasználhatók a fájdalommal és gyulladással járó betegségek enyhítésére· Ezek a vegyületek továbbá férfiak által ssedhető fogamzásgátlóként is használhaték, mivel alapvetően befolyásolják a syeraa normális funkciéit. Végfelhasználási dőzis-tartományuk kb. 0,01 - 10 mg/kg/nap, tényleges teráoiás hatás elérésére·
A kalpain inhibitoraiként használható /1/ általános képletü vegyületek közelebbről az /lu/ általános képlettel irhsték le; ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható 3avaddiciős sói is· X képletben
X jelentése E vagy -C/O/R^, jelentése B, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etaxi-csoport, R^ jelentése egy K csoport-beli védőcsoport, PgP^ vagy PjPjPg, ahol
P^ e&y K csoport-beli védőosoport, előnyösen CB2, Bs vagy Λα, Pg jelentése egy E vagy F csoport-beli alfa-amin·sav, előnyösen Alá, Phe vagy Lys,
P^ nincs jelen, vagy egy B, E vagy F csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen nincs jelen,
Rg jelentése H, egy E, F vagy J csoport-beli alfa-arainosav-msradék vagy -A-SiRjRgK^, 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, fenetil-, vagy naftil-csóoort, előnyösen ciklohexil-metil/ CHi.’ /, naftil- / KAP /, trimetil-szilil-metil- /TNSM /, benzil-dimetil-szilil-iaetil- / IDJS-h / -csoport, Lys vagy Fhe ·
Kitüntetett /la/ általános képletű vegyületek:
• · · ···· ···
AQ-Ala-Lys-/C/0/OCH3_7
CBZ-Phe-^C/O/CM3-7 CBZ-Val-Phe-^C/0/0CMj_7
CBZ-Val-Phe-/C/O/CK3-7 CBZ-Val-Phe-/C/0/Kt7.
A kalpain és a katepszin B prozeázokra kifejtett gátló hatás fslytán az /Iu/ általánsa képlett! vegyületek /a/ befolyásolják a sejtek mozgékonyságát / az extracelluláris mátrixán keresztül /, igy felhasználhatók a rák-áttételek kezelésére, /b/ hosszú időtartamú váltosásokat idéznek elő a regulator fehérjékben, pl· deregulálják a C proteinkinázt és lebontják a oitoszkelotont; ez szekunder hatásokkal jár a vérlemezko - aktiválásra /pl· fokozódik az alvedék-képződés / és a leukocita-degranulációra / igy felhasználhatók egyes gyulladásos és immunológiai eredetű betegségek kezelésére, amilyen az izületi gyulladás, felfúvódás, sclerosis multiplex és szisztémás lupus /, /c/ általános intracelluláris proteolitikus hatást fejtenek ki, amely elsősorban az izomsejteket érinti; szekunder módon befolyásolják az ischemia/reperfuzié következtében fellépő sejtpusztulást és igy felhasználhatók a gutaütés és szívrohamok kezelésére és /d/ elősegítik a vörös vérsejtek lizisének blokkolását, igy felhasználhatók a túlzott mértékű hemolizissel összefüggő betegségek / pl. a Sickle coll anémia / kezelésében és vese-dialízis alkalmával·
A végfelhasználás területén a dózis-tartomány várhatóan kb.
• · · • ·
- 38 0,01 - 10 mg/kg/nap lesz, tényleges terápiás hatás elérésére*
A retrovirus preteázek inhibitoraiként használható /1/ általános képletű vegyületek / e preteátok a szaporodáshoz szükségesek / közelebbről az /ív/ általános képlettel Írhatók lei ide tartoznak e vegyületek hidrátjai, sztereoizomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható sói, E képletben
X jelentése h vagy -C/O/R^ csoport,
Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metszi- vagy etexi-cseport, jelentése vagy f2P3P4Pg 08·>·Γ*» ebei egy K. ceeport-beli védőcsoport, előnyösen nincs jelen,
P2 egy C*, E’, F· vagy 6* csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen Asn, Gin vagy Alá,
Pj jelentése egy C·, Ε·, P* vagy S’ csoport-beli alfa-aminosav, előnyösen Asn, Gin vagy Alá, í*g egy C* cseport-beli alfa-aminosav, beta-Ala vagy beta-Val, előnyösen Ser vagy Thr, r 2 e^y 7” vagy S* cseport-beli alfa-aminoaav maradék, vagy eik-metil lohexilFÖŐi>vrt, előnyösen Tyr, Phe vagy CJöí,
Kitüntetett /ív/ általános képletű vegyületek:
S er-Gln-Asn-Í’y r-/C/O/OCH3-7
Ser-Gln-Asn-Phe-/C/O/0CH^7
Ser-Leu-Asn-/yr-^ü/0/OCH^_7 Ser-Leu-Asn-Phe-/C/0/0CH^_7 Ser-Gln-Asn-i?y r-^C/O/CH ^7 Ser-Gln-Asn-Phe-^C/O/CH3-B7 S er-Leu-A sn-'x’y r-/C/O/CH ^7 Ser-Leu-Asn-Phe-/5/O/CH^7 ·
Végfelhasználásuk területén, a retrevirusek által okozott fertőzések kezelésében az /ív/ általános képletű vegyületeket - előnyösen intravénásén - kb. 1 - 100 mg/testtömeg-kg/nap mennyiségben adagoljuk·
A találmány szerinti vegyületek a ezekember számára ismert standard kémiai eljárásokkal analég módon állíthatók elő· Az eljárást a Reakeióvázlat mutatja be, amelyet a következőkben ismertetünk; a képletekben
X* jelentése kiér- vagy brématem, Rj* jelentése H vagy metil-osepert, Bj·’ jelentése netil- vagy etil-csepert, R^* jelentése metil- vagy etil-csepert és R^ és Rg jelentése az előbbiekben megadott·
A reakaióvázlatban szereplő eljárások végrehajtása során a /2/ kiindulási anyagokat az /a/ eljárási lépésnek vetjük alá, amelyet úgy indítunk meg, hegy a kiindulási anyagot egy bázissal - előnyösen R-metil-merfelinnal, trietil-aminnal / TSA /, diiseprepil-etil-aminnal / DIEA / vagy más megfelelő aminnal anionná alakítjuk· Az aniont előnyösen úgy képezzük, hegy fölös mennyiségű amint alkalmasunk, az elegyet kb· /-15/ * 10*C hőmérsékleten kevertetjük / előnyösen 0*C-en dolgozunk /· Bgyenórtóknyi mennyiségű klérhangyasav-isebutilészter hozzáadására, kb. /-20*C/-ra való hűtés közben in situ képződik a /3/ vegyes anhidrid· / A klórhangyasav-izebutilészter helyett más, egyenértékűen funkcionáló peptid-kapcseló szert használhatunk, amilyen a dietil-ciane-feszfenát, DCC, BOP reagens, BOP kiériA /· Az aktivált, in situ képződött /3/ közti termékhez mólegyenér········ · ···«· • ο* ο · • ο · · · ····· • · · « ···· • ο · ο · ····»··
- 40 téknyi mennyiségű i1,Ű-dimetil-hidroxil-aBiint adunk; igy a /4/ képletU dimetil-hidroxámsav-származékot / azaz egy 1-metil-á-metoxi-amidot / kapunk. Szt a lépést, akárcsak a /b/ és Zg/ reakciólépést vízmentes körülmények között, közömbös / argon ▼agy nitrogén / atmoszférában hajtjuk végre.
A /4/ hidroxámsav-származékokat - /b/ lépés - kémiai utón redukálhatjuk, Castro-f. redukciós körülmények alkalmazásával /pl. litium-aluminium-hidriddel THF-ben OeC-on / vagy más, ezzel egyenértékűen funkcionáló redukciós eljárással, a keresett /5/ aldehidek előállításúra, vagy ezeket a /c/ és /</ lépés reákoiékörülményei között /9/ vegyületté alakíthatjuk át. A /c/ lépés egy standard reakciókörülmények között lefolytatott «rignard reakció, amelynek során a reagenseket egy közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban reagáltatjuk kb. /-20/ - 0eC hőmérsékleten. A Grignard-reagenst frissen állítjuk elő egy szerves litlum-vegyületből, pl. a következő módon: terc.butil-litiumot adunk etil-vinil-éterhez, és a terméket a szakember számára jól ismert standard eljárások alkalmazásával magnóziurn-bromiddal reagáltatva azt etil-vlnil-éter-Grignard reagenssé alakítjuk át. A /4/ hidroxámsav-származékokat hozzáadjuk a «rignari reagenshez a /0/ Grignard komplex in situ képződése mellett; ezt - a /d/ lépésben - a /9/ alfa-kete-vinil-éterre alakítjuk át, majd az alfa-keto-vinil-éterbál sósavval, dioxán/viz elegyben vagy más közömbös oldószerben /pl. tetrahiórofuránban / végzett kezeléssel a keresett /10/ diketanokat állítjuk elő.
A keresett /7/ képletű alfa-keto-aldehid előállítására a /4/ hidroxámaav-származékot nukleofil reakciónak vethetjük alá • · · · ·.
- 41 egy 2-fém-1,3-ditiánnal való reagáltatással, D. Soeback éa
E.J. Corey eljárása szerint / J.Org.Chea. 40, p. 231, 1975 /· így /6/ képletű vegyületeket kapunk· A 2-fém-1,3-ditiánt előnyösen úgy állítjuk elő, hegy kis / 5$ / feleslegben n-butil-litíumet adunk 1,3-ditián tetrahidrofurános oldatához, amelyet /-40/*C-ra hütöttünk. Ehhez az oldathoz 0,5 egyénértéknyi /4/ származékot adunk egy közömbös oldószerben és as elegyet 1-24 órán át kb. /-20/ - 20*C hőmérsékleten kevertetjük· A /6/ tiokotál-szánsazékot standard eljárások szerint / J· urg.Chem. 36, p. 3553» 1971 / hidrolizálhatjuk a keresett /7/ ketoaldehid-származékokká· így használhatunk Lewis savakat, HgClg-t vagy BFyéterátot oldhatatlan bázis / HgO vagy Co^COg/ jelenlétében vizes poláris oldószerben, vagy alkalmazhatunk egy oxidélászért, pl. egy H-halogén-szukcinimidet vizes aoetonitrilben·
A keresett alfa-ketoészterek előállítására a /9/ képletű etil-vinil-éterekot a /g/ lépésben ozonolizisnek vetjük alá. Ez abbéi áll, hogy ózonnal végzünk kezelést metilén-kloridban vagy más közömbös oldószerben /-78/*-on közömbös / Bg vagy Ar / atmoszférában egy osonid in sltu képződése mellett, amelyet dinétil-szulfiddal kezelünk. így a /11/ képletű keresett alfa-keto-észtereket kapjuk· Ezeket a /11/ képletű vegyületeket ezután savval vagy bázissal katalizált hidrolízisnek vethetjük alá / előnyösen LiOH-t alkalmazunk / a /12/ képletű vegyületek előállításúra.
Természetesen azokban az esetekben, amikor a szintézis szempontjából ez célszerűbb, az olyan /711/ és /11/ képletű vegyületeket, amelyekben R^ jelentése egy védőcsoport / elő• ·« · · • · · · · • ··· · · ·· ·· • · · · ···· ·· · · · ······ ·
- 42 nyösen BOC / analóg kémiai eljárásokkal állíthatók «lő, majd ezeket a vegytlleteket szilárdfázisu szekvenciális és blokkfázisu szintetikus eljárásoknak vetjük alá olyan vegyületek előállítására, amelyek a keresett csoportot tartalmazzák,
Λ szilárdfásisu szekvenciális eljárás a szokásos automatizált módszerekkel hajtható végre / pl, egy automatikus peptid szintetizátor alkalmazásával /· Ezen eljárás során egy amine-védett aminosavat a karboxi-terminális végnél hozzákapcsolunk egy gyanta-hordozóhoz, az aminosav védócsoportját eltávolítjuk - annál az amlno-helynél, amelyen egy péptid kötést kívánunk kialakítani -, az amino-csoportot egy bázissal semlegesítjük és a kívánt szekvenciának megfelelő következő / amino-vódett / ami»» nosavat kapcsoljuk, peptid-kötéasel, A védőcsoport-eltávelitási, semlegesítési és kapcsolási lépéseket addig ismételjük, amíg a keresett polipeptidet nem szintetizáltuk. A találmány szerinti vegyületeket tehát a karboxi-terminálls vágtál az amlno-terminélis vég felé haladva állítjuk elő. Az amine-védett aminesav lehet egy szokásos aminosav, ennek egy származéka vagy izomer je vagy egy térköz-csoport. Az alkalmazott hordozó gyanta bármely megfelelő gyanta lehet, amelyet a szakterületen a peptldek szilárdfázisu előállítására szokásosan alkalmaznak. Kitüntetett a oolistirol-gyanta, amelyet kb. ^,5 - kb. 3% menynyiségü divinil-benzollal keresztkötéses származókká alakitotttunk, vagy benzhidril-amidáltunk, klór^etileztünk vagy hidroximetileztünk annak érdekében, hsgy megfelelő helyeket alakítsunk ki az eredetileg felvitt amino-vsoett aminosav számára az amid- vagy az észter-képzéshez.
·ο·· ···· ···· · • ··· • · ·· ··· • ·· « · • *·« • · · R
Egy hidroximetll-gyantát >1. Bodánszky et al. ír le / Chem. Ina. London, 38, p. 1597-1598, 1966 /. A kiérmet11- és a benzhidrilamin-gyanták előállítását Stewart et al, ltja le / Sella Phase ^eptlde Syntheeis, 2. kiadás, Pierce Cheta.Co, Rockford, 111., 1984, 2»Fejezet, p. 54-55 /. Szóm·» ilyen gyanta a kereskedelemben hozzáférhető. Általában úgy járunk el, hegy azt az amino-védett aminocavat, amelyet a peptid karbexi-terainálls végén kívánunk elhelyezni, kapcsaijuk a gyantá/hoz, a szakember által jól ismert és értékelt standard eljárások és gyakorlat szerint.
így Pl· ·» amino-védett aminosavat Gisin eljárása szerint # Melv.Chim.Acta 56, p. 1476, 1973 / kapcsolhatjuk a gyantához. Ea olyan gyantát kívánunk használni, amely a gyanta kötő-helyeként benzhlórilamino-cseportot tartalmaz, az amino-védett aminosavat olyan, kötéssel kapcsoljuk a gyantához, amely az alfa-karbonsav és a gyanta amino-csooortja között jön létre. Ezt a kapcsolást standard kapcsolási eljárások segítségével hajtjuk végre, amint azt az előbbiekben leírtuk. A kereskedelemben számos gyantához kapcsolt amlnosav beszerezhető.
A polipeptid szekvenciába bevitt egyes aminosavak esetében alkalmazott alfa-amino-védőcsoport bármely, a szakember által ismert védőosoport lehet. A számbavetőtő amino-védőcsoport ok a következő típusokba sorolhatók» /1/ scil-tipusu védácsoportok, pl. formil-, trifluor-acetil-, ftalil-, p-toluol-szulfonll- / tozil /, benzol-szulfonil-, nitro-fenil-szulfenil-, tritil-szulfenil-, e-nitro-f erxoxi-acetil- és alfa-klór-butiril-csoport, /2/ aromás uretán tipusu védócsoportok, pl. benziloxi-karbonil99»· 9999 9 99»9 9
9 999 • 00« · ··· · * • » · ΟΟ 999 ·· a·· ·99 9999
- 44 és helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, így p-klér-benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, p-brém-benziloxl-karbonil-, l-/p-bifenilil/-l-metil-etoxi-karbonil-, alf8,alfa-dimetil-3,5-diraetoxi-benziloxi-karbonil- és benzhldriloxi-karbonil-csoport, /3/ alifás uretán védőcsooertok, mint tere.butiloxi-karbonil/ Bee /, diizopropil-metoxi-karbenil-, izopropiloxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, és elliloxi-karsonll-csoport, /4/ cikloalkil-uretán tipusu védőcsoportok, pl. ciklopentftloxikarbonil-, adamantiloxi-karbenil-, ée ciklohexiloxl-karbonll-csoport, /5/ tiouretán tipusu védőcsoportok, pl. fenil-tio-karbonil-, /6/ alkil-tipusu védőcseportok, pl. trtfenil-metil- / tritil-/ és benzil- / Bzl / csoport, /7/ trialkil-szilán védőcsoportok, pl. trimetll-szilán-csoport· Kitüntetett alfa-amino-védőcsoport a terc.butlloxi-karbonil-cseport / Boc /. Bodánszky et al· Írja le / x>he Practice of Feptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin,19ö4,p. 20 / Boc mint alfa-amino-védőcsepert alkalmazását arainosavak esetében· Miután az amino-védett aminesavat hozzákapcsoltuk a gyanta hordozóhoz, az alfa-amino-védőcsooortot valamilyen megfelelő eljárással eltávolítjuk· így pl· alkalmazhatunk trifluor-ecetsavat, diklór-metános trifluor-ecetsav oldat ’t vagy dioxános HC1 oldatot· A védőcsoaort eltávolítását 0*C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmazhatunk más standard hasító reagenseket is meghatározott amino-védőcsoportok eltávolítására, a szakember számára jól ismert és • · · · · • · »· · · · · · · * · · · ···· ·· ··· ····«· ·
- 45 megfelelőnek tartett körülmények között·
Az alfa-amino-védőcsoport eltávolítása után semlegesítést végzünk, majd a következő kívánt amino-védett aminoeavat kapcsoljuk peptid-kötéesel. Ezt a védőcsonort-eltávolitáei, semlegesítési ég kapcsolási eljárást ismételjük mindaddig, amíg megkapjuk a kívánt szekvenciáju polipeptidet. Egy másik megoldás szerint oldatban végzett reag'ltatássel számos atainosav -csoport Összekapcsolható, mielőtt a hordozó gyantán található asinosav-szekvenciával kialakítanánk a kötést.
A megfelelő kapcsol© reagens kiválasztása és alkalmazása az átlagos szakember tudásához tartozik. Különösen alkalmas kapcsoló reagens, ha a felvinni kívánt aminesav Gin, Asn vagy Arg, az 'í ,3-diciklohexil-karbodiiraid és az 1-hidroxi-benzotriazol. Ezeknek a reagenseknek az alkalmazásával .megelőzhető a nitril- és a lakt m-kópződés. Bős kapcsoló reagensek: /1/ karóo-ditaidek, pl. . ,1-iiciklohexil-karbodiimid és 3-etil-N · -/gaaama-dime t ilamino-aropilAkarbodiimi d , /2/ ketén-iminek, /3/ izoxazólium sák, pl. ;s-etil-5-fenil-izoxazélÍum-3-szulfonát, z4/ aromás jellegű e^vgyürüs, nitrogént tartalmazó heterociklusos amidók, amelyek a gyűrűben 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, pl. imidazolidek, pirazolidek ís 1,2,4-triazolidek / a konkréten használhat® heterociklusos amidok közé tartozik az ,..-karbonil-diimidazol és az A-karbonil-di-l,2,4-triazol /, ^5/ alkoxilesett acetilén / pl. etoxi-acetilén /, /6/ olyan reagensek, amelyek vegyes anhidridet képeznek az ♦ · · • · · ·
- 46 aminosav karboxil-csoportJávái / pll klórhangyasav-etilészter és klérhangyaoav-izobutilészter / vagy a kapcsolni kívánt aminosav szimmetrikus anhidridje / pl· boc-Ala-O-Ala-Boc /, /7/ nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, amelyek az •gyík gyUrü-nitregénatornán egy hidroxil-ceoportot tartalmaznak / pl. X'-hidroxi-ftáliwid, -hidroxi-szukcinimid, és
1-hidroxi-benzotrlazol /.
Más aktiváló reagenseket és ezeknek a peptid-kapcsolásban való alkalmazását Kapoor Írja le / J.Pharm.Sci. 59» p* 1-27» 197θ /'· A találmány szerinti eljárásban alkalmazott aminosavak esetében az általában kitüntetett kapcsolási módszer kapcsol· ágensként szimmetrikus anhidrioek alkalmazásán alapul·
A Gin, Asu és Arg esetében a kitüntetett kapcsolási módszer szerint a védett aminosavat rogy származékát vagy izomerjét 1:1 r«,i.-diciklohexil-karbodiiraid«el és 1-hidroxi-benzotriazollal reagóltatjuk E-dimetil-formamidban ' DiF / a gyanta vagy gyantáhez kötött aminosav vagy peptie jelenlétében· A többi aminooav esetében a kitüntetett kapcsolási módszer szerint a védett aminosavat, származékát vagy lzoaierjét x.,7-«iciklohexil-karbodiimiddel reegéltatjuk diklór-aetánban, a szimmetrikus onhidrio képzésére· Ezután a szimmetrikus anhidridet bevisszük a szildrdfézieu reaktorba, amely tartalmazza a gyantát vagy a gyantához kötött aminosavat vagy pepiidet én elvégezzük a kapcsolást közegként DMF-ben, diklor-metánkan vagy 1:1 DVF-dikl»r-metán elegyben· Előnyben részesítjük közegként Γ.ίΕ alkalmazását· A kapcsolási reakció sikeres végrehajtását a szintézis «······· · ····· • · · · · • ··· · · · · . · ♦ · · · ···· ·· · ·· ······ ·
- 47 minden egyes fázisában követjük, a Kaiser et al. / Anal.Biochom 34, p. 595, 1970 / által leírt ninhidrin próba segítségével·
Ásókban az esetekben, amikor nem-teljes kapcsolás következik be, a kapcsolási eljárást megismételjük. Ha a kapcsolás még mindig nem teljes, a védőoseporttól mentesített amint megfelelő maszkírozó reagenssel védjük, a szintézis folytatódásának megelőzésére. A megfelelő maszkírozó ágensek és ezek alkalmazása a szakember által jel ismert és meghatározható. Alkalmas maszkírozó ágens pl az ecetsav-anhidrid és az acetil-imidazol, amint ezt Stewart et el. / Solid Phase Peptide Synthesis, 2. kiadás, Pierce Chem.Co., Rockford, 111·, 1984, 2.Fejezet, p. 73 / leírja.
Miután előállítottuk a keresett aminosav-ozekvenciát, a pepiidet lehaeltjuk a gyantáról. Ez a szakember által jól ismert és alkalmazott módszerekkel végezhető, pl. egy, a gyantával kialakult észter- vagy aaid-kötés hidrolízisével. A peptidet előnyösen dimetil-szulfid, p-krezol, tiekrezol vagy anizol vízmentes hidrogén-fluoriddal elkészített oldatával hasíthatjuk le * benzhldril-amin gyantáról. A hasítási reakciót előnyösen kb. 0*0 és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; időtartam· előnyösen kb. 5 perc - kb. 5 óra.
Mint ez a szilárdfázísu peptidszintézis területén ismert, számos aminosav olyan oldallánc-funkciós csoportokat hordoz, amelyeket a peptid előállítási folyamata során védeni kell. Az ilyen oldalláncban jelenlevő funkciós csoportok megfelelő védőcsoportjainak kiválasztása és alkalmazása a szakember tudásához tartozik; ez függ attól, hogy milyen amlnosavat kell • · · • ·
- 48 védeni és más védett aminosav maradékok vannak-e jelen a pép* tidben. Az ilyen oldallánc-védő vseportok kiválasztása kritikus, mivel ezek nem válhatnak le a védőcsoport-eltávelitási és a kapcsolási lépések közben a szintézis során,
Ha pl, Boc-t használunk alfa-amino*védőcsoportként, a következő oldallánc-védő csoportokat alkalmazhatjuk megfelelóem
- p-toluol-szulfonil- / tozil- / - csoportok használhatók a
Lys és az Ar^mino-oldalláncainak védésére,
- p-metil-benzil-, acetamido-motil-, benzil- / Bzl / - vagy tere,butll-szulfonil-csoport használható a cisztein, homocisztein, penicillamln stb, vagy ezek származékai szulfid-tartalmú oldalláncának védésére,
- benzil- / Bzl / - vagy ciklohexil-észter csoportok alkalmazhatók az Asp, Glu karbonsav-oldaliáncainak megvédésére,
- benzil- / Bzl / - éter alkalmazható a Ser és & Thr hidrexil-tartalma oldalláncainak védelmére és
- 2-bróm-karbobenzoxi- / 2-°r-£ /-csoport használható a Tyr hldroxil-tartalmú oldalláncának megvédésére.
Székét az oldallánc védő csoportokat a szakember számára jól ismert standard gyakorlat és eljárások szerint visszük fel és távolítsuk el, Így előnyben részesített megoldás szerint ezeket az oldalláncúkat lilO anizolsvízmentes hidrogénfluorid segítségével mentesítjük a védöcsoporttól. Az oldallánc végő csoportokat jellegzetes esetben azt követően távolítsuk el, miután a peptidlánc szintézise befejeződött, Kgy másik megoldás szerint azonban ezek a csoportok bármely megfelelő időpontban eltávolithatók. Egy előnyös módszer szerint ezeket az
oldalláncokat ugyanakkor mentesítjük a vádőcsoportoktól, ami kor a peptidet lehasitjuk a gyantáról·
A vegyületeket ezután a szokásos módon különítjük el és tisz titjük· A keresett aminosavak, származékaik éo izomorjeik a kereskedőimben hozzáférhetők vagy a szakember által jól ismert standard eljárásokkal szintetizálhatók·
A következő konkrét példákat a találmány szerinti eljárás szemléltetésére mutatjuk be· A vegyületek azonban nem jelenthetnek korlátosáét a találmány oltalmi köre tekintetében, amely az /1/ általános képlettel jellemezhető·
1. példa (í<I-///3-etoxl-2-oxo-l-/f enil-metil/-3-9Utenil/-amino/-karbo nil/~2-aetil-propil7-karbamln8av-fenil-metil-észter ml etil-vinil-étert 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot /-78eC/-ra hütjük ée hozzáadunk 10 ml / 17 mmól, 1,7 < / pentánod tere«butil-lltium oldatot. Az elegyet 0*C-ra me legít jük éa 3/4 órán át kevertetek. 4,38 g / 17 mmól / mag néziws-bromid-éterátot adunk az elegy hoz, majd a kovertetést porcon át folytatjuk. 5 ml tetrahidrofuránban oldva 1,75 g / 3,98 mmól / R-/fenil-metoxi-karbonll/-L-valil-P-metoxi-N
-metil-L-fenil-alanin-amidot adunk az olegyhez és a kevertetéat 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet híg KH^Cl-ba öntjük és a vizes fázist 3x 75 ml etilacetáttal extraháljuk· Az egyesített szerves kivonatokat híg NaHCO^-mal mossuk és BagSO^ fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk; igy l,7g nyers terméket kapunk· S»t a terméket 40^-os etilacetát/-
hexán «légyből való átkrlstá-lyosltással tisztítják· Kitermelés 1,1 l·
2. példa ^1-///2,3-diexe-l-/fenll-metil/-butll/-amlno/-karbonil/-2-metll-propil7-karbaminsav-fomll-metil-éozter
300 mg /I-///3-etexi-2-exo-l-/feail-metil/-3-butenil/-amlae/-karbenil/-2-netil-propil7**karbaminsav-fenil-metil-észter szterelzomert 10 ml 5:1 dioxán/HgO el egy ben oldunk és az oldathoz oo. HCl-t adagolunk· Az elegyot 24 érán át szobahőmérsékleten kevertetjük, híg SaHCO^ oldatba öntjük és 3x 50 ml etilaootáttal extraháljuk· Az egyesített kivonatokat NagSO^ fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk· 330 g nyers terméket kapunk. Ízt a terméket gyerskrematográflával / 30% etilacetátot tartalmazó hexán / tisztítjuk. 210 mg keresett terméket kapunk.
3· óélda $-£7fenil-metexi/-karboni17-L-val11-N-me toxi-N-me 111-L-f eni1-alanin-smid
2,5 g / 6,25 mmél / B-^I-/fenil-metoxi/-karbonil7-L-valil-L-feni1-alanint 25 ml metllén-kloridban szuezpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,5 ml N-metll-morfollnt adunk. Az oldatot /-15*C/-ra hütXjük, majd hozzáadunk 0,8 ml klórhangyasav-lzobutil-észtert. Az oldatot 20 percen át kevertetjük és 1,0 g I ,0-dlmetil-hldroxilaain-HCl-t adagolunk. Az oldatot /-15*0/. -en 1 érán át kevertetjük, hagyjuk szobahőmérsékletre meleged-
- 51 ni és további 3 érán át kevertetjük. A reakcióelegyet híg KaMCOj oldatba öntjük és 3x 75 «1 etilacetáttal extraháljak. As egyesített kivonatodat BagSO* fölött szárítjuk· As oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket tisztítás céljából felvisszük egy szilikagél oszlopra. A keresett terméket 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. 1,8 g terméket kapunk.
4. példa
Ke-metoxi-K*-metil-L-h-/fenil-matoxi/-karbonil-fenil-alenia-amid g / 0,084 mól / L-S-/fenil-metoxl/-karbonil-fenll-alanint 300 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 18,4 ml / 0,167 mól / K-metil-morfelint adunk. As elegyet /-15*C/-ra hütjük és 10,8 ml / 83.6 mmél / klérhangyasav-izebutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át /-15*C/-on kevertetjük, majd 8,5 g K.O-dimetil-hidroxilamin-HCl-t adunk hassá· As elegyet 1 érán át /-15*C/-on kevertetjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 érán át kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml visbe öntjük és a vises fásist 2x 150 ml metilén-kleriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat hagSO* fölött szárítjuk, a térfogatot 100 ml-re csökkentjük és as elegyet 5 cm-oe szilikagél rétegen szűrjük át. A ssilikagélt 200 ml metilén-kleriddal mossuk és az egyesített ssürletokből eltávolítjuk az oldószert. 26,14 g keresett terméket kapunk.
5. példa
2-otoxi-5-fenil-4-/fenil-metoxi/-karbonil-amino-3-exo-l-pentém
- 52 1,38 al / 14,5 mmél / etil-vinil-étert 40 ml tetrahidrofuránban áldunk, az oldatot /-78*C/-ra hütjük le és hozzáadunk
8,53 »1 / 14,5 mmól / l,71á pentános tere.butil-litírna oldatot· Az elegyet 0*C-ra melegítjük, 45 percen át kevert etjük, /-30* C/-ra hütjük és hozzáadunk 3,74 g / 14,5 mmól / magnózium-bromid-éterátot. Az elegyet 15 perc alatt 0*C-ra melegítjük, majd 1,0 g / 2,9 mmól / lf*-aetoxi-K,-aetil-L-K-/fenil-metoxi/-karbonil-fenil-alanin-amidot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 érán át kevertetjük. Az elegyet híg MH4C1 oldatba öntjük és 3x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk· Az egyesített kivonatokat HsgSO^ fölött szárítjuk és sz oldószert eltávolítjuk. 0,8 g nyers terméket kapunk. 6ow mg nyers terméket felviszünk egy ssilikagél oszlopra és ezt 20% etilacetátet tartalmazó hexánnal eluáljuk. 410 mg keresett tér mákét kapunk.
6. példa
2,3-dloxo-5-fenil-4-/7fenil-metoxi/-karb©nil7-amino-pentán
100 mg 2-etoxi-5-fenil-4-/fenil-metexi/-karb®nil-ainino-3-οχο-2-pentánt 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,1 ml cc. HCl-t adunk· Az elegyet 24 érán át kevertetjük, vízbe öntjük és KaMCÓ^-t adagolunk. A vizes fázist 3x 50 ml etílacetáttal extraháljuk· Az egyesített szerves kivonatokat Na^SO^ fölött szárítjuk és az oldószert vákuumben eltávolítjuk. így 95 mg nyers terméket kapunk. A terméket gyorskro..atográfiával tisztítjuk / 30% etilacetátet tartalmazó hexán /. 65 mg keresett terméket kapunk.
7. példa • · « · « · • · • *·· · ··· ·· • · * · ···· • · · · · ······ ·
- 53 /5-//1 * 1-dime til-e texi/-karbenil — amine/-6-/met oxi-metil-amino/-6-exe-hexi17-karbeminsav-fenil-aet11-4ztér < / 26,3 nuaél / S2-/71,l-dimetil-etexl/-k«rbenil7-N6-/7fenil-metexi/-karkenil7-L-llzint metilén-kleridban oldunk, az eldatet O*C-ra hütjük és hozzáadunk 9,15 «1 diisopropil-etil-amint, Az elegyhoz 3,4 al / 26,3 amiéi / klérhangyasav-isobutil-észtert aáunk, majd /-15*C/-ra hütjük, 15 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 2,7 g W.O-dimetil-hidroxilamin-HCl-t, Az elegyet 2 érán át /-15*C/-on kevertetjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 érán át kevertetjük· A reakcifelegye t 200 ml vizbe öntjük és 2x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk· Az egyesitett kivonatokat MgSO^ fölött szárítjuk· Az oldószer vákuumban való eltávolításával 13,5 g nyers terméket kapunk· 3,0 g nyers terméket tisztítás v/céljából szilikagél oszlopra viszünk fel· 50% etilaoetátot tartalmasé hexánnal végzett eluálással 2,01 g keresett terméket kapunk·
8. példa /5-//1,1-dimetil-etexi/-karhonil7-aunino7-7-etexi-6-oxo-7-okt eni 1-k arbamin sav-f eni 1-me t il-é s z t er ml etil-vinil-étert tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot /-78eC/-ra hütjük és hozzáadunk 12 ml / 20,4 mmól / 1,7M pentán·» tero.butil-litium-eldatot· Az elegyet 1 érán át /-7**0/-on kevertetjük, 0*C-ra melegítjük és 1 órán át kevertetjük. Az elegyhos 5,33 g / 20,6 mmél / iaagnéziua_bromid-éterátot aáunk, majd 15 percen át kevertetjük, Szt követően 1,75 g /5· • · · ·
- 54 ///l,l-dimetil-etoxi/-kfcrbonil/-amino/-6-/metoxi-metil-araino/-6-oxo-hexil7~k&rbaiflÍnsav-fenil-metil-ésátort kapunk. Az elegyet 1 órán át 0*-on kevertetjük, hig Mí^Cl oldatba öntjük és 3x 100 ml etilacetáttal extraháljuk· Az egyesített szerves kivonatokat KaMCO^ oldattal és vízzel mossuk és fölött szárítjuk, Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szílíkagél oszlopra visszük fel, tisztítás céljából, 50^-os etílacetát/hexán eleggyel végzett eluálással 0,97 g keresett termé két kapunk.
9. példa
7-/fenil-raetexi-karbonil-amino/-3-/71»l-dimetil-etexi/-karbonll
-amino7-2-oxo-hephánsav-etilészter
100 mg /2!?/-/5-//l,l-dimetil-etoxi/-karboníl-/-amino7~7-etoxi-6-oxo-7-oktenil-k--r’®aminsav-feníl-metil-észtert 25/1 ml diklór-metán/raetanol elegyoen oldunk, az oldatot /-78*C/-ra híltjük le ás dzont bu^orákoltatunk az oldaton át, kék szín megjelenéséig. A.z ózon-felesleg eltávolítására oxigént fuvatunk át.
majd 100 mg diraetil-szulfidot adagolunk. Az elegyet vízbe öntjük és az elegyet 2x 40 ml diklór-metármal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat íiagSO^ fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket tisztítás céljából szilikagélre visszük fel. 50z-os etilacetát/hexán eleggyel végzett eluálással 45 mg keresett terméket kapunk.
10. példa h-/7feni1-me toxi/-karboni17-L-vali1-L-feni1-alani1-ami d • ··· ···· • ♦ g / 6,8 mól / L-fenil-alanin-amidot -H-/7fenll-metoxi/-karbonll7-L'**vslil-lP-metoxi-)l*-metil-8záTmazékként - 50 «1 tetrahidrofuránban áldunk, az oldatot 0eC-ra hütjük és 250 mg LAH-t adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át 0*C-on kevertetjük és a reakciót 10%-os kállum-hidrogénssulfát hossáadásával állítjuk le. Az elegyet 400 al vízbe öntjük és a vizes fázist 3x 150 ni etilaoetáttal extraháljuk· Az egyesített szerves kivonatokat KgSO^ fölött szárítjuk és as oldóssert vákuumban eltávolítjuk· A nyers terméket tisztítás céljából szílikagélre viszssük fel és a terméket 55% etllacotátot tartalmasé hexánnal eluáljuk. 1,6 g keresett vegyületet kapunk·
11· példa
2-^C-I-/fenil-aetaxi-karbenil/-amino-fenil-alaninil7-l,3-ditián
6,0 g / 0,05 mél / 1,3-ditiámt 150 ml tetrahidrefuránban áldunk és as oldathoz /-30*C/-on 0,055 mél / 27,5 ml pentánes 2,0M n-butil-litiwa oldat / n-butil-litiumet adunk. Az elegyet 2 érán át kevertetjük és hozzáadunk 3,42 g / 10,0 mmél / L-H-/7fenil-metexi/-karbenll7~X*“metexi-R*-metil-fenil-alanin-amldot, 15 ml tetrahidrofuránban oldva· A reakcióelegyet 24 érán át 0*C-on kevertetjük, visbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk· Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, majd telitett KaCl oldattal, és EagSC^ fölött szárítjuk· Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szílikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk·
12· példa
• ··
3-/(7/fenil-aietoxi/-karbonil-amino7-4-fenil-2-oxo-butiraldehld
387 ag / 1,0 mmól / 2-^Ii-5-/fenil-metoxl-karbonil/~amÍBO-fenil-alaninil7-l,3-ditiánt 10 ml 9:1 acetonitril:viz elegyken oldunk és az oldathoz 644 mg / 1,5 mmél / biss/trifluor-acetoxl/~jód-benzolt adunk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg sz teljesen végbemegy / vékonyrétegkromatográfia alapján /, telített vizes nátrium-hldrogénkarbonát oldatba öntjük és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk· As egyesített szerves kivonatokat Rb2SO4 fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket sziliksgélen gyorskromatográfiával tisztítjuk,
13· példa
2-oxo-3-/”/fenil-matoxi-karbonil/-amino7-4-fenil-vajsav
355 mg / 1,0 óméi / 2-oxo-3-/~/fenil-metoxi-karbonil/-amlno7-4-fenil-vajsav-etilétért 20 ml 10:1 dioxániviz elegybon. oldunk és az oldathoz 72 mg / 3,0 mmál / LiOH-t adunk· Az elegyet 5 érán át kevertetjük, hig HCl-be öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat NagSO^ fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográflával tisztítjuk.
Az előbbiekben a találmány oltalmi körének általános 111· konkrét vonatkozásait irtuk le részletesen, valamint a találmány szerinti eljárás végrehajtásának és hasznosításának módját· Szenkivül, bár ezek az eljárások a szakember számára ismertek, a leírásba beiktattunk olyan hivatkozásokat is, amelyek a technika állását szemléltetikt ezekkel a technika állá·.
• ·· · ···· · ···· · • · · · · • · · · · ··· ·· • · · · · ··· • · · · ♦ ······ ·
- 57 sa szerinti eljárásokkal értékelhető a vegyületek biokémiai hatása·
A humán elasztázt pl. in vitro kromofór peptidek, szukcinil-alanil-alanil-alanil-p-nitro-anilid, metoxi-szukcinil-alan.il-alanil-prolil-valil-p-nitro-anilid stb. alkalmazásával határozzuk meg; mindezek a kereskedelemben hozzáférhetők. A vizsgálathoz használt puffer pH-ja 8,0 és a vizsgálati módszerek hasonlók a Lottenberg et al. által leírtakhoz. Az enzimet emberi köpetből nyerjük ki és tisztítjuk, bár újabban a kereskedelemben is hozzáférhetővé vált. A közvetlen inhibitorok kinetikai jellemzése a Bízón-diagram segítségével történik, mig a lassan és/vagy szorosan kötő inhibitorok jellemzésére azokat az adat-elemzési technikákat használjuk fel, amelyeket Williams és Morrison ismertet.
A többi proteázt hasonló módon határozzuk meg és az inhibitorok hatását in vitro hasonló technikákkal vizsgáljuk. Ezek az enzimek: katepszin G, trombin, kimotripszin, tripszin, plazmán, Cl-észteráz, urokináz, plazminogén aktivátor, akrozin, beta-laktamáz, katepszin B, pepszin, katepszin D éa leucin-aminopeptidáz. A Pseudomonas elasztázt összetett vizsgálati eljárással határozzuk meg, amelynek során humán egpsztáz snubsztrátumot és óxkroszomális aminopeptidázt használunk fel.
Az angiotenzin I konvertáló enzim, az enkefalináz és inhibitoraik radiometrikus vizsgálata a Ryan et al. által leirt eljáráson alapul. A triciumot tartalmazó anyagokat: a Ventrex Laboratories, Inc.-tői szerezzük be. A renin meghatározására radioimmun-technikát alkalmazunk. A C3-konvertázt a Tack et al. által leirt módon határozzuk meg.
• · ···· ···« • ·« · • 58
Úgy gondoljuk, hogy az előbbiekben említett, valamint más ismert technikák alkalmazásával, és olyan vegyületekkel való összehasonlítások segítségével, amelyekről ismert, hogy felhasználhatók az említett betegségek kezelésére, megfelelő anyag áll rendelkezésre ahhoz, hogy a szakember számára lehetővé váljék a találmány reprodukálása.
A találmány szerinti vegyületek végfelhasználásakor természetesen a vegyületeket előnyösen megfelelő gyógyszerkószitáé nyekké, igy tablettává, kapszulává vagy ellxirré alakítjuk át / orális bevitelhez / vagy steril oldat vagy szuszpenzió alakjában készítjük ki, perenterális adagolásra. A találmány szerinti vegyületek az ilyen kezelésre rászorulóknak / az ember- és állatgyógyászatban egyaránt / 0,01 - 10 mg/testtömeg-kg/nap dózis-tartományban adagelhatók, Kint az előbbiekben erre utaltunk, a dózis változik a betegség súlyossága, a beteg tömege és más, a szakember száméra nyilvánvaló tényezők függvényében.
Az előbbiekben leirt vegyületeket jellegzetesen a következő mádon alakítjuk át gyógyszerkészítménnyé,
Kb. 10 - 50^ mg /1/ általános képletű vegyületet vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóját vagy ilyen vegyületek keverékét fiziológiai szempontból elfogadható vlvőanyaggal, hordozóval, hígítóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizál ószerrel, ízanyaggal stb. keverünk össze egy - az elfogadott gyógyszerészi gyakorlat szerinti - egység-adagolási formában. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben az aktiv anyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a jelzett tartományba eső megfelelő adagolás elérését teszí lehetővé.
···· 0«e« • · ·
A tablettákba, kapszulákba stb. a következő hatásfokozókat vihetjük be / a felsorolás csupán szemléltető jellegű /t
- kötőanyagok, igy gumi-tragakante, akácmézga, kukoricakemény i tő vagy zselatin;
- higitó; pl· mikrokristályos cellulóz;
- szétesést elősegítő szerek, pl. kukoricakeményitő, zselatínízúlt keményítő, alginsav stb·;
- kenőanyag, pl· magnézium-sztearát;
- édesítőszer, pl. szacharóz, laktéz vagy szacharin;
- izanyag, pl· borsosmenta, téli zöld növény olaja vagy cseresznye-íz·
Ma az egység-adagolási alak kapszula, az előbbi tipusu anyagokon kívül ez egy folyékony vivőanyagot, pl, zsirsav-zsiralkohol-észtereket / olajokat / tartalmazhat· Bevonatként vagy as egység-adagolási alak fizikai megjelenésének más módom valé módosítása érdekében különböző más anyagok lehetnek jelen· A tabletták pl· bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettővel· Sgy szirup vagy elixir tartalmazhatja az aktív vegyületet, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- vagy propil-parabént, egy festéket és egy izanyagot, pl· cseresznye- vagy narancsizt,
A steril injekciós készítményeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készíthetjük ki, oly módon, hogy az aktív anyagot egy vivőanyagban, pl· »ro inj. vizben, egy természetes növényi olajban / mint szezámolajban, kókuszdió olajban, mogyoréolajban, gy&potiaag-olajban stb. / vagy egy szintetikus zsír tipusu vivőanyagban / pl· etil-oleátban stb. / oldjuk vagy szuazpendíljuk. Pufferek, tartásit«szerek, antioxidánsok stb. szűk• ···· · ···· ···· • · ·· · ο ote · «·· « V • · · · ο ·οο • · ··» ··· ο·· ·
- 60 ség esetén t-gyancsak alkalmazhatók·
Eár a találmányt konkrét foganatosít'isi módokra való hivatkozással kapcsolatban irtuk le, magútól értetődő, hegy abba* további módosítások hajthatok végre, a bejelentés kiterjed a találmány minden változatára, lehetséges felhasználásaira vagy adaptációira, amelyek általában a találmány elveit követik, éa csupán olyan mért 'kben térnek el a leírásban foglaltaktéi, amely a találmány tárgya szerinti szakterület ismert vagy szokásos gyakorlatinak felel meg, amennyiben ezek alkalmazhatók az előbbiekben kifejtett és a következő igénypontokban foglalt lényeges jellemzőkre·

Claims (45)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1· Eljárás /1/ általán·» képletű vegyületek, hidrátjalk, sstereoizomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentőse H, -CHO, -C/O/Rp -C/O/OR^ vagy «0003 csoport és
    R^ jelentése egy K csosert-beli védőcsoport, egy alfa-aminosav, egy 2-4 alfa-aminosavból álló peptid, egy K osoport-beli védőcsoportot hordozó alfa-aminosav vagy egy 2-4 alfa-aminosavból álló peptid, amelynek terminális alfa-aminoaav-maradéka egy K csoport-beli védőcsoportot kordon,
    Rg jelentése egy alfa-amlnosav-maradék, egy 1-10 szénatomot alkil-, araiki1-, aril- vagy egy -A-BiR^RgR^ csoport, ahol
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilén-cseport, Rj, Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetil-csoport,
    R^ jelentése h, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csopert, mimellett az említett alfa- mino-csoportok és K csoport-beli védőesoportok jelentése a következőt
    A: Lys és Arg
    Bt Glu, Asp
    C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, ííls, /3-pirazolil/-Ala, /4-pirimidinll/-Ala és L.-metil-sz<nnazékaik,
    C·: Ser, 2hr, Gin, Asn és Cys, valamint :-metil-sz'rmazékaik, Dl Pro, In·
    E: Alá, beta-Ala, Lea, He, Val, n-Val, beta-Val, “«et, beta-n— -Leu és h-metil-száraazékaik,
    E’t Leu, He, n-Val, Let, η-Leu, CI1L óe ezek L-metil-származé• ·
    - 62 kai,
    F: Phe, Tyr, O-meíil-Tyr, /3-pirazolil/-Ala, /4-pirimidinil/-Ala, Trp, Nal/1/ és ezek N-metil-származékai,
    F’: Phe, Tyr, O-metil-Tyr, Trp, Nal/1/ és ezek N-metil-származékai,
    G: Gly, Sár
    G’s Gly
    J: J-l, J-2, J-3 és J-4 képletű csepert,
    K: Acetil /Ac/, szukcinil /Suc /, metexi-azukcin.il /if^OCSuc /, benzoil / bz /, tere.butexL-karben.il / Bee /, karbebenzexi / CBZ /, tezil / Ts /, danszil / DNS /, izevaleril / Iva /, metoxi-szukcinil / MeOSuc /, 1-adamantán-szulfonil / AdSOg/, l-adamantán-acatil / AiAc /, 2-karbexi-benzeil / 2-CBZ /, fenil-acetil-, terc.butil-acetil / Tba /, bisz/71-naftil/-metil7-acetil / BNMA / vagy K*,
    K’j -A-Rz, ahol
    A jelentése -C/O/-, -N/H/-C/O/-, -O-C/O/- vagy ^SOg csepert és
    Rz jelentése 6, 10 vagy 12 szénatomos aril-csoport, amely 1-3 azonos vagy különböző helyettesitővel, mégpedig fluor-, brém- vagy jadatommal, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal lehet helyettesítve vagy 5-tetrazolil- vagy 1-15 szénatomos acil-szulfonamido-csoport,- miméllett, ha az acil-szulfonamido-csoport egy aril-csoportot tartalmaz, az aril-csoport egy fluor-, klór-, brém- vagy járatommal vagy nitro-csoporttal lehet helyettesítve • · · · ·
    - 63 azzal jellemezve, hogy /1/ olyan /1/ általános kápletü vegyületek előállítására, amelyekben X H-t jelent, egy /4/ általános kápletü vegyületet kémiai utón redukálunk, /2/ olyan /1/ által'nos kápletü vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -CHO csoport, egy /6/ általános képletei tioketál-származékot hldrolísálunk, /3/ olyen /1/ általános kápletü vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -C/O/R^ csoport, egy /10/ általános kápletü vegyületet - amelyben R” jelentése metll- vagy etil-csoport - egy erős savval végzett késeléssel hídrolizálunk, /4/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -C/O/OR^ általános képletű csoport, egy /9/ általános képletű vegyületet - amelyben Rg· jelentése metll- vagy etil-csoport és
    Rj· jelentése H vagy metíl-csoport ézonnal végzett kezeléssel ozonolizisnek vetünk alá, májé as ín situ képződött ozonidot dimetil-ezulfiddal kezeljük és /5/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -COOIl csoport, egy /11/ általános képlett! vegyületet - «-melyben Rg· jelentése metll- vagy otil-csoport - egy savval vogy bs'zissal kctsliz-'lt dezéssterezési eljárással hídról!zulunk·
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás /la/ általános képletű vegyületek, hí drótjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati szonpontbél elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentése h vagy -C/O/R^ ceoaort,
    - 64 R^ jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport,
    P2 jelentése egy, a D, B vagy F csoportba tartozó alfa-aminosav,
    P^ jelentése egy, az B csoportba tartozó alfa-aminosav vagy nincs jelen ilyen csoport,
    P^ nincs jelen vagy jelentése egy, az B csoportba tartozó alfa-aminosav, r2 jelentése egy, az E vagy G csoportba tartozó alfa-aminosav maradéka -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás
    Me0Suc-Ala-Ile-Pro-Val/C/0/CH3_7 /alfaN-AdS02/-/epszilonhT-2-CBZ-Lys/-Pro-Val-/ö/0/CH3_7
  4. 4-Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/C/O/CH3_7 4-Br~0-SA C-Bz-Yal-Pro-Val-/C/0/CH3_7 0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/C/O/CH3_7 Br-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-ZÜ/O/H7 Cl-0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/ö/O/g7 0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-/C/O/g7 előállítására, azzal jellemezve,'hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    4. Az lo igénypont szerinti eljárás /Ib/ általános képletíi vegyületek, hidrátjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport, jelentése PgP^P^ vagy PgP^P^P^, csapért, ahol P*. jelentése egy K csoport-beli védőcsosort, ?2 jelentése e^y, a D, E vagy G csoportba tartozó alfa-aminosav, jelentése egy, az 3 vagy G csoportba tartozó alfa-aminOSaV,
    P4 jelentése e&y, az E vagy G csoportba tartozó alfa-amin·sav vagy nincs jelen és
    Rg jelentése egym az ” vafay F csoportba tartozó alfa-aminosav maradéka vagy nincs jelen azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5· A 4. igénypont szerinti eljárás
    Suc-Ala-Ala-?ro-2he-^/0/CHj_7
    Suc-Ala-Ala-B re-?he-^£/ 0/h7
    Cuc-Ala-Ala—^re-2he-/C/O/Et7
    Pg*-Ala-Ala~Pro-Phe-^r/0/CH^_7
    Pg +-Val-Ala-?ro-?lie-/?’/0/CH3-7
    P +-Ala-Ala-Pro-x',hs-/C/0/Et7
    P^*-Ala-Ala-Pro-Phe-^ü/0/H7 előállításúra - ahol P * jelentése 4-C1- vagy 4-lr-0-SAC-Bz, £
    0-SAC-SZ vagy ’Oc ceoport -, azzal Jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyutokat alkalmazzuk.
  6. 6. ’z 1. igénypont szerinti eljárás /Ic/ általános képletű vegyülitek, hoár'tjalk, sztereoizoiaerjeik és gyógyászati szempont bál elfogadhat© sóik előállításira - e képletben
    Ú jelentése n vagy -C/O/R^ csoport,
    - 66 8^ jelentése H, metil-, etil-, -OH, netexi- vagy etexi-e··port,
    Rj jelentése egy K-eseport-bell védőeoeport vagy /a/ *Z*6*g ®β·Ρ·Γ^» ·*·!
    P jelentése egy h-esepert-belí védőoseport,vagy *
    /b/ *2*3*4 *2*3*4*g ®··>·Γ*» ·*·!
    jelentése as előbbi, és jelentése egy.
    /a/ P2 a 0,
    1 vagy P csoportba tartósé alfa-aminosav, jalantéso
    W, as P csoportba tartósé alfa-aminesav, lg jelentése jelentése as 1 /b/ P2 ri
    -aminosav,
    P^ nincs jelen vagy jelentése egy, as P, 6 vagy 8 csoportba tartósé alfa-aminesav és •gy»
    w.
    • C, csoportba tartósé alfa-aminesav, • vagy I «tópartba tartósé alfa*2 ·<*» · A J csoportba tartósé alfa-aninesav naradéka -, ássál jollemosve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmassuk.
  7. 7· A 6· igénypont szerinti eljárás H-/D/-Phe-Pro-Arg/C/0/H7
    H-/D/-Phe-Pre-Arg^C/0/CM^7
    DHS-Arg-/C/0/H7 H-Phe-Ser-Ala-/C/Ű/g7
    M-Phe-Ser-Ala-^/O/CH^.7
    Bs-/J-1/-^C/0/m7
    58-/0-1/-^5/0/08^7 előállítására, ássál jellemesve, hogy a megfelelően helyette-
    - 67 sitett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1.1/ általános képletű ve gyületek, hidrátjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati szem pontból elfogadható sóik előállítására - e képletben jelentése egy K csoport-beli védőcsoport, PgP^P^ vagy képletű csoport, ahol
    P jelentése egy K csoport-beli védőcsoport, ?2 jelentése egy, a D, E vagy G csoportba tartozó alfa-aminosav, jelentése egy, az E vagy G csoportba tartozó alfa-aminosav vagy nincs jelen,
    P^ jelentése egy, az E vagy G csoportba tartozó alfa-aminosav vagy nincs jelen,
    R2 jelentése egy, az E vagy F csoportba tartozó alfa-amino sav maradék,
    Σ jelentése H vagy -G/O/R^ és
    R^ jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulá si anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás
    Bz-Phe-/C/0/H7
    Bz-Phe-/ö/0/Me7
    Bz-Tyr-/(J/O/H7
    Bz-Tyr-/Ü/O/Me7
    P/-Val-Pra-Phe-/(J/O/CH. 7 £ -2*
    P +-Ala-Ala-Phe-/5/0/CHo_7
    4» 2 • · ····
    - 68 előállítására - · képletben . P * jelentése Be, Bee, 4-01- vagy 4-Br-0-SAC-Bs vagy 0-Sao-Bs osepert -, ássál jellemezve, hogy a megfelelően helyettealtett kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  10. 10· As 1· igénypont szerinti eljárás /le/ általános képlett! vegyületek, hidrátjaik, estereoisonerjeík és gyógyászati ssempontbél elfogadható óéit előállítására - o képletben
    X jelentése M vagy -C/O/Rj csoport,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, aetoxi- vagy etoxi-oseport, egy & csoport-beli védőosepert, vagy /a/ egy V*4J P2*3 esoport, vagy /b/ egy *2*3*4 ▼W *2?3p4pg ··>·**» ·*·!
    jelentése egy K esepert-beli védőosepert, /e/ íj j«l*»téeo egy· · Β» 1 vagy * csoportba tartósé alfa-aalnosav· jelentése egy, as P csoportba tartozó alfa-aalnosar, /b/ P2 jelentése egy, a D vagy 1 csoportba tartozó alfa-aainosav,
    Pj jelentése egy, a 0, B vagy β csoportba tartozó alfa-aainoeav,
    P^ nincs jelen vagy jelentése egy, a C vagy B csoportba tartozó alfa-aainosav és *2 ·**» aB A J csepertba tartasd alfa-aninesav maradók -, azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  11. 11· A 10· igénypont szerinti eljárás H-/D/-Phe-Fro-Arg^ü/0/H7, • ·· ·
    - 69 DMS-Arg-/C/0/K7 H-Phe-Ser-Ala-/C/0/H7
    H-Phe-Ser-Ala-^C/O/OH^/ Bs-/J-1/-/E/O/h7
    Bs-ZJ-V-^/O/CH^J előállítására, ássál jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  12. 12· As 1· igénypont szerinti eljárás /If/ általános képlett! vegyületek, hidrátjaik, ssteréoisonorjeik és gyógyászati esempontból elfogadható sóik előállításúra - e képletben X jelentése H vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése H, netil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etaxi-csoport, jelentése PgPj vaO *2*3*g ββ·Ρ·Γ*» <bol
    Pg ·Ο» * csoport-beli védőcsoport, ?2 ·Ο F osoport-bell alfa-aminosav,
    Pj ·»· · B vagy P csoportba tartozó alfa-aminosav és Rg jelentése egy, as A vagy J csapértbe tartozó alfa-aminosav maradék -, azzal jellemezve· hegy a megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  13. 13· A 12· igénypont szerinti eljárás DSS-Glu-Phe-Lys-^/O/H7és MS-Olu-Pho-Lye-^J/O/CH^/ előállítására, aszal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  14. 14. Az 1· igénypont szerinti eljárás /lg/ általános képletű ίο vegyületek, hidrátjaik, ssteroolsenorjeik de gyégyáosati csenpántból eltagadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentéee H vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etexi-eeepert,
    R^ jelentése Pg vagy PgP^ cee>ert» ekei
    P_ ®<y h csoport-beli védőosepert, s
    Pg ·<*· ·· Α· h» c· D· s· y ’W G ©sepertbe tartósé alfa-eminosav,
    Rg ·<?» ·· A VW J csepertba tartesó alfa-eminesav maradéka ássál jellemosvo, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagukat alkalmazzuk.
  15. 15· A 14· igénypunt szerinti eljárás
    CBZ-Ala-Arg-/C/O/H7
    CBZ-Ala-Arg-^C/O/Mo7
    CBZ-Ala-/p-gua/Phe-^C/0/H7 előállítására» ássál jellemesve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagukat alkalmazzuk·
  16. 16· As 1· igénypent sserinti eljárás /Ih/ általános képletű vegyületek, hidrátjaik, sztereoisomerjeik és gyógyássati szempontból elfogadható sóik olőállitáaára - e képletben
    X jelentése H vagy -C/O/Rj osoport,
    Rj jelentése M, met11-, etil-» -OH, metoxi- vagy etoxi-osoport,
    R^ jelentése PgPj vagy FgP3?g <*··>·**» ahol
    P egy K csoport-beli védőccoport, s
    Pg jelentéoe egy* * ® vagy P Coopertba tartozó alfa-anlnosav,
    Pj jelentéoe egy» az E vagy P csoportba tartósé alfa-anino···· ·
    - η sav és
    Rg *<y» ·* A vagy $ csoportba tartósé alfa-amlnoaav «aradéba -, aaaal jclleaoave, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmasunk.
  17. 17· A 16. igénypont sserlnti eljárás Bz-Leu-Ala-Arg-^C/0/R7
    Bz-Leu-Ala-Arg-^C/O/OCH3-7
    Ba-Leu-Ala-Arg-/ü/0/0K7 előállítására, aaaal jellmoavo, hogy a aegfelelőon helyettesi tott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 18. As 1. igénypont szerinti eljárás /11/ általános képletű vegyületek, hidrátjalk, aztoreolsomorjeik és gyógyászati ssempontbél elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentése H vagy -O/O/Rj,
    Rj jelentéee M, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy otoxi-osoport,
    R^ jelöntése vagy ?2r3?g csoport, ahol egy K osoport-bell védőosoport, ?2 jelentése egy, aa X vagy β csoportba tartósé alfa-amlneaav, jelentése egy 3 osoport-bell alfa-aminooev,
    Rj jelentése egy A vagy J csoport-bell alfa-amlnosav maradék sasai jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás
    H-Glu-Gly- Arg-/£/0/Mo7
    H-Glu-Gly-Arg-/C/0/H7
    M-Gly-Gly-/p-gua/*Phe-/?/0/Me7 előállítására - ahol /p-gua/* jelentése p-guanldil-cseport -, aaaal jellemoave, hogy a megfelelően holyettofaitott kiinduld···♦ *
    72 sí anyagokat alkalmazzak·
  20. 20* Az 1« igénypont ezerinti eljárás /Ij/ általános képlett! vegyületek, hidrátjaik, sstorooizoaerjeik és gyógyászati sasa* pontból elfogadható sóik előállítására - a képletben X jelentése K vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -Oh, metoxl- vagy otexi-esaport, jelentése PgPj vagy ?2?3?g οβ·>·1’*· ®*ο1 egy K osoport-boli védőcsopert,
    Pg jelentése Qly,
    P^ jelentése egy B esoport-beli alfa-aminoaav,
    Rj egy A vagy J esoport-beli alfa-aminosav maradéka -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  21. 21. A 20, igénypont szerinti eljárás DMS-81u-Gly-Arg-/ö/0/Me7
    I»S-eiu-Gly-Arg-^/O/H7
    DUS-Glu-Gly-/p-gua/Phe-/C/0/Et7 előállítására, azzal Jellemezve, hogy a megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás /lk/ általános képlett! vegyületek, hidrátjaik, sztereóizomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentése H vagy -C/O/R^ oseport,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxl- vagy etoxl-csoport,
    R^ jelentése PgP^ vagy ?2pJfg °··>·Γ*» e^·1 egy K esoport-beli védőcsoport,
    P2 ® csoport-beli alfa-aminosav.
    ···· ·
    - 73 egy B csoport-beli alfa-eminosav·
    Bg egy A vsgy 3 osoport-beli alfa-amlnosav Maradéka -t aasal jellemezve· hogy a Megfelelően helyettesített kiindulásí anyagokat alkalmazzuk·
  23. 23. A 22* igénypont szerinti eljárás
    Bec-Leu-Lou-Arg-^C/0/M7
    Boo-Leu-Leu-Arg-^C/0/Me7 előállítására· ássál jellenesve· hogy a Megfelelően helyetteoltott kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  24. 24· As 1· igénypont szerinti eljárás as /11/ általános képletű vegyületek, hidrátjaik, sztereoizonorjeik ée gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben X jelentése H vagy -C/O/B^,
    Rj jelentése M, metil-· etil-· -OH, Metoxi- vagy etoxi-coeport, B^ jelentése egy K osoport-beli védőcsoport·
    Bg ·Ο» a C, 1 vagy G osoport-beli alfa-aninosav naradéka ássál jellemezve· hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  25. 25· A 24· igénypont szerinti eljárás
    B*-öly-/C/O/M7
    Bs-Gly-£C/O/Me7
    CBZ-Gly-/Ü/O/M7 CBZ-eiy-£C/O/Me7 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  26. 26· As 1· igénypont szerinti eljárás /lm/ általános képletű vegyületek· hidrátjaik· szterooizonerjeik és gyégyássati szempontból elfogadható sóik előállítására - o képletben X jelentése R vagy -C/O/B^, ···« · ···* ··«· • · • ··· jelenté·· H, tnetil-, etil-, -OH, metexi- vagy etexi-csepert,
    R| jelentése Pg TefiF y2 Pg οβ·Ρ·Γ*» *bel
    Pg egy K csepert-beli védőcsoport,
    Pg epszilonR-Ao^Lys vágy egy C vagy S osepert-beli alfa-amineáav,
    Rg jelentése D-Ala -, azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  27. 27· A 26. igénypont szerinti eljárás /Mólfa, epszilon/-di-Ac-I»y s-D-Ala-^ü/0/H7 /Halfa,ep szilón/-dl-Ao-Lys-D-Ala-^ü/O/CHjJP előállítására, azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás az /Tr/ általán·· képlett! vegyületek, hidrátjaik, sztereeizomerjeik és gyégy£****i szempontból elfogadható sóik előállítására - · képletben
    X jelentése H vagy -C/O/R^ csoport,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metexi- vagy otoxi-csoport,
    R^ jelentése PgPj ▼·<? ?2?3Pg β··Ρ·Γ*, ahol
    Pfi egy K osepert-beli védŐesepert,
    Pg jelentése egy B vagy F osepert-beli alfa-aminesav,
    P3 nincs jelen vagy jelentése egy 8 vagy F osepert-beli alfa-amin· sav,
    Rg egy A, B vagy J osepert-beli alfa-aminesav maradék vagy ThrOCHg0 azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  29. 29. A 28. igénypont szexinti eljárás • ο · · ·
    CBZ-Phe-Thr/0Bz/-^/0/g7
    CBZ-Phe-Tbr/OBz/-£C7O/fiH3_7 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  30. 30, Az 1, igénypont szerinti eljárás /le/ általános képletű vegyületek előállítására - o képletben
    X jelentése K vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése metil*, etil-, -Oh, metoxí- vagy etoxi-csoport,
    R^ jelentése PgPj vaO ?2?j?g ®β·Ρ·Γ*» ahol
    P^ jelentése egy K csoport-beli védőcsoport,
    Pg jelentése egy X vagy T csoport-beli alfa-aminosav,
    Pj jelentése egy X vagy P asoport-beli alfa-aminosav,
    Rg jelentése egy 5 vagy P csoport-beli alfa-aminosav maradéka-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  31. 31· A 30, igénypont szerinti eljárás
    Ivo-Val-Val-Lou-^C/0/37 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesit ott kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  32. 32, Az 1, igénypont szerinti eljárás /Ip/ általános képletű vegyületek, hétrétjeik, sztereoizomerjeik ás gyógyászati ssempsntból elfogadható sóik előállítására - e képletben
    X jelentése H vagy -C/O/R^,
    Rj jelentése H, metil-, etil-, -OH, metoxí- vagy otoxi-csoport, R1 ?2?3 VBí3r *2*3Pg ®β·>·**» *h®l
    P* egy K csoport-beli védőcsoport,
    P2 egy X vagy F asoport-beli alfa-aminosav, ···· ·
    - 76 Ρ^ egy S vagy F csoport-beli alfa-aminosav,
    Rg egy 1 vagy F esoport-beli alfa-aminosav maradéka ássál jellemezve, hagy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmassuk,
  33. 33· A 32. igénypont szerinti eljárás
    CB£-Val-Val-Phe-/Ü/0/H7 előállítására, ássál jelleuesvo, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  34. 34· As 1· igénypont szerinti eljárás /Iq/ általános képlottt vegyületek, hidrátjaik, sztereeisemerjeik és gyógyászati eseupontbol elfogadhat· sóik előállítására - e képletben X jelentése K vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése H, netil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etaxi-csoport, jelentése ?2PJ ra<? ^2^3*g ®··Ρ·^, ahol
    P^ egy K csoport-beli vádőcsoport, >2 jelentése Gly,
    P^ jelentése egy F ceoport-beli alfa-aminosav vagy nincs jelen,
    Rg jelentése Gly ássál jellemesve, hogy a negfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmassuk·
  35. 35· A 34« igénypont szerinti eljárás
    Tyr-eiy-Gly-^C/O/H7
    Tyr-Gly-Gly-^C/O/Og7 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettet sített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  36. 36· Az 1· igénypont szerinti eljárás /ír/ általános képlottt vegyületek, hidrátjaik· astereaisemerjeik és gyógyáesati esen···· ···· • ·· · ·
    77 ··« • · · * · « • · ··· ·*·«· · ponttól elfogadható sóik előállításúra - · képletben
    X jelentése H vagy -C/O/Rp
    Rj jelentése R, «etil-, stíl-, -OH, metoxi- vagy etoxi-csoport,
    R^ jelentése P2 vagy asepert, ahol
    P_ jelentése egy K csepert-beli védőcsoport,
    Pg jelentése egy X csepert-beli alfa-aainesav,
    R2 egy £ vagy fi csepert-beli alfa-aminosav-maradék -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiinduló* si anyagokat alkalmazzuk·
  37. 37· A 36· igénypont szerinti eljárás
    Me0Sua-Ála-Ala-£Ü/0/lt7 előállítására, azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  38. 38· Az 1· igénypont szerinti eljárás /11/ általánes képlett! vegyületek, hldrótjaik, estereeiaemerjeik és gyógyászati szemponttól elfogadható sóik előállításúra - e képlethon
    X jelentése H vagy -C/O/R^,
    Rj jelentése M, metil-, etil-, -OH, metszi- vagy etaxi-csoport,
    R^ jelentése H,
    R2 jelentése egy A, B, E, P vagy J csepert-beli alfa-aminosav -maradék azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  39. 39 ·Α 38. igénypont szerinti eljárás h-^ou-/C/ű/ch3_7
    M-Val-/Ü/O/CHj.7
    H-Arg-/C/0/H7 «
    • ·· · f • 000 ··· · ···· ···« • ο • ··· • · · ·· ·0·
    M-Arg-£C/O/CM3_7 előállítására, azzal jellemezve· hegy e megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  40. 40« Az 1· igénypont szerinti eljárás /It/ általános képletű vegyületek, hidrátjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben X jelentése H vagy -C/O/Rj csoport· jelentése H, raetil-, etil-, -OH, metoxl- vagy etori-csoport, jelentése PgP^ vagy P2’P3Pg οβ·?®·1’*» *h®l ·<? K csoport-beli védőcsoport ,
    Pg jelentése egy S vagy F osoport-bell alfa-amineeav,
    Pj egy 0, E vagy F csoport-beli alfa-aciinosav,
    Rg jelentése egy A csoport-beli alfa-aminosav-maradék -, azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  41. 41· A 40. igénypont szerinti eljárás
    D-Pro-Phe-Arg-/C/0/»a7
    D-Pro-Phe-Arg-/ü/0/CH3_7 előállítására· azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  42. 42· Az 1. igénypont szerinti eljárás /Iu/ általános képletű vegyületek, hidrátjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati ss«Bpontból elfogadható sóik előállításira - e képletben X jelentése H vagy -C/O/R^,
    Rj jelentése H, metll-, etil-, -OH, raetoxi- vagy etaxi-csoport,
    R^ jelentése egy K csoport-keli védőcsoport, PgPj vagy PgP^P^» ahol
    P* X csoport-beli védőcsoport, előnyösen CBZ, Bs vagy Ao, ···· ···
    Pg jelenté·· egy E vagy P csoport-boli alfa-amin·sav,
    Pj nincs jelen vagy egy B, S vagy F osoport-beli alfa-amino•av,
    Rg jelentése H, egy E, F vagy J caoport-boli alfa-aminosav maradék vagy -ASiR^RgR^, 1-7 szénatomos alkil-, bensil-, fenetil- vagy naftil-csoport azzal jellemezve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  43. 43· A 42. igénypont szerinti eljárás
    Ao-Ala-Lys-^/O/OCH^
    CBZ-Phe-^C/O/CH^
    CBZ-Val-Phe-^C/O/OCH^/
    CBZ-Val-Phe-/C/O/CM}_7
    CBZ-Val-Phe-^C/O/Et7 előállítására· azzal jellemezve· hagy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  44. 44· Az 1· igénypont szerinti eljárás /ív/ általános képlett! vegyUletek, hidrátjaik, sztereoizomerjeik és gyógyászati ···pontbél elfogadható sóik előállításúra - · képletben
    I jelentése H vagy -C/O/Rj,
    Rj jelentése M, metil-, etil-, -OH, metoxi- vagy etaxi-csoport,
    R^ jelentése ▼•«y PgPjP^P* csoport, ahol
    P* egy K csoport-beli védőcsoport,
    Pg ogy C·, 8*, F· vagy <P csoport-beli alfa-amin·sav,
    Pj jolontéso ogy 0·, 1*, P* vagy 6· csoport-beli alfa-aminosav,
    P^ ogy C* csoport-beli alfa-amin·sav, bota-Ala vagy betg-Val, ···· ···· . ·. ··.
    ·· · * ······ ·:. ··.· ··;
    Rg egy F* vagy E* csoport-beli alfa-aminosav-maradék vagy ciklohexil-metil-csoport aszal jellemezve· hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
  45. 45· A 44. igénypont szerinti eljárás
    Ser-ein-Asn-Tyr-^C/O/OCM^
    Ser-Sln-Asm-Phe-^C/O/OCH^
    3 er-Leu-A sn- Ty r-^C/ Q/0Chy7
    S er-Leu-Aen-Phe-^C/O/OCH3e7
    S er-Gln-Asn-Tyr-/C/O/CK3_7
    Ser-Gln-Asn-Phe-^C/O/CH^/
    S er-Leu-Asn-Tyr-^C/O/CK3-7
    3 er-Leu-A sn-Phe-^ü/O/CH3-7 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
HU895247A 1988-10-07 1989-10-06 Process for the production of peptidase inhibitors HUT54105A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25476288A 1988-10-07 1988-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895247D0 HU895247D0 (hu) 1990-01-28
HUT54105A true HUT54105A (en) 1991-01-28

Family

ID=22965502

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895246A HU895246D0 (en) 1988-10-07 1989-10-06 New peptidase inhibitors
HU895247A HUT54105A (en) 1988-10-07 1989-10-06 Process for the production of peptidase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895246A HU895246D0 (en) 1988-10-07 1989-10-06 New peptidase inhibitors

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0363284B1 (hu)
JP (2) JP3203579B2 (hu)
KR (2) KR900006362A (hu)
CN (2) CN1041950A (hu)
AT (2) ATE153029T1 (hu)
AU (1) AU617875B2 (hu)
CA (2) CA2000340A1 (hu)
DE (2) DE68928042T2 (hu)
DK (2) DK494789A (hu)
ES (2) ES2103709T3 (hu)
FI (2) FI894748A (hu)
GR (1) GR3024158T3 (hu)
HU (2) HU895246D0 (hu)
IL (2) IL91895A0 (hu)
NO (2) NO894013L (hu)
NZ (2) NZ230893A (hu)
PT (2) PT91926B (hu)
ZA (2) ZA897514B (hu)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510531A (en) * 1989-04-10 1996-04-23 Suntory Limited Proteinase inhibitor
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
EP0732399A3 (en) * 1990-03-05 1997-03-12 Cephalon Inc Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
EP0564561A4 (en) * 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
ATE181925T1 (de) * 1991-05-23 1999-07-15 Merrell Pharma Inc Hemmstoffe für kathepsin-g und elastase zur verhütung von bindegewebsabbau
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
US6235929B1 (en) 1991-12-27 2001-05-22 Georgia Tech Research Corporation Tripeptide α-ketoamides
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
US5514694A (en) * 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
DE69414279T2 (de) * 1993-02-09 1999-04-08 Bayer Corp., Pittsburgh, Pa. Sulfonamidaminomethylenderivate als Immunsuppressiva
US5672582A (en) * 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5780631A (en) * 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
EP0639585A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Elastase inhibitor
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
US6060462A (en) * 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
DE4421884A1 (de) 1994-06-23 1996-01-04 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE4427837A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von O-Acylglykolsäureaniliden
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
DE69629176T2 (de) * 1995-01-18 2004-06-03 Alteon Inc. Verwendung von thiazoliumverbindungen zum verhindern und umkehren der bildung von endprodukten der fortgeschrittenen glykosylierung
US5656261A (en) 1995-01-18 1997-08-12 The Picower Institute For Medical Research Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts
NO315930B1 (no) * 1995-01-18 2003-11-17 Picower Inst For Medical Res T Anvendelse av tiazoliumforbindelser ved fremstilling av farmasöytiske preparater, preparater som inneholder forbindelsene, samt nyetiazoliumforbindelser
DE19504225A1 (de) 1995-02-09 1996-08-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxycarbonsäureaniliden
MX9706069A (es) * 1995-02-17 1997-10-31 Basf Ag Nuevos inhibidores de la trombina.
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
US5827877A (en) 1995-09-14 1998-10-27 Cephalon, Inc. Ketomethylene group-containing cysteine and serine protease inhibitors
US5723580A (en) * 1995-09-14 1998-03-03 Cephalon, Inc. Ketomethylene group-containing aldehyde cysteine and serine protease inhibitors
US5763576A (en) * 1995-10-06 1998-06-09 Georgia Tech Research Corp. Tetrapeptide α-ketoamides
DE69625230T2 (de) * 1995-10-24 2003-09-04 Merck & Co., Inc. Thrombininhibitoren
CA2238175A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
TW498068B (en) * 1996-09-06 2002-08-11 Nippon Kayaku Kk Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP2314598A1 (en) * 1996-10-18 2011-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Hepatitis C virus NS3 serine protease
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AU6134498A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of treating trauma associated with brain, spinal cord or peripheral nerveinjury using carbobenzyloxy n-protected di- and tripeptide phenylalaninals
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011047A (en) * 1997-11-26 2000-01-04 Corvas International Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors
US6204384B1 (en) 1997-11-26 2001-03-20 Corvas International, Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (II)
AU751412B2 (en) 1997-11-26 2002-08-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
CA2317761A1 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
DE69926884T2 (de) 1998-06-11 2006-06-14 Johnson & Johnson Pharm Res Pyrazine protease inhibitore
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
EP1189901A1 (en) 1999-05-27 2002-03-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Oxazaheterocycles as protease inhibitors
DE60005351D1 (de) 1999-07-09 2003-10-23 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl protease inhibitoren und diagnostische bilderzeugungsmittel
US6630510B1 (en) * 1999-10-28 2003-10-07 Merck & Co., Inc. Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
US6809092B2 (en) * 2000-01-26 2004-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benezene-fused heteroring derivatives and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
AU2001265094A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Merck And Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU2001278927A1 (en) 2000-07-17 2002-01-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
US7012066B2 (en) 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CN1446201A (zh) * 2000-07-21 2003-10-01 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
JP2004505956A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2002050056A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6777431B2 (en) 2001-07-13 2004-08-17 Corvas International, Inc. Non-convalent thrombin inhibitors
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
GB0217136D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Renovo Ltd Wound healing & treatment of fibrosis
CA2504933C (en) 2002-11-06 2012-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
US20050014747A1 (en) 2003-04-18 2005-01-20 Emily Reinhard Dihydrothiazine prodrugs of thiazolium agents
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
US20100048450A1 (en) 2005-10-07 2010-02-25 Klinken S Peter Sumoylation Control Agent and Uses Thereof
JP3975226B2 (ja) 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
US8829209B2 (en) 2006-01-11 2014-09-09 Seikagaku Corporation Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same
JP2009532038A (ja) 2006-04-07 2009-09-10 バイオファルミカ リミテッド 転写因子モジュレーター
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
EP2922535B1 (en) 2012-11-20 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thrombin inhibitors
KR102455946B1 (ko) * 2017-08-02 2022-10-20 가부시키가이샤 히로시마 메탈 앤드 머시너리 분산기와, 슬러리 중 입자의 분산 방법 및 에멀젼 제조 방법
BR112020018910A2 (pt) 2018-03-20 2020-12-29 Abraxis Bioscience, Llc Métodos de tratamento de transtorno do sistema nervoso central através da administração de nanopartículas de um unibidor de mtor e de uma albumina

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4920118A (hu) * 1972-06-23 1974-02-22
JPS594415B2 (ja) * 1974-02-18 1984-01-30 帝人株式会社 Ｄ，ｌ−２− アミノ −１− ブタノ−ルノ コウガクブンカツホウ
JPS50142505A (hu) * 1974-05-08 1975-11-17
HU177098B (en) * 1979-01-04 1981-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a
JPS55138389A (en) * 1979-04-14 1980-10-29 Denki Kagaku Kogyo Kk Preparation of amino alcohols
FR2537131B1 (fr) * 1980-04-17 1986-05-09 Roques Bernard Nouveaux derives d'acides amines et leur application therapeutique
JPS5754157A (en) * 1980-09-19 1982-03-31 Nippon Kayaku Co Ltd L-argininal derivative and its preparation
JPS58198296A (ja) * 1982-05-12 1983-11-18 Chisso Corp ｄ−２−アミノブタノ−ルの製造法
WO1984000365A1 (en) * 1982-07-19 1984-02-02 Nat Res Dev Synthetic peptides and their preparation
DE3481913D1 (de) * 1983-04-27 1990-05-17 Ici America Inc Prolin-derivate.
GB8312339D0 (en) * 1983-05-05 1983-06-08 Austen B M Peptides
FR2546164B1 (fr) * 1983-05-16 1987-07-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de peptides, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'elastase
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
CA1267499A (en) * 1983-07-12 1990-04-03 Cedric H. Hassall Peptide amides and aldehydes
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
AU600226B2 (en) * 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
MY103189A (en) * 1986-10-31 1993-05-29 Pfizer Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
US4913296A (en) * 1988-03-30 1990-04-03 Applied Power Inc. Storing and dispensing system
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2103709T3 (es) 1997-10-01
FI894748A (fi) 1990-04-08
NO894013L (no) 1990-04-09
NZ230893A (en) 1992-01-29
JPH02134398A (ja) 1990-05-23
DK494789A (da) 1990-04-08
DK494789D0 (da) 1989-10-06
CN1041951A (zh) 1990-05-09
IL91896A0 (en) 1990-06-10
DE68928662D1 (de) 1998-06-10
ZA897514B (en) 1990-06-27
FI894748A0 (fi) 1989-10-06
GR3024158T3 (en) 1997-10-31
KR900006362A (ko) 1990-05-08
KR900006363A (ko) 1990-05-08
EP0364344A3 (en) 1991-09-11
EP0363284B1 (en) 1997-05-14
PT91926A (pt) 1990-04-30
NZ230916A (en) 1992-02-25
PT91927B (pt) 1995-07-03
HU895246D0 (en) 1990-01-28
CN1041950A (zh) 1990-05-09
DE68928042T2 (de) 1997-08-28
AU626918B2 (en) 1992-08-13
NO894013D0 (no) 1989-10-06
EP0364344A2 (en) 1990-04-18
NO894014L (no) 1990-04-09
DK494689A (da) 1990-04-08
EP0364344B1 (en) 1998-05-06
IL91895A0 (en) 1990-06-10
ATE153029T1 (de) 1997-05-15
DK494689D0 (da) 1989-10-06
CA2000342A1 (en) 1990-04-07
AU617875B2 (en) 1991-12-05
PT91926B (pt) 1995-07-03
ZA897515B (en) 1990-06-27
AU4262589A (en) 1990-04-12
ES2118710T3 (es) 1998-10-01
FI894747A0 (fi) 1989-10-06
JPH02256654A (ja) 1990-10-17
AU4249189A (en) 1990-06-28
DE68928042D1 (de) 1997-06-19
FI894747A (fi) 1990-04-08
DE68928662T2 (de) 1998-11-26
ATE165835T1 (de) 1998-05-15
NO894014D0 (no) 1989-10-06
CA2000342C (en) 2000-10-03
EP0363284A3 (en) 1992-07-01
EP0363284A2 (en) 1990-04-11
PT91927A (pt) 1990-04-30
JP3203579B2 (ja) 2001-08-27
HU895247D0 (hu) 1990-01-28
CA2000340A1 (en) 1990-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54105A (en) Process for the production of peptidase inhibitors
KR900008004B1 (ko) 펩티다제 억제물의 제조방법
IE902700A1 (en) Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) Peptidase inhibitors
US6130315A (en) Peptidase inhibitors
TWI334872B (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US6147212A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP3721538B2 (ja) エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法
DD299309A5 (de) Neue peptidase- und isomerase-inhibitoren
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
CZ333492A3 (en) Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
EP0362002A1 (en) HIV protease inhibitors
JPS60252495A (ja) スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤
US11667675B2 (en) MASP inhibitory compounds and uses thereof
EP0840614A1 (en) Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1636252A1 (en) Statine derivatives for the treatment of alzheimer s disease
JPH11503728A (ja) システイン・プロテイナーゼ阻害剤として有用な新規な４−置換−３−ペプチジル−アゼチジン−２−オン誘導体
EP0356595A1 (en) Novel peptidase inhibitors
JPH0840886A (ja) 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application