JPH02256654A - 新規なペプチダーゼ阻害剤類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は種々の生理的な末端用途に有用であるプロテア
ーゼ酵素阻害剤に間する。

広い観点からすると、本発明は基質ペプチドの切れやす
いアミド基の窒素原子がＨ又は置換カルボニル部分で置
き准えられているペプチダーゼ基質の類似体に間する。

これらのペプチダーゼ基質類似体は、種々のプロテアー
ゼの特異的な酵素阻害剤を提供し、その阻害は種々の病
気の状態に於いて有用な生理的な結果を有する。

より特定した観点からいうと、本発明はセリン−チオ−
、カルボン酸−及びメタロ依存性プロテアーゼ酵素を阻
害するのに有用な成る種のペプチダーゼ基質誘導体に間
し、その阻害は種々の病気の状態に於いて有用な生理的
結果を有する。

更により詳しくは、本発明は活性位置依存性に従って特
徴付けられる次の一般群内にあてはまる、ペプチダーゼ
基質の誘導体に間する。それらの−数群は ■　セリン依存性酵素：これらにはエラスターゼ（大白
血球）、カテブシンＧ、トロンビン、プラスミン、Ｃ−
１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナーゼ
、プラスミノゲンアクチベーターアクロシン、β・ラク
タマーゼ、０−アラニン−０−アラニンカルボキシペプ
チダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、及びカリクレ
イン等の酵素が含まれる。

■　チオール依存性酵素：カテブシンＢ、及びカルパイ
ン、 ■　カルボン酸依存性酵素：これらにはカテブシンＤ等
の特異的酵素が含まれる。

■　メタロ依存性酵素：これらには、アンギオテンシン
転換酵素、エンケファリナーゼ、シュードモナスエラス
ターゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、及びＨＩＶが含
まれる。

前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤は、式 ％式％（Ｏ） の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＨ１保護基、α−アミノ酸、任意付加的に保護基
を有することもありうる、２〜４個のα−アミノ酸を有
するペプチドであり、 Ｒ２は阻害剤を酵素の活性位置に向ける役割をするα・
アミノ酸の残基、又は−Ａ　−５ｉＲ？ＲｅＲ９、Ｃ１
−７゜アルキル、アラルキル、アリールであり、ＡはＣ
１−８フルキレンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々はＣ
１−１゜アルキル、ベンジル、又はフェネチルである。

別に述べない限り、前記のペプチダーゼ基質のα−アミ
ノ酸はこのましくはそれらのし一立体配置である０本発
明の化合物は遊離形、例えば両性形、又は塩形例えば酸
付加塩又は陰イオン塩でありうる。化合物は技術で知ら
れた方法で、塩又は塩基形に、一方から他方へ転換でき
る。好ましい塩はトリフルオロアセテート、塩酸塩、ナ
トリウム、カリウム又はアンモニウム塩であるが、ここ
に包含される塩の範囲はこれらには限定されず、この範
囲はペプチド化学分野で使用されることが知られている
全ての塩を含む。

本明細書で０１−１゜アルキルと言う用語は、直鎖、分
枝鎖、及び環状のものを含み、特にそのような部分は、
メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロ
ピル、ｎ−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ノニル、デシル、シクロヘキシル及びシ
クロヘキシルメチルを含む、アラルキルという用語は、
Ｃ１−４アルキレンに結合したアリール部分を含むｅＲ
２とＲ３の定義内のアリールという用語は、炭素環状及
び複素環式部分の両方を含む、好ましいアラルキル及び
アリール部分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル
、フェネチル、２−ピリジルメチル、インドリル、ピリ
ジル、インダゾリル、フリル、及びチエニルである。　
＋Ｉｉ！の炭素環状体はペンタレニル、インデニル、ナ
フタレニル、ナフチルメチル、アズレニル、ヘプタレニ
ル、アセナツタチルニル、フルオレニル、ツェナレニル
、フェナンスレニル、アントラセニル、アセフェナンス
レニル、アセアンスレニル、トリフェニレニル、ピレニ
ル、クリセニル及びナツタセニルなどの縮合アリール部
分である。

ｒ−Ａ−３ｉ　Ｒ７Ｒ８Ｒ，Ｊという用語に於いてアル
キル部分（即ちｒＡＪ　）　ハｒ−Ａ−９ｔ　Ｒ７Ｒ１
ＩＲ９Ｊ基が結合している炭素原子からｒ　−Ｓ　ｉ　
Ｒ７Ｒ、、Ｒ，、」部分を分離している直鎖又は分枝鎖
アルキレン部分である。シリコン原子に結合しているＲ
７、Ｒ８及びＲ９基のうちこれらの基の２又は３がＣ１
−１゜低級アルキル基（好ましくはメチル又はエチル）
であるのが好ましく、それらのうちの一つがアリール基
を含有しているときは、その基がベンジル又はフェネチ
ル基であるのが好ましい、アルキレン部分がメチレンで
あるのが好ましい、好ましい部分はトリメチルシリルメ
チル、トリエチルシリルメチル、ベンジルジエチルシリ
ルメチル、ベンジルジメチルシリルメチル、ベンジルエ
チルメチルシリルメチル、などである。

式１に包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
及び／又は例示する前に、ペプチド類に間するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり得る。例え
ばプロリンを除いて全ての蛋白質で見出されるα−アミ
ノ酸はα・炭素原子上に共通したデノミネーターである
遊離カルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有している
。（プロリンではプロリンのα−アミノ基は置換されて
いるので実際にはα−イミノ酸であるが、便宜上α−ア
ミノ基と呼ばれる。付加えると各α−アミノ酸は特徴的
Ｒ基を有しており、Ｒ基は側鎖であるか、α−アミノ酸
のα−炭素原子に結合している残基である。例えばグリ
シンのＲ基残基は水素であり、アラニンはメチルであり
、バリンについてはイソプロピルである。（このように
本明細書を通じてＲ２部分は各示されたα−アミノ酸に
対するＲ−基残基である。α−アミノ酸の特徴的Ｒ−基
又は側鎖については、ニー、エル、リンガ−のテキスト
オブバイオケミストリー（特に第４章）が有用である。

式■の一般概念によって包含される化合物の範囲を定義
する更に便宜の為、並びに本発明で関与する個々の酵素
の各々に間するサブゼネリックな概念により包含される
化合物の範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ
酸は式■のペプチダーゼ基質によって阻害される特定の
酵素の各々に対する類似の機能的特性を付与する種々の
群に分類した。これらの群は表■に述べられ、α−アミ
ノ酸の認められている短縮形は表Ｉに述べられている。

表■ アミノ酸 アラニン アルキギニン アスパラギン アスパラギン酸 Ａｓｎ　＋　Ａｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｌｎ　＋　Ｇｌｕ グリシン ヒスチジン イソロイシン ロイシン リジン メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン ｊ ｌａ ｒｇ Ａｓｎ Ａｓｐ ｓｘ ｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ ｌｘ １ｙ ｉｓ ｅ ｅｕ ｙｓ ｅｔ ｈｅ Ｐｒ。

ｅｒ スレオニン トリプトファン チロシン バリン ノルバリン ノルロイシン ！−ナフチルアラニン ２−インドリンカルボン酸 サルコシン ｈｒ Ｔｒρ ｙｒ ａｌ −Ｖａｔ −Ｌｅｕ Ｎａｌ（１） ｎｄ ａｒ 表■ 群： Ａ　：　Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ　：　Ｇｌｕ、　Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇ１ｎ５Ａｓｎ、　Ｃｙｓ
ＳＨｉｓ、（３−ピラゾリル）Ａｌａｌ（４−ピリミジ
ニル）Ａｌａｌ及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇ１ｎ５Ａｓｎ及びＣｙｓ
、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ　：　Ｐｒｏ、　１ｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、　　β−Ａｌａ％Ｌｅｕ、　　ｌｌｅ
、　Ｖａｌ、ｎ−Ｖａ！、β−Ｖａｔ、Ｍｅ　ｔ、β−
バリン、β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導
体類（β−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ％ｎ−Ｖａｔ、Ｍｅｔ、　ｎ−Ｌ
ｅｕ、　ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３
−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミジニル）Ａｌａ
、　Ｔｒｐ。

Ｎａ１（１）、及びＮ−メチル誘導体類Ｆ　’：Ｐｈｅ
、　Ｔｙｒ％Ｏ−メチルチロシン、Ｔｒｐ、　Ｎａ１−
（Ｉ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ　：　Ｇｌｙ、　５ａｒ ｃ’：ｃ＋ｙ。

Ｎ＋１２ 及び Ｎ＋１２ 但し勿論φはフェニルを表す（Ｊ−１〜４の結合は常に
アミノ酸に結合していることが理解される。

Ｋニアセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｅ）、メトキ
シサクシニル（Ｈ３ＣＯ５ｕｃ）　、ベンゾイル（Ｂｚ
）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
ゾキシ（ＣＢＺ）　、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮ
Ｓ）、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキシサクシニル（
ＭｅＯ５ｕｃ）　、１−アダマンタンスルホニル（Ａｄ
ＳＯ８）、！−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）　、
２−カルボキシヘンジイル（２−Ｃ３Ｚ）、フェニルア
セチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔（トナ
フチル）メチルコアセチル（ＢＨＭＡ）、又はに’ す 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド（即ちアシル
アミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）で
あって１〜１５個の炭素原子を含有するものから選ばれ
る１〜３個の基で適当に置換されているものであるが、
但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときは
そのアリールは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
及びニトロから選ばれる基で置換されることが出来る〕
及びこれに機能的に均等な末端アミノ保護基。

α・アミノ酸の通常のＲ−残基がＯＦ（基を含有する場
合（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、そ
のような基は誘導体化されることが出来ることが理解さ
れるべきである。例えば前記の場合の各々に於いて、Ｏ
Ｈ基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転喚されたとき、
そのような基は０−メチルセリン、Ｏ−メチルスレオニ
ン、Ｏ−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖はそれぞれ−ＣＨ２０Ｍｅ、Ｈ
３ＣＨＣ−ＯＭｅ及び−ＣＨ２φ−ＯＭｅ（ｐ）と記さ
れる。同様に他の型の誘導体も同様に示される。

Ｋ群が−Ａ−Ｒｚ部分を表す場合にはＡが一〇（＝０）
−を表し、Ｒｚがアシルスルホンアミドを表すのが好ま
しく、特にアシルスルホンアミドがハロゲンで置換され
たアリール部分（好ましくはフェニル）を含有するのが
好ましい、好ましい−Ａ−Ｒｚ部分は ４［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、 ４［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、及び ４［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニルである（上記部分は４−ｃｌ−φ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ、４−Ｂ「−φ−５ＡＣ−Ｂｚ、及びφ−５ＡＣ−８
ｚと夫々短縮して記載できる）。

全く明らかなことであるが、本発明のペプチダーゼ基質
の切れ易いアミド結合に対する変更は、ある種の命名困
難を生じる。本明細書を通じて、全般的な統一性を保持
する為に、本発明の範囲及び意図に関するどんな曖昧さ
をもなくす為に、次の説明が提供される。

例として、Ｒ１がそれぞれＲ３及びＰ２位置にＰｈｅ及
びＶａｌの二つのアミノ酸を含有するジペプチドであり
、その末端アミンかに群のＣＢＺ部分を有し、Ｒ２がＰ
１位置のαアミノ酸の残基であって、これがこの例示で
はＡｒｇであると仮定する。Ｒ３が■、メチル、−０）
１．又はＯＣＨ３のいずれかである４つの化合物を仮定
する。このような場合４つの異なる化合物は以下の様に
記載される。

Ｃ８Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈコ、Ｃ８
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３Ｆ、ＣＢ
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）−０Ｈ］、ＣＢ
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）−０ＣＨａ］。

大括弧でくくった部分は−Ｃ−Ｒ３部分が位置す■ 凸 る場所を指定するのに使用する。示されたＰ−位置の任
意の場所のαアミノ酸がＮ・アルキル（又は池の）誘導
体を有する場合にはそのときは例えば丘の例の式ＣＢＺ
−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＨＥに於いてＰ２
位置のαアミノ酸の窒素原子がメチル基を有するときは
、そのときはその化合物はＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−
Ｖａｌ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈｌと示される。もちろん、
［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、［Ｃ（Ｏ）ＣＨａｌ、［Ｃ（Ｏ）−０
ＨＩ及び［Ｃ（Ｏ）−ＱＣ）Ｉ３］の命名は部分を示し
、これらはＰ、αアミノ酸のカルボニル部分に結合して
いる。ＸがＨである場合には、そのときは前記のＲ１及
びＲ２の部分を用いて化合物はＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ａｒｇ−Ｈと命名される。

前記に鑑みて本発明で定義される化合物は式％式％（Ｏ
） の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３テ；！ｏ　リ、Ｒ１はＨ，に
群の保護基、α−アミノ酸、２〜４個のα−アミノ酸か
らなるペプチド、Ｋ群の保護基を有するα−アミノ酸、
又は末端α−アミノ酸かに群の保護基を有する２〜４個
のα−アミノ酸からなるペプチドであり、 Ｒ２はα・アミノ酸の残基、Ｃ１−１゜アルキル、アラ
ルキル、アリール、又は−Ａ−ＳｉＲ７ＲｇＲ，であり
、 ＡはＣ１−６アルキレンであり、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々はＣ１−１゜アルキル、ベンジ
ル、又はフェネチルであり、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 上記α−アミノ酸群及びに群の保護基は以下の様に定義
される Ａ　：　Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ　：　Ｇｌｕ％Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｃｙ
ｓ、　Ｈｉｓ、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピ
リミジニル）Ａｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇ１ｎ５Ａｓｎ及びＣｙｓ
、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ　：　Ｐｒｏｌｌｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、β−Ａｌａ％Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＶａ
ｌ、ｎ−Ｖａｔ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、β−バリン、β
−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β−
はベータを表わす） Ｅ　’　：Ｌｅｕｓ　Ｉ　Ｉｅ％ｎ−Ｖａｔ、Ｍｅｔ、
　ｎ−Ｌｅｕ、　ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体
類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、（３
・ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミジニル）Ａｌａ
％Ｔｒｐ、　Ｎａ１（１）、及びＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　’：Ｐｈｅ、　Ｔｙｒｑ　Ｏ−メチルチロシン、Ｔ
ｒｐ、　Ｎａｋ（１）及びそれらのＮ−メチル誘導体類
、 Ｑ　：　ＧｌｙｌＳａｒｓ Ｇ’：Ｇｌｙ、 ｔｎ２ 及び にニアセチル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｅ）、メトキ
シサクシニル（Ｈ３ＣＯ５ｕＣ）　、ベンゾイル（Ｂｚ
）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
ゾキシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮ
Ｓ）　、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサクシニル
（ＭｅＯ５ｕＣ）　、Ｉ−アダマンタンスルホニル（Ａ
ｄＳＯ□）、　Ｉ−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）
　、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェニ
ルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス（（
ｆ−ナフチル）メチルコアセチル（ＢＮＭＡ）、又はに
′ 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
６個の炭！ＩＮ子を含有するアルコキシ基、カルボキシ
、アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜
６個の炭素原子を含有するもの、５−テトラシロ、及び
アシルスルホンアミドであフて１〜１５個の炭責原子を
含有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換さ
れているものであるが、但しアシルスルホンアミドがア
リールを含有するときはそのアリールは更にフルオａ、
り０口、７コモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置
換されることが出来る）である、〕 人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な式■の化
合物は ＲＩＮＨＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ　　　　　Ｉ　ａ及びその
水和物、アイソスタ、−又は製薬上受は入れられる塩で
ある〔式中 ＸはＨ又は−〇　（Ｏ）Ｒ、であり、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　２Ｐ　３Ｐ　４又は２２２３２４２ｇであり
、Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくはＭｅＯ５ｕｃ
、　ＡｄＳ０２．４−Ｃ１φ５ａｃ−Ｂｚ、　４−Ｏｒ
φ５ａｃ−８ｚ、　　φ５ａｃ−Ｂｚ又は２−ＣＢＺで
あり、 Ｒ２はＤ％Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＰｒｏであり、 Ｒ９はＥ群のα−アミノ酸であるか削除されており、好
ましくはＡｌａであり、 Ｒ４は削除されているかＥ群のα−アミノ酸であり、好
ましくはＡｌａであり、 Ｒ２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはノルバリン又はバリンである〕。

人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於いて多形核白
血球によって放出され、従って数多くの病気の状態の原
因に寄与している。従って式１ａのペプチダーゼ基質は
痛風、関節リウマチ、及び他の炎症病の処置、及びｆｉ
ｌｌの治療に有用な抗炎症効果を有している。最終用途
に於いて化合物Ｉａの酵素阻害性はこの技術で良く知ら
れた標準の生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの最終用途に対するの可能性ある投与範囲は、勿論、
面倒をみている診断者によって決定される病気の状態の
性質及びひどさに依存するが、１日体重Ｋｇあたり０．
０！〜１ＯＩＩ＋８の範囲が前記の病気の状態に対して
有用である。この酵素に対する好ましい化合物は、 ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（
Ｏ）ＣＨ３Ｆ、（ａ　Ｎ−ＡｄＳＯ３）−（εＮ−２−
ＣＢＺ−Ｌｙｓ−Ｆ！ｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）（Ｊ１
３］、４−Ｃ１−φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−
Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３Ｆ、４−Ｏｒ−φ−５ＡＣ−
Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨａｌ、
φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−［Ｃ（
Ｏ）ＣＨ３Ｆ、Ｂ「−φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｔ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ））Ｉ］、ＣＩ−φ−５ＡＣ−８
ｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、φ−５
ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）１１
］である。

カテブシンＧの阻害剤として有用である式■の化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられるその塩である〔式中 Ｘ　ハＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３で＆す、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　２Ｐ　、Ｐ　、又はｐ　２Ｐ　３Ｐ　ａＰ　
ｇであり、Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくはＳｕ
ｅ、　ＭｅＯＳｕｃ、Ｂｏｃ、４−Ｃ１φ５ａｃ−Ｂｚ
又はφ５ａｃ−Ｂｚであり、Ｒ２はり、Ｅ又はＧ群のα
−アミノ酸であり、好ましくはＰｒｏであり Ｂ３はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡ
ｌａであり Ｒ４はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか又は削除され
ており、好ましくはＡｌａ又はＶａｔでありＲ２はＥ及
びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＰｈｅ
である〕。

化合物（Ｉｂ）のカテブシンＧを阻害する最終用途は関
節炎、痛風及び気腫を含めた人の白血球阻害剤と同しで
あるが、また糸球体胃炎及び肺の感染によって生じる肺
への侵入への治療も含んでいる。Ｊｌ終用途の為には式
（Ｉｂ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた生化学技術によって容
易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与
範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定され
る処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及び
ひどさに依存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的
な治療効果の為には１日体！１Ｋｇあたり０．旧〜ｌ０
ｍｇの範囲が前記の病気の状態に対して有用である。式
（Ｉ　ｂ）の好ましい化合物は、５ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［：Ｃ（Ｏ）ＣＨ３Ｆ、５ｕｃ−
Ａ　１ａ−Ａ　１ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ））１
１．５ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（
Ｏ）ＥＬＦ、Ｐｇ−−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−［Ｃ（Ｏ）ＣＨａｌ、Ｐｇ−−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３Ｆ、Ｐｇ−−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＥＬＦ、Ｐｇ−−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］（但し
、Ｐｇ−は４−ＣＩ又はＢｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ、φ−５
ＡＣ−Ｂｚ、又はＢｏｃを表す）である。

トロンビンの阻害剤として有用な式■の化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘ　ハＨ又（、ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３テ、％　リ、Ｒ３はＨ
，メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエトキシであ
り、 Ｒ１はに群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ　２Ｐ　３
又はＲ２２３２ｇであるか、又は（ｂ）Ｐ　２Ｐ　３Ｐ
　４又はＰ２Ｐ　３Ｐ　４Ｐ　ｇであり、Ｐｇはに群の
保護基であり、好ましくは保護基はＤＮＳ、　Ｔｓ又は
Ｂ２であり、（ａ）Ｒ２はり、Ｅ又はＦ群のα−アミノ
酸であり、好ましくはＰｒｏであり、Ｂ３はＦ群のα−
アミノ酸であり、好ましくはそれらのＤ・立体配置、好
ましくはＤ−Ｐｈｅであり、 （ｂ）Ｒ２はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡ
ｌａであり、Ｒ３はＣ，Ｇ、及びＥ群のα−アミノ酸で
あり、好ましくはＳｅｒであり、Ｂ４は削除されている
か又はＦＳＧ及びＥ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＰｈｅであり、Ｒ２はＡ及び、１群のα−アミノ酸の
残基、好ましくはＡｒｊである〕。

式（Ｉｃ）によって包含される化合物はトロンビンを阻
害し、従ってヘパリンの使用の場合の様に化合物は血栓
性静脈炎及び環状動脈血栓症に於ける初期抗凝固剤とし
て使用できる。それらの最終用途の為には式（Ｉｃ）の
酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、こ
の技術で良く知られた生化学技術によって容易に確認で
きる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の末端用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜ｌｏｌ１ｇの範囲が前
記の病気の状態に対して有用である。

好ましい化合物は、カテブシンＧに述べられた通りであ
り、そして次のものも含む。

Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ））Ｉコ
、Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ
ａｌ、ＤＮＳ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ））１Ｆ、 Ｈ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｈ−Ｐ
ｈｅ−５ｅｒ−Ａ　Ｉａ−［Ｃ（Ｏ）Ｃ）１３コ、Ｂｚ
−ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、 Ｂｚ−Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３Ｆ。

キモトリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩であるｃ式中 ＸはＨ又！、ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’ｔ’あり、Ｒ３はＨ、
メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエトキシであり
、 Ｒ１はに群の保護基であるか、Ｐ２Ｐ３Ｐ４　又はＰ２
Ｐ３Ｐ４Ｐｇであり、Ｐｇはに群の保護基であり、好ま
しくはＲ，はに群の１呆謹基、好ましくはＢｚであり、 Ｒ２はＤ％Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、Ｒ３はＥ
及びＧ群のα−アミノ酸であるか、削除されており、好
ましくはＡｌａであり、Ｂ４はＥ及びＧ群のα−アミノ
酸のα−アミノ酸であるか、又は削除されており、好ま
しくはＡｌａであり Ｒ２はＥ及びＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＰｈｅ又はＴｙｒである〕。

キモトリプシンを阻害する化合物（Ｉｄ）の最終用途は
、膵炎の治療である。それらの最終用途の為には式（Ｉ
ｄ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータ
は、この技術で良く知られた標準の生化学技術によって
容易に確認できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０１ｍｇの範囲が前
記の病気の状態に対して有用である。

好ましい化合物は、カテプシンＧに対して述べられたも
の、及び次のものも含む。

Ｂｚ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、 Ｂｚ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、 Ｂｚ−Ｔｙｒ４Ｃ（Ｏ））１１、 Ｂｚ−Ｔ−ｙｒ−［Ｃ（Ｏ）ＭｅＨ］、ｐｇ−−Ｖａｔ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［：Ｃ（Ｏ）Ｃ１ｈｌ、Ｐｇ−−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＥＣ（Ｏ）ＣＨ３コ（但しＰｇ
−はＢ２、Ｂｏｃ、４−Ｃ１又は４−Ｂ「φ−５ＡＣ−
Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚを表す）。

トリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシてあり、 Ｒ２はに群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ２Ｐ３又は
２２２３２ｇであるか、又は（ｂ）Ｐ　２Ｐ　３Ｐ　、
ｌ又はＰ２Ｐ　３Ｐ　４Ｐ　ｇであり、Ｐｇはに群の保
護基であり、好ましくは保護基はＤＮＳ又はトシルであ
り、（ａ）Ｒ２はり、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり
、好ましくはそれらのＤ立体配置、好ましくはＤ−Ｐｈ
ｅであり、Ｒ３はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＤ−Ａｌａであり、 （ｂ）Ｒ２はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、好まし
くはＰｒｏ又はＡｌａであり Ｒ３はＣ，Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＳｅｒであり、 Ｒ４は削除されているか又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸
であり、好ましくはＰｈｅてあり、Ｒ２はＡ及び５群の
α−アミノ酸の残基、好ましくはＡｒｇである〕。

（Ｉｅ）の化合物のトリプシンを阻害する最終用途は、
膵炎の治療に於けるものである。それらの最終用途の為
には式（Ｉｅ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
て決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．
０１〜１０ｍｇの範囲であると予測される。

トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はトロ
ンビンの阻害剤と同じである。

プラスミンの阻害剤として有用な式■の化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又バーＣ（Ｏ）Ｒ３テアＩ’）、Ｒ３はＨ、メチ
ル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエトキシであり、 Ｒ１はＰ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｒ８は
に群の（呆護基であり、好ましくはＤＮＳであり、Ｒ２
はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＰｈｅであり
、 Ｒ３はＢ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＧ
ｌｕであり、 Ｒ２はＡ及び、１群のα−アミノ酸の残基、好ましくは
Ｌｙｓである〕。

式（Ｉｆ）で包含される化合物はプラスミンを阻害し、
従って過度の細胞成育を治療すること、特に良性の前立
腺肥大及び前立腺癌の治療及び乾田の治療に有用な抗増
殖剤である。それらの最終用途の為には式（Ｉｆ）の酵
素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、この
技術で良く知られた標準生化学技術によって容易に確認
できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
四をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜ｌｏｍｇの範囲である
と予測される。

好ましい化合物は ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｄ
ＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−’Ｌｙｓ−［Ｃ（Ｏ）Ｃ）Ｉ３
］である。

Ｃビニステラーゼの阻害剤として有用な式■の化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）　Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＲ２又はＰ２Ｐｇであり、Ｐｇはに群の保護基で
あり、好ましくはＣＢＺであり、 Ｒ２はＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のα−アミノ酸
であり、好ましくはＡｌａであり、Ｒ２はＡ及び５群の
α−アミノ酸の残基、好ましくはＡｒｇである〕。

式１ｇに包含される化合物はＣ，エステラーゼを阻害し
、従って全身的な狼癒、関節炎、自己免疫溶血性貧血、
及び糸球体腎炎の治療に有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｇ）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１〜Ｉ０ｍｇの範囲である。

好ましくは化合物は ＣＢＺ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ））ＩＩ、ＣＢＺ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ、ＣＢＺ−Ａ　ｌ
ａ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌである。

Ｃ３−コンバーターセの阻害剤として有用な式■の化合
物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又！、ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３テア１１）、Ｒ３はＨ、
メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエトキシてあり
、 Ｒ１はＰ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐｇは
に群の侃護基であり、好ましくはＢｚであり、Ｒ２はＥ
叉はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡｌａであ
り、 Ｒ３はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＬ
ｅｕであり、 Ｒ２はＡ及び５群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡ
ｒｇである〕。

式１ｈに包含される化合物はＣ３コンバーターゼを阻害
し、従って全身的な狽瘉、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸球体腎炎の治療に有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉｈ）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標準生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される処置されるべき患者
又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１
日体重Ｋ　ｇあたり０．０１〜Ｉ　Ｏｍｇの範囲である
。

好ましい化合物は Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｂｚ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）ＱＣ）Ｒ３コ、
Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］であ
る。

ウロキナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬玉受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ、であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ２Ｐ３又はｐ　２ｐ　、ｐ　ｇであり、Ｐｇは
に群の保護基であり、好ましくはＣＢＺであり、Ｒ２は
Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡｌａ及
びＧｌｙであり、 Ｒ３はＢ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＧｌｕで
あり、 Ｒ２はＡ及び５群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡ
ｒｇ又はＪ−１（即ち、ｐ−グアニジンのＰｈｅ）であ
る〕。

好ましい化合物は ）１−Ｇｌｕ−ＧＩｙ＝Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ、Ｈ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｈ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ（
但しくｐ−ｇｕａ）−はバラグアニジノを表す）である
。

式（Ｉ　ｉ）に包含される化合物はウロキナーゼを阻害
し、従って過度の細胞成育病を治療するのに有用である
。そのような化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌の
治療、乾田の治療及び堕胎剤としての用途に有用である
。それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｉ）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によフて決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．Ｏ１〜Ｉ　Ｏｍｇの範囲であ
ると予測される。

ブラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として有用な
式■の化合物は、式 Ｒｔ　Ｎ　ＨＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ　　　　Ｉ　Ｊの化合
物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れら
れる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　、２Ｐ、又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐ
ｇはに群の保護基であり、好ましくはＤＮＳであり、Ｒ
２はＧ　ｌ　ｙであり、 Ｒ３はＢ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＧｌｕで
あり、 Ｒ２はＡ及び５群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡ
ｒｇ又はＪ−１である〕。

好ましい化合物は ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ、
ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｄ
ＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ
）ＥＬＦである。

式１ｊに包含される化合物はプラスミノゲンアクチベー
ターを阻害し、従って過度の細胞成育病の治療に有用で
あり、例えば良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、乾田
の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。それらの
最終用途の為には式（夏ｊ）の酵素阻害特性の力価及び
他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている
診断者によって決定される処置されるべき患者又は動物
の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終
用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋ
ｇあたり０．Ｏ１〜ｌｏａ＋ｇの範囲であると予測され
る。

アクロシンの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は・Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨｌ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエ
トキシであり、 Ｒ１はＰ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐｇは
に群の保護基であり、好ましくはＢＯＣであり、Ｒ２は
Ｅ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＬｅｕであり、 Ｒ３はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＬｅｕで
あり、 Ｒ２はＡ及び５群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡ
ｒｇである〕。

好ましい化合物は ８ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｂ
ｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ
である。

式（Ｉｋ）の化合物はアクロシン阻害剤であり、従って
そうでなければ受精する卵に精子が侵入することを防止
する特性を有している点で抗受精剤として有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉｋ）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標、準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１−１０ｍｇの範囲であると
予測される。

β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な式■の化合物は
、式 ％式％（Ｏ） の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３でｉす、 Ｒ３はＨ，メチル、エチル、Ｏｆ（、メトキシ、又はエ
トキシであり、 Ｒ１はに群の保護基であり、好ましくはＣＢＺ又はＢｚ
であり、 Ｒ２はＣ，Ｅ、及びＧ群のα−アミノ酸の残基、好まし
くはｃｒｙである〕。

好ましい化合物は Ｂｚ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、 Ｂｚ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌ、 ＣＢＺ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、 ＣＢＺ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅｌであり、好ましくは
化学的に還元された形である。

式（■１）に包含される化合物はβ−ラクタマーゼを阻
害し、従って抗細菌剤の相乗化、特にβ−ラクタム抗細
菌剤の相乗化に有用である。それらの最終用途の為には
式（１１）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラ
メータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によ
って容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際
の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決
定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１
〜１０ｍｇの範囲であると予測される。

Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａカルボキシペプチダーゼの阻害
剤として有用な式Ｉの化合物は、式 Ｒ１ＮＨＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ　　　　Ｉ　ｍの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 ｘはＨ又！ｔ−Ｃ（Ｏ）ＲｓＴ！　（％　リ、Ｒ３はＨ
、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエトキシであ
り、 Ｒ１はＲ２又はＰ２Ｐｇであり、ｐｇはに群の保護基で
あり、好ましくはＡｃであり、 Ｒ２はｔ　Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ又はＣ及びＥ群のα−アミ
ノ酸であり、好ましくはεＮ−Ａｃ−Ｌｙｓであり、Ｒ
２はＤ−Ａｌａである〕。

好ましい化合物は （Ｎ（Ｘ、Ｃ）−ジーＡｃ−Ｌｙｓ−ローＡＩａ［Ｃ（
Ｏ）Ｈｌ、（Ｎ（１，Ｃ）−ジーＡｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ
Ｉａ［Ｃ（Ｏ）Ｃ）Ｉ３１、である。

式（Ｉｎ＋）に包含される化合物は抗細菌剤、特にダラ
ム陰性生物に対するものとして有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉｓ）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標準生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される処置されるべき患者
又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１
日体重Ｋｇあたり０．Ｏ１〜１０−８の範囲であると予
測される。

カテブシンＢの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ｘはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３で！す、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　、２Ｐ　、又はＰ　２Ｐ　、Ｐ　ｇであり、
Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくはＣＢＺ又はＡｃ
であり、Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ま
しくはＰｈｅ又はＬｅｕであり、 Ｒ３は削除されているか、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸で
あり、好ましくはＬｅｕ又は削除されており、そして Ｒ２はＡ、Ｅ又は５群のα−アミノ酸残基であるか又は
ＴｈｒＯＣＨ２φ、好ましくはＡｒｇ又はＴｈｒＯＣＨ
２φである〕。

好ましい化合物は ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−［Ｃ（Ｏ））Ｉ］、Ｂｚ である。

式Ｉｎに包含される化合物はカテブシンＢを阻害し、従
って過度の細胞成育病の治療に有用であり、例えば良性
前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾溜の治療に有用であり
、堕胎剤としての用途に有用である。更にＩｎの化合物
は家畜飼料添加物として有用である。それらの最終用途
の為には式（Ｉｎ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化
学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学
技術によフて容易に確認できる。それらの特定の最終用
途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者に
よって決定される処置されるべき患者又は動物の病気の
状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり
Ｏ９旧〜１０ａ＋ｇの範囲であると予測される。

ペプシンの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％（Ｏ） の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇｒ、％　リ、Ｐ
　ｇｒ、ｉＫ群の保護基であり、好ましくはＩｖａであ
り、Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＶａｔであり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶ
ａｌであり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＬ
ｅｕである〕。

好ましい化合物は Ｉｖａ−Ｖａｔ　−Ｖａｌ　−ＬｅｕＣＣ（Ｏ）Ｈｌで
ある。

式（Ｉｏ）の化合物はペプシンを阻害し、従って潰瘍の
治療及び予防に有用な抗潰瘍効果を発揮する。それらの
最終用途の為には式（１０）の酵素阻害特性の力価及び
他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
のｌＩｌ終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみて
いる診断者によって決定される処置されるべき患者又は
動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の
ｌｌＩ終用終用段与範囲は効果的な治療効果の為には１
日体重Ｋｇあたり０゜Ｏ１〜ｌ０−８の範囲であり、０
．１〜ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。

カテブシンＤの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−〇　（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　２Ｐ、又はＰ　２Ｐ　、Ｐ　ｇであり、Ｐｇ
はに群の保護基であり、好ましくはＣＢＺであり、Ｒ２
はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶａｌ
であり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶ
ａｌであり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＰ
ｈｅである〕。

好ましい化合物は ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）８１であ
る。

カテプシンＤの阻害剤として式ｒｐの化合物は大白血球
エラスターゼ阻害剤（Ｉａ）について述べた最終用途と
同じ最終用途を有しており、また神経組織の損傷を予防
し、停止させるのに有用な抗脱髄剤としても有用である
。それらの最終用途の為には式（Ｉｐ）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によフて容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０＋ｇｇの範囲である
と予測される。

エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式■の化合物
は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 χはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 ＲｏはＰ　２ｐ３又はＰ　２Ｐ　、Ｐ　ｇであり、Ｒ８
はに群の保護基であり、好ましくはに群の保護基が存在
せず、 Ｒ２はＧｌｙであり、 Ｒ３はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されており
、好ましくはＴｙｒであり、モしてＲ２はｃｒｙである
〕　。

好ましくは化合物は Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（Ｏ））１１Ｔｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］である。

式（Ｉｑ）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し従っ
て鎮痛剤として有用である。それらの最終用途の為には
式（Ｉｑ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラ
メータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によ
って容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際
の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によフて決
定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１
〜１０１ｇの範囲であると予測される。

シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式Ｉ
の化合物は、式 ＲｌＮＨＣＨＲＰＣ（Ｏ）Ｘ　　　　Ｉ　ｒの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 ＸはＨ又バーＣ（Ｏ）Ｒ３テｉ　リ、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＲ２又は２２２ｇであり、Ｐｇはに群の保護基で
あり、好ましくはＭｅＯ５ｕｃであり、Ｒ２はＥ及びＧ
群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡｌａである〕。

好ましい化合物は ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）Ｅｔｌであ
る。

式１ｒの化合物はシュードモナスエラスターゼを阻害し
、従って抗ＩＩＷＩ剤、特にシュードモナス細菌によっ
て生じる感染に対して有用である。それらの最終用途の
為には式（Ｉ「）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学
的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技
術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途
の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によ
って決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状
態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０
．０１〜ＩＯＢの範囲であると予測される。

ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式■
の化合物は、式 Ｒ１ＮＨＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ　　　　Ｉ　ｓの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬と受は入れられる
塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＨであり、 Ｒ２はＡ、Ｂ％Ｅ、Ｆ及び３群のα−アミノ酸の残基、
好ましくはＰｈｅ、　Ｌｅｕ、　Ｇｌｕ、　Ａｒｇ又は
Ｊ−１（ｐ−グアニジンＰｈｅ）である〕。

好ましい化合物は Ｈ−Ｌｅｕ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］、 Ｈ−Ｖａｌ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ，］、 Ｈ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ，］ である。

式（Ｉｓ）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼを阻
害し、従って他の知られた抗癌剤とともに治療する、連
係療法に於いて免疫刺激剤として有用である。それらの
最終用途の為には式（Ｉ　ｓ）の酵素阻害特性の力価及
び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた
標準生化学技術によって容具に確認できる。それらの特
定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみてい
る診断書によって決定される処置されるべき患者又は動
物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲であると
予測される。

カリクレイン、組織又は血漿の阻害剤として有用な式ｒ
の化合物は、式 ＲＩＮＨＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ　　　　１　ｔの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ，メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ８はＰ　２Ｐ　、又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐ
ｇはに群の保護基であり、好ましくは保護基が存在せず
、Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくは
Ｐｈｅであり、 Ｒ３はＣ，Ｅ及びＦｎのα−アミノ酸であり、好ましく
はそれらのＤ立体配置、好ましくはＤ−Ｐｒｏであり、 Ｒ２はＡ群のα−アミノ酸の残基、好ましくはＡ「ｇで
ある〕。

この式の好ましい化合物は Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈｌ、Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１１３）である。

式ｉｔの化合物はカリクレイン、組織又は血漿の阻害剤
であフて従ってキニン形成を阻害する。

キニンは一般に傷みと、炎症や例えば細菌・ウィルスの
感染に関連した血管の透過性とを誘発することが知られ
ており、キニン形成の阻害はこれらの化合物を傷みと炎
症を軽減するのに有用なものとしている。更にこれらの
化合物は正常な精子の機能に劇的に干渉するという点で
男性用避任薬として有用である。それらの最終用途に於
ける投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇ
あたり０．０１〜１０−ｇの範囲である。

式Ｉの化合物であってカルパインの阻害剤として有用な
ものは式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＲａでＲ６す、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ，メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＩ（群の保護基、Ｐ２Ｐ、又はｐ　２ｐ　３ｐ　
ｇであり、Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくは保護
基がＣＢ　Ｚ　、　Ｂ　ｚ又はＡｃであり、Ｒ２はＥ及
びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡｌａ、　Ｐ
ｈｅ又はＬｙｓであり、Ｒ３は削除されているか又はＢ
％Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくは削除さ
れており、 Ｒ２はＨか、Ｅ、Ｆ％及び５群のα−アミノ酸の残基か
、又は−Ａ　　Ｓ　ｉ−Ｒ７ＲｅＲｅ、Ｃ１−７アルキ
ル、ベンジル、フェネチル、又はナフチル、好ましくは
シクロヘキシルメチル（ＣＨＭ）　、ナフチル（ＮＡＰ
）、トリメチルシリルメチル（ＴＭＳＭ）、ベンジルジ
メチルシリルメチル（ＢＤＭＳ−Ｍ）、Ｌｙｓ又はＰｈ
ｅである〕。

好ましい式（Ｉｕ）の化合物は Ａｃ−＾１ａ−ＬｙＳ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］、ＣＢＺ−
Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３１、ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
−［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］、ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ
）Ｅｔｌである。

カルパイン及びカテブシンＢプロテアーゼの阻害によっ
て（Ｉｕ）の化合物は、（ａ）細胞外マトリックスを通
じる細胞の運動性に対する効果を有し、化合物を癌の転
移の治療に有用なものとし、（ｂ）制御蛋白質に於ける
長期間変化（例えばプロティンキナーゼＣのダウンレギ
ュレーション及び細胞骨格の破壊によ７て血小板活性化
に対する二次的な効果を生じ、例えば（凝血形成の増強
）白血球脱顆粒化゛（炎症及び免疫病の治療、例えば関
節炎、気腫、多発性硬化症、及び全身的腫瘍の治療）、
（ｃ）−数的な細胞内プロテオリシス、特に筋肉細胞の
プロテオリシスを有し、虚血／再潅流細胞死に対する二
次的な効果を生じ、それによフて化合物を卒中及び心臓
発作の治療に有用なものとしており、そして（ｄ）赤血
球の溶血を封じる助けをし、化合物をシックル細胞貧血
や腎臓透析などの過度の溶血に関連する症状の治療に有
用なものとしている。最終用途の投与範囲は効果的な治
療効果のためには一日あたり体重キログラムあたり約０
．０１ｍｇ　−１０ｍｇであることが期待される。

式■の化合物であって複製に要求されるレトロウィルス
プロテアーゼの阻害に有用な式％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、 Ｒ３はＨ１メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエト
キシであり、 Ｒ１はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ａ又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　４Ｐ　
ｇであり、Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくはＲ８
が削除されており、 Ｒ２はＣ’　　Ｅ’　　Ｆ’及び０１群のα−アミノ酸
であり、好ましくはＡｓｎ、　Ｇｌｎ又はＡｌａであ゛
す、Ｒ３はＣ’　　Ｅ’　　Ｆ’及びＧ′群α−アミノ
酸であり、好ましくはＡｓｎ％Ｇｌｎ又はＡｌａであり
、Ｒ４はＣ′群α−アミノ酸、β−Ａｌａ又はβ−Ｖａ
ｔであり、好ましくはＳｅｒ又はＴｈｒであり、Ｒ２は
Ｆ′及びＲ１群のα−アミノ酸の残基、又はシクロヘキ
シルメチル、好ましくはＴｙｒ、　Ｐｈｅ又はＣＨＭで
ある〕。

好ましい式（ｌ　ｖ）の化合物は ５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］
、５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨａ
ｌ、５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ
３コ、５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ）ＱＣ
）１３］、５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３］、５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３１，５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）
ＣＨａｌ、５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ）
ＣＨａｌそれらのレトロウィルス感染の治療に於ける最
終用途に於いて式（Ｉｖ）の化合物は一日あたり体重キ
ログラムあたり約１〜１００ｍｇで投与され、好ましく
は静脈内で投与される。

本発明の化合物の製造はこの技術で知られた標準の化学
方法の類似方法によって実施され得る。

その方法を以下に記載する。

Ｒ，ＮＨＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ ■ ＯＣＨ。

ＲｚＮＨＣＨＣ（Ｏ）Ｎ−ＣＩ（３ ＨＣ−Ｒａ’ ｌ・ 式中Ｘ′はクロロ又はブロモであり、Ｒ，ｌは１（又は
メチルであり、Ｒ３″はメチル又はエチルてあリ、Ｒ８
１はメチル又はエチルであり、Ｒ１及びＲ２は前に定義
した通りである。

前記の反応経路を実施するにあたって出発物質（２）が
工程段階（ａ）にかけられ、この段階は出発物質を塩基
、好ましくはＮ・メチルモルホリン、トリエチルアミン
（ＴＥＡ）　、ジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）又は
池の適当なアミンで陰イオン化することによって開始す
る。好ましくは陰イオンは過剰量のアミンを用い、混合
物を約−１５℃〜１０℃、好ましくは０℃に於いて攪拌
することによって形成される。約−２０℃で攪拌しなが
ら相当量のイソブチルクロロホルメートを添加すると、
その場で混合無水物（３）が形成する。（他の均等に機
能するペプチドカップリング剤、例えばジエチルシアノ
ホルホネート、ＤＣＣ１ＢＯＰ試薬、ＢＯＰクロライド
、もイソブチルクロロホルメートの代りに使用できる。

）活性化されたその場の中間体（３）に対するモル当量
のＮ、０−ジメチルヒドロキシルアミンの添加によフて
式４のジメチルヒドロキサム酸誘導体（即ちＮ−メチル
−Ｎ・メトキシアミド）が生成する。

二の段階、並びに反応段１ｎ（ｂ）及び（ｇ）は、不活
性雰囲気下（アルゴン又は窒素）で無水条件下で実施さ
れる。

ヒドロキサム酸誘導体（４）は、標準のカスドロ還元条
件、例えばＴＨＦ中でＯ’Ｃで水素化リチウムアルミニ
ウム又は他の均等に機能する還元を用いて段階（ｂ）で
化学的に還元することが出来、所望の無水物（５）を生
成するか、又はこれらは段階（Ｃ）及び（ｄ）の反応条
件にかけられ化合物９を形成する０段ＰＪ（ｃ　）は標
準の反応条件、例えば反応体を不活性溶媒中で好ましく
はテトラヒドロフラン中で約−２０℃〜０℃の温度で接
触することを用いるグリニヤール反応を伴う。グリニヤ
ール試薬は有機リチウム種、例えばエチルビニルエーテ
ルに添加されたｔ−ブチルリチウムから新たに造られ、
これはこの技術で良く知られた標準手順を用いて臭化マ
グネシウムとの反応によってエチルビニルエーテルグリ
ニヤール試薬を形成する。ヒドロキサム酸誘導体（４）
はグリニヤール試薬に加えられその場でグリニヤール錯
体（８）を形成し、これは段階（Ｄ）によってαケトビ
ニルエーテル（９）に転換され、このαケトビニルエー
テルはジオキサン−水混合物又は任意の他の不活性溶媒
、例えばテトラヒドロフラン中で塩酸で処理され、所望
の式ＩＯのジケトンに転換される。

式７の所望のαケトアルデヒドを得るためにヒドロキサ
ム酸誘導体４をデイ−、シー式・ンク及びイー、ジエイ
、コーレイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　４０巻。

２３１頁、　（＋９７５））の技術に従って２−メタロ
・１．３−ジチアンによる真核攻撃を受けさえ化合物６
を形成する。好ましくは２−メタロ−１，３−ジチアン
は、わずかな過！１（５％）のＮ−ブチルリチウムを一
４０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の１．３−ジチ
アンの溶液に加えることによって形成する。この溶液に
！／２当量の誘導体４を不活性溶媒中で加え、そして混
合物を約−２０℃〜２０℃で１〜２４時間攪拌する。チ
オケタール誘導体６を次の標準の手順によフて所望のケ
トアルデヒド誘導体７に加水分解できる（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　（ｈｅｍ、、　３６．３５５３．　（１９７１））
−例えばルイス酸、ＨｇＣｌ２、又はＢＦ３エーテレー
トを不溶塩基、ＨｇＯ又はｃｏ３ｃｏ２の存在下で水性
極性溶媒中で使用するか、又□は酸化剤、即ちＮ−へロ
コハク酸イミドを水性アセトニトリル中で使用する。

所望のαケトエステルを得るために、式９のエチルビニ
ルエーテルをオゾン分解（ｇ）にかけるが、これは塩化
メチレン又は他の不活性溶媒中で一７８℃で不活性雰囲
気下（Ｎ２又はＡｒ）でオゾンで処理することを伴い、
その場でオシニドを形成し、これはジメチルスルフィド
で処理することによって転換し所望及びαケトエステル
式１１を形成する。

これらの化合物（１１）は次に酸又は塩基触媒加水分解
く好ましくはＬｉ０Ｈ）にかけて式１２の化合物を生じ
る。

もちろん、合成でより都合が良い場合には、式■及びＸ
Ｉの化合物であって、Ｒ１が保護基（好ましくはＢＯＣ
）であるものを類似の化学方法によって製造し、次にそ
のような化合物を必要なＲ１部分を有する化合物を製造
するために面相連続及びブロック相合成技術にかけるこ
とも出来る。

固体相逐次手順は、自動化ペプチド合成機の使用など、
確立された自動化方法を用いて実施できる。この手順で
は、アミノ保護されたアミノ酸はカルボキシ末端で樹脂
支持体に結合され、ペプチド結合を所望しているアミノ
位置でアミノ酸が脱保護され、アミノ基は塩基で中和さ
れ、所望の順序で次のアミノ保護済みアミノ酸がペプチ
ド結合でカップリングされる。脱保護、中和、及びカッ
プリング段階は、所望のポリペプチドが合成されるまで
繰り返される０本発明化合物類は、このようにカルボキ
シ末端からアミノ末端へ合成される。

アミノ保護アミノ酸は慣用のアミノ酸、その誘導体又は
異性体、又はスペーサー基でありうる。使用の樹脂支持
体は、ポリペプチドの固体相調製用にこの技術で慣用的
に使用される任意適当な樹脂でありうる。好ましい樹脂
は０．５ないし約３ｘのジビニルベンゼンで架橋させた
ポリスチレンであって、これはメチルベンズヒドリルア
ミド化、クロロメチル化ないしヒドロキシメチル化され
ると、切間に導入されたアミノ保護されたアミノ酸との
アミド又はエステル杉成用位置が提供される。

ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、ＣｈｅＩＩｌ、　　Ｉｎｄ、　　（
Ｌｏｎｄｏｎ）　３８巻＋５９７−９８頁（１９６６年
）に記述されている。クロロメチル及びベンズヒドリル
アミン樹脂の調製は、スチュワ−）　（Ｓｔｅｗａｒｔ
）ら、「固体相ペプチド合成バ第二版、ピアース・ケミ
カル社、イリノイ州ロックフォード（１９８４年）第２
章５４−５５頁に記述されている。これらの樹脂の多く
が市販されている。概して、ペプチドのカルボキシ末端
で所望されるアミノ保護されたアミノ酸は、この技術で
周知の認められた標準手順及び実施要領を用いて、樹脂
に結合される。

例えば、ギシン（Ｇｉｓｉｎ）、）ｌｅｌｖ、　Ｃｈｅ
ＩＩｌ、　Ａｃｔａ、５６巻１４７６頁（１９７３年）
の手順によって、アミノ保護されたアミノ酸を樹脂に結
合させることができる。樹脂結合位置としてベンズヒド
リルアミン部分を含有する樹脂を使用したい時は、アミ
ノ保護されたアミノ酸をα−カルボン酸と樹脂のアミノ
部分との間のアミド結合を通じて、樹脂に結合される。

このカップリングは、下記の標準的な手順を用いて行な
われる。多くの樹脂結合アミノ酸が市販されている。

ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこ
のような保護基でありうる。考えられるアミノ保護基の
部類としては以下のものがある。（１）アシル型保護基
、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、
ｐ−）ルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニ
ル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフェ
ニル、０−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベン
ジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル、
例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ρ−メトキ
シベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニル、）−アロモベンジロキシ力ルポニル、ｉ（ρ−ビ
フェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、α
−ジメチルー３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニ
ル、及びペンズヒドリロキシ力ルボニル：（３）脂肪族
ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロ
ビロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキ
シカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保護基
、例えばシクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロ
キシカルボニル、及びシクロヘキシロキシカルボニル；
（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタン型
保護基：（６）トリフェニルメチル（トリチル）及びベ
ンジルのようなアルキル型保護基；及び（７）トリメチ
ルシランのようなトリアルキルシラン基、好ましいα−
アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル（８ｏｃ）で
ある、アミノ酸に対するα−アミノ保護基としてのＢｏ
ｃの使用は、ボダンスズキら、「ペプチド合成の実際」
（シュブリンガー＝フェアラグ社、ベルリン（１９８４
年）２０頁）に記述されている。

樹脂支持体へのアミノ保護アミノ酸のカップリング後、
α−アミノ保護基はトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン
中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のＭＣＩを使
用するなとの任意適当な手順を用いて除去される。脱保
護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的なア
ミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂試薬を、この
技術で周知の認められた条件下に使用できる。

α−アミノ保護基の除去及び中和後、次の所望の７ミノ
保護アミノ酸はペプチド結合を通して結合される。この
脱保護、中和及びカップリング手１１１０は、所望の配
列のポリペプチドが得られるまで繰り返される。その代
わりに、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカップリング
に先立って、複数のアミノ酸基を溶液法によって結合さ
せることができる。適当なカップリング試薬の選択と使
用は当業者の範囲内にある。付加アミノ酸がＧｌｎ、　
Ａｓｎ又はＡｒｇの場合の特に適したカップリング試薬
は、Ｎ。

Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニ
トリル及びラクタムの形成を予防する。

その池のカップリング剤は（１）カルボジイミド（例え
ばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドとＮ−エ
チル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミド）　；　（２）シアナミド類（例えばＮ、Ｎ−ジベ
ンジルシアナミト）；（３）ケテンイミン類；（４）イ
ソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フェニル−
イソキサゾリウム−３−スルホネート’）　；　（５）
環中に１４個の窒素を含有する芳香族性で単環の窒素含
有複素環式アミド類、例えばイミダゾリド類、ビラゾリ
ド類及び＋、２．４−）リアゾリド類（有用な特定的複
素環式アミド類はＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールと
Ｎ、Ｎ−カルボニル−ジー１．２．４−　）リアゾール
を包含する）　；　（６）アルコキシル化アセチレン（
例えばエトキシアセチレン）　；　（７）アミノ酸のカ
ルボキシル祁分と混合無水物を形成する試薬（例えばエ
チルクロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメー
ト）又はカップリングしようとするアミノ酸の対称無水
物ＩＩえは（Ｂｏｃ−Ａｌａ）２−０）　：及び（８）
一つの環窒素上に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有
複素環式化合物類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及びＩ−ヒドロキシヘン
シトリアソール）である。その他の活性化試薬と、ペプ
チドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイパー
（Ｋａｐｏｏｒ）、ｊ、Ｐｈａｒｍ、ｓｃｉ。

５９巻１−２７頁（１９７０年）に記述されている。本
発明で使用されるアミノ酸に対して一般的に好ましいカ
ップリング法は、カップリング試薬として、対称的兼水
物を使用するものである。

Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＡｒｇに好ましいカップリング法
は、樹脂又は樹１１１ｉｉ　１ｉ８合アミノ酸又はペプ
チドの存在下に、（呆護アミノ酸又はその誘導体又は異
性体をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド及びＩ−ヒドロキシヘンシ
トリアソール（１：Ｉ）と反応させることである。他の
アミノ酸に好ましいカップリング法は、保護アミノ酸又
はその誘導体叉は異性体をジクロロメタン中のＮ、Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミドと反応させて、対称無
水物をつくる方法である。次に対称無水物は、樹脂又は
樹脂結合アミノ酸又はペプチドを含有する固体相反発器
に導入され、カップリングは［１ＭＦ、又はジクロロズ
ダン、又はＤＭＦ　ニジクロロメタン（１：ｌ）の媒体
中で実施される。ＤＭＦ媒体が好ましい。各合成段階で
のカップリング反応の成功は、イー・カイザー（Ｅ、　
Ｋａｉｓｅｒ）ら［Ａｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、
３４巻５９５頁（１９７０年）］に記述されたとおりに
、ニンヒドリン試験によって監視される。

不完全なカップリングが起こる場合、カップリング手順
を繰り返す。カップリングがまだ不完全な場合は、その
連続した合成を防ぐために、脱保護アミンに適当なキャ
ッピング試薬でふたをする。

適当なキャッピング試薬とその使用はこの技術で周知で
あり、認められている。適当なキャッピング試薬の例は
、スチュワートら［「固体相ペプチド合成」第二版、ピ
アース・ケミカル社、イリノイ州ロックフォーＦ（１９
８４年）、第２章７３頁］が記述しテイルとおりに、無
水酢酸とアセチルイミダゾールである。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
開裂される。これは樹脂へのエステル又はアミド結合の
加水分解によるなと、この技術で周知の認められた手１
１１６によって実施できる。無水フッ化水素中の硫（ヒ
シメチル、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又はアニ
ソールの溶液で、ペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂
から開裂するのが好ましい。開裂反応は、約０℃ないし
約室温の間の温度で実施されるのが好ましく、約５分な
いし約５時間続けるのが好ましい。

固体相ペプチド合成の技術で知られているように、アミ
ノｍ類の多くはペプチド調製中に保護を必要とするよう
な側鎖官能基をもっている。これらの側鎖官能基に適し
た保護基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあり、
保護しようとするアミノ酸と、ペプチド玉の他の保護ア
ミノ酸残基の存在に依存しよう。このような側鎖保護基
の選択は、合成の脱保護及びカップリング段階中にそれ
が除去されてはならないという点で決定的重要性をもっ
ている。例えば、Ｂｏｃをα−７ミノ保護基として使用
する時は、以下の側鎖保護基が適している。ＬｙｓとＡ
ｒｇのようなアミノ酸の７ミノ側鎖を保護するには、１
）−）ルエンスルホニル（トシル）部分が使用できる。

システィン、ホモシスティン、ペニシラミン等及びそれ
らの誘導体類のようなアミノ酸のサルファイド含有側鎖
を保護するには、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメ
チル、ベンジル（Ｂｚｌ）又は第三ブチルスルホニル部
分を使用できる。ＡｓρやＧ　ｌ　ｕのようなアミノ酸
のカルボン酸側鎖を保護するには、ベンジル（Ｂｚｌ）
やシクロヘキシルエステル部分を使用できる。Ｓｅｒや
Ｔｈｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護す
るには、ベンジル（Ｂｚｌ）エーテルを使用できる。ま
たＴｙｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護
するには、２−ブロモカルボベンゾキシ（２Ｂｒ−Ｚ）
部分を使用できる。これらの側鎖保護基は、この技術で
周知の標準実施要領及び手順に従って添加、除去できる
。アニソール／無水フッ化水素（１：１０）の溶液でこ
れらの側鎖保護基を脱保護するのが好ましい。典型的に
は、側鎖保護基の脱保護は、ペプチド鎖合成が完了した
後で実施されるが、その代わりにこれらの基を他の任意
適当な時期に除去できる。ペプチドを樹脂から開裂する
のと同時期にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。

次に化合物類は、標準手法によって単離、精製される。

所望のアミノ酸、その誘導体類及び異性体類は、商業的
に人手でき、またこの技術で周知の標準実施要領と手順
に従って合成できる。

［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明の調製を例示するため
に記載されているが、化合物類の範囲は式１に包括され
る化合物類の範囲に限定される意図がある。

実施例　ｌ を１．５時間攪拌した。反応混合物を希ＮＨＪＣＩ中に
注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した（　３Ｘ　７５ｍ１
）。

−緒にした有機抽出物を希ＮａＨＣＯ３で洗浄しＮａ２
ＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を除去すると！、７
８の粗生成物を生じた。生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶することによって精製した０回収率１
．１ｇ。

テトラヒドロフラン（２０＋＋＋＋）中のエチルビニル
エーテル（３１）の溶液を一７８℃に冷却し、モしてｔ
−ブチルリチウム（１０１，１７ミリモル、ペンタン中
１．７Ｍ）を加えた。混合物を０℃に温め、０．７５時
間攪拌した。混合物に臭化マグネシウムニーテレ−）　
（４，３８ｇ、　ｌｒ＝すｔル〉を加え、続いて５分間
攪拌した。混合物にテトラヒドロフラン（５１）中に溶
解したし−フェニルアラニンアミド、　Ｎ−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル・Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル（１，７５ｇ、３．９８ミｌＪモル）の溶
液を加え混合物５：ｌジオキサン／　Ｉ＋２０　（ｌｏ
ｎ＋１）中のカルバミン酸、　［１−［［［３−エトキ
シ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−７テニ
ルコアミノコカルポニル］−２−メチルブロビルコー、
フェニルメチルエステル、立体異性体（３００ｍ）０の
溶液に濃塩酸を加えた。混合物を２４時間室温で撹拌し
、希Ｎ　ａ　ＨＣＯ３に注いで酢酸エチルで抽出した（
　３Ｘ　５０ｍ１）。−緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空で溶媒を除去すると３３０８の粗生成物
を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフイー（３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成して２１０Ｌ−Ｎ−（
フェニルメトキシ）カルボニルーフェニルアｍｇの期待
される生成物を生した。

実施例　３ 塩化メチレン（２５ｍｌ）中のし一フェニルアラニン。

Ｎ−（Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バ
リル］（２，５ｇ、６．２５ミＩＩｔｆｌ）の懸濁液に
Ｎ−メチルモルホリン（１，５＋ｎｌ）を加えた。溶液
を＝１５℃に冷却し、続いてイソブチルクロロホルメー
ト（Ｏ，８ｍ１）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、
Ｎ’０−ジメチルヒドロキシルアミンｌ（ｌ　（１，０
３）を加えた。溶液を一１５℃で１時間撹拌し、室温に
温め、更に３時間攪拌した。反応混合物を希ＮａＨＣＯ
３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（　３ｘ　７５ｍ１）
。−緒にした抽出物をＮａ２ｓＯ４上で乾燥し、溶媒を
真空で除去し、粗生成物を精製するためにシリカゲルカ
ラムにＨ填した。

期待される生成物を７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
して１．８ｇを生成した。

実施例　４ 塩化メチレン（３００ｍｌ）中のＬ−Ｎ−（フェニルメ
トキシ）カルボニル−フェニルアラニン（２５ｇ、　０
．０８４モル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１８，
４ｍｌ、０゜１６７モル）を加えた。混合物を−１５℃
に冷却し、イソアチルクロロホルメー）　（ＩＯ，８ｍ
ｌ、８３．６ミリモ３）を加えた。混合物を一１５℃で
１５分間攪拌し、続いてＮ、０−ジメチルヒドロキシル
アミンＨＣＩ　（８，５ｇ）を加えた。混合物を一１５
℃で１時間攪拌し、室温に温め３時間撹拌した。反応混
合物をＮ２０　（３００ｍ１）中に注ぎ、水相を塩化メ
チレンで抽出した（２ｘ１５０１）。−緒にした有機抽
出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、容量を１００１に減少
し、シリカゲルを通してｖ１過した（２インチ）。シリ
カゲルを塩化メチレン（２００＋１１１）で洗浄し、溶
媒を一緒にした濾液から除去して２６．１４ｇの期待さ
れる生成物を生じた。

実施例　５ テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のエチルビニル１−
チル（＋、３８ａ＋Ｉ、１４．５ミ１１ｔＪｌ）　（７
）　ｒＷ液ヲ−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（
８，５３ｍ１．１４．５ミリモル、ペンタン中の１．７
Ｍ）を加えた。混合物を０℃に温め４５分攪拌し、−３
０℃に冷却し臭化マグネシウムエーテレート（３，７４
ｇ、　１４．５ミリモル）を加えた。混合物を１５分間
０℃に温め、続いてＬ−Ｎ−（フェニルメトキシ）カル
ボニル−フェニルアラニンアミド−Ｎ’−メトキシ−Ｎ
′−メチル（１，０ｇ、２．９ミリモル）を加えた。

混合物を室温に温め３時間攪拌した。混合物を希Ｎ）１
４Ｃ１に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３ＸＩ０
０＋ｗｌ）　、−緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥し溶媒を除去するとＯ，ａｇの粗生成物を生じた。粗
生成物（６００ｍｇ）をシリカゲル上に装填し２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出すると４１０ｍｇの萌待生成
物を生じた。

実施例　６ メタノール（ＩＯｍｌ）中の２−エトキシ−５−フェニ
ル−４−［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ−
３−オキソ−２−ペンテン（１，００ｍｇ）の溶液に濃
塩酸（Ｏ゜１ｍ１）を加えた。混合物を２４時間攪拌し
、■２０中に注ぎＮａＨＣＯ３を加えた。水相を酢酸エ
チルで抽出した（　３Ｘ　５０ｍ１）。−緒にした有機
抽出物をＮａ２５Ｏ。

上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると９５ｍ８の粗生
成物を生した。生成物をフラッシュクロマトグラフ４−
（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６５ｍｇの
期待される生成物を生した。

実施例　７ 塩化メチレン中のし一リジン、　Ｎ２−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ６−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］（１’Ｏｇ、２６．３ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（
９，ｌ５ｍ１）を加えた。混合物にイソブチルクロロホ
ルメート（３，４ｍｌ、２６．３ミリモ１１）を加え、
続いて一１５℃に冷却し１５分間攪拌し、続いてＮ’Ｏ
−ジメチルヒドロキジルアミンＨＣＩ　（２，７ｇ）を
加えた。混合物を一１５℃で２時間撹拌し室温に温め１
８時間撹拌した。反応混合物をｌＩ２０　（２００ｗ＋
ｌ）に注ぎ、塩化メチレン（２ＸＩ５０ｍｌ）で抽出し
た。−緒にした抽出物をＭｇ５Ｏ，Ｉ上で乾燥し、溶媒
を真空で除去すると１３．５ｇの粗生成物を生じた＃粗
生成物（３，０ｇ）をシリカゲル上に精製するために装
填した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離すると２．
０１ｇの期待生成物を生じた。

ノ）−６−オキソヘキシル］−，フェニルメチルエステ
ル（１，７５ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌
し、希ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×
１００ｍ１）　、−緒にした有機抽出物をＮａＨＣＯ３
、■２ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を
真空で除去し、粗生成物を精製するためにシリカゲルに
装填した。５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離すると０
．９７ｇの期待される生成物を生じた。

実施例　９ テトラヒドロフラン中のエチルビニルエーテル（２１）
の溶液を一７８℃に冷却しｔ−ブチルリチウム（１２１
，２０，４ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を加えた。

混合物を一７８℃で１時間攪拌し０℃に温め１時間攪拌
した。混合物に臭化マグネシウムエーテレート（５，３
３ｇ、２０．６ミリ【ル）を加え、続いて１５分間攪拌
し次にカルバミン酸、　［５−［［（＋、＋−ジメチル
エトキシ）カルボニルコアミノ］−６−（メトキシメチ
ルアミＣ）１２Ｃ１□／メタノール（２５／１ｍ１）中
のカルバミン酸、　［５−［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−７−ニトキシー６−オキ
ソー７−オクテニル］、フェニルメチルエステル、　（
２５）　（１００ｍｇ）の溶液を一７８℃に冷却し、オ
ゾンを青い色が現われるまで泡立てた。過剰のオゾンを
消散させるために酸素を通じ続いてジメチルスルフィド
（１００ｍｇ）を添加した。混合物をＩ２０に注ぎＣＨ
，２Ｃ＋で抽出した（２×４０ｍｌ）−一緒にした抽出
物をＮａ２５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を真空で除去し、
粗生成物を精製するためにシリカゲル上に装填した。　
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離すると４５１８の期
待される生成物を生じた。

実施例　１０ テトラヒドロフラン（５０＋ｇｌ）中のし一フェニルア
ラニンアミド、Ｎ［（フェニル−メトキシ）カルボニル
］−Ｌ−バリルーＮ′−メトキシ−Ｎ′−メチル（３ｇ
、　６．８モル）の溶液を０℃に冷却し、ＬＡＨ（２５
０Ｂ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１０
％硫酸水素カリウムの添加によって停止させた。混合物
を１１２０　（４００＋ｍｌ）中に注ぎ水相を酢酸エチ
ルで抽出した（　３Ｘ　１５（１ｗｌ）　、−緒にした
有機抽出物をＭ３ｓｏ。

上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を精製す
るためにシリカゲル上に装填し生成物を５５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離して１．６ｇの期待される化合物を
生じた。

実施例　１１ テトラヒドロフラン（１５０ｍ１）中の１．３−ジチア
ン（６，０ｇ、０．０５モル）の溶液に一３０℃でｎ−
ブチルリチウム（ペンタン中２．ＯＭ　ｎ−ブチルリチ
ウムを２７．５１．０．０５５モル）を加えた。混合物
を２時間攪拌し、１．−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｎ’−メトキシ−Ｎ′−メチルフェニルア
ラニンアミド（３゜４２ｇ、１０．０ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解して加えた０反応
混合物を０℃で２４時間撹拌し、Ｉ２０中に注ぎジエチ
ルエーテルで抽出した。−緒にした有機抽出物をＩ２０
で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥した。溶媒を真空で除去し粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

１１鼠−ユニ アセトニトリル／　Ｆ１２０　（９：Ｉ）　　（１０ｍ
＋）　＋７）混合物中の２−［Ｌ−Ｎ−（フェニルメト
キシカルボニル）アミノ）フェニルアラニニル］−１，
３−ジチアン（３８７Ｂ。

１．０ミリモル）の溶を夜にビス（トリフルオロアセト
キシ）ヨードベンゼン（６４４ｍｇ、　Ｉ　、５ミ１Ｊ
ｔ４）を加えた０反応混合物を１層クロマトグラフィー
によって決定されるように完了するまで室温で攪拌し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎジエチルエーテルで
抽出した。−緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥し、溶媒を真空で除去し粗生成物をシリカゲル上フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例　１３ ジオキサン／Ｈ２０の混合物（１０：Ｉ、　２０ｓｌ）
中に２＝オキソ−３−［（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル）アミノコ−４−フェニル酪酸エチルエーテル（３
５５ｍｇ、　１．０ミリモル）　を溶解さ　せ、　モ　
してＬｉＯＨ（７２ｍｇ、　３．０ミリモル）を加えた
。混合物を５時間攪拌し、希ＨＣＩ中に注ぎジエチルエ
ーテルで抽出した。−緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥さ＋を溶媒を真空で除去した。

粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。

以上は、本発明の範囲についての一般的かつ特定的な面
と、本発明の製法及び使用法を詳細に記述したものであ
る。これに加えて、そのような手順はこの技術で知られ
ているが化合物が生化学的な効果について評価される技
術水準内の手順を述べている参照も本明細書に含める。

例えば、人エラスターゼはインビトロ（生体外）で損色
ペプチドであるサクシニルアラニルアラニルアラニル−
ｐ−ニトロ−アニリド、メトキシサクシニルアラニルア
ラニルプロリルバリル−ｐ−ニトロアニリド、及びその
他を用いて検定され、これら全ては市販されている。検
定緩衝液、ｐＨ８，０、及び検定技術はロッテンバーグ
等によって記載されたのと類似のものである。酵素を人
の痰から精製するが最近は市販されるようになっている
。即座の阻害剤の反応速度特性をジクソンプロットによ
るが、一方遅い及び／又は密着結合阻害剤の特性はウィ
リアムス及びモリソンによって見直されたデータ分析技
術を使用した。

同様に、他のプロテアーゼが検定され、阻害剤の効果が
類似のスペクトル技術によってインビトロで検定された
、即ちカテブシンＧ、）ロンビン、キモトリプシン、ト
リプシン、プラスミン、ＣＩ−エステラーゼ、ウロキナ
ーゼ、プラスミノゲンアクチベーター　アクロシン、β
・ラクタマーゼ、カテブシンＢ、ペプシン、カテブシン
Ｄ及びロイシンアミノペプチダーゼ、シュードモナスエ
ラスターゼは人のエラスターゼ基質及びミクロソームア
ミノペプチダーゼを用いて組合わせ検定手順に於いて測
定した。

アンギオテンシン１転換酵素及びエンケファリナーゼ及
びそれらの阻害剤の放射能検定（ラデイオメトリック　
アッセイズ）はライアンの手順に基づきベントレックス
　ラボラトリーズ　インコーホレーテッドから購入した
トリチウム化した基質を使用した。放射能検定はり−ロ
ンでの研究に使用した。Ｃ３−コンバーターゼはタック
等によフて記載されるように測定した。

上に参照された手法に従うとともに、その他の既知手法
を利用し、丑記疾患の処置に有用であることが知られて
いる化合物類と比較することにより、当業者が本発明を
実施できるように適切な材料が利用可能であると考えら
れる。当然ながら、本発明化合物類の！％終終用への適
用においては、経口投与するための錠剤、カプセル剤又
はエリキシル剤や非経口投与用の無菌溶液又は懸Ｓ液の
ような適当な薬学製剤に本化合物類を処方するのが好ま
しい０本発明化合物類を、このような処置の必要な患者
に、０．０１−１０　ｙｘｇ／Ｋｇ／日の適量範囲で、
患者（動物及びヒト）に投与できる。上記のように、投
与量は、疾病の程度、患者体重、及び当業者が留意する
その他の因子によって変わる。

典型的には上記の化合物類は、下記の薬学組成物に処方
される。

式１化合物又は化合物ＩＩＩ混合物又は生理学的に受は
入れられる塩の約１０ないし５００　ｔａｇが、生理学
的に受は入れられるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防
腐剤、安定剤、風味料等と共に、製薬界の受は入れられ
た慣行で求められる単位適量形式にコンパウンドされる
。これらの組成物又は製剤中における活性物質の量は、
指定範囲内の適当な適量が得られる量である。

錠剤、カプセル剤等に取り入れられる補助剤の例は以下
のものである。トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロ
ースのような助剤；コーンスターチ、事前ゼラチン化ス
ターチ、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、又はサッカ
リンのような甘み科；ペバミントや、冬緑油、サクラ油
のような香味料。適量単位形式がカプセル剤の時は、上
のタイプの材料のほか、脂肪油の様な液体担体を含有で
きる。被覆剤として、又は適量単位の物理的形式の変更
のために、種々のその他の材料が存在できる。例えば、
錠剤をシェラツク、砂糖又は両方で被覆できる。シロッ
プやエリキシル剤は、活性化合物、甘み剤として庶糖、
防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及び
サクラやオレンジ風味のような風味料を含有できる。

注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注射
用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿実油等のよう
な天然植物油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪
ビヒクル等のビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁させて
処方できる。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、酸化防止
剤等も取り入れてよい。

本発明をその特定的な態様に関連させて記述したが、本
発明の原理に一般的に従って、本発明が関係する技術内
の既知の、又は慣行的実施の範囲内に入るような逸脱や
、上に説明された本質的な特徴に適用されるような逸脱
、及び添付の特許請求の範囲に従うような逸脱等、本発
明の開示からの逸脱を含めて更に変更が可能であり、本
出願には本発明の任意の変化、使用、又は適合を包括す
る意図があることは理解されよう。

出願人　メレルダウ　フ７−マスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ｛Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ｝ I の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿１はＨ、Ｋ群の保護基、α−アミノ酸、２〜４個の
   α−アミノ酸単位からなるペプチド、Ｋ群の保護基を有
   するα−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がに群の保護
   基を有する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドで
   あり、 Ｒ＿２はα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１＿−＿１＿０アル
   キル、アラルキル、アリール、又は−Ａ−ＳｉＲ＿７Ｒ
   ＿８Ｒ＿９であり、 ＡはＣ＿１＿−＿６アルキレンであり、 Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９の各々はＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル、ベンジル、又はフェネチルであり、 Ｒ＿３はＨ、メチル−エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 上記α−アミノ酸群及びＫ群の保護基は以下の様に定義
   される Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
   ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
   びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
   −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、β−バリン、β−アラ
   ニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β−はベー
   タを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
   ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３−ピラ
   ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
   、Ｎａｌ（ I ）、及びＮ−メチル誘導体類、 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
   Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ、 Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、メトキ
   シサクシニル（Ｈ＿３ＣＯＳｕｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ
   ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
   ゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮＳ
   ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサクシニル（Ｍ
   ｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル（ＡｄＳＯ
   ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）、２−
   カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェニルアセチ
   ル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔（１−ナフ
   チル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、又はＫ’ Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
   素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
   クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、カルボキシ、
   アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
   個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
   シルスルホンアミドであって１〜１５個の炭素原子を含
   有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
   ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
   ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
   されることが出来る｝である。〕 ２、式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ａ 及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられ
   る塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ
   ｇであり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３
   はＥ群のα−アミノ酸であるか削除されており、 Ｐ＿４は削除されているかＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ３、上記化合物が ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（
   Ｏ）ＣＨ＿３］、（αＮ−ＡｄＳＯ＿２）−（εＮ−２
   −ＣＢＺ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿
   ３］、４−Ｃｌ−φ−ＳＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−
   Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、４−Ｂｒ−φ−ＳＡＣ
   −Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３
   ］、φ−ＳＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ
   （Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｂｒ−φ−ＳＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−
   Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃｌ−φ−ＳＡＣ−
   Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、φ−
   ＳＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ
   ］である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられるその塩である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ
   ｇであり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３
   はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４はＥ及びＧ
   群のα−アミノ酸であるか又は削除されており、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ５、上記化合物が Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）
   ＣＨ＿３］、Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
   −［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−
   Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｅｔ］、Ｐｇ＾＊−Ａｌａ−Ａｌａ
   −Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｐｇ＾＊−
   Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３
   ］、Ｐｇ＾＊−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ
   （Ｏ）Ｅｔ］、Ｐｇ＾＊−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐ
   ｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］（但し、Ｐｇ＾＊は４−Ｃｌ又は
   Ｂｒφ−ＳＡＣ−Ｂｚ、φ−ＳＡＣ−Ｂｚ、又はＢｏｃ
   を表す）である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｃ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ＿２Ｐ＿
   ３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであるか、又は（ｂ）Ｐ＿２Ｐ
   ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、Ｐｇは
   Ｋ群の保護基であり、（ａ）Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群の
   α−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であ
   り、 （ｂ）Ｐ＿２はＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＣ
   、Ｇ、及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４は削除さ
   れているか又はＦＧ及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｒ
   ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ７、上記化合物が Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、
   Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿
   ３］、ＤＮＳ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｈ−Ｐ
   ｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｂｚ−
   Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｂｚ−Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、 である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｄ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＫ群の保護基であるか、Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又
   はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護基
   であり、Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり
   、Ｐ＿３はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であるか、削除さ
   れており、 Ｐ＿４はＥ及びＧ群のα−アミノ酸のα−アミノ酸であ
   るか、又は削除されており、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ９、上記化合物が Ｂｚ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｂｚ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、 Ｂｚ−Ｔｙｒ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｂｚ−Ｔｙｒ−［Ｃ（Ｏ）ＭｅＨ］、 Ｐｇ＾＊−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿
   ３］、Ｐｇ＾＊−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）
   ＣＨ＿３］（但しＰｇ＾＊はＢｚ、Ｂｏｃ、４−Ｃｌ又
   は４−Ｂｒφ−ＳＡＣ−Ｂｚ又はφ−ＳＡＣ−Ｂｚを表
   す） である特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｅ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ＿２Ｐ＿
   ３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであるか、又は（ｂ）Ｐ＿２Ｐ
   ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、Ｐｇは
   Ｋ群の保護基であり、（ａ）Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群の
   α−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であ
   るか、 （ｂ）Ｐ＿２はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿
   ３はＣ、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４は削
   除されているか又はＣ及びＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 １１、上記化合物が Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、
   Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿
   ３］、ＤＮＳ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｈ−Ｐ
   ｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｂｚ−
   Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｂｚ−Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、 である特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｆ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＦ群のα−アミノ酸であり、 Ｐ＿３はＢ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ
   及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 １３、上記化合物が ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｄ
   ＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］
   、である特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。 １４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｇ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲１項に記載の化合物
   〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保
   護基であり、 Ｐ＿２はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のα−アミノ
   酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 １５、化合物が ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、ＣＢＺ−Ａ
   ｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、ＣＢＺ−Ａｌａ−（
   ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、である特許請求
   の範囲１４項に記載の化合物。 １６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｈ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲１項に記載の化合物
   〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ及びＪ群の
   α−アミノ酸の残基である〕。 １７、上記化合物が Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｂｚ
   −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３］、
   Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］、で
   ある特許請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｉ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ又はＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＢ
   群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 １９、上記化合物が Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、Ｈ−Ｇ
   ｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇ
   ｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）＾＊Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、
   （但し（ｐ−ｇｕａ）＾＊はパラグアニジノを表す）で
   ある特許請求の範囲第１８項に記載の化合物２０、化合
   物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｊ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＧｌｙであり、 Ｐ＿３はＢ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ２１、化合物が ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、
   ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｄ
   ＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ（
   Ｏ）Ｅｔ］、である特許請求の範囲第２０項に記載の化
   合物。 ２２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｋ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ２３、上記化合物が Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｂ
   ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、で
   ある特許請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２４、化合物が式 ｛Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ｝　 I ｌの化合
   物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れら
   れる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式
   中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＫ群の保護基であり、 Ｒ＿２はＣ、Ｅ、及びＧ群のα−アミノ酸の残基である
   〕。 ２５、上記化合物が Ｂｚ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｂｚ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、 ＣＢＺ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 ＣＢＺ−Ｇｌｙ−［Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］、 である特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｍ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保
   護基であり、 Ｐ＿２はεＮ−Ａｃ−Ｌｙｓ又はＣ及びＥ群のα−アミ
   ノ酸であり、 Ｒ＿２はＤ−Ａｌａである〕。 ２７、上記化合物が （Ｎα，ε）−ジ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ［Ｃ（Ｏ
   ）Ｈ］、（Ｎα，ε）−ジ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ
   ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、である特許請求の範囲第２６項
   に記載の化合物。 ２８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｎ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ、Ｅ又はＪ
   群のα−アミノ酸の残基であるか、又はＴｈｒＯＣＨ＿
   ２φである〕。 ２９、上記化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第２８項に記載の化合物。 ３０、化合物が式 ｛Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ｝　 I ｏの化合
   物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れら
   れる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式
   中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＥ及びＦ群の
   α−アミノ酸の残基である〕。 ３１、上記化合物が Ｉｖａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］である
   特許請求の範囲第３０項に記載の化合物。 ３２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｐ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＥ及びＦ群の
   α−アミノ酸の残基である〕。 ３３、上記化合物が ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］であ
   る特許請求の範囲第３２項に記載の化合物。 ３４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｑ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＧｌｙであり、 Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されてお
   り、 Ｒ＿２はＧｌｙである〕。 ３５、上記化合物が Ｔｖｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］ Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ である特許請求の範囲第３４項に記載の化合物。 ３６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｒ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保
   護基であり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基である〕。 ３７、上記化合物が ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−［Ｃ（Ｏ）Ｅｔ］であ
   る特許請求の範囲第３６項に記載の化合物。 ３８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｓ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＨであり、 Ｒ＿２はＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ及びＪ群のα−アミノ酸の残基
   である〕。 ３９、上記化合物が Ｈ−Ｌｅｕ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、 Ｈ−Ｖａｌ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、 Ｈ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、 Ｈ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］ である特許請求の範囲第３８項に記載の化合物。 ４０、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｔ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐ
   ｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＣ
   、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ群のα
   −アミノ酸の残基である〕。 ４１、上記化合物が Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｄ−Ｐｒ
   ｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］である特許請
   求の範囲第４０項に記載の化合物。 ４２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｕ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＫ群の保護基、Ｐ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３
   Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３は削
   除されているか又はＢ、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であ
   り、 Ｒ＿２はＨか、Ｅ、Ｆ、及びＪ群のα−アミノ酸の残基
   か、又は−Ａ−Ｓｉ−Ｒ＿７Ｒ＿８Ｒ＿９、Ｃ＿１＿−
   ＿７アルキル、ベンジル、フェネチル、又はナフチルで
   ある〕。 ４３、上記化合物が Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｙｓ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３］、ＣＢＺ
   −Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、 ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３］、Ｃ
   ＢＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、ＣＢＺ
   −Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｅｔ］である特許請求の
   範囲第４２項に記載の化合物。 ４４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ　 I ｖ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 ＸはＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ
   ｇであり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のα−アミノ酸で
   あり、 Ｐ＿３はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のα−アミノ酸で
   あり、 Ｐ＿４はＣ’群α−アミノ酸、β−Ａｌａ又はβ−Ｖａ
   ｌであり、 Ｒ＿２はＦ’及びＥ’群のα−アミノ酸の残基、又はシ
   クロヘキシルメチルである〕。 ４５、上記化合物が Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３
   ］、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ
   ＿３］、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ（Ｏ）Ｏ
   ＣＨ＿３］、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［Ｃ（Ｏ
   ）ＯＣＨ＿３］、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ［Ｃ
   （Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ［
   Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ
   ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈ
   ｅ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３］である特許請求の範囲第４４項
   に記載の化合物。 ４６、式 ｛Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ｝　 I の化合物
   及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられ
   る塩 〔式中 ＸはＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ＿３又
   はＣＯＯＨであり、 Ｒ＿１はＨ、Ｋ群の保護基、α−アミノ酸、２〜４個の
   α−アミノ酸からなるペプチド、Ｋ群の保護基を有する
   α−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がＫ群の保護基を
   有する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドであり
   、 Ｒ＿２はα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１＿−＿１＿０アル
   キル、アラルキル、アリール、又は−Ａ−ＳｉＲ＿７Ｒ
   ＿８Ｒ＿９であり、 ＡはＣ＿１＿−＿６アルキレンであり、 Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９の各々はＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル、ベンジル、又はフェネチルであり、 Ｒ＿３はＨ、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、又はエ
   トキシであり、 上記α−アミノ酸群及びＫ群の保護基は以下の様に定義
   される Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
   ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
   びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
   −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、β−バリン、β−アラ
   ニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β−はベー
   タを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
   ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラ
   ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
   、Ｎａｌ（１）、及びＮ−メチル誘導体類、 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
   Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ、 Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、メトキ
   シサクシニル（Ｈ＿３ＣＯＳｕｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ
   ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
   ゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮＳ
   ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサクシニル（Ｍ
   ｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル（ＡｄＳＯ
   ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）、２−
   カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェニルアセチ
   ル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔（１−ナフ
   チル）メチル）アセチル（ＢＮＭＡ）、又はＫ’ Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
   素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
   クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、カルボキシ、
   アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
   個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
   シルスルホンアミドであって１〜１５個の炭素原子を含
   有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
   ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
   ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
   されることが出来る｝である〕の製造方法に於いて、 （１）ＸがＨのとき、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を化学的に還元し、 （２）ＸがＣＨＯである場合は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のチオケタール誘導体を加水分解し、 （３）ＸがＣ（Ｏ）Ｒ＿３である場合には、式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿３”はメチル又はエチルである〕の化合物
   を強酸で処理することによって加水分解し、 （４）ＸがＣ（Ｏ）ＯＲ＿３である場合には、式▲数式
   、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿６’はメチル又はエチルであり、Ｒ＿３’はＨ又
   はメチルである〕の化合物をオゾンで処理することによ
   るオゾン分解にかけ、続いてその場で形成するオゾニド
   をジメチルスルフィドで処理し、（５）ＸがＣＯＯＨで
   ある場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿６’はメチル又はエチルである〕 の化合物を酸又は塩基触媒脱エステル化手順にかけるこ
   とによって加水分解することからなる方法。