JPH11503728A - システイン・プロテイナーゼ阻害剤として有用な新規な４−置換−３−ペプチジル−アゼチジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン化合物が、優れたシステイン・プロテイナーゼ阻害活性を発揮し、該活性は筋ジストロフィ、骨再吸収、心筋梗塞および癌転移のような種々の疾患の処置に使用できる。これらの化合物は、一般式（Ｉ）で示される4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、R₁は、水素；非置換または置換C₁-C₆アルキルであり；R₂は、水素；非置換または置換C₁-C₆アルキル；-XR₆{ここでXは、O、S、SO、またはSO₂であり、およびR₆は、(i)非置換または置換C₁-C₆アルキルである}からなる群から選択される。ペプチジル基は、遊離のNH₂が非置換またはアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールアルケノイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロシクロアルケノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルカニルスルホニル、アリールアルケンスルホニル、ヘテロシクロアルカニルスルホニル、ヘテロシクロアルケンスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択される保護基で置換された1-2アミノ酸残基である。

Description

【発明の詳細な説明】 システイン・プロテイナーゼ阻害剤として有用な 新規な4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導体発明の背景 活性部位に遊離のチオール基を有する高度に反応性のシステイン残基を含むシ ステイン・プロテイナーゼが、筋ジストロフィ(Am．J．Pathol．1986，122，193 -198、Am．J．Pathol．1987，127，461-466)、骨再吸収(Biochem．J．1991，279 ，167-274)、心筋梗塞（J．Am．Coll．Cardiol．1983,2，681-688）、癌転移(Ca ncer Metastasis Rev．1990，9，333-352)および肺気腫(Am．Rev．Respir．Dis ．1975,111，579-586)のような異常なタンパク質ターンオーバーにより判別され る特定の状態で重要な役割を果たしていると知られている。種々のシステイン・ プロテイナーゼが、哺乳動物組織に存在することが示されている。これらのプロ テイナーゼのうち最も有名なのが、リソソーム・カテプシン類（カテプシンB、H 、SおよびL）および細胞質Ca²⁺依存性酵素、カルパイン類(calpains)である。従 って、これらの酵素は、上記のような状態のための可能性のある治療剤として、 特異的阻害剤を開発するための優れた標的である。 システイン・プロテイナーゼは、他のクラスのプロテイナーゼを有意には阻害 しない幾つかのタイプのペプチド由来阻害剤、例えば、ペプチジルアルデヒド(E ur．J．Biochem．1982，129，33-41)、クロロメチルケトン(acta．Biol．Med．G er．1981，40，1503-1511)、ジアゾメチルケトン(Biochemistry 1977,16，5857- 5861)、モノフルオロメチルケトン(Biochemical Pharmacology 1992 44，1201-1 207)、アシロキシメチルケトン(J．Med．Chem．1994，37，1833-1840)、O-アシ ルヒドロキサメート(Biochem．Biophy．Research Communications 1988，155，1 201-1206)、メチルスルホニウム塩(J．Biol．Chem.1988，263，2768-2772)およ びエポキシスクシニル誘導体(Agric．Biol．Chem．1978，42，523-527)によって 阻害される。 これらの阻害剤は一般に、ペプチジル親和性基およびシステイン・プロテイナ ーゼのシステイン残基のチオールに対する反応性基を有する。該阻害剤の幾つか は、臨床的に有用である。しかしながら、恐らくは他のプロテイナーゼに対する より低い選択性や不良な薬物動態学のために、それらのインビボでの有用性は、 インビトロでの阻害活性に基づき期待されたほどではない。従って、高い選択性 とより低い毒性を有する新規なシステイン・ プロテイナーゼ阻害剤を開発することに対する要求が引き続いて存在する。 発明の概要 システイン・プロテイナーゼのクラスの酵素に対して高い選択性を有する新規 なタイプのシステイン・プロテイナーゼ阻害剤をサーチする中で、一般式Ｉで示 される反応性基3-アミノ-4-置換-アゼチジン-2-オンのC-3にペプチジル基を有す る、新規なクラスの化合物が見い出された。これらの化合物は、システイン・プ ロテイナーゼの中で、優れたシステイン・プロテイナーゼ阻害活性および選択性 を発揮する。 本発明は、特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導体が、優れた システイン・プロテイナーゼ阻害活性を発揮し、筋ジストロフィ、骨再吸収、心 筋梗塞または癌転移のような種々の疾患の処置に使用できるという発見に基づく 。 本発明によれば、一般式Ｉで示される4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オ ン誘導体 ［式中、 R₁は、水素、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシおよび アミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；- OR₃（ここでR₃は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたはアミノか らなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていても良いC₁-C₆アルキル である）；および-SO₃-M⁺｛ここでMは、水素、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウムおよびカルシウムからなる群から選択される金属イオン、あるいはN⁺(R₄)₄ （ここでR₄は、C₁-C₆アルキル基である）である｝からなる群から選択される； R₂は、水素；非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシおよび アミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；- OCOR₅{ここでR₅は、(i)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、 シアノ、複素環、およびアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換 されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆ シクロアルキル、あるいは(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₄アル キル、C₁-C₂アルコキシおよびまたはシアノからなる群から選択される1〜3個の 置換基で置換されたフェニルである}；-XR₆{ここでXは、O、S、SO、またはSO₂で あり、およびR₆は、(i)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、複素環、 およびアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アル キル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロアルキル 、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、非置換あるいはカルボ キシもしくはアミノの少なくとも１つで置換されたC₁-C₄アルキル、C₁-C₂アルコ キシおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニ ル、あるいは(vi)単環式もしくは二環式であっても良い複素環である}からなる 群から選択される］、あるいは薬学的に許容されるその塩が提供される。 ペプチジル基は、アミンが非置換または保護基R₇で置換された1-2アミノ酸残 基である。R₇は、［水素、-COOR₈｛ここでR₈は、(i)非置換またはフェニルを有 するC₁-C₆ アルキル、あるいは(ii)フェニルである｝；-COR₉{ここでR₉は、(i)非置換また はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、4-アセトキシフェニルオキシ、複素 環、およびフェニル（ここでフェニルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、 シアノ、もしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されている）から なる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄ア ルケニルは非置換または複素環もしくはフェニル（ここでフェニルは非置換また はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノから選択される1〜2個の置換基で 置換されている）で置換されている、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロ アルキル、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C₁-C₄アルキル （非置換またはカルボキシ、あるいはアミノもしくはその両方の少なくとも１種 で置換されていても良い）、C₁-C₂アルコキシ基またはシアノからなる群から選 択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル基、あるいは(vi)単環式または二 環式であっても良い複素環からなる群から選択される}、-SO₂R₁₀｛ここでR₁₀は 、(i)C₁-C₆アルキル、(ii)非置換または複素環もしくはフェニルで置換されたC₂ -C₄アルケニル、(iii)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C₁-C₄ アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基および シアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル、および (iv)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C₁-C₄アルキル 、もしくはC₁-C₂アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されたナフチ ルからなる群から選択される｝］からなる群から選択される。 一般式Ｉで示される薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエン スルホン酸からなる群から選択される。 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉、またはR₁₀の中の置換基としてのC₁-C₆アル キル基の例は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基、例 えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル 、2-メチルプロプ-1-イル、2-メチルプロプ-2-イル、ペンチル、3-メチルブチル 、ヘキシルなどである。 R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中の置換基としてのハロゲン原子の例 は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。 R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中で定義されるC₂-C₄アルケニル基の例は、2〜4個の 炭素原子を有するアルケニル基、 例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニルなど である。 R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中で定義されるC₂-C₄アルキニル基の例は、2〜4個の 炭素原子を有するアルキニル基、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニ ル、1-ブチニル、3-ブチニルなどである。 R₅、R₆、または、R₉の中で定義されるC₃-C₆シクロアルキル基の例は、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。 R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中で定義される複素環基または置換基の例は、窒素 、硫黄または酸素から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しても良いC₂-C₁₁複素 環基である。好ましい複素環基は、チオフェン、ピリジン、1,2,3-トリアゾール 、1,2,4-トリアゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、モルホリ ン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどである。 R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中で置換基としてのC₁-C₄アルキル基の例は、メチル 、エチル、プロピル、2-メチルプロピル、ブチル、1,1-ジメチルエチルなどであ る。 R₅、R₆、R₉、またはR₁₀の中で置換基としてのC₁-C₂アルコキシ基の例は、メト キシまたはエトキシである。 本明細書中で使用する用語「アミノ酸残基」は、アミ ノ酸のカルボキシ基からヒドロキシ基を除去した後の残りの基を指す。本明細書 中で使用する用語「1-2アミノ酸」は、1個のアミノ酸であるか又は2個のアミノ 酸からなり互いにペプチド結合を介して結合している１個のジペプチドである。 アミノ酸の例は、通常のタンパク質の構成成分であるα-アミノ酸あるいはそ れらの光学異性体、例えば、グリシン、D-またはL-アラニン、D-またはL-バリン 、D-またはL-ロイシン、D-またはL-イソロイシン、D-またはL-セリン、D-または L-トレオニン、D-またはL-アスパラギン酸、D-またはL-グルタミン酸、D-または L-アスパラギン、D-またはL-グルタミン、D-またはL-リシン、D-またはL-アルギ ニン、D-またはL-フェニルアラニン、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL- チロシン、D-またはL-メチオニン、D-またはL-ヒドロキシチロシン、D-またはL- プロリンなどである。 アゼチジノン核は、3位および4位に2個の不斉炭素を含み、故に4-ジアステレ オ異性体として存在できる。一般に、好ましい異性体は、C3およびC4の水素原子 が互いにトランスであるものであり、この異性体は、パパイン、カテプシンB、 カテプシンHおよびカテプシンLのような種々のシステイン・プロテイナーゼに対 して優れた阻害活 性を有する。そのようなジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物も、シ ステイン・プロテイナーゼ阻害剤としてのアゼチジノン誘導体の使用の範囲に含 まれる。 本発明の好ましい実施態様は、一般式Ｉで示される4-置換-3-ペプチジル-アゼ チジン-2-オン誘導体を提供する 式中、 R₁は、水素、メトキシ、2-カルボキシエトキシ、2-アミノエトキシ、2-カルボ キシエチル、2-アミノエチルおよびスルホン酸からなる群から選択される。 R₂は、水素、メチル、2-アミノエチル、2-カルボキシエチル、アセトキシ、ブ チルオキシ、3-メチルプロピルオキシ、1,1-ジメチルエトキシ、2-カルボキシエ チルオキシ、2-アミノエチルオキシ、2-フルオロエトキシ、2-(1,2,3-トリアゾ ール-4-イル)-エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シク ロヘキシルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、4-(2-カル ボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキ シフェノキシ、3-カルボキシフェノキシ、2-ピリジルチオ、4-ピリジルチオなど からなる群から選択される。 ペプチジル基は、フェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルフェニルア ラニン、N-(3-フェニルプロパノイル)-フェニルアラニン、N-アセチルフェニル アラニン、N-{2-(4-アセトキシフェノキシ)-エタノイル}-フェニルアラニン、N- (モルホリン-4-イル-カルボニル)-フェニルアラニン、N-{3-(モルホリン-4-イル )-プロパノイル}-フェニルアラニン、N-{3-(ピリジン-3-イル)-プロパノイル}- フェニルアラニン、N-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)-フェニルアラニン、N -{3-(チオフェン-2-イル)-プロプ-2-エノイル}-フェニルアラニン、N-{4-(1,1- ジメチルエチルフェニル)-スルホニル}-フェニルアラニン、N-(ナフタレン-2-イ ル-スルホニル)-フェニルアラニン、N-(3-フェニル-プロプ-2-エン-スルホニル) -フェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルロイシン、N-ベンジルオキシ カルボニルイソロイシン、N-3-フェニルプロパノイルロイシン、N-3-フェニルプ ロパノイルイソロイシン、N-ベンジルオキシカルボニルプロリン、N-ベンジルオ キシカルボニルフェニルアラニン-グリシンなどからなる群から選択される。 より詳細には、本発明の最も好ましい実施態様は、以 下の化合物を含む： (3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン； (3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン； (3R)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン； (3R)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-メチ ル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-グリシル)-アミ ノ-4-メチル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-アセチル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン -2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニル アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(トランス-3-フェニルプロペノイル)-L-フェニルアラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(モルホリン-4-イル-プロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-ピリド-3-イル-プロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{2-(4-アセトキシフェノキシ)-エスノイル(ethnoyl)}-L-フェニル アラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{3-(チオフェン-2-イル)-トランス-プロプ-2-エノイル}-L-フェニ ルアラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{4-(1,1-ジメチルエチルフェニル)-スルホ ニル}-L-フェニルアラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(ナフタレン-2-イル-スルホニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ブチ ルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(2-メ チルプロピルオキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(1,1- ジメチルエトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-フ ェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニル アラニル}-アミノ-4-(4-ジフェニルメトキシカルボニルフェノキシ)-アゼチジン -2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(4- カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(3- カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4- (L-2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニルエチ ル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4- (L-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(4-ジ フェニルメトキシカルボニルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(4-カルボキシフェノキシ)-アゼチ ジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン-1- スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン；および (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(ピリ ド-4-イル-チオ)-アゼチジン-2-オン。 一般式Ｉの化合物は、筋ジストロフィ、癌転移および骨粗鬆症を含む種々の疾 患の処置に活用され得る。本発明の化合物は、乳房、肺、肝臓、結腸、脳、およ び前立腺を含む転移する高い傾向を有する癌を処置するのに最も有用である。い かなる作用のメカニズムに限定することも望むものではないが、本発明は、製薬 的に許容される担体と本発明の化合物を配合した医薬の中で、システイン・プロ テイナーゼを阻害することにより作用すると考えられる。 好ましい実施態様の記載 本発明は、優れたシステイン・プロテイナーゼ阻害活性およびシステイン・プ ロテイナーゼ酵素中での選択性を有する特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン -2-オン 誘導体に関する。本発明の化合物は、アゼチジン-2-オンの4位に水素、エステル (OCOR₆)、エーテル(OR₆)、またはチオエーテル(SR₆)を、3位に置換ペプチジル基 およびペプチジル様(peptidyl mimic)基を有することを特徴とする。一般式Ｉの 特定の誘導体は、ジシクロヘキシルカルビジイミド(DCC)の存在下に置換ペプチ ジルカルボン酸と、または塩基の存在下に酸塩化物と、あるいはスキームＩに示 される活性化エステルと反応させることによって、共通の中間体IIにより調製さ れる。 化合物IIの調製は、Eur．J．Med．Chem 1992，27，131-140、およびTetrahedr on 1983，39，2577-2589.に記載される合成経路に従うことにより行われ、式中 、R₂は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄アルキニル、またはOCOR₅ であり、ペプチジル基は保護基COOR₈を有する1-2アミノ酸残基である。R₁、R₅お よびR₈の定義は、上記と同じである。アルキルC₁-C₆は、非置換またはハロゲ ン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヘテロアリールおよびフェニル からなる群から選択される1-2個の置換基で置換される。 一般式Ｉで示される特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導体（ 式中、ペプチジル基の置換はCOOR₈以外のもの、例えばCOR₉またはSO₂R₁₀である ）は、スキームIIに示される合成経路に従って調製された。R₈、R₉およびR₁₀は 、上記と同じように定義される。ベンジルオキシカルボニル保護されたペプチジ ル基は、脱保護され、DCCの存在下でのR₉-COOHとの反応、または塩基の存在下で の酸塩化物との反応、または塩基の存在下での無水物との反応もしくは活性化エ ステルによりアミド結合を介して、或いは、塩基の存在下でのR₁₀SO₂Clとの反応 によりスルホンアミド結合を介して、のいずれかにより再保護された。 一般式Ｉで示される特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導体［ 式中、R₂はXR₆（ここでXは、0またはSであり、R₆は上記のように定義される）で ある］は、一般式Ｉで示される化合物（ここでR₂は、OCOCH₃である）から出発し て、スキームIIIに示される合成経路に従って調製された。一般式Ｉで示される 化合物は、酢酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸パラジウム、 三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムなどのようなルイス酸の存在下にR₆XHと反 応させる。R₆中の置換基としてのカルボキシ基がジフェニルメチルまたは1,1-ジ メチルエチルのようなR₁₁で保護される、あるいはR₆中の置換基としてのアミノ 基がベンジルオキシカルボニルまたは1,1-ジメチルエトキシカルボニルのような R₁₂で保護される、あるいはR₆中の置換基としての両方の保護基が共に水素添加 もしくは酸による加水分解によって脱保護された特定の場合である。 一般式Ｉで示される特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導体（ ここでR₂は、SR₆である）は、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、過マ ンガン酸カリウム、二酸化マンガン等からなる群から選択される酸化剤で酸化す ることによって、SOR₆またはSO₂R₆に変換された。合成経路は、スキームIIIに略 述される。 或いは、一般式Ｉで示される特定の4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン 誘導体（ここでR₁は、水素である）は、ピリジン-SO₃またはジメチルホルムアミ ド-SO₃錯体を用いたスルホン化により、N-スルホン酸に変換された。合成経路は 、スキームIVに略述される。 上記の方法では、反応物は、高温または低温で反応が完了するのに十分な時間 、溶媒とともに反応される。反応条件は、反応物の性質および反応性に依存する 。塩基 が反応の中で使用される場合はいつも、それはトリエチルアミン、ピリジン、4- ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4 ,3,0]ノン-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される。 反応のための好ましい溶媒は、非反応性の溶媒である。反応物に依存して、溶 媒は一般に、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタ ノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等からなる群 から選択される。溶媒混合物も、使用されて良い。 反応温度は一般に、70℃〜150℃の範囲である。反応物の好ましいモル比は、1 :1〜5.0である。反応時間は、反応物に依存して、0.5〜72時間の範囲である。 N-保護基の脱保護は、水素添加によって、あるいはメタノール、エタノール、 プロパノールまたは酢酸エチルのような溶媒中で塩酸、トリフルオロ酢酸または 酢酸のような好適な酸を用いる加水分解のいずれかによって、行われる。水素添 加反応は通常は、Pd、Pt、またはRhのような金属触媒の存在下に、常圧〜高圧下 に行われる。 本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の筋ジストロフィ、骨粗鬆症または癌 転移を処置する薬剤として単独で又は他の薬剤と組合せて使用するとき、注射剤 、坐剤、噴霧剤などのような非経口製剤、錠剤、コーティング錠、粉末剤、顆粒 剤、カプセル剤、液剤などのような経口製剤を含む製薬的剤形を取り得る。注射 剤が、一般に好ましい。上記の製剤は、当業者に公知の様式で剤型化される。 経口投与のための固体製剤の剤型化のためには、賦形剤、そして所望ならば結 合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤などが本発明の化合物に添 加され、その後、錠剤、コーティング錠、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤などが慣 用されている様式で調製される。 注射剤の剤形化のためには、pH調整剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤、局所麻酔 薬などが、本発明の活性成分に添加される。皮下、筋肉内または静脈内投与のた めの注射剤は、慣用されている様式で調製できる。 坐剤の剤型化のためには、基剤、そして必要ならば界面活性剤が本発明の活性 成分に添加され、坐剤は慣用されている様式で調製される。 経口投与のための固体製剤に有用な賦形剤は、当分野で一般に使用されている もの、例えば、ラクトース、ス クロース、塩化ナトリウム、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ ース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等 である。本発明の剤型化に使用され得る他の成分は、ポリビニルアルコール、ポ リビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラビアゴム、 シェラック、スクロース、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメチルセ ルロース、リン酸カリウムなどのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タ ルクなどのような滑沢剤；および通常知られている着色剤、崩壊剤などのような 添加剤を含む。坐剤の剤型化に使用される基剤の例は、カカオ脂、ポリエチレン グリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド類、ウィテプゾール（商標、ダイ ナマイト・ノーべル株式会社(Dynamite Nobel Co．Ltd.)）などのような油脂性 基剤である。液体製剤は、水性または油性の懸濁剤、液剤、シロップ、エリキシ ル剤などの形態であり得、それらは添加剤を使用し慣用されている様式で調製で きる。 本発明の一般式Ｉで示される化合物の、本発明の製薬的組成物に組込まれる量 は、投与形態、化合物の溶解度および化学的特性、投与経路、投与スキームなど により様々である。好ましくは、経口投与の場合、その量は約 1〜25w/w%であり、非経口投与である注射剤の場合、約0.1〜5w/w%である。 本発明の化合物Ｉの投与量は、被験体の症状、年齢および性別などを考慮に入 れ、個々のケースに依存して適切に決定される。通常、経口投与の場合の投与量 は、成人について１日につき約50〜1500mgを2〜4等分した量であり、注射たとえ ば静脈内投与による場合の投与量は2ml（約1〜100mg）であり、それは成人につ いて１日に一回投与され、そこでは注射剤は生理食塩水または所望ならばグルコ ース注射液で希釈され得、少なくとも5分間かけてゆっくりと投与される。坐剤 の場合の投与量は、約1〜1000mgであり、それは１日に１回または6〜12時間の間 隔をあけて２回投与され、坐剤は直腸に挿入して投与される。 実施例１ (3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン（１） CH₂CH₂(10 ml)中N-(ベンジルオキシカルボニル)-L-フェニルアラニン(150 mg ，0.5 mmol)溶液を、トリエチルアミン(0.077 ml，0.55 mmol)およびエチルクロ ロホルメート(0.05 ml，0.5 mmol)を用いて-5℃で処理した。溶液 を0℃で30分間攪拌し、(3S)-3-アミノ-1-メトキシ-アゼチジン-2-オン、トリフ ルオロ酢酸塩(115 mg，0.5 mmol)およびピリジン(0.08 ml，1.0 mmol)で処理し た。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。有機層を冷水(20 ml)、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾 燥した。溶媒を除去した後、残渣をエーテル／ヘキサン(1/1)でこねて、淡黄色 のシロップ(130 mg)を得た。 収率： 66%¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.94-3.08(2H，m)，3.67-3.70(4H，m)，4.14(1H，m) ，4.38-4.32(2H，m)，4.92(1H，d，J=12.4 Hz)，4.99(1H，d，J=12.4 Hz)，5.40 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.03-7.26(11H，m). 実施例２ (3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン（２） 実施例１に記載される方法と類似の様式で、(3S)-3-アミノ-アゼチジン-2-オ ン、トリフルオロ酢酸塩をN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-フェニルアラニン のエトキシ無水物と反応させることにより標記化合物を得た。 収率： 94％¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：3.10(2H，m)，4.45(1H，m)， 4.57(1H，m)，5.00-5.15(3H，m)，5.30(1H，s)，5.65(1H，bs)，7.05-7.48(11H ，m)，8.66(1H，s). 実施例３ (3R)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン（３） 実施例１に記載される方法と類似の様式で、(3R)-3-アミノ-1-メトキシ-アゼ チジン-2-オン、トリフルオロ酢酸塩をN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-フェニ ルアラニンのエトキシ無水物と反応させることにより標記化合物を得た。 収率： 93%¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.99(1H，s)，3.03(1H，s)，3.65-3.17(5H，m)，4.10 (1H，m)，4.64(1H，m)，5.00(2H，s)，5.37(1H，bs)，6.78(1H，d，J=6.8 Hz)， 7.23(10H，m). 実施例４ (3R)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン（４） 実施例１に記載される方法と類似の様式で、(3R)-3-アミノ-アゼチジン-2-オ ン、トリフルオロ酢酸塩をN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-フェニルアラニン のエトキシ無水物と反応させることにより標記化合物を得た。 収率： 10%¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：3.11(3H，m)，4.63(1H，m)，5.07(3H，m)，5.30(1H， m)，7.05-7.40(13H，m) 実施例５ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-メチ ル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸カリウム（５） DMF(10 ml)中(3S,4S)-3-アミノ-4-メチル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸カ リウム(162 mg，0.744 mmol)、N-(ベンジルオキシカルボニル)-L-フェニルアラ ニン(223 mg，0.744 mmol)、DCC(153 mg，0.744 mmol)およびHOBt(100 mg，0.74 4 mmol)の混合物を室温で終夜攪拌した。DMFを真空で除去し、残渣を水(50 ml) の中に取り、メチルイソブチルケトン(3 x 50 ml)およびヘキサン(50 ml)で洗浄 した。水性部分を凍結乾燥し、逆相HPLCで精製して、分析学的に純粋な白色固体 (49 mg)を得た。 収率： 13% 融点： 300℃（分解） ネガティブFAB-MS：460(M-K)^-、C₂₁H₂₂O₇N₃SK に関する計算値 499 IR(KBr，cm^-1)：3285，1760，1700，1670，1530，1240，1040 ¹ H NMR(D₂O)，δ(ppm)：1.45(3H，d，J=6.3 Hz)，3.03(2H，m)，4.02(1H，m)，4 .34(2H，m)，5.01(1H，d，J=12.5 Hz)，5.11(1H，d，J=12.5 Hz)，7.24-7.40(10 H，m). 実施例６ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-グリシニル)-ア ミノ-4-メチル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸カリウム（６） 実施例５に記載される方法と類似の様式で、CBZ-Phe-Gly-OHを出発物質として 用いて標記化合物を得た。 収率： 11% 融点： 300℃（分解） ネガティブFAB-MS：517(M-K)^-、C₂₃H₂₅O₈N₄SK に関する計算値 556 IR(KBr，cm^-1)：3430，1770，1670，1560，1250¹ H NMR(D₂O)，δ(ppm)：1.49(3H，d，J=6.3 Hz)，2.96(1H，dd，J=9.0 & 13.9 H z)，3.17(1H，dd，J=6.2 & 13.9 Hz)，3.82(1H，d，J=17.1 Hz)，3.95(1H，d，J =17.1Hz)，4.10(1H，m)，4.40(2H，m)，5.09(1H，d，J=12.5)，5.11(1H，d，J=1 2.5 Hz)，7.24-7.43(10H，m). 実施例７ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン（７） (3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン(5.56 g，20 mmol)を、100 mlの酢酸エチル中活性炭上の10％パラジウム5gを 用いて、50 psiの水素圧で室温にて1.5時間、水素添加した。触媒を濾過によっ て除去した後、酢酸エチル中の脱保護された(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オンを得た。 クロロホルム(100 ml)中N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニン(5. 98 g，20 mmol)およびトリエチルアミン(2.02 g，20 mmol)溶液に、エチルクロ ロホルメート(2.18 g，20 mmol)を、-15℃で加えた。反応混合物を、-10〜5℃の 浴温で1.5時間攪拌した。次に、(3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4- アセトキシ-アゼチジン-2-オン（上記を参照のこと）の水素添加から得られたも のである、予め冷却しておいた（約-15℃）酢酸エチル中(3S,4S)-3-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン溶液を-15℃にて加え、攪拌を-15〜5℃の浴温で１ 時間続けた。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン−酢酸エチル (1:2)を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製 し、標記化合物を白色固体として得た。 収率： 78% 融点： 175-177℃ FAB-MS：426(MH⁺)、C₂₂H₂₃N₃O₆に関する計算値 425 IR(KBr，cm^-1)：3315，1797，1740，1680，1660，1533，1258，1227¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.78(1H，dd，J=14，10)，3.02(1H， dd，J=14，4)，4.26(1H，m)，4.64(1H，d，J=8)，4.95(2H，m)，5.76(1H，s)，7 .15-7.35(10H，m)，7.60(1H，d，J=8)，8.83(1H，d，J=8)，9.20(1H，s). 実施例８ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン（８） 実施例７に記載される方法と類似の様式で、N-ベンジルオキシカルボニル-L- ロイシンを(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させるこ とにより、標記化合物を得た。 収率： 40% 融点： 70-80℃（分解） FAB-MS：392(MH⁺)、C₁₉H₂₅N₃O₆に関する計算値 391 IR(KBr，cm^-1)：3325，1790，1720，1540，1230，1040¹ H NMR(CDCl₂)，δ(ppm)：0.91(6H，m)，1.48-1.68(3H， m)，2.09(3H，s)，4.27(1H，m)，4.70(1H，d，J=7.4 Hz)，5.10(2H，m)，5.66(1 H，bs)，5.80(1H，s)，7.33(6H，m)，7.59(1H，bs). 実施例９ 3S,4S)-3-(N- アセチル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン- 2-オン（９） 実施例７で得られた(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラ ニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(850 mg，2 mmol)を、60 mlの酢 酸エチル中活性炭上の10%パラジウム500mgを用いて、50 psiの水素圧で室温にて 4時間、無水酢酸(255 mg，2.5 mmol)の存在下に水素添加した。触媒を濾過し溶 媒を除去した後、白色固体を集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄して風 乾した。標記化合物600mgが白色固体として得られた。 収率： 90% 融点： 190-191℃ FAB-MS：334(MH⁺)、C₁₆H₁₉N₃O₅に関する計算値 333 IR(KBr，cm^-1)：3380，1800，1751，1647，1529，1370，1219¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.77(3H，s)，2.09(3H，s)，2.75(1H，dd，J=14，1 0)，3.01(1H，dd，J=14，5)，4. 49(1H，m)，4.59(1H，dd，J=8，1)，5.74(1H，d，J=1)，7.15-7.30(5H，m)，8.1 5(1H，d，J=8)，8.72(1H，d，J=8)，9.16(1H，s). 実施例１０ (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン（１０） 実施例７で得られた(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラ ニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(1.70 g，4 mmol)を、200 mlの 酢酸エチル中活性炭上の10%パラジウム3.5gを用いて、50 psiの水素圧で室温に て2時間、水素添加した。触媒を濾過で除去した後、酢酸エチル中の脱保護され た(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンを 得た。 クロロホルム(80 ml)中3-フェニルプロピオン酸(630 mg，4 mmol)およびトリ エチルアミン(425 mg，4.2 mmol)の溶液に、エチルクロロホルメート(436 mg，4 mmol)を-15℃で加えた。反応混合物を、-10〜5℃の温度で2時間攪拌した。次に 、(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン（上記を参照のこと）の水素添加から得られた ものである、予め冷却されていた（約-15℃）酢酸エチル中(3S,4S)-3-(L-フェニ ルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン溶液を、-15〜5℃の浴温 で攪拌しながら、-15℃で加えた。得られた溶液を1時間攪拌し、濃縮した。残渣 を酢酸エチルに溶解し、NaHCO₃の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)を溶出液と して用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、標記化合物(1 .1 g)を白色固体として得た。 収率： 65% 融点： 144.5-146.2℃ FAB-MS：424(MH⁺)、C₂₃H₂₅N₃O₅に関する計算値 423 IR(KBr，cm^-1)：3380，1803，1749，1644，1535，1218¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.36(2H，m)，2.68(2H，m)，2.75(1H ，dd，J=14，10)，3.01(1H，dd，J=14，5)，4.53(1H，m)，4.60(1H，dd，J=8，1 )，5.75(1H，d，J=1)，7.05-7.30(10H，m)，8.15(1H，d，J=8)，8.72(1H，d，J= 8)，9.17(1H，s). 実施例１１ (3S,4S)-3-{N-( トランス-3-フェニルプロペノイル)-L-フェニルアラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン（１１） 実施例７で得られた(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラ ニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(200 mg，0.47 mmol)を、50 ml の酢酸エチル中活性炭上の10%パラジウム300mgを用いて、50 psiの水素圧で室温 にて2時間、水素添加した。触媒を濾過で除去した後、酢酸エチル中の脱保護さ れた(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン を-15℃に冷却した。次に、トリエチルアミン(50 mg，0.5 mmol)およびトランス -β-スチレンスルホニルクロリド(95 mg，0.47 mmol)を、-15℃にて加えた。攪 拌を、-10〜5℃の浴温で2時間続けた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水 、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除した後、ヘキサン −酢酸エチル(1:1)を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー で残渣を精製し、標記化合物(200 mg)を白色固体として得た。 収率： 93% 融点： 103-105℃ IR(KBr，cm-1)：3315，1785，1748，1672，1523，1321，1227¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.03(3H，s)，2.77(1H，d d，J=14，10)，2.92(1H，dd，J=14，5)，3.99(1H，m)，4.57(1H，d，J=8)，5.59 (1H，s)，6.55(1H，d，J=16)，7.10-7.55(11H，m)，7.94(1H，d，J=8)，8.86(1H ，d，J=8)，9.19(1H，s). 実施例１２ (3S,4S)-3-{N-( モルホリン-イル-カルボニル)-L-フェニルアラニニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１２） 実施例７に記載される方法と類似の方法により、N-(モルホリン-イル-カルボ ニル)-L-フェニルアラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2- オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 10% 融点： 160.7-162.3℃ FAB-MS：405(MH⁺)、C₁₉H₂₄N₄O₆に関する計算値 404 IR(KBr，cm^-1)：3380，1787，1748，1668，1623，1535，1224¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.83(1H，dd，J=14，10)，3.01(1H， dd，J=14，4)，3.21(4H，m)，3.45(4H，m)，4.35(1H，m)，4.64(1H，d，J=1)，5 .77(1H，d，J=1)，6.65(1H，d，J=8)，7.15-7.28(5H，m)，8.67(1H，d，J=8)，9 .17(1H，s). 実施例１３ (3S,4S)-3-{N-(3- モルホリン-4-イル-プロピオノイル-L-フェニルアラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１３） 実施例１０に記載される方法と類似の方法により、3-モルホリン-4-イル-プロ ピオン酸を、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジ ン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 38% 融点： 85℃（分解） FAB-MS：433(MH⁺)、C₂₁H₂₈N₄O₆に関する計算値 432 IR(KBr，cm^-1)：3285，1780，1750，1650，1540，1450，1370，1220¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.40(8H，m)，3.03(1H，dd，J=9.2 & 1 3.8 Hz)，3.22(1H，dd，J=5.1 & 13.8 Hz)，3.60(4H，m)，4.61(1H，d，J=6.4 H z)，4.75(1H，dd，J=7.8 & 14.0 Hz)，5.86(1H，s)，7.0(1H，s)，7.26(5H，m) ，7.49(1H，d，J=7.7 Hz)，8.83(1H，d，J=7.5 Hz). 実施例１４ (3S,4S)-3-{N-(3- ピリド-3-イル-プロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン（１４） 実施例１０に記載される方法と類似の方法により、3-(ピリド-3-イル)-プロピ オン酸を、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 30% 融点： 150℃（分解） FAB-MS：425(MH⁺)、C₂₂H₂₄N₄O₅に関する計算値 424 IR(KBr，cm^-1)：3310，1790，1740，1660，1540，1370，1230¹ H NMR(DMSO- d₆)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.40(2H，t，J=7.7 Hz)，2.72(2H， t，J=7.7 Hz)，2.82(1H，dd，J=9.4 & 14.0 Hz)，3.00(1H，dd，J=5.2 & 13.9 H z)，4.54(1H，m)，4.60(1H，d，J=8.4 Hz)，5.74(1H，s)，7.22(6H，m)，7.50(1 H，d，J=7.0 Hz)，8.18(1H，d，J=8.8 Hz)，8.37(2H，m)，8.74(1H，d，J=7.8 H z)，9.18(1H，s). 実施例１５ (3S,4S)-3-[N-{2-(4- アセトキシフェノキシ)-エタノイル}-L-フェニルアラニル] -アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１５） 実施例１０に記載される方法と類似の方法により、4- アセトキシフェノキシ酢酸を、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 34% 融点： 190℃ FAB-MS：506(MNa⁺)、C₂₄H₂₅N₃O₈に関する計算値 483 IR(KBr，cm^-1)：3295，1800，1660，1600，1530，1225¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.52(3H，s)，2.98(1H，dd，J=9.2 & 13.8 Hz)，3.09(1H，dd，J=5.2 & 13.8 Hz)，4.56(2H，s)，4.58(1H，m)，4.63 (1H，d，J=8.1 Hz)，5.76(1H，s)，6.89(2H，d，J= 8.8 Hz)，7.23(5H，s)，7.8 7(2H，d，J=8.8 Hz)，8.33(1H，d，J=8.5 Hz)，8.83(1H，d，J= 8.5 Hz)，9.20( 1H，s). 実施例１６ (3S,4S)-3{N-(3- ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)-L-フェニルアラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１６） 実施例１０に記載される方法と類似の方法により、2-ベンゾフランカルボン酸 を、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン と反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 50% 融点： 115℃（分解） FAB-MS：436(MH⁺)、C₂₃H₂₁N₃O₈に関する計算値 435 IR(KBr，cm^-1)：3295，1790，1750，1650，1520，1370，1220¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.03(3H，s)，3.23(2H，m)，4.75(1H，d，J=8.0 Hz) ，5.07(1H，dd，J=5.8 & 13.8 Hz)，5.77(1H，s)，7.23(5H，m)，7.47(3H，m)， 7.60(3H，m)，8.08(1H，d，J=6.8 Hz). 実施例１７ (3S,4S)-3-[N-{3-( チオフェン-2-イル)-トランス-プロプ-2-エノイル}-L-フェニ ルアラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１７） 実施例１０に記載される方法と類似の方法により、2-チオフェンアクリル酸を 、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと 反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 54% 融点： 220-221℃ FAB-MS：428(MH⁺)、C₂₁H₂₁N₃O₆S に関する計算値 427 IR(KBr，cm^-1)：3285，1775，1750，1640，1620，1540，1210¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.80(1H，d d，J=9.2 & 13.8 Hz)，3.05(1H，dd，J=5.1 & 13.8 Hz)，4.60(1H，d，J=8.4 Hz )，4.62(1H，m)，5.75(1H，s)，6.44(1H，d，J=14.7 Hz)，7.07(1H，d，J=4.2 H z)，7.23(5H，m)，7.34(1H，d，J=4.2 Hz)，7.52(1H，d，J=14.7 Hz)，7.60(1H ，d，J=4.7 Hz)，8.42(1H，d，J=8.8 Hz)，8.82(1H，d，J=7.8 Hz)，9.16(1H，s ). 実施例１８ 3S,4S)-3-[N-{4-(1,1- ジメチルエチル)フェニル-スルホニル}-L-フェニルアラニ ル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１８） 実施例１１に記載される方法と類似の方法により、4-(1,1-ジメチルエチル)- フェニルスルホニルクロリドを、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 74% 融点： 125℃（分解） FAB-MS：510(MNa⁺)、C₂₄H₂₉N₃O₆S に関する計算値 487 IR(KBr，cm^-1)：3295，1780，1750，1660，1520，1330，1225¹ H NMR(アセトン-d₆)，δ(ppm)：1.34(9H，s)，2.08(3H，s)，2.84(1H，dd，J=9 .2 & 13.8)，3.03(1H，dd，J= 5.7 & 13.8 Hz)，4.10(1H，m)，4.67(1H，dd，J=1.3 & 7.8 Hz)，5.81(1H，d，J =1.1 Hz)，6.67(1H，d，J=8.9 Hz)，7.13(5H，m)，7.48(2H，d，J=8.6 Hz)，7.6 0(2H，d，J=8.6 Hz)，8.06(1H，d，J=7.7 Hz)，8.17(1H，s). 実施例１９ (3S,4S)-3-{N-( ナフタレン-2-イル-スルホニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１９） 実施例１１に記載される方法と類似の方法により、2-ナフタレンスルホニルク ロリドを、(3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 42% 融点： 174-176℃ FAB-MS：482(MH⁺)、C₂₄H₂₃N₃O₆Sに関する計算値 481 IR(KBr，cm^-1)：3330，1780，1750，1670，1320，1225¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.83(1H，dd，J=9.2 & 14.1 Hz)，3.06 (1H，dd，J=4.7 & 14.1 Hz)，4.04(1H，m)，4.83(1H，d，J=7.8 Hz)，5.90(1H， s)，5.95(1H，s)，6.78(5H，m)，7.26(1H，s)，7.48-7.98(7H，m)，8.20(1H，s) . 実施例２０ (3R,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン（２０） ベンゼン(20 ml)およびトルエン(20 ml)混合物中、実施例７で得られた(3S,4S )-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ- アゼチジン-2-オン(500 mg，1.18 mmol)、チオフェノール(117 mg，1.07 mmol) および酢酸亜鉛二水和物(207 mg，0.95 mmol)混合物を、ディーン−スターク(De an-Stark)水分離機を用いて4時間還流させた。冷却した後、反応混合物を、少量 のアセトンを含む酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、水、ブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を乾燥するまで除去した後、白色固 体をジクロロメタンで洗浄し、410mgの標記化合物を白色固体として得た。 収率： 73% 融点： 174-175.5℃ FAB-MS：476(MH⁺)、C₂₆H₂₅N₃O₄S に関する計算値 475 IR(KBr，cm^-1)：3300，1772，1683，1522，1240¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.77(1H，dd，J=14，10)，3.02(1H，dd，J=14，5) ，4.26(1H，m)，4.58(1H，dd，J=8，2)，4.95(3H，m)，7.10-7.50(15H，m)，7.5 8(1H， d，J=8)，8.90(1H，d，J=8)，9.03(1H，s). 実施例２１ (3R,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルスルホニル-アゼチジン-2-オン（２１） ジクロロメタン(400 ml)中、実施例２０で得られた(3R,4S)-3-(N-ベンジルオ キシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オ ン(540 mg，1.136 mmol)、および3-クロロペルオキシ安息香酸(588 mg，3.42 mm ol)を、室温で９時間攪拌した。ジクロロメタンを除去した後、反応混合物を酢 酸エチルと水との間で分配して、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。溶媒を乾燥するまで除去した後、白色固体をジクロロメタンで 洗浄し、450mgの標記化合物を白色固体として得た。 収率： 78% 融点： 200℃（分解） FAB-MS：508(MH⁺)、C₂₆H₂₅N₃O₆S に関する計算値 507 IR(KBr，cm^-1)：3310，1800，1680，1525，1300，1240¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.71(1H，dd，J=9.1 & 13.8 Hz)，2.96(1H，dd，J= 5.0 & 13.8 Hz)，4.21(1H，m)，4.93(4H，m)，7.26(10H，m)，7.60(1H，d，J=7. 8 Hz)， 7.55-7.94(5H，m)，8.92(1H，d，J=7.8 Hz)，9.32(1H，s). 実施例２２ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オン（２２） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、フェノールを、(3S,4S)-3- (N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼ チジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を白色固体として得た。 収率： 22% FAB-MS：460(MH⁺)、C₂₆H₂₅N₃O₅に関する計算値 459 IR(KBr，cm^-1)：3325，3190，1776，1711，1664，1545，1241¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.81(1H，dd，J=9.1 & 13.9 Hz)，3.05(1H，dd，J= 5.1 & 13.9 Hz)，4.28(1H，m)，4.70(1H，d，J=9.0 Hz)，4.98(2H，s)，5.53(1H ，s)，7.15-7.35(10H，m)，7.67(1H，d，J=8.4 Hz)，8.97(1H，d，8.9 Hz)，9.3 4(1H，s). 実施例２３ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ブチ ルオキシ-アゼチジン-2-オン（２ ３） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、1-ブタノールを、(3S,4S)- 3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 14% 融点： 162-164℃ FAB-MS：440(MH⁺)、C₂₄H₂₉N₃O₅に関する計算値 439 IR(KBr，cm^-1)：3300，1790，1690，1660，1540¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：0.89(3H，t，J=7.4 Hz)，1.28(2H，m)，1.49(2H，m) ，3.10(2H，d，J=6.4 Hz)，3.43(2H，m)，4.46(1H，dd，J=7.0 & 14.6 Hz)，5.0 6(3H，m)，5.35(2H，m)，6.55(1H，bs)，6.72(1H，bs)，7.15-7.40(10H，m). 実施例２４ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(2-メ チルプロピルオキシ)-アゼチジン-2-オン（２４） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、2-メチル-1-プロパノール を、(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4- アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記 化合物を得た。 収率： 7%¹ H NMR（アセトン-d₆)，δ(ppm)：0.88(6H，d=6.6 Hz)，1.85(1H，m)，2.94(1H ，dd，J=9.6 & 13.8 Hz)，3.26(1H，dd，J=4.6 & 13.8 Hz)，3.29(2H，d，J=6.7 Hz)，4.57(1H，m)，5.00(2H，s)，5.15(1H，d，J=3.9 Hz)，5.30(1H，m)，6.48 (1H，bd，J=8.4 Hz)，7.17-7.37(10H，m)，7.76(1H，d，J=9.1 Hz)，8.08(1H s) . 実施例２５ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(1,1- ジメチルエトキシ)-アゼチジン-2-オン（２５） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、1,1-ジメチルエタノールを 、(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 14%¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.17(9H，s)，3.10(2H，d，J=6.8 Hz)，4.45(1H，dd ，J=7.0 & 14.6 Hz)，5.08(2H，s)，5.31(3H，m)，6.39(2H，s)，7.20-7.40(10H ，m). 実施例２６ (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-フ ェノキシ-アゼチジン-2-オン（２６） ベンゼン(8 ml)およびトルエン(8 ml)の混合物中、実施例１０で得られた(3S, 4S)-3-{(N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-アセト キシ-アゼチジン-2-オン(212 mg，0.5 mmol)、フェノール(41 mg，0.45 mmol)お よび酢酸亜鉛二水和物(110 mg，0.5 mmol)を、ディーン・スターク水分離機を用 いて5.5時間還流した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1)を溶出液として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで反応混合物を精製し、標記化合物(50 mg)を白 色固体として得た。 収率： 22% 融点： 199-201℃（分解） FAB-MS：458(MH⁺)、C₂₇H₂₇N₃O₄に関する計算値 457 IR(KBr，cm^-1)：3290，1782，1641，1538，1491，1225¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.37(2H，m)，2.55-3.10(4H，m)，4.54(1H，m)，4. 64(1H，d，J=8)，5.51(1H，s)，6.80-7.40(15H，m)，8.23(1H，d，J=8)，8.85(1 H，d，J=8)，9.32(1H，s). 実施例２７ (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-L-フェニル アラニル}-アミノ-4-{4-(ジフェニルメトキシカルボニル)-フェノキシ}-アゼチ ジン-2-オン（２７Ａ）および(4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニ ルアラニル}-アミノ-4-(4-カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン（２７Ｂ ） 実施例２６に記載される方法と類似の方法により、4-(ジフェニルメトキシカ ルボニル）-フェノールを、実施例１０から調製された(3S,4S)-3-{N-(3-フェニ ルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2- オンと反応させることによって、白色固体として保護された標記化合物（２７Ａ ）を得た。 30 mlの酢酸エチル中活性炭上の5％パラジウム600 mgを用いて、300 mgの保護 化合物を50 psiの水素圧で室温にて3時間、水素添加した。触媒を濾過し、酢酸 エチルで洗浄して、混合した濾液を真空で留去した。残渣をエーテルを用いてこ ねて、上清をデカントした。残った固体を真空下に乾燥し、白色固体(120 mg)を 得た。 CH₃CN/H₂O中のNaHCO₃(１当量)を用いて、0.5時間かけて標記化合物（２７Ｂ） をナトリウム塩に変換し、その後凍結乾燥した。 収率： 15% 融点： 217℃（分解） IR(KBr，cm^-1)：3400，3290，1700，1650，1600，1540，1380，1230¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.39(2H，t，J=7.7 Hz)，2.73(2H，t，J=7.7 Hz)， 2.80(1H，dd，J=9.2 & 13.8 Hz)，3.05(1H，dd，J=5.1 & 13.8 Hz)，4.51(1H，m )，4.79(1H，d，J=8.4 Hz)，5.6(1H，s)，6.76(2H，t，J=8.6 Hz)，7.2(10H，m) ，7.86(2H，d，J=8.6 Hz)，8.28(1H，d，J=7.9 Hz)，9.4(2H，s)，9.5(1H，s). 実施例２８ (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(3- カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン（２８） 実施例２７に記載される方法と類似の方法により、3-(ジフェニルメトキシカ ルボニル)-フェノールを、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニ ルアラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させ、次いでジフ ェニルメチル基を脱保護することによって、標記化合物（２８）を白色固体とし て得た。 収率： 8.6% 融点： 190℃（分解） ネガティブFAB-MS：500(M-H)^-、C₂₈H₂₇N₃O₆に関する計算値 501 IR(KBr，cm^-1)：3410，3285，1770，1650，1560，1380，1230¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.37(2H，t，J=7.7 Hz)，2.73(2H，t，J=7.7 Hz)， 2.84(1H，dd，J=9.2 & 13.8 Hz)，3.10(1H，dd，J=5.1 & 13.8 Hz)，4.57(1H，m )，4.80(1H，d，J=8.4 Hz)，5.6(1H，d，J=5.8 Hz)，6.83(1H，d，J=7.9 Hz)，7 .2(12H，m)，7.47(1H，d，J=11.3)，9.4(2H，s). 実施例２９ (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4- (L-2-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニル-エ チル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン（２９Ａ）および(3S,4S)-3-{N-(3-フェ ニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4-(L-2-アミノ-2-カルボ キシ-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン（２９Ｂ） 実施例２６に記載される方法と類似の方法により、4-(L-2-N-ベンジルオキシ カルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノールに、(3 S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オンを用いることにより、保護された標記化合物（２９Ａ ）を白色固体と して得た。 収率： 28%¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.36(2H，m)，2.55-3.10(6H，m)，4.35(1H，m)，4. 53(1H，m)，4.60(1H，d，J=8)，4.95(2H，m)，5.45(1H，s)，6.70-6.85(3H，m) ，7.00-7.40(27H，m)，7.90(1H，d，J=8)，8.20(1H，d，J=8)，8.82(1H，d，J=8 )，9.30(1H，s). 上記のようにして得られた保護された化合物を、実施例２７Ｂに記載されるよ うに脱保護し、標記化合物（２９Ｂ）を白色固体として得た。 収率： 38% 融点： 173-175℃ FAB-MS：545(MH⁺)、C₃₀H₃₂N₄O₆に関する計算値 544 IR(KBr，cm^-1)：3405，1771，1649，1507，1226¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.38(2H，m)，2.55-3.10(6H，m)，3.85(3H，br)，4 .54(1H，m)，4.64(1H，d，J=8)，5.50(1H，s)，6.80(2H，d，J=8)，7.05-7.30(1 2H，m)，8.38(1H，d，J=8)，8.91(1H，d，J=8)，9.35(1H，s). 実施例３０ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-{4-( ジフェニルメトキシカルボニル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン（３０Ａ）お よび(3S, 4S)-3-(L- フェニルアラニル)-アミノ-4-(4-カルボキシフェノキシ)-アゼチジン- 2-オン（３０Ｂ） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、4-(ジフェニルメトキシカ ルボニル)フェノールを、実施例７から調製された(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシ カルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反 応させることによって、保護された標記化合物（３０Ａ）を白色固体として得た 。 収率： 26%¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：3.10(2H，m)，4.50(2H，d，J=7.4 Hz)，5.03(2H，m) ，5.51(1H，bs)，5.78(1H，s)，6.84(2H，d，J=8.8 Hz)，7.03-7.42(23H，m)，8 .08(2H，d，J=8.8 Hz). 上記のようにして得られた保護された化合物（３０Ａ）を、実施例２７Ｂに記 載されるように脱保護し、標記化合物（３０Ｂ）を白色固体として得た。 収率： 62% 融点： 180℃（分解） ネガティブFAB-MS：468(M-H)^-、C₁₉H₁₉N₃O₅に関する計算値 469 IR(KBr，cm^-1)：3450，1770，1600，1560，1380，1230¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.69(1H，dd，J=8.9 & 13.3 Hz)，2.96(1H，dd，J=5.1 & 13.3 Hz)，3.48(1H，t，J=6.6 Hz)，4.66(1H，s)， 5.61(1H，s)，6.83(2H，d，J=8.6 Hz)，7.23(5H，s)，7.89(2H，d，J=8.6 Hz)， 8.8(1H，s)，9.3(1H，s). 実施例３１ (3R,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸（３１） DMF(3 ml)中の実施例２０で得られた(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル -L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン(100 mg，0.2 1 mmol)を０℃に冷却し、SO₃-DMF(49 mg，0.32 mmol)を加えた。反応混合物を、 室温で2時間攪拌した。真空下にDMFを除去した後、水3 ml中KH₂PO₄(44mg，0.32 mmol)溶液を加えた。凍結乾燥の後、その固体を水−アセトニトリル(1:1)に溶解 し、水−アセトニトリル(2:8)を溶出液として用いる逆相薄プレート・クロマト グラフィーで精製した。凍結乾燥の後、標記化合物(90 mg)が白色固体として得 られた。 収率： 77% 融点： 103-105℃（分解） ネガティブFAB-MS：554(M-H)^-、C₂₆H₂₅N₃O₇S₂に関する 計算値 555 IR(KBr，cm^-1)：3310，1772，1702，1522，1454，1245¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.74(1H，dd，J=14，10)，3.01(1H，dd，J=14，4) ，4.22(1H，m)，4.51(1H，dd，J=8，2)，4.96(3H，m)，7.10-7.40(13H，m)，7.6 3(2H，m)，7.52(1H，d，J=8)，9.04(1H，d，J=8). 実施例３２ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸（３２） 無水ピリジン(5 ml)中の(3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニル アラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(300 mg，0.706 mmol)およ び三酸化硫黄ピリジン錯体(337 mg，2.12 mmol)溶液を、40分間還流した。混合 物を冷却し、KH₂PO₄溶液(0.5N，50 ml)に注いだ。水溶液をCH₂Cl₂(2 x 25 ml)で 抽出し、得られた有機相をKH₂PO₄溶液(0.5N，50 ml)で戻し抽出した。混合され た水溶液を硫酸水素テトラブチルアンモニウム(240 mg，0.706 mmol)で処理し、 CH₂Cl₂(3 x 30 ml)で抽出した。混合した有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、淡黄 色のシロップになるまで濃縮した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、MeOH/酢酸エチル :1/9）にかけて、白色固体(56 mg)を得た。 収率： 16% 融点： 181℃（分解） ネガティブFAB-MS：504(M-H)^-、C₂₂H₂₃N₃O₉S に関する計算値 505 IR(KBr，cm^-1)：3370，1780，1760，1700，1520，1245¹ H NMR(CD₃CN/D₂O)，δ(ppm)：2.06(3H，s)，2.86(1H，dd，J=9.4 & 13.8 Hz)， 2.89(1H，dd，J=5.2 & 13.8 Hz)，4.51(1H，m)，4.55(1H，s)，4.94(1H，d，J=1 6.0 Hz)，5.06(1H，d，J=16.0 Hz)，6.00(1H，d，J=10.1 Hz)，6.32(1H，s)，7. 23(10H，m)，7.66(J=8.0 Hz). 実施例３３ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン（３３） 実施例７に記載される方法と類似の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル -L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させ ることによって、標記化合物を得た。 収率： 53% 融点： 161-162℃ FAB-MS：350(MH⁺)、C₁₆H₁₉N₃O₆に関する計算値 349 IR(KBr，cm^-1)：3360，1770，1690，1665，1520，1230 ¹ H NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.36(3H，d，J=7.0 Hz)，2.09(3H，s)，4.32(1H，m) ，4.67(1H，d，J=7.3 Hz)，5.05(1H，d，J=12.3 Hz)，5.13(1H，d，J=12.3 Hz) ，5.78(1H，d，J=7.9 Hz)，5.83(1H，s)，7.33(5H，s)，7.53(1H，bs). 実施例３４ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(ピリ ド-4-イル)チオ-アゼチジン-2-オン（３４） 実施例２０に記載される方法と類似の方法により、4-メルカプトピリジンを、 (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率： 8%¹ H NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.80(1H，m)，3.05(1H，m)，4.30(1H，m)，4.78(1H ，m)，4.96(3H，m)，7.10-7.40(12H，m)，8.90(1H，d，J=8)，9.03(1H，d，J=8) ，9.22(1H，s). カテプシンＢ、Ｌおよびパパインの阻害のための 阻害剤の試験 カテプシンＢに関するインビトロ・アッセイ手順 一般式Ｉで示される化合物を、カテプシンＢ阻害に関して試験した。使用した 手順は、"A．J．Barretら、Biochem.J.(1982)、201、189-198"であり、これに修 飾を加えた。170μｌの酵素−緩衝液混合物（酵素：r rat CathB、希釈して約10 F単位／分とする、緩衝剤：56mM 酢酸ナトリウム、1.124mM EDTA、10mM DTT、pH 5.1）に10μｌの阻害剤（DMSOに溶解して）を加えた。室温で10分間インキュベ ーションした後、20μｌの5mM 基質(DMSOに溶解したN-CBZ-Phe-Arg-AMC)を加え て反応を開始させた。読みは、フルオロスキャン・リーダー（380nmで励起、460 nmで発光）で10分間フォローアップする。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得て、直線回帰計算を用いてIC 50（50%阻害をもたらす阻害剤の濃度）を決定する。これまでテストされた化合 物の中で、請求項１に記載されるR₂が水素である化合物が最も活性が低い。 試験例２ カテプシンＬに関するアッセイ手順 170μｌの酵素−緩衝液混合物（酵素：r rat CathL、希釈して約15F単位／分 とする、緩衝剤：58.8mM クエン酸ナトリウム、1.18mM EDTA、235mM 塩化ナトリ ウム、5 mM DTT、pH5.0）に10μｌの阻害剤（DMSOに溶解して）を加えた。室温で10分間 インキュベーションした後、20μｌの1mM 基質(DMSOに溶解したN-CBZ-Phe-Arg-A MC)を加えて反応を開始させた。読みは、フルオロスキャン・リーダー（380nmで 励起、460nmで発光）で10分間フォローアップする。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得て、直線回帰計算を用いてIC 50（50%阻害をもたらす阻害剤の濃度）を決定する。 試験例３ パパインに関するアッセイ手順 170μｌの酵素−緩衝液混合物（酵素：パパイン、希釈して30mOD／分とする、 緩衝剤：0.2M リン酸カリウム、1.0mM EDTA、5mML システイン、pH6.5）に10μ ｌの阻害剤（DMSOに溶解して）を加えた。室温で10分間インキュベーションした 後、20μｌの10mM 基質(DMSOに溶解したN-CBZ-Pro-Phe-Arg-pNA)を加えて反応を 開始させた。読みは、サーモマックスプレート・リーダー(Thermomax plate rea der)（405nmでの吸光度）で3分間フォローアップする。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得て、直線回帰計算を用いてIC 50（50%阻害をもたらす阻害剤の 濃度）を決定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/087 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゾウ ニアン エン カナダ国 ティー６エイチ ４エム５ ア ルバータ エドモントン ミヘナー パー ク 425 (72)発明者 グオ デキィ カナダ国 ティー６エイチ ５ビー５ ア ルバータ エドモントン ミヘナー パー ク ジー．エイチ．1502 (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジー. カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉで示される4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン化合物 ［式中、 R₁は、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしくはアミ ノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；-OR₃（ここでR₃ は、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしくはアミノか ら選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルである）；および-SO₃- M⁺｛ここでMは、水素、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウ ムから選択される金属イオン、あるいはN⁺(R₄)₄（ここでR₄は、C₁-C₆アルキルで ある）である｝からなる群から選択される； R₂は、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしくはアミ ノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；-OCOR₅{ここでR₅ は、(i) 非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、複素環、もしくはアミノから選択 される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii )C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロアルキル、あるいは(v)非置換またはヒドロ キシ、ハロゲン、C₁-C₄アルキル、C₁-C₂アルコキシもしくはシアノから選択され る1〜3個の置換基で置換されたフェニルである}；-XR₆{ここでXは、O、S、SO、 もしくはSO₂であり、およびR₆は、(i)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シア ノ、複素環、もしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆ アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロアル キル、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、非置換あるいはカ ルボキシおよびアミノの少なくとも１つで置換されたC₁-C₄アルキル、C₁-C₂アル コキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル、ある いは(vi)複素環である}からなる群から選択される； ペプチジルは遊離のNH₂が非置換または保護基で置換された1-2アミノ酸残基で ある］、 あるいは薬学的に許容されるその塩。 ２． 保護基が、R₇であり、以下の群： -COOR₈｛ここでR₈は、(i)非置換またはフェニルで置換 されたC₁-C₆アルキル、あるいは(ii)フェニルである｝；-COR₉｛ここでR₉は、(i )非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、4-アセトキシフェニル オキシ、複素環、およびフェニル（ここでフェニルは、非置換またはハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、もしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換され ている）からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル ｝、(ii)C₂-C₄アルケニルは非置換または複素環もしくはフェニル（ここでフェ ニルは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノから選択され る1〜2個の置換基で置換されている）で置換されている、(iii)C₂-C₄アルキニル 、(iv)C₃-C₆シクロアルキル、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキ シ、C₁-C₄アルキル（非置換またはカルボキシ、あるいはアミノもしくはその両 方の少なくとも１つで置換されていても良い）、C₁-C₂アルコキシ基またはシア ノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル基、あるいは (vi)単環式または二環式であっても良い複素環からなる群から選択される｝；お よび-SO₂R₁₀｛ここでR₁₀は、(i)C₁-C₆アルキル、(ii)非置換または複素環もしく はフェニルで置換されたC₂-C₄アルケニル、(iii)非置換またはヒドロキシ、ハロ ゲン、カルボキシ、C₁-C₄アルキル基、 C₁-C₂アルコキシ基およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置 換されたフェニル、および(iv)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カ ルボキシ、C₁-C₄アルキル、もしくはC₁-C₂アルコキシから選択される1〜3個の置 換基で置換されたナフチルである｝ から選択される請求項１に記載の化合物。 ３． 遊離のNH₂のための保護基がアリールオキシカルボニル、アルコキシ カルボニル、置換アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールアルケノイル 、ヘテロシクロアルケノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アルキルスルホニル 、アリールスルホニル、アリールアルカニルスルホニル、アリールアルケンスル ホニル、ヘテロシクロアルカニルスルホニル、ヘテロシクロアルケンスルホニル 、およびヘテロシクロスルホニルからなる群から選択される請求項１に記載の化 合物。 ４． R₅、R₆、R₉、およびR₁₀に関する置換基としての1-3ヘテロ原子を有す る複素環（ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される ）がチオフェン、ピリジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、キノリ ン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジ ン、およびピペリジンからなる群から選択される請求項１に記載の化合 物。 ５． R₁が水素、メトキシ、2-カルボキシエトキシ、2-アミノエトキシ、2- カルボキシエチル、2-アミノエチルおよびスルホン酸からなる群から選択される 請求項１に記載の化合物。 ６． R₂が水素、メチル、2-アミノエチル、2-カルボキシエチル、アセトキ シ、ブチルオキシ、3-メチルプロピルオキシ、1,1-ジメチルエトキシ、2-カルボ キシエチルオキシ、2-アミノエチルオキシ、2-フルオロエトキシ、2-(1,2,3-ト リアゾール-4-イル)-エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ 、シクロヘキシルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、4-(2 -カルボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフェノキシ、3-カルボ キシフェノキシ、2-ピリジルチオ、および4-ピリジルチオからなる群から選択さ れる請求項１に記載の化合物。 ７． ペプチジルがフェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルフェニ ルアラニン、N-(3-フェニルプロパノイル)-フェニルアラニン、N-アセチルフェ ニルアラニン、N-{2-(4-アセトキシフェノキシ)-エタノイル}-フェニルアラニン 、N-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-フェニルアラニン、N-{3-(モルホリン-4- イル)-プロパノイ ル}-フェニルアラニン、N-{3-(ピリジン-3-イル)-プロパノイル}-フェニルアラ ニン、N-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)-フェニルアラニン、N-{3-(チオフ ェン-2-イル)-プロプ-2-エノイル}-フェニルアラニン、N-{4-(1,1-ジメチルエチ ルフェニル)-スルホニル}-フェニルアラニン、N-(ナフタレン-2-イル-スルホニ ル)-フェニルアラニン、N-(3-フェニル-プロプ-2-エン-スルホニル)-フェニルア ラニン、N-ベンジルオキシカルボニルロイシン、N-ベンジルオキシカルボニルイ ソロイシン、N-3-フェニルプロパノイルロイシン、N-3-フェニルプロパノイルイ ソロイシン、N-ベンジルオキシカルボニルプロリン、およびN-ベンジルオキシカ ルボニルフェニルアラニン-グリシンからなる群から選択される請求項１に記載 の化合物。 ８． アゼチジン-2-オン環システム上の3位および4位の2個の不斉炭素にお いて、(3R,4S)、(3R,4R)、(3S,4R)または(3S,4S)のコンフィギュレーションを有 する請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ混合物。 ９． ペプチジル基がD、L異性体を有する1-2アミノ酸残基、あるいはその ラセミ混合物である請求項１に記載の化合物。 １０． ペプチジル基が1アミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。 １１． ペプチジル基が2アミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。 １２． 薬学的に許容される塩がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ ルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、およびフマル酸 p-トルエンスルホン 酸などからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 １３． 下記の群： (3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン； (3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン； (3R)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-1-メトキシ -アゼチジン-2-オン； (3R)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-アゼチジン -2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-メチ ル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-グリシル)-アミ ノ-4-メチル-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルア ラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-アセチル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン -2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(トランス-3-フェニルプロペノイル)-L-フェニルアラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-モルホリン-4-イル-プロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-ピリド-3-イル-プロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{2-(4-アセトキシフェノキシ)-エスノイル(ethnoyl)}-L-フェニル アラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)-L-フ ェニルアラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{3-(チオフェン-2-イル)-トランス-プロプ-2-エノイル}-L-フェニ ルアラニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[N-{4-(1,1-ジメチルエチルフェニル)-スルホニル}-L-フェニルアラ ニル]-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(ナフタレン-2-イル-スルホニル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-ブチ ルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(2-メ チルプロピルオキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(1,1- ジメチルエトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-フ ェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(4- ジフェニルメトキシカルボニルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(4- カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-(3- カルボキシフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4- (L-2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニルエチ ル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-フェニルアラニル}-アミノ-4-{4- (L-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルア ラニル)-アミノ-4-(4-ジフェニルメトキシカルボニルフェノキシ)-アゼチジン-2 -オン； (3S,4S)-3-(L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(4-カルボキシフェノキシ)-アゼチ ジン-2-オン； (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-フェ ニルチオ-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン-1-スルホン酸； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル)-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン；および (3R,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル)-アミノ-4-(ピリ オド-4-イル-チオ)-アゼチジン-2-オン、 から選択される請求項１に記載の化合物。 １４． システイン・プロテイナーゼを阻害する有効量の請求項１に記載の 化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、筋ジストロフィ、骨再吸収、心 筋梗塞、および癌転移の処置に好適である医薬組成物。 １５． 筋ジストロフィを処置する方法であって、そのような処置を必要と している哺乳動物に有効量の請 求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １６． 骨再吸収の障害を処置する方法であって、そのような処置を必要と している哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する 方法。 １７． 心筋梗塞を処置する方法であって、そのような処置を必要としてい る哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １８． 癌転移を処置する方法であって、癌が乳房、肺、肝臓、結腸、脳、 および前立腺からなる群から選択され、そのような処置を必要としている哺乳動 物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １９． 哺乳動物中でシステイン・プロテイナーゼを阻害する方法であって 、そのような処置を必要としている哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物 を投与することを包含する方法。 ２０． 一般式Ｉで示される4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン誘導 体を調製する方法であって、 一般式IIで示される化合物 を、1-2アミノ酸ペプチジル-OH（ここで、ペプチジルの遊離のNH₂は非置換また は保護基R₇で置換されている）と反応させることを包含する方法： ［式中、 R₁は、水素；非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしく はアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；-OR₃（こ こでR₃は、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしくはア ミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルである）；およ び-SO₃-M⁺｛ここでMは、水素、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカ ルシウムからなる群から選択される金属イオン、あるいはN⁺(R₄)₄（ここでR₄は 、C₁-C₆アルキルである）である｝からなる群から選択される； R₂は、水素；非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしく はアミノから選択される1〜2個 の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；-OCOR₅{ここでR₅は、(i)非置換またはヒ ドロキシ、ハロゲン、シアノ、複素環、もしくはアミノから選択される1〜2個の 置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニ ル、(iv)C₃-C₆シクロアルキル、あるいは(v)非置換もしくはヒドロキシ、ハロゲ ン、C₁-C₄アルキル、C₁-C₂アルコキシもしくはシアノから選択される1〜3個の置 換基で置換されたフェニルである}；-XR₆{ここでXは、O、S、SO、またはSO₂であ り、およびR₆は、(i)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、複素環、も しくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂ -C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロアルキル、(v)非置換 またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、非置換あるいはカルボキシおよびア ミノの少なくとも１つで置換されたC₁-C₄アルキル、C₁-C₂アルコキシまたはシア ノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル、あるいは(vi)複素環で ある}からなる群から選択される；および R₇が、-COOR₈｛ここでR₈は、(i)非置換またはフェニルで置換されたC₁-C₆アル キル、あるいは(ii)フェニルである｝；-COR₉｛ここでR₉は、(i)非置換またはヒ ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、4-アセトキシフェニルオキ シ、複素環、およびフェニル（ここでフェニルは、非置換またはハロゲン、ヒド ロキシ、シアノ、もしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されてい る）から選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄アル ケニルは非置換または複素環もしくはフェニル（ここでフェニルは非置換または ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で 置換されている）で置換されている、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロ アルキル、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C₁-C₄アルキル （非置換またはカルボキシ、あるいはアミノもしくはその両方の少なくとも１つ で置換されていても良い）、C₁-C₂アルコキシ基またはシアノからなる群から選 択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル基、あるいは(vi)単環式または二 環式であっても良い複素環からなる群から選択される｝；および-SO₂R₁₀{ここで R₁₀は、(i)C₁-C₆アルキル、(ii)非置換または複素環もしくはフェニルで置換さ れたC₂-C₄アルケニル、(iii)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、 C₁-C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基およびシアノからなる群から選択される1 〜3個の置換基で置換されたフェニル、および(iv)非置換またはヒドロキシ、ハ ロゲン、シアノ、カルボキシ、C₁-C ₄ アルキル、もしくはC₁-C₂アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換され たナフチルである}からなる群から選択される］。 ２１． 遊離のNH₂ペプチジル基をR₈OClと反応させることを包含するR₇が-C OOR₈である請求項２０に記載の方法。 ２２． 遊離のNH₂ペプチジル基を：ａ）DCCの存在下にR₉-CO0Hと、ｂ）塩 基の存在下にR₉-COClと、ｃ）塩基の存在下に(R₉CO)₂O（無水物）と、またはｄ ）R₉COOHの活性化エステルと反応させることを包含するR₇が-COR₉である請求項 ２０に記載の方法。 ２３． 遊離のNH₂ペプチジル基を塩基の存在下にR₁₀SO₂Clと反応させるこ とを包含するR₉が-SO₂R₁₀である請求項２０に記載の方法。 ２４． ａ）一般式Ｉで示される化合物(ここでR₂はOCOCH₃である)を提供し ；ｂ）該化合物をルイス酸の存在下にR₆XHと反応させることを包含するR₂がXR₆( ここでXはOまたはSである)である請求項２０に記載の方法。 ２５． ルイス酸が酢酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸 パラジウム、三フッ化ホウ素、および三塩化アルミニウムからなる群から選択さ れる請求項２４に記載の方法。 ２６． ａ）R₆中の置換基としてのカルボキシ基がジフェニルメチルおよび 1,1-ジメチルエチルからなる群から選択されるR₁₁で保護されるか、またはｂ）R₆ 中の置換基としてのアミノ基がベンジルオキシカルボニルおよび1,1-ジメチル エトキシカルボニルからなる群から選択されるR₁₂で保護されるか、またはｃ）R₆ 中の置換基としての両方の保護基が共に水素添加もしくは酸による加水分解に よって脱保護された請求項２４に記載の方法。 ２７． m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウム 、および二酸化マンガンからなる群から選択される酸化剤で酸化することを包含 する、一般式Ｉで示される化合物（ここでR₂はSR₆である）を一般式Ｉで示され る化合物（ここでR₂はSOR₆またはSO₂R₆である）に変換させることを包含するR₂ がSOR₆またはSO₂R₆である請求項２０に記載の方法。 ２８． ピリジン-SO₃またはジメチルホルムアミド-SO₃錯体を用いるスルホ ン化によって一般式Ｉで示される化合物（ここでR₁は水素である）をN-スルホン 酸に変換させることを包含するR₁がSO₃Hである請求項２０に記載の方法。 ２９． 一般式Ｉで示される化合物（ここでR₂=OCOCH₃）を置換ヒドロキシ またはチオール化合物と-40〜15 0°で反応させることにより、化合物（ここでR₂は他の置換基である）に変換さ せることを更に包含する請求項２０に記載の方法。 ３０． 一般式Ｉで示される4-置換-3-ペプチジル-アゼチジン-2-オン化合 物 ［式中、 R₁は、水素；非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシもしく はアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル；-OR₃（こ こでR₃は、非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたはアミ ノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルである）；および- SO₃-M⁺｛ここでMは、水素、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカル シウムから選択される金属イオン、あるいはN⁺(R₄)₄（ここでR₄は、C₁-C₆アルキ ルである）である｝からなる群から選択される； R₂は、水素；非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、カルボキシもしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁ -C₆アルキル；-OCOR₅{ここでR₅は、(i)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、複素環、もしくはアミノから選択される1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆ アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂-C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロア ルキル、あるいは(v)非置換またはヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₄アルキル、C₁-C₂ アルコキシもしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニ ルである}；-XR₆{ここでXは、O、S、SO、またはSO₂であり、およびR₆は、(i)非 置換またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、複素環、もしくはアミノから選択さ れる1〜2個の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル、(ii)C₂-C₄アルケニル、(iii)C₂ -C₄アルキニル、(iv)C₃-C₆シクロアルキル、(v)非置換またはヒドロキシ、ハロ ゲン、カルボキシ、非置換あるいはカルボキシおよびアミノの少なくとも１つで 置換されたC₁-C₄アルキル、C₁-C₂アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個 の置換基で置換されたフェニル、あるいは(vi)複素環である}からなる群から選 択される； ペプチジルは遊離のNH₂が非置換または保護基で置換された1-2アミノ酸残基で ある］、 あるいは薬学的に許容されるその塩。