EA004180B1 - Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз - Google Patents

Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз Download PDF

Info

Publication number
EA004180B1
EA004180B1 EA200000578A EA200000578A EA004180B1 EA 004180 B1 EA004180 B1 EA 004180B1 EA 200000578 A EA200000578 A EA 200000578A EA 200000578 A EA200000578 A EA 200000578A EA 004180 B1 EA004180 B1 EA 004180B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
aminocarbonylmethyl
pyridinone
guanidinooxyethyl
Prior art date
Application number
EA200000578A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000578A1 (ru
Inventor
Тианбао Лу
Томас П. Маркоутэн
Коллин Сайедем
Брюс Э. Томкзук
Original Assignee
3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Publication of EA200000578A1 publication Critical patent/EA200000578A1/ru
Publication of EA004180B1 publication Critical patent/EA004180B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Abstract

Описаны производные аминогуанидина и алкоксигуанидина, включая соединения формулы VII, где Х означает О или NR, а группа Het, R, R, R, R, R, R, R, Z и n определены в описании изобретения, а также их гидраты, сольваты или фармацевтически приемлемые соли. Представлены также способы получения таких соединений. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами протеаз, особенно трипсинподобных сериновых протеаз, таких как химотрипсин, трипсин, тромбин, плазмин и фактор Ха. Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность благодаря прямому селективному ингибированию тромбина. Изобретение включает также композицию для ингибирования потери тромбоцитов, для ингибирования агрегации тромбоцитов, для ингибирования образования фибрина, ингибирования образования тромбов и образования эмбола у млекопитающих, причем композиция включает соединение по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Другой областью применения соединений по изобретению является их использование в качестве антикоагулянтов, либо включенных в материалы, либо физически связанных с материалами, которые используют для изготовления устройств, используемых для сбора крови и хранения крови, таких как катетеры, аппараты для диализа крови, шприцы и пробирки для отбора крови, системы кровообращения и стенты. Кроме того, в соединения можно ввести метку для получения изображения тромба in vivo.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые проявляют активность ингибиторов протеолитических ферментов, и, в частности, к новому классу ингибиторов тромбина.
Уровень техники
Протеазами называются ферменты, которые расщепляют белки по одной специфической пептидной связи. Протеазы принято подразделять на четыре основных класса: сериновые, тиоловые или цистеиновые, кислые или аспарагиновые и металлопротеазы (статья Сиурегз и соавт. в журнале 1. ΒίοΙ. СНет. 257:7086 (1982)). Протеазы играют важную роль в реализации ряда биологических функций, таких как пищеварение, образование и растворение сгустков крови, воспроизведение и иммунный ответ на чужеродные клетки и организмы. Аберрантный (нарушенный) протеолиз связан с рядом болезненных состояний у человека и других млекопитающих. Протеазы из нейтрофильных лейкоцитов человека - эластаза и катепсин О принимают участие в болезненных состояниях, характеризующихся разрушением ткани. К таким болезням относятся эмфизема, ревматоидный артрит, язва роговицы и гломерулярный нефрит (книга Ватте! Епхуте 1иЫЬйот8 аз Эгндх под редакцией 8апб1ег, Ишуегайу Рагк Ргезз, ВаШтоге, (1980)). Другие протеазы, такие как плазмин, эстераза С-1, конвертаза С-3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин и калликреины играют ключевую роль в проявлении нормальных функций в организме млекопитающих. Во многих случаях при терапевтическом лечении млекопитающих представляется целесообразным блокирование функционирования одного или более протеолитических ферментов.
Сериновые протеазы включают такие ферменты, как эластаза (лейкоцитов человека), катепсин О, плазмин, эстераза С-1, конвертаза С3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин, химотрипсин, трипсин, тромбин, фактор Ха и калликреины.
Эластаза лейкоцитов человека высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов в очагах воспаления и, таким образом, вносит вклад в возникновение ряда болезненных состояний. Катепсин О является другой сериновой протеазой нейтрофильных лейкоцитов человека. Можно ожидать, что соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к указанным ферментам, будут оказывать противовоспалительное действие, которое можно использовать при лечении подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, а также для лечения эмфиземы. Химотрипсин и трипсин являются пищеварительными ферментами. Ингибиторы этих ферментов используют при лечении панкреатита.
Ингибиторы урокиназы и активатора плазминогена используют при лечении болезней, сопровождающихся избыточным ростом клеток, таких как доброкачественная гипертрофия простаты, карцинома простаты и псориаз.
Сериновая протеаза тромбин играет центральную роль в процессах гемостаза и тромбоза, а также является многофункциональным белком, оказывающим ряд воздействий на тромбоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, лейкоциты, сердце и нейроны. Активация каскада реакций свертывания крови по внутреннему пути (контактная активация) или по внешнему пути (активация путем экспозиции плазмы на неэндотелиальной поверхности, путем повреждения клеток сосудов или путем выделения тканевого фактора) приводит к серии биохимических реакций, которые регулируются тромбином. Тромбин расщепляет фибриноген, что в конечном итоге приводит к образованию гемостатической пробки (сгустка), существенно активирует тромбоциты с помощью уникального протеолитического расщепления рецептора тромбина на поверхности клеток (статья СоидЫш в журнале 8етшат5 ίη Нета!о1оду 31(4):270-277 (1994)), а также приводит к инициированию образования самого фермента по механизму обратной связи. Таким образом, ингибиторы действия тромбина могут быть потенциальными терапевтическими средствами для лечения сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний.
Фактор Ха является другой сериновой протеазой, включенной в путь свертывания крови. Фактор Ха связывается с фактором Уа и кальцием на фосфолипидной мембране, при этом образуется комплекс протромбиназы, который превращает протромбин в тромбин (статья С1аезоп в журнале В1ооб Соади1абоп апб Е1Ьтшо1у818 5:411-436 (1994); статья Нагкег в журнале В1ооб Соади1абоп апб Е1Ьтшо1у8щ 5 (8ирр1 1):847-858 (1994)). Предполагают, что ингибиторы фактора Ха обладают преимуществом по сравнению с агентами, которые напрямую ингибируют тромбин, так как прямые ингибиторы тромбина стимулируют образование значительного количества новой порции тромбина (статья Ье1коуЙ8 и Торо1 в журнале С1теи1а!юп 90(3): 1522-1536 (1994); статья Нагкег в журнале В1ооб Соади1абоп апб Е1Ьтшо1у8щ 5 (8ирр1 1): 847-858 (1994)).
Ранее были описаны способы визуальной диагностики ш у1уо для выявления внутрисосудистых тромбов. Для этих визуальных способов используют соединения, определяемо меченные радиоактивными или парамагнитными атомами. Например, в качестве агента для получения изображения при обнаружении тромбов могут быть использованы тромбоциты, меченные гаммаизлучателем, 1п-111 (Тйакит М.Ь и соавт., ТйтотЬз Кез. 9:345 (1976); Ротеегз и соавт., Ыеиго1оду 32:938 (1982)). В качестве агента для по3 лучения изображения был предложен тромболитический фермент - стрептокиназа, меченная Тс-99т (Аопд, патент США N 4418052, 1983). В качестве агентов для получения изображения были также предложены гамма-излучатели 1-125 и 1-131 (Раид, патент США N 5011686, 1991). В качестве агентов для получения изображения описаны также моноклональные антитела, специфичные к фибрину (по контрасту с фибриногеном) и меченные Тс-99т (Вегдег и соавт., патент США N 5024829, 1991); Эеап и соавт., патент США N 4980148, 1990). Опубликовано также применение парамагнитного контрастного агента, гадолиний диэтилентриаминопентауксусной кислоты, для получения парамагнитного изображения сосудов пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных тромболизом (статья Эе Вооз А. и соавт., 1п!. 1. Сагб. 1тадшд 7:133, 1991). В качестве агентов для получения изображения тромбов предложены также радиоактивно-меченые и парамагнитно-меченые альфа-кетоамидные производные (АЬе1тап и соавт., патент США N 5656600).
В статье Еб^атбз и соавт., 1. Атег. Скет. 8ос. 114:1854-63 (1992) описаны пептидил αкетобензоксазолы, которые обратимо ингибируют сериновые протеазы - эластазу из лейкоцитов человека и эластазу из поджелудочной железы свиньи.
В опубликованной заявке на выдачу европейского патента 363284 описаны аналоги субстратов пептидаз, в которых атом азота в расщепляемой амидной группе пептидного субстрата заменен атомом водорода или замещенным карбонильным остатком.
В опубликованной заявке на выдачу австралийского патента 86245677 также описаны ингибиторы пептидаз, содержащие активированный электрофильный кетонный остаток, такие как производные фторметиленкетона или αкетокарбоксильные производные.
В статье Вго\уп и соавт., 1. Меб. Скет. 37:1259-1261 (1994) описаны орально активные непептидные ингибиторы эластазы лейкоцитов человека, которые содержат остатки трифторметилкетона и пиридинона.
В статье Н. Маск и соавт., 1. Епхуте 1пк1Ьйюп, 9:73-86 (1995) описаны ингибиторы тромбина с жесткой структурой: производные амидинофенилаланина, которые в качестве центрального ядра структуры содержат остаток пиридинона.
В публикации международной заявки РСТ АО 97/01338 описаны соединения пиридинона формулы
В1 означает В2(СН2)п, (В2)(ОВ2)СН(СН2)р, (В2)2СН(СН2)п и В2О(СН2)р;
В2 означает водород, по выбору замещенный фенилом, нафтилом, дифенилом, моно- или бициклическим гетероциклическим кольцом, СООВ6, линейным или разветвленным С1-4алкилом, С3-7циклоалкилом или бициклическим С7-12алкилом;
В3 означает водород, линейный или разветвленный С1-4алкил, С3-7циклоалкил или трифторметил;
А является одной из следующих структур:
ΝΗ
транс и III ιν где Υ означает водород, гидрокси или СИ и
В6 означает водород или линейный или разветвленный С1-4алкил.
В публикации международной заявки РСТ АО 97/30708 описаны соединения пиридинона общей формулы.
Раскрыто использование соединений для ингибирования тромбина и для
лечения заболеваний, связанных с тромбозной закупоркой сосудов.
В публикации заявки РСТ АО 96/18644 описаны соединения формулы
где остаток Не! выбирают из группы, включающей следующие структуры:
а В3 выбирают из группы, включающей следующие структуры:
Описанные соединения являются специфическими ингибиторами тромбина.
В настоящее время существует необходимость в получении непептидных соединений, являющихся высокоэффективными и селективными ингибиторами протеаз и обладающих более высокой биодоступностью и меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с известными доступными ингибиторами протеаз. В связи с этим, особенно ценными терапевтичегде А означает В1, В'ОСО. В'СО. В!8О2 или (В^ЩЩЖЩСО;
скими агентами являются принадлежащие к новому классу эффективные ингибиторы протеаз, обладающие значительной ингибирующей спо5 собностью и низкой токсичностью по отношению к млекопитающим, для лечения различных состояний, включая лечение ряда патологических состояний млекопитающих, связанных с протеолитическими ферментами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным аминогуанидина и алкоксигуанидина формулы VII (см. ниже). Представлены также способы получения соединений формулы VII. Новые соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами протеаз, особенно трипсинподобных сериновых протеаз, таких как химотрипсин, трипсин, тромбин, плазмин и фактор Ха. Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность благодаря прямому селективному ингибированию тромбина или являются промежуточными соединениями, которые используют для образования соединений с антитромбической активностью. Представлены также способы ингибирования или лечения нарушений протеолиза у млекопитающих и способы лечения тромбоза, ишемии, инсульта, рестеноза или воспалительных процессов у млекопитающих путем введения эффективного количества соединения формулы VII.
Изобретение включает композицию, ингибирующую потерю тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов крови, образование фибрина, ингибирующую образование тромбов и образование эмбола у млекопитающих, которая содержит соединение согласно изобретению на фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции могут во выбору включать антикоагулянты, антитромбоцитарные агенты и тромболитические агенты. Чтобы получить требуемый ингибирующий эффект, композиции можно добавлять в кровь, в продукты крови или органы млекопитающих.
В изобретении описаны также способы ингибирования или лечения нарушенного протеолиза у млекопитающих и способы лечения инфаркта миокарда; неустойчивой стенокардии; кровоизлияний; рестеноза; глубокого венозного тромбоза; обширной внутрисосудистой коагулопатии, вызванной травмой, сепсисом или метастазами; применение при гемодиализе; при хирургическом шунтировании; лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых; эндотоксинового бактериально-токсического шока; ревматоидного артрита; неспецифического язвенного колита; индурации; метастазов; гиперкоагуляции при хемотерапии; болезни Альцгеймера; синдрома Дауна; образования фибрина в глазной ткани и при ранозаживлении. Другой областью применения упомянутых ингибиторов тромбина является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются для производства медицинского оборудования для сбора и хранения крови, та ких как катетеры, устройство для диализа крови, шприцы и пробирки для сбора крови, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.
В изобретение включен также способ снижения тромбогенности поверхностей в организме млекопитающих путем ковалентного или нековалентного связывания соединения согласно изобретению с поверхностью, предназначенной для введения в организм.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции, которые используют для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих и включающие соединение по изобретению, которое детектируют за пределами тела. Предпочтительные композиции включают соединение по настоящему изобретению и детектируемую метку, такую как радиоактивный или парамагнитный атом.
Другим объектом настоящего изобретения являются диагностические композиции, пригодные для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих, включающие фармацевтически приемлемый носитель и диагностически эффективное количество соединения или композиции по настоящему изобретению.
Другим объектом изобретения являются способы, используемые для получения изображения ίη νίνο тромбов у млекопитающих.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы VII
или их сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где К1 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероцикл или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть по выбору замещен. Ζ означает -8О2-, -ОСО-, -СО-, -ИК2СО- или ковалентную связь, где К2 означает водород, алкил, аралкил, арил, гидрокси(С2-10)алкил, амино(С2-1о)алкил, моноалкиламино(С2-1о)алкил, диалкиламино (С2-10)алкил или карбоксиалкил;
Не! выбирают из группы, включающей
где К3, К4 и К5 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, по выбору замещенный арил, по выбору замещенный аралкил, по выбору замещенный гетероарил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамидо, -СО2КХ, -СН2ОКХ или -ОКХ, где Кх в каждом случае независимо означает водород, алкил или циклоалкил, причем упомянутые алкил или циклоалкил могут по выбору содержать одну или более ненасыщенных связей;
Ί
К6 означает водород, алкил, аралкил, арил, циано(С2-10)алкил, гидрокси-(С2.ю)алкил, алкокси(С2-10)алкил, моно- и диалкиламино(С2-10)алкил или карбоксиалкил;
К7 означает водород, С1-4алкил или С2-4алкенил;
К8 означает водород, алкил, алкенил, аралкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламино(С2-10)алкил, диалкиламино(С2-10)алкил или карбоксиалкил;
К12, К13, К14 и К15 независимо означают водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбоксиалкил;
или К12 и К13 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5, в то время как К14 и К15 определены выше;
или К14 и К15 объединены с образованием -(СН2)Ч-, где с.| равно от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5, в то время как К12 и К13 определены выше;
или К12 и К14 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 0 (связь) или от 1 до 7, предпочтительно от 0 до 4, в то время как К13 и К15 определены выше;
Х означает кислород или ΝΒ9, где К9 означает водород, алкил, циклоалкил или арил, причем упомянутый алкил, циклоалкил или арил могут быть по выбору замещены следующими группами: амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси, гидрокси, карбокси, алкокси карбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арил, гетероарил, ациламино, циано или трифторметил;
Ка, Кь и Кс независимо означают водород, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкосикарбонилокси, циано или -СО2К, причем
К означает алкил, циклоалкил, фенил,
где К6 и Ке независимо означают водород, С1-6 алкил, С2-6алкенил или фенил, Кг означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Кд означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил и Кь означает аралкил или С1-6алкил;
η равно от 0 до 8 и т равно от 0 до 6.
Предпочтительная группа соединений, находящихся в пределах объема настоящего изобретения, включает соединения формулы VII, где К1 означает одну из следующих групп: С6-10 ар(С1-4)алкил, С6-10арил, С4-7циклоалкил(С1-4) алкил, гетероцикл или гетероцикло(С1-4)алкил, причем гетероцикл является 5-7-членным моноили 9-10-членным бициклическим гетероциклическим кольцом, которое может содержать насыщенные или ненасыщенные связи и которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из
Ν, О и 8. Любая их указанных К1 групп может быть по выбору замещена 1-5, предпочтительно одной, двумя или тремя следующими группами: гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6 алкил, С2-6алкенил, С6-10арил, С1-6алкокси, С6-10 ар(С1-6)алкокси, С1-6аминоалкил, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4) алкиламино, С2-6алкилкарбониламино, С2-6-алкоксикарбониламино, С2-6алкоксикарбонил, карбокси, С1-6гидроксиалкил, С26гидроксиалкокси, (С1-6)алкокси(С2-6)алкокси, моно- и ди-(С1-4) алкиламино(С2-6)алкокси, С210моно(карбоксиалкил) амино, бис(С2-10 карбоксиалкил)амино, С6-14 ар(С1-6)алкоксикарбонил, С2-6алкинилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6 алкинилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С6-10ар (С1-6)алкилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6 алкилсульфонамидо, С6-10арилсульфонамидо,
С6-10ар(С1-6)алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6 карбоксиалкокси, С2-6карбоксиалкил, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси или перфторэтокси.
Особенно предпочтительная группа соединений включает соединения формулы VII, где К1 означает фенил, бензил, нафтил, нафтилметил, пиридил, пиридилметил, тиенил, тиенилметил, хинолинил или хинолинилметил, каждая из которых по выбору замещена одним, двумя или тремя заместителями, которые не являются обязательными и перечислены в предыдущем абзаце, прежде всего следующими группами: галоген, такие как хлор или фтор, метокси, метил, трифторметил, циано, нитро, метилсульфонил, амино или диметиламино.
Используемые значения К1 включают, например, бензил, фторбензил, хлорбензил, иодбензил, дихлорбензил, бромбензил, трифторметилбензил, метилсульфонилбензил, ди(трифторметил)бензил, метилбензил, трет-бутилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, гидроксибензил, карбоксибензил, аминобензил, метиламинобензил, н-бутиламинобензил, амидинобензил, гуанидинобензил, формилиминоаминобензил, ацетимидоиламинобензил, метоксикарбонилбензил, этоксикарбонилбензил, карбоксиметоксибензил, нафтилметил, гидроксинафтилметил, циклогексилметил, циклопентилметил, фенил, хлорфенил, иодфенил, дихлорфенил, бромфенил, трифторметилфенил, метилсульфонилфенил, ди(трифторметил)фенил, метилфенил, трет-бутилфенил, метоксифенил, диметоксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, аминофенил, метиламинофенил, н-бутиламинофенил, амидинофенил, гуанидинофенил, формилиминоаминофенил, ацетимидоиламинофенил, метоксикарбонилфенил, этоксикарбонилфенил, карбоксиметоксифенил, нафтил, гидроксинафтил, циклогексил или циклопентил. Дополнительные значения К1 включают пиридил, тиенил, изохинолинил, пиридилметил, изохиноли9 нилметил, тетрагидрохинолинил и тетрагидрохинолинилметил.
Более предпочтительные значения В1 включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4хлорфенил, 4-бромфенил, 4-иодфенил, 4метоксифенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3хлор-4-фторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 4-изопропилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-винилфенил, 2-хлор-6-метилфенил,
3- бром-6-метоксифенил, 3-хлор-2-метилфенил,
2-хлор-5-трифторметилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бутокси-5 -(1,1 -диметилпропил)фенил, 3 -нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 4-метилкарбониламинофенил, 4-трет-бутилфенил, 3-цианофенил, 4-метилсульфонилфенил, пентафторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2метил-5-нитрофенил, 3-хлор-(2-цианофенокси) фенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 4-фенилфенил, 2-пропилбутил, 5-хлор-2-метоксифенил, 2-цианофенил, 2-(Ы-гидрокси)аминофенил, 2-(4бифенилметокси)фенил, 2-(3-бифенилметокси) фенил, бензил, 2-(фенилсульфонил)фенил, 2,4бис(метилсульфонил)фенил, 2-хлор-4-метилсульфонилфенил, бензил, 3-хлорбензил, 3трифторметилбензил, 2-трифторметилбензил, 2иодбензил, 2-хлорбензил, 2-бромбензил, 3фторбензил, 4-хлорбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2-фторбензил, 2,3-дихлорбензил, 3,4дифторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,5-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2-метилбензил, 5хлор-2-метоксибензил, 2-цианобензил, 2-(4бифенилметокси)бензил, 2-(3-бифенилметокси) бензил, 2-(фенилсульфонил)бензил, 2,4-бис(метилсульфонил)бензил, 3-метилсульфонилбензил, 2-хлор-4-метилсульфонилбензил, 1-нафталинилметил, 2-нафталинилметил и 2-нафталинил.
Дополнительные предпочтительные значения В1 включают дансил, тиен-2-ил, пиридин-2ил, 3-метилхинолин-1-ил, 1-метилимидазол-4ил, хинолин-5-ил, хинолин-8-ил, 6-бромнафталин-2-ил, 6-хлорнафталин-2-ил, 5-хлортиен-2ил, 5-метил-8-хинолинил, 8-хинолинилметил, 5метил-8-хинолинилметил, 4-бензо-2,1,3-тиадиазолил и 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолил.
Предпочтительные значения В2 в формуле VII включают водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6) алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10 аминоалкил, С2-7карбоксиалкил, моно-(С1-4алкил) амино(С1-8)алкил и ди(С1-4алкил)амино-(С1-8) алкил. Подходящие значения В2 включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил,
4- гидроксибутил, 2-аминоэтил, 2-карбоксиметил, 3-карбоксиэтил, 4-карбоксипропил и 2(диметиламино)этил, причем наиболее предпочтительным является водород.
Предпочтительные Не! группы включают
Предпочтительными являются соединения, в которых В3, В4 и В5 независимо означают водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С6-14арил, в особенности, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамид, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил или циклоалкилоксикарбонил.
Используемые значения В3, В4 и В5 включают водород, метил, этил, пропил, хлор, бром, трифторметил, гидроксиметил, метокси, этокси, карбоксамид, нитро, фенил, циклопропил, гидрокси, изопропил, метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензил.
Предпочтительные В3 и В4 группы включают водород, С1-12алкил и С2-6алкенил. Наиболее предпочтительным значением В3 и В4 является водород.
Предпочтительные В5 группы включают водород, галоген, С1-5алкил, С3-6алкенил, С3-5 циклоалкил, трифторметил и С1-4алкокси, наиболее предпочтительно - С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или изопропил.
Особенно предпочтительным значением группы Не!, если В3 и В4 независимо выбирают из водорода и метильной группы, является
где В5 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропенил, аллил, пропил, изопропил, бутил, В-втор-бутил, 8-втор-бутил, изобутил, 1-пентил, В-2-пентил, 8-2-пентил, 3пентил, 8-1-(2-метил)бутил, В-2-(3-метил)бутил, 1-(3-метил)-бутил, В-1-(2-метил)бутил, циклопентил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-гексил, 8-2гексил, В-2-гексил, В-3-гексил и 8-3-гексил. Особенно предпочтительной в этом смысле является Не! группа, в которой В5 означает водород, метил, этил, пропил или изопропил.
Предпочтительные значения Ζ группы включают -8О2- и ковалентную связь.
Предпочтительной В7 группой является водород.
Предпочтительными являются соединения формулы VII, где В8 означает водород, С1-6 алкил или С6-10арил(С1-6)алкил.
Предпочтительными соединениями, если
Х означает ИВ9, где В9 означает водород или
С1-6алкил, являются соединения, которые необязательно могут быть замещены одной, двумя или тремя, предпочтительно одной из следующих групп: амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонил, ари11 локсикарбонил, аралкоксикарбонил, карбоалкокси, фенил, циано, трифторметил, ацетиламино, пиридил, тиофенил, фурил, пирролил или имидазол.
Подходящие значения В9 включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4гидроксибутил, карбоксиметил и карбоксиэтил.
Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых Х является кислородом.
Предпочтительными являются соединения формулы VII, где В12, В13, В14 и В15 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10 гидроксиалкил или С2-7карбоксиалкил. Используемые значения В12, В13, В14 и В15 включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4гидроксибутил, 2-карбоксиметил, 3-карбоксиэтил и 4-карбоксипропил. Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых В12 и В13 объединены с образованием -(СН2)У-, где у равно 2.
Предпочтительными значениями Ва, Вь и Вс в формуле VII независимо являются водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, циано или -СО2В, где В' в каждом случае предпочтительно означает одну из следующих групп: С1-4алкил, С4-7циклоалкил или бензилоксикарбонил. Подходящие значения Ва, Вь и Вс включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, гидрокси, метокси, этокси, циано, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 и -СО2СН2СН2СН3. Согласно наиболее предпочтительному варианту воплощения изобретения каждый Ва, Вь и Вс является водородом.
Предпочтительным значением Ва, Вь и Вс является также группа -СО2В, где В является одним из следующих остатков
где В'-В1' определены выше. Если Ва, Вь и Вс являются -СО2В, где В является одним из этих остатков, то полученные соединения являются пролекарствами, которые обладают требуемыми характеристиками по составу и биодоступности. Предпочтительным значением В4, Ве и Вд является водород, Вг означает метил и предпочтительное значение В11 включает бензил или третбутил.
Предпочтительные значения η в формуле VII равны от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 4 и наиболее предпочтительно 0, 1 или 2.
Предпочтительное значение т равно от 0 до 4, наиболее предпочтительно 0, 1 или 2.
В наиболее предпочтительных соединениях тип оба равны нулю.
Согласно особенно предпочтительному объекту изобретения, представлены соединения формулы VII, где Ζ означает -8О2-, В1 означает замещенный или незамещенный арил или арал-
Х означает О, В8 означает водород, С1-6 алкил или С6-10арил(С1-6)алкил и Ва, Вь и Вс все являются водородом. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых В1 означает замещенный или незамещенный бензил или фенил, Х означает О, В8 означает водород, С1-6алкил или С6-10арил-(С1-6)алкил, а Ва, Вь и Вс все являются водородом.
Предпочтительной является группа соединений формулы VIII
„28 или сольват, гидрат их фармацевтически приемлемой соли; где
Ζ' означает -ОСО-, -СО-, -8О2-, -ИНСОили ковалентную связь;
В21 означает В22(СН2)к, где к равно 0-4, (В22)(ОВ22)СН(СН2)р, где р равно 1-4, (В22)2СН(СН2)к, где к равно 0-4, а В22 могут быть одинаковыми или различными и где (В22)2 может быть циклическим заместителем у СН и означает С3-7циклоалкил, С7-12бициклоалкил или
5-7-членное моно- или 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное и содержащее от одного до трех гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8 и В22О(СН2)р, где р равно 1-4.
В22 означает водород; фенил, незамещенный или замещенный одной или более следущих групп: С1-4алкил, С1-4алкокси, галогеном, трифторметилом, гидроксилом, СООН или ΟΌΝ^; нафтил; бифенил; 5-7-членное моноили 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать насыщенные связи, или
где В' и Ве независимо означают водород, С1-6 алкил, С2-6алкенил или фенил, Вг означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Вд означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, а В1 означает аралкил или С1-6алкил;
В32, В33, В34 и В35 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил,
С2-10карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или
В32 и В33 объединены с образованием -(СН2)У-, где у равно от 2 до 5, в то время как В34 и В35 определены выше; или В34 и В35 объединены с образованием -(СН2)Р-, где с.| равно от 2 до 5, в то время как К32 и В33 определены выше;
или В32 и В34 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 0 (связь) или от 1 до 4, в то время как В33 и В35 определены выше;
В28 означает водород, С1-4алкил или С6-10 арил(С1-4)алкил; X' означает О;
η равно от нуля до 4 и т равно от нуля до 2.
Подходящим классом соединений является вариант воплощения изобретения, в котором Ζ' означает ковалентную связь или -§О2-. Допол нительным подходящим подклассом соединений является вариант, в котором В21 означает В22(СН2)к, (В22)2Сн(СН2)к, фенил или (фенил)2СН.
Другим подходящим классом соединений является вариант, в котором В25 означает С1-4 алкил и, в частности, в котором В25 означает метил, этил, пропил или изопропил.
Другим подходящим классом соединений является вариант, в котором В28 означает водород или С1-4алкил, а X' означает О.
Примерами структур соединений, включенных в область изобретения, являются сле дующие соединения:
трифторацетат 3-бензилсульфониламино-
6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -бензилсульфониламино-
1- [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(бензилоксикарбонил) амино -6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(1-(1-гуанидинооксиметил)циклопропил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(бензилсульфонил)амино6-метил-1-[(4-гуанидиноокси)пиперидинилкарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлорбензилсульфонил) амино -6-метил-1 -[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -трифторметилбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-трифторметилбензил) сульфониламино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-иодбензилсульфонил) амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-хлорбензилсульфонил) амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-бромбензилсульфонил) амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-хлорбензилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -((2-хлор-6-фтор)бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,3 -дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3,4-дифторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,5-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
а также их фармацевтически приемлемые соли, например, гидрохлориды и ацетаты.
Примерами новых индивидуальных соединений, включенных в область настоящего изобретения, являются следующие соединения:
трифторацетат 3-бензилсульфониламино6-метил-1-[(3 -гуанидинооксипропил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(1 -нафталинилметилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-нафталинилметилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-метилбензилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлорбензилсульфонил )-Ν -метиламино -6 -метил-1-[(2 -гуанидино оксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3,4-дихлорбензилсульфонил )А-метиламино -6 -метил-1-[(2 -гуанидино оксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-хлорфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-хлорфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(фенилсульфонил)амино6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлорфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-нафталинилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(4-бромфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-фторфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-иодфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-метоксифенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлор-4-фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(4-изопропилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -фторфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3,5-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3,4-диметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-тиенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(1 -нафталинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,4,6-триметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,5 -диметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-фторфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-хлор-6-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -бром-6-метоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлор-2-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-винилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-бутокси-5-(1,1-диметилпропил)фенилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил-метил]-
2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-нитрофенилсульфо нил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-хлор-3 -нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-метилкарбониламино фенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуаниди17 нооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-трет-бутилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4 -трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -цианофенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-метилсульфонилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -дансиламино -6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(пентафторфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,5-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -ди(4-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2,5-диметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-пропилфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-метил-5-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2,3 -дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-трифторметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -хлор-6-метоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(2-метокси-5-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(4-фенилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(5-хлортиофен-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(6-хлорнафталин-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(6-бромнафталин-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -бромфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(хинолин-8-сульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(хинолин-5-сульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(1 -метилимидазол-4-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -метилхинолин-8-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(2-пиридинилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -пиридинилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(4-этилфенилсульфонил) амино-6-метил- 1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)Ы-метиламинокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-этил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-пропил-1-{(2-гуанидинилоксиэтил) аминокарбонилметил}-2-пиридинона;
гидрохлорид 3 -(3 -метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-Ы-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
гидрохлорид 3 -(3 -метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-Ы-этилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
гидрохлорид 3 -(3 -метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-Ы-бензилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
гидрохлорид 3 -(3 -метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-Ы-бутилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3 -(3 -метилфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-Ы-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
трифторацетат 3-(бензилсульфонил)амино6-метил-1-[(2-Ы-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона;
3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-(Ы-метоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-(^№Д-триэтоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил- 1-[(2-(Ы,М'-диэтоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон и
3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-(Ы-этоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон.
Следует также понимать, что в настоящее изобретение включены стереоизомеры и оптические изомеры, например смеси энантиомеров, а также индивидуальных энантиомеров и диастереомеров, которые образуются из-за наличия ассиметрических центров в молекулах соединений, выбранных из указанных групп (серий) соединений.
Соединения формулы VII могут быть также в форме сольватов, прежде всего в форме гидратов. Гидратация может происходить в процессе получения соединений или композиций, содержащих соединения, или гидратация может происходить во времени благодаря гигроскопической природе соединений.
Некоторые соединения формулы VII, включенные в область изобретения, являются производными, названными пролекарствами. Термин пролекарство означает производное известного лекарственного средства прямого действия, причем указанное производное обладает улучшенными характеристиками по доставке и повышенной терапевтической эффективностью по сравнению с лекарственным средством, и превращается в активное лекарственное средство путем ферментативного или химического процесса. Подходящими пролекарствами являются соединения, в которых К, К.1’ и/или Кс означают -СО2К'“. где К'“ определен выше. См. патент США N0 5466811 и статью 8аи1шет и соавт., Вюотд. Меб. Сйет. Ьей. 4:1985-1990 (1994).
Если в любой составляющей части или в формуле VII содержится более одного любого изменяемого элемента (заместителя), его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Кроме того, комбинация заместителей и/или изменяемых элементов допустима только, если такая комбинация позволяет получить устойчивые соединения.
Согласно другому объекту, настоящее изобретение включает композиции, которые могут быть использованы для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих, причем композиции включают соединение по настоящему изобретению, которое можно детектировать за пределами тела. Предпочтительными являются композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и детектируемую метку, такую как радиоактивный или парамагнитный атом.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает способы, которые могут быть использованы для получения изображения ίη νίνο тромбов у млекопитающих.
Согласно предпочтительному аспекту подходящими являются соединения, в которых заместитель К1 замещен детектируемым атомом (меткой), таким как атом радиоактивного иода, таким как ^125, Г131 или ^123. В этом случае предпочтительным К1 является фенил, содержащий в пара-положении ^123, ^125 или Г131, или бензил, содержащий в мета-положении I123, Ы25 или Г131.
Детектируемой меткой может быть также радиоактивный или парамагнитный хелатный остаток, в котором подходящий лиганд (Ь) присоединен к заместителю К1 напрямую или через двухвалентную связывающую группу А. В альтернативном варианте группы -Ζ-К1 в формуле VII заменены на группу -А-Ь. Термин подходящий лиганд означает органический остаток, образующий хелатный комплекс с ионом радиоактивного или парамагнитного металла.
В указанных соединениях двухвалентная связывающая группа А включает группы, способные образовывать ковалентную связь со свободной аминогруппой, а также образовывать хелатные комплексы. Например, А может означать -С(=8)-, -С(=О)-, -С(=МН)-(СН2)6С(=ЫН)-, -С(=О)-(СН2)6-С(=О)-, о и
т. п.
В соединениях, представленных формулой VII, хелатный лиганд Ь включает также группы, способные образовывать ковалентное и нековалентное связывание с радиоактивным или парамагнитным атомом. Указанные хелатные остатки включают известные остатки, используемые для комплексообразования радиоактивных или парамагнитных атомов. Указанные хелатные остатки содержат от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 остатков метиленфосфониевой кислоты, метиленкарбогидроксамовой кислоты, карбоксиэтилиденовых групп или прежде всего карбоксиметиленовых групп, присоединенных к атому азота. Если к атому азота присоединены только одна или две кислотные группы, то этот атом азота соединен с другим атомом азота, который имеет такие группы, соединенные через этиленовые группы, по выбору замещенные, или через отдельные этиленовые звенья (до четырех звеньев), разделенные атомом азота или кислорода, или серы. Предпочтительным способом комплексообразования является использование диэтилентриамино-Н.НИ.Н.Н-пентауксусной кислоты (ДТПУ). ДТПУ хорошо известна в данной области техники в качестве хелатного агента для радиоактивных атомов индия-111 (1п-111), технеция-99т (Тс-99т) и парамагнитного атома гадолиния (Об). См. статью Κ1ι;·ι\ν и соавт., 8с1епсе 209: 295(1980); патент США N0 4652440 (1987), Ра1к С.Н. и соавт.; патент США Νο 4957939 (1990), Спез Н. и соавт. Предпочтительным хелатным лигандом Ь является 1-(п-аминобензил)диэтилентриаминопентауксусная кислота. В качестве хелатных агентов включены также соединения, содержащие сульфгидрильные или аминные остатки, и любые комбинации, по крайней мере, четырех указанных остатков. Эти сульфгидрильные или аминные остатки разделены друг от друга, по крайней мере, двумя атомами, которыми могут быть атомы углерода, азота, кислорода или серы. Особенно предпочтительным хелатным агентом Ь является металлотионеин, хорошо известный в области техники в качестве хелатного агента для Тс-99т.
Термин алкил, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает линейные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие до 12 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, оксил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил.
Термин алкенил, использованный в данном описании, означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 220 атомов углерода, если длина цепи особо не ограничена, включая, но не ограничивая область изобретения перечисленным, этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил и т.п. Предпочтительная длина алкенильной цепи составляет от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Термин алкинил, использованный в данном описании, означает линейную или разветвленную цепь, содержащую 2-20 атомов углерода, если длина цепи особо не ограничена, в которой содержится, по крайней мере, одна тройная связь между двумя атомами углерода в цепи, включая, но не ограничивая область изобретения перечисленным, ацетилен, 1-пропилен, 2пропилен и т. п. Предпочтительная длина алкинильной цепи составляет от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Во всех случаях, если в цепи в качестве заместителя присутствует алкенильный или алкинильный остаток, ненасыщенная связь, то есть винилиденовая или ацетиленовая связь предпочтительно не связана напрямую с остатком, содержащим азот, кислород или серу.
Термин алкокси, использованный в данном описании, означает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, если длина цепи особо не ограничена, и связанную с атомом кислорода, включая, но не ограничивая область изобретения перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т. п. Предпочтительно длина алкокси цепи составляет от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода.
Термин арил, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает моноциклические или бициклические ароматические группы, содержащие от 6 до 12 атомов углерода в циклическом остатке, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Термин гетероарил, использованный в данном описании, означает группы, содержащие от 5 до 14 атомов в цикле и 6, 10 или 14 общих π-электронов в циклической структуре; и содержащие атомы углерода и 1, 2 или 3 атомов кислорода, азота или серы в качестве гетероатомов (если примерами гетероарильных групп являются тиенил, бензо [Ь]тиенил, нафто [2,3Ь]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазолил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пиринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил группы).
Термин аралкил или арилалкил, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает С1-6алкил группы, описанные выше и имеющие арильный заместитель, такой как бензил, фенилэтил или 2-нафтилметил.
Термин циклоалкил, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 9 атомов углерода. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин С7-12 бициклический алкил включает бицикло[2.2.1] гептил (норборнил), бицикло[2.2.2]октил, 1,1,3-триметилбицикло [2.2.1] гептил (борнил) и т.п.
Термин алкокси относится к определенным выше алкильным группам, присоединенным к атому кислорода.
Термин галоген или галогенид, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, относится к хлору, брому, фтору или иоду, причем предпочтительно к хлору.
Термин моноалкиламин, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, относится к аминогруппе, замещенной одной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Термин диалкиламин, использованный в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами, каждая их которых содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термин гидроксиалкил, использованный в данном описании, относится к любой из вышеописанных алкильных групп, замещенных одной или более гидроксильными группами.
Термин карбоксиалкил, использованный в данном описании, относится к описанным выше алкильным группам, замещенным одним или более карбоксильными остатками.
Термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо, использованный в данном описании, если особо не оговорено, представляет стабильную 5-7-членную моно- или бициклическую систему или стабильную 7-10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, любой цикл в которой может быть насыщенным или ненасыщенным и в состав которого включены атомы углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О и 8, причем гетероатомы азота и серы могут быть по выбору окислены, а гетероатом азота может быть по выбору в четвертичном состоянии, а также система включает любую бициклическую группу, в которой любые из определенных выше гетероциклических колец образуют конденсированные с бензолом системы. Прежде всего подходящими являются кольца, содержащие один атом кислорода или серы, от одного до трех атомов азота или один атом кислорода или серы в сочетании с одним или двумя атомами азота. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических групп включают пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, парзинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохи нолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон и оксадиазолил. Термин морфолино идентичен термину морфолинил.
Термин гетероатом, использованный в данном описании, означает атом кислорода (О), атом серы (8) или атом азота (Ν). Следует понимать, что если гетероатомом является атом азота, он может образовать остаток ΝΚΚ5, где Ка и КЬ независимо друг от друга означают водород или С1-С8алкил или объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-, 6- или 7-членного коль ца.
На схемах 1 и 2 представлен синтез соединений по настоящему изобретению, в которых Κ1-Ζ- означает К1-8О2-.
Схема 1
где К12-К?5, К3, КЬ, Кс, η и т определены выше.
Согласно схеме 1, аминоспирт 1 защищают с использованием стандартной защитной группы для аминогрупп, такой как бензилоксикарбонильная группа (СЬх). и получают соединение 2. Защищенный аминоспирт 2 конденсируют с Ν-гидроксифталимидом с использованием метода конденсации по Митсунобу (МйкипоЬи О., 8уп1йек1к, 1 (1981)) и получают соединение 3. Предпочтительные условия конденсации вклю чают использование растворителя, такого как тетрагидрофуран или хлористый метилен, и диалкилазодикарбоксилат, такой как диэтилазодикарбоксилат. Удаление фталимидной защитной группы с образованием алкоксиамина 4 проводят в стандартных условиях, известных в области техники (книга Стеепе Т.^., \Уи15 Р.С.^., Рто1есйпд Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, 1о1ш \УПеу апб 8опк, 1пс. Νο\ν Уотк (1991)), та ких как в присутствии метиламина или гидрази на в соответствующем растворителе, таком как этанол или изопропанол. Введение группы гуанидина в полученный алкоксиамин 4 с образованием соединения 5 проводят с использованием замещенных реагентов для введения группы гуанидина, таких как Ν,Ν'-бис/третбутоксикарбонил)-8-метилтиомочевина (статья
Вегдегоп К.1. апб МсМапщ 1.8., ТОтд.Сйет.,
52:1700, 1987) или Ν-К1, Ν-К3, ^К.с-1Н-пиразол25
1-карбоксамидин (статья Вегпа1о\\зсх М.8. и соавт., Те1гаЬебгоп Ьейег 34:3389, 1993). Удаление защитной группы с аминогруппы проводят с использованием стандартного способа, известного в данной области техники (книга Сгеепе Т.№., №и!к Р.С.№.. Рго1есйпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ьек1к (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, 1оЬп XVНеу апб 8опк, 1пс. Ыете Уогк, 1991), при этом получают промежуточное производное 6. Для удаления защитной группы используют палладий на угле в подходящем растворителе, таком как хлороформ в метаноле или этаноле. В некоторых случаях благоприятное действие оказывает добавление кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
Схема 2
где В1, В3-В5, В12-В15, В8, Ва, ВЬ, Вс, т и п опре делены выше.
Согласно схеме 2,2-гидроксипиридинкарбоновая кислота 7 взаимодействует с дифенилфосфорилазидом (ΌΡΡΑ), триэтиламином и бен зиловым спиртом в подходящем растворителе, таком как диоксан, при этом получают производное аминопиридинона 8 с защищенной аминогруппой. Полученное производное алкили руют эквивалентом глицина, таким как третбутилбромацетат, с использованием основания, такого как гексаметилдисилазид лития, карбо нат цезия или гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, при этом получают соединение 9. Затем удаляют трет-бутильную зообразного НС1 в этилацетате или трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, при этом получают кислоту 10. Кислоту 10 конденсируют с промежуточным производным 6 с использованием стандартных конденсирующих реагентов для пептидного синтеза, таких как реагент Кастро (ВОР) или РуВОР, и основания, такого как диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при этом получают соединение 14. Защитную группу СЬ/ удаляют путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле в растворителе, таком как тетрагидрофуран и этанол. Амин 15 обрабатывают сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как 4метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, при этом получают соединение 16.
По альтернативному варианту защитную группу СЬ/ в соединении 9 удаляют с использованием стандартного способа, такого как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран и этанол. Амин 11 взаимодействует с сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как 4метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, при этом получают соединение 12. Трет-бутильную группу удаляют с использованием стандартного способа, хорошо известного в данной области техники (книга Сгеепе Τ.ν., №и!к Р.С.№., РгсЛесЬпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Ьек1к (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, йоЬп №11еу апб 8опк, 1пс. №\ν Уогк (1991)), такого как использование газообразного НС1 в этилацетате или трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, при этом получают кислоту 13. Кислоту 13 конденсируют с промежуточным производным 6 с использованием стандартных конденсирующих реагентов для пептидного синтеза, таких как реагент Кастро (ВОР) или РуВОР, и основания, такого как диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при этом получают соединение 16. Группы Ва, ВЬ и Вс могут быть по выбору удалены с использованием стандартного способа. В случае, если Ва и ВЬ означают третбутоксикарбонил (Вос) группу, а Вс означает водород, то группы Вос могут быть удалены с помощью обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен или диоксан, при этом получают соединение 17. Затем соединение 17 по выбору алкилируют путем обработки алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как Ν,Ν'диметилформамид, при этом получают соединение 18.
группу в стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники (книга Сгеепе
Τ.ν., №и!к Р.С.№., Рго1есбпд Сгоирк ш Огдашс
8уп1Ьек1к (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, 1оЬп №йеу апб 8опк, 1пс.
№\ν Уогк (1991)), таких как использование га27
Схема 3
где К3, К5, К12-К15, К3, Кь, Кс, η и т определены выше, а Аг означает арил.
Согласно схеме 3 диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты 19 обрабатывают амидином 20 в присутствии основания, такого как этоксид натрия, в соответствующем растворителе, таком как этанол, при этом получают замещенный пиримидин 21. Соединение 21 алкилируют эквивалентом глицина, таким как трет-бутилбромацетат, с использованием основания, такого как фторид тетрабутиламмония, гексаметилдисилазид лития или гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, при этом получают эфир 22. Эфир гидролизуют гидроксидом лития или гидроксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при этом получают кислоту 23. Затем кислоту обрабатывают дифенилфосфорилазидом (ΌΡΡΑ) в присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием ацилазида, который вступает в реакцию перегруппировки Куртиуса с бензиловым спиртом, при этом образуется 5-аминопиримидион 24 с защитной бензилоксикарбонильной (СЬх) группой. Защитную СЬх группу в соединении 24 удаляют с использованием стандартного способа, такого как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран и этанол. Амин 25 обрабатывают сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как 4метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, при этом получают соединение 26. Третбутильную группу удаляют с использованием стандартного способа, хорошо известного в данной области техники (книга Сгеепе Τ.ν., \νιιΐ5 Р.С.\У.. Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8уп111ем5 (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, Чо1ш УПеу апб 8опм 1пс. Νονν Уогк (1991)), такого как использование газооб разного НС1 в этилацетате или трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, при этом получают кислоту 27. Кислоту 27 конденсируют с промежуточным производным 6 с использованием стандартных конденсирующих реагентов для пептидного синтеза, таких как реагент Кастро (ВОР) или РуВОР, и основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при этом получают соединение 28. Группы К.а, Кь и Кс могут быть по выбору удалены с использованием стандартного способа. В случае, если Ка и К1’ означают третбутоксикарбонил (Вос) группу, а Кс означает водород, то группы Вос могут быть удалены с помощью обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен или диоксан, при этом получают соединение 29. Затем соединение 29 по выбору алкилируют путем обработки алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при этом получают соединение 30.
На схеме 4 представлено получение соединений по настоящему изобретению, в которых Ζ означает -ОСО-, -СО- или -ΝΚ2ί.Ό-. Амин 11 взаимодействует с алкоксикарбонилхлоридом или арилоксикарбонилхлоридом или арилхлоридом в присутствии основания, такого как 4метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, или взаимодействуете изоцианатом в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен или толуол, при этом получают соединение 31. Трет-бутильную группу удаляют с использованием стандартного способа, хорошо известного в данной области техники (книга Сгеепе Т.А., Апй Р.С.А., РгсИесШщ Сгоирз ίη Огдашс 8уЩ11е515 (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, ίοΐιη А11еу аиб 8οηδ, Шс. №\ν Υο6< (1991)), такого как использование газообразного НС1 в этилацетате или трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, при этом получают кислоту 32. Кислоту 32 конденсируют в промежуточным производным 6 с использованием стандартных конденсирующих реагентов для пептидного синтеза, таких как реагент Кастро (ВОР) или РуВОР, и основания, такого как диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при этом получают соединение 33. По альтернативному способу амин 15 обрабатывают алкоксикарбонилхлоридом или арилоксикарбонилхлоридом или арилхлоридом в присутствии основания, такого как 4-метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, или обрабатывают изоцианатом в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен или толуол, при этом получают соединение 33. Группы Ка, Кь и Кс могут быть по выбору удалены с использованием стандартного способа. В случае, если Ка и Кь означают третбутоксикарбонил (ΒοΟ группу, а Кс означает водород, то группы Βοс могут быть удалены с помощью обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен или диоксан, при этом получают соединение 34. Затем соединение 34 по выбору алкилируют путем обработки алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при этом получают соединение 35.
На схемах 5 и 6 представлены примеры промежуточных соединений и стадии синтеза, описанные на схемах 1 и 2, для получения соединений формулы VII, где К-Ζ означает К18О2-. Переменная т на схемах равна от 0 до 8, предпочтительно 0 или 1. Стадии синтеза, представленные на этих схемах, описаны в примерах 1 и 2 данного описания изобретения.
Схема 5
Ν-ΟΗ
Η,Ν-^>ΟΗ _№С,1’°СОС1, ΟΙΕΑ. СН2С12 36 сьгнг^^Н^он О
37 РКзР, СЕДО. ТНР
за ¢7 40% СН>ЫН2 Этавол О— ΝΗ2 39 ΝΒοε к ΝΗΒοο ОМР ’
МВос 40 Н2,104 м/с ΤΗΡ-βϊΗίΟΗ · --Ν^,ΝΗΒοο ЫВос 41
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы VII (в форме водно- или маслорастворимых или диспергируемых продуктов) включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, которые образуются, например, при обработке неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основно-присоединенные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-И-глюкамина и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.д.. Основные азотсодержащие группы могут быть превращены в группы с четвертичным атомом азота путем обработки агентами, например, низшими алкилгалогенидами, такими как метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфатами, такими как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; высшими алкилгалогенидами, такими как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогенидами, такими как бензил и фенетилбромиды и т.п.. Предпочтительные кислоты для получения кислотно-аддитивных солей вклю31 чают хлористоводородную кислоту и уксусную кислоту.
Соединения по настоящему изобретению составляют новый класс эффективных ингибиторов металло, кислых, тиоловых и сериновых протеаз. Примерами сериновых протеаз, которые ингибируются соединениями по изобретению, являются эластаза (нейтрофилов из лейкоцитарной фракции) протеолитический фермент, включенный в патогенез эмфиземы; химотрипсин и трипсин - пищеварительные ферменты; эластаза из поджелудочной железы и катепсин С - химотрипсин-подобная протеаза, также ассоциированная с лейкоцитами; тромбин и фактор Ха - протеолитические ферменты, включенные в путь свертывания крови. Соединения по настоящему изобретению используют также для ингибирования термолизина металлопротеазы, и пепсина - кислой протеазы. Соединения по настоящему изобретению используют предпочтительно для ингибирования трипсин-подобных протеаз.
Целевым применением соединений, ингибирующих химотрипсин и трипсин, является лечение панкреатита. Определение эффективно сти и других биохимических параметров по ингибированию ферментов для соединений по изобретению, можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в данной области техники. Диапазон действующих доз для специфического целевого применения, естественно, зависит от природы и степени заболевания пациента или животного, подлежащего лечению, причем природа и степень заболевания определяются практикующим диагностом. Предполагается, что используемый диапазон доз для получения эффективного терапевтического эффекта составляет от 0,01 до 10 мг на кг в день.
Соединения по настоящему изобретению, различающиеся по их способности ингибировать тромбин, могут быть использованы для ряда терапевтических целей. В качестве ингибиторов тромбина соединения по настоящему изобретению ингибируют образование тромбина. Следовательно, эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики состояний, характеризующихся аномальным венозным или артериальным тромбозом, включая образование или действие тромбина. Эти состояния включают, но не ограничивают область изобретения перечисленным, тромбоз глубоких вен, рассеянную (дессиминированную) внутрисосудистую коагулопатию, которая происходит при септическом шоке, вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях; инфаркт миокарда; инсульт; шунтирование коронарной артерии; образование фибрина в глазном яблоке; вправление бедренного сустава и образование тромба, которое происходит либо в результате тромболитической терапии, либо в результате пластической чрескожной операции на коронарных сосудах (РСТА). Другой областью применения является использование упомянутых ингибиторов трипсина в качестве антикоагулянтов, либо введенных в материалы, либо физически связанных с материалами, которые используются для производства устройств для сбора крови, кровообращения и хранения крови, таких как катетеры, аппараты для диализа крови, шприцы и пробирки для отбора крови, системы кровообращения. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в качестве антикоагулянтов для аппаратов искусственного кровообращения.
Показано, что металлические стенты снижают рестеноз, но являются тромбогенными. Стратегией для снижения тромбогенности стентов является нанесение, включение, адсорбция или ковалентное связывание тромбинингибирующего агента на поверхность или к поверхности стента. Для этой цели могут быть использованы соединения по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут быть связаны или включены в растворимые и/или биоразрушаемые полимеры и затем нанесены в качестве покрытия на материалы для изготовления стентов. Такие полимеры включают поливинилпирролидон, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпарамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные остатками пальмитоила, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-е-капролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфипатичные блоксополимеры гидрогелей. См. заявка на выдачу европейского патента 761251, заявка на выдачу европейского патента 604022, канадский патент 2164684 и опубликованные заявки РСТ АО 96/11668, АО 96/32143 и АО 96/38136.
В виду действия тромбина на типы клеток хозяина, такие как клетки гладкой мускулатуры, эндотелиальные клетки и нейтрофилы, соединения по настоящему изобретению могут быть дополнительно использованы для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома у взрослых, воспалительных реакций, заживления ран, повреждения после повторной перфузии, атеросклероза и рестеноза, возникающего после повреждения, такого как пластическая операция на сосудах с использованием надувного баллона, атеректомия и установка артериального стента.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения неоплазии и метастаза, а также нейродегенеративных заболеваний,таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
При использовании в качестве ингибиторов тромбина соединения по настоящему изобретению можно вводить в эффективном коли33 честве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг тела, по схеме приема в виде суточных однократных доз или суточных доз, разделенных на 2-4 порции.
При использовании в качестве ингибиторов тромбина соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с тромболитическими агентами, такими как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими средствами, антитромботическими или антикоагулянтами, такими как (без ограничения области изобретения перечисленным) антагонисты фибриногена и антагонисты рецептора тромбоксана.
Ингибиторы тромбина могут быть также связаны с растворимыми полимерами, используемыми в качестве целевых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, ингибиторы тромбина могут быть связаны с классом биоразрушаемых полимеров, используемых для обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-εкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатичными блоксополимерами гидрогелей.
Эластаза лейкоцитов человека выделяется полиморфонуклеарными лейкоцитами в очагах воспаления, и таким образом ее выделение является причиной ряда патологических состояний. Предполагается, что соединения по настоящему изобретению будут обладать противовоспалительным действием, которое можно использовать при лечении подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных процессов, а также при лечении эмфиземы. Ингибирующие свойства соединений по настоящему изобретению по отношению к эластазе лейкоцитов определяют способом, описанным ниже. Катепсин С также вовлечен в патологические состояния при артрите, подагре и эмфиземе, и, кроме того, при гломерулонефрите и инвазиях легких, вызванных инфекциями в легких. Для целевого применения соединений формулы Ι в качестве ингибиторов ферментов свойства этих соединений можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в области техники.
Ингибирующие свойства соединений, включенных в область настоящего изобретения, по отношению к катепсину С определяют по следующему методу. Препарат частично очищенного катепсина С человека получают по методике, описанной в статье Ваидк и соавт., ВюскетЩгу 15:836 (1979). Основным источником для получения эластазы лейкоцитов и катепсина С (с химотрипсин-подобной активностью) являются гранулоциты. Лейкоциты подвергают лизису и выделяют гранулоциты. Гранулоциты экстрагируют 0,20М раствором ацетата натрия, рН 4,0 и экстракты диализуют против 0,05М трис-буферного раствора, содержащего 0,05М №С1, рН 8,0 при 4°С в течение ночи. В процессе диализа белковая фракция выпадает в осадок и ее выделяют центрифугированием. Эта фракция содержит основное количество химотрипсин-подобной активности гранулоцитов. Для каждого фермента получают специфические субстраты, а именно Н-8ис-А1а-А1а-Рго-Уа1-пнитроанилид и 8ис-А1а-А1а-Рго-Рке-пнитроанилид. Последний не гидролизуется эластазой лейкоцитов. Препараты ферментов анализируют в 2,00 мл 0,10М буферного раствора Нерез, рН 7,5, содержащего 0,50М №С1, 10% диметилсульфоксида и в качестве субстрата 0,0020М 8ис-А1а-А1а-Рго-Рке-п-нитроанилида. Гидролиз субстрата, содержащего п-нитроанилид, контролируют по поглощению при 405 нм и температуре 25°С.
Используемый диапазон доз, в случае применения соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и в качестве ингибиторов катепсина С, зависит от природы и степени патологического заболевания, которые определяются практикующим диагностом, причем диапазон доз при использовании указанных соединений для лечения вышеупомянутых патологических состояний составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день.
Соединения по настоящему изобретению, которые ингибируют урокиназу или активатор плазминогена, могут быть эффективно использованы для лечения патологических состояний, сопровождающихся избыточным ростом клеток. Такие соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении доброкачественной гипертрофии предстательной железы и карциномы предстательной железы, при лечении псориаза и в качестве абортивных средств. Для целевого применения этих соединений эффективность действия и другие биохимические параметры характеристик ингибирующей активности для соединений по настоящему изобретению можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в области техники. Диапазон действующих доз в случае указанного применения зависит от природы и степени патологического состояния пациента или животного, подлежащего лечению, причем природа и степень заболевания определяется практикующим диагностом. Предполагается, что для дос35 тижения эффективного терапевтического эффекта диапазон основной дозы составляет от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг в день.
Дополнительная область применения соединений по настоящему изобретению включает анализ коммерческих ферментативных реагентов для определения концентрации активных центров. Например, химотрипсин выпускается в качестве стандартного реагента для количественного клинического определения активности химотрипсина в соке поджелудочной железы и фекалиях. Такие методы анализа используют для диагноза нарушений в желудочнокишечном тракте и поджелудочной железе. Панкреатическая эластаза также выпускается в качестве реагента для количественного определения а1-антитрипсина в плазме. Концентрация а1-антитрипсина в плазме возрастает в процессе некоторых воспалительных реакций, а недостаточность а1-антитрипсина связана с увеличением частоты заболеваний легких. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для повышения точности и воспроизводимости таких анализов с помощью титраметрической стандартизации выпускаемых коммерческих препаратов эластазы. См. патент США Νο 4499082.
Активность протеаз в различных белковых экстрактах в процессе очистки определенных белков является широко распространенной проблемой, так как присутствие протеаз усложняет процесс и искажает результаты выделения белка. Некоторые протеазы, содержащиеся в таких экстрактах, можно ингибировать в процессе выделения с помощью соединений по настоящему изобретению, которые прочно связывают различные протеолитические ферменты.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены любому животному, на котором можно испытать положительное действие соединений по изобретению. Предпочтительным среди таких животных является человек, хотя область изобретения этим не ограничивается.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены любым способом для достижения необходимой цели. Например, способ введения может быть парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, чрескожным, трансбуккальным или в глазное яблоко. В альтернативном случае или одновременно соединения могут быть введены оральным способом. Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья и веса пациента, типа одновременного лечения, если такое проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.
Новые фармацевтические препараты кроме фармакологически активных соединений могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные агенты, которые облегчают обработку активных соединений для получения препаратов для фармацевтического применения.
Способы получения фармацевтических препаратов по настоящему изобретению сами по себе хорошо известны, например, способы обычного смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для орального введения могут быть получены путем смешивания активных соединений с твердыми наполнителями, по выбору путем размалывания полученной смеси и обработки смеси гранул, в случае необходимости или по желанию, после добавления вспомогательных агентов для получения таблеток или ядер драже.
Подходящими наполнителями прежде всего являются наполнители типа сахаридов, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, фосфат кальция или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальная паста, например, с использованием маисового крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала; желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. По желанию могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как выше перечисленные крахмалы, а также карбоксиметилированный крахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательными агентами прежде всего являются вещества, регулирующие текучесть, и замасливатели, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже получают с подходящим покрытием, которое пожеланию может быть устойчивым к желудочным сокам. Для этих целей можно использовать концентрированные растворы сахаридов, которые по выбору могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазурей и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочным сокам, используют подходящие препараты целлюлозы, такие как фталат ацетил целлюлозы или фталат гидроксиметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или характеристики комбинаций доз активных соединений.
Другие фармацевтические препараты, используемые для орального введения, включают штампованные капсулы из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сор3Ί бит. Штампованные капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или умасливателями, такими как тальк, или стеарат магния, и по выбору стабилизаторами. Для мягких капсул активные соединения предпочтительно растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как растительные (нелетучие) масла или вазелиновое масло. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Подходящие композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водно-растворимой форме, например, водно-растворимые соли, щелочные растворы и циклодекстриновые комплексы включения. Особенно предпочтительными щелочными солями являются соли аммония, полученные, например, в смеси с трис, гидроксидом холина, бис-трис-пропаном, Νметилглюкамином или аргинином. Для стабилизации и увеличения растворимости соединений по настоящему изобретению в воде могут быть использованы один или более модифицированных или немодифицированных циклодекстринов. Использованные для этой цели циклодекстрины описаны в патентах США N 4727064, N 4764604 и N 5024998.
Кроме того, активные соединения могут быть введены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящими липофильными растворителями или наполнителями являются растительные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения растворимы в ПЭГ-400). Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества для повышения вязкости суспензии, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. По выбору суспензия может содержать стабилизаторы.
В соединения формулы VII можно ввести метку в виде радиоактивного иода, как описано ниже в примере 3 или с использованием реакции обмена. Обмен холодного иода на горячий иод является известным способом в данной области техники. По альтернативному способу, меченное радиоактивным иодом соединение можно получить из соответствующего бромзамещенного соединения через промежуточное трибутилстаннил-производное. См. патент США № 5122361, включенный в текст данного описания.
Настоящее соединение включает также композиции, которые используют для получения изображения тромбов ίη νί\Ό у млекопитающих, причем композиции включают соединение формулы VII в составе комплекса с радиоактивным атомом.
Подходящими радиоактивными атомами для соединений формулы VII являются Со-57, Си-67, 6а-67, 6а-68, Ки-97, Тс-99т, Ы-111, Ы113т, Нд-197, Аи-198 и РЬ-203. Идеальным радиоактивным атомом для получения изображения прежде всего является технеций-99т (Тс99т) благодаря свойствам его ядра. Этот атом является гамма-излучателем и характеризуется единой энергией фотона, равной 140 кэВ, и периодом полураспада приблизительно 6 ч. Тс99т легко получить с использованием генератора Мо-99/Тс-99. Рений-186 и -188 также характеризуется гамма-излучением, что позволяет использовать этот атом для получения изображения. Предпочтительные композиции содержат радиоактивный атом, Тс-99т.
Композиции по настоящему изобретению обычно получают путем заполнения соединения формулы VII радиоактивными изотопами, подходящими для детектирования за пределами тела.
Для получения композиции по настоящему изобретению в соединения формулы VII можно ввести метку с использованием любого из методов, широко известных в данной области техники. Например, ввести метку в эти соединения можно с помощью хелатного агента, такого как диэтилентриаминпентауксусная кислота (ЭТРА) или металлотионеин, которые могут быть ковалентно связаны с соединением формулы VII.
В основном, композиции по настоящему изобретению, содержащие технеций-99т, получают путем образования водной смеси технеция-99т, восстанавливающего агента и воднорастворимого лиганда с последующим контактированием смеси с соединением по настоящему изобретению формулы VII. Например, соединения для получения изображения по настоящему изобретению получают путем взаимодействия технеция-99т (в окисленном состоянии) с соединением по настоящему изобретению, содержащим хелатную группу, в присутствии восстанавливающего агента, при этом образуется стабильный комплекс между соединением и технецием-99т в восстановленном состоянии (до валентности IV или V).
Согласно одному варианту воплощения изобретения композицию по настоящему изобретению получают путем введения метки технеция-99т, в соединение формулы VII, содержащее хелатную группу ЭТРА. Эту операцию проводят путем смешивания предварительно определенного количества (от 5 мкг до 0,5 мг) соединения по настоящему изобретению с водным раствором, содержащим цитратный буфер и восстанавливающий агент на основе двухвалентного олова, затем добавляют свежеполученный пертехнетат натрия, содержащий предварительно определенный уровень радиоактивности (например, 15 мКи). После инкубирования при комнатной температуре реакционную смесь заливают в экранированный шприц через стерильный фильтр (0,2-0,22 мкм), затем при необходимости смесь распределяют в 0,9% раствор хлористого натрия для инъекций.
Согласно другому варианту воплощения изобретения композицию по настоящему изобретению получают путем введения метки технеция-99т, в соединение формулы VII, содержащее хелатные группы - металлотионеин. Эту операцию проводят путем смешивания водного раствора пертехнетата-99т натрия с водным раствором глюкогептоната олова, при этом образуется растворимый комплекс технеция99т (в восстановленном состоянии) с двумя молекулами глюкогептоната, затем этот раствор смешивают с раствором соединения формулы VII, содержащим ковалентно связанный металлотионеин. После инкубирования смеси в течение определенного периода времени и в условиях, обеспечивающих перенос технеция-99т из глюкогептонатного комплекса в металлотионеин-содержащее соединение формулы VII, образуется меченная технецием композиция по настоящему изобретению.
Источник технеция-99т должен быть предпочтительно водно-растворимым. Предпочтительными источниками являются пертехнетаты (ТсО4 -) щелочных и щелочно-земельных металлов. Наиболее предпочтительным способом получения технеция-99т является свежий раствор пертехнетата натрия из стерильного генератора технеция-99т (например, из обычного генератора Мо-99/Тс-99т). Однако можно использовать любой другой источник физиологически приемлемого технеция-99т.
Восстанавливающими агентами, используемыми в способе, являются физиологически приемлемые агенты для восстановления технеция-99т из его окисленной формы до валентности IV или V или для восстановления окисленной формы рения. В качестве восстанавливающих агентов могут быть использованы хлорид олова, фторид олова, глюкогептонат олова, тартрат олова и дитионит натрия. Предпочтительными агентами являются восстанавливающие агенты на основе двухвалентного олова, прежде всего хлорид олова или глюкогептонат олова. Например, хлорид олова (8пС12) может быть использован в качестве восстанавливающего агента в диапазоне концентраций от 1 до 1000 мкг/мл. Особенно предпочтительный диапазон концентраций составляет приблизительно от 30 до 500 мкг/мл.
При взаимодействии лимонной кислоты с технецием-99т с высокой скоростью образуются стабильные комплексы технеций-99т-цитрат. При контакте с соединением формулы VII происходит быстрый и практически количественный перенос технеция-99т из цитратного комплекса в хелатную группу соединения формулы VII в мягких условиях. Количество лимонной кислоты (в форме цитрата натрия) может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/мл до максимально растворимого в среде количества. Предпочтительный диапазон концентраций лимонной кислоты составляет от 15 до 30 мкг/мл.
Количество соединения формулы VII, содержащего хелатную группу, может варьировать в диапазоне от 0,001 до приблизительно 3 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,017 до приблизительно 0,15 мг/мл. В конечном итоге, технеций-99т в форме пертехнетата может быть использован в количестве, которое предпочтительно составляет приблизительно от 1 до 50 мКи. Количество радиоактивности в единицах мКи на мг соединения по настоящему изобретению составляет предпочтительно от 30 до 150.
В альтернативном способе композиции по настоящему изобретению включают соединение по настоящему изобретению, меченное Ы-Ш.
Настоящее изобретение также включает композиции соединений по настоящему изобретению, которые используют для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих, причем композиции содержат соединение формулы VII в форме комплекса с парамагнитным атомом.
Предпочтительными парамагнитными атомами являются двухвалентные или трехвалентные ионы элементов с атомными номерами 21-29, 42, 44 и 58-70. Подходящие ионы включают хром (III), марганец (II), железо (III), железо (II), кобальт (II), никель (II), медь (II), празеодим (III), неодим (III), самарий (III) и иттербий (III). Предпочтительными элементами, благодаря характерным для них сильным магнитным моментом, являются гадолиний (III), тербий (III), диспрозий (III), гольмий (III) и эрбий (III). Особенно предпочтительным парамагнитным атомом является гадолиний (III).
Композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания соединения формулы VII с парамагнитным атомом. Например, оксид металла или соль металла (например, нитрат, хлорид или сульфат) подходящего парамагнитного атома растворяют или суспендируют в среде, содержащей воду и спирт, такой как метиловый, этиловый или изопропиловый спирт. Эту смесь добавляют к раствору эквимолярного количества соединения формулы VII в аналогичной водной среде и перемешивают. Затем реакционную смесь слабо нагревают до завершения реакции. При образовании нерастворимых композиций их выделяют фильтрованием, в то время как растворимые композиции выделяют упариванием растворителя. Если кислотные группы еще остаются в составе хелатного остатка в композиции по настоящему изобретению, то для упрощения процессов выделения и очистки гомогенной композиции в исходную композицию можно добавить неорганические или органические основания и даже аминокислоты для превращения кислого комплекса в нейтральный. В качестве нейтрализующих агентов можно использовать органические основания или основные аминокислоты, а также неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или лития.
Настоящее изобретение включает также диагностические композиции, которые используют для получения изображения ίη νίνο тромбов у млекопитающих, причем композиции включают фармацевтически приемлемый носитель и диагностически эффективное количество радиоактивно-меченного соединения формулы VII. Композиции, такие как описанные выше, могут быть использованы обычным способом в этих диагностических композициях.
Диагностически эффективное количество композиции, которое необходимо использовать в виде дозы, зависит от способа введения, рода млекопитающего, подлежащего лечению, и физических характеристик определенного изучаемого млекопитающего. Эти факторы и их взаимосвязь для определения указанной дозы хорошо известны для практикующих специалистов в данной области медицинской диагностики. Диагностически эффективное количество и способ введения могут также подобраны для достижения оптимальной эффективности, однако, эти факторы зависят от таких характеристик, как вес, диета, сопутствующее лечение и другие параметры, известные для специалистов в области медицины. В любом случае, доза для получения изображения должна быть достаточной для детектирования присутствия агента для получения изображения в месте локализации исследуемого тромба. Обычно для получения рентгенологического изображения требуется доза, обеспечиваемая фармацевтической композицией по настоящему изобретению и равная приблизительно от 5 до 20 мКи, предпочтительно приблизительно 10 мКи. Для получения магнитно-резонансного изображения требуется доза соединения формулы VII в составе комплекса с парамагнитным атомом, равная приблизительно от 0,001 до 5 ммоль/кг, предпочтительно от приблизительно 0,005 до 0,5 ммоль/кг соединения формулы VII в составе комплекса с парамагнитным атомом. В любом случае специалистам в данной области медицины известно, что действующая доза зависит от локализации тромба.
Фармацевтически приемлемые носители для применения ίη νίνο хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в книге Ветшдоп'к Р11аппасеиНса1 8с1епсе5 (Фармацевтические науки Ремингтона), Маск РиЬШЫпд Со. (ред. Л.В.6еппаго, 1985).
Настоящее изобретение включает также диагностические композиции для хранения или введения. Такие композиции могут, кроме того, содержать консерванты, стабилизаторы и красители. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, сорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты.
Идентификационный номер Άΐ 1449. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Способы получения изображения по настоящему изобретению также обладают рядом преимуществ по сравнению с известными ранее методами получения изображения, предназначенными для детектирования или контроля присутствия, размера, уменьшения или увеличения тромба. Прежде всего, в настоящем изобретении разработаны соединения, композиции и диагностические композиции, которые чрезвычайно прочно связываются с тромбином, ассоциированным с тромбом, и тем самым снижают фон, который возникает благодаря циркуляции радиоактивности или парамагнитного излучения, связанных со свободным агентом для получения изображения. Более того, следует ожидать, что изображение ίη νίνο путем внутрикоронарной инъекции соединений, композиций и диагностических композиций по настоящему изобретению будет получено практически мгновенно, так как эти агенты для получения изображения немедленно насыщают тромбин, ассоциированный с тромбом.
В связи с этим, настоящее изобретение включает также способы получения изображения ίη νίνο тромба у млекопитающих, включающие следующие стадии: (1) введение млекопитающему диагностически приемлемого количества соединения, композиции или диагностической композиции по настоящему изобретению и (2) детектирование тромба в кровеносном сосуде.
Согласно этому способу использования соединений, композиций или диагностических композиций ίη νίνο, введение осуществляют парентерально либо системным способом, либо местно-целевым способом. Системное введение осуществляют путем инъекции соединений, композиций и диагностических композиций по настоящему изобретению в обычную и доступную вену или артерию. Способ включает (но не ограничивает область изобретения) введение в локтевую вену. Местно-целевое введение осуществляют путем инъекции соединений, композиций или диагностических композиций по настоящему изобретению в кровоток, соседний с веной или артерией, в которых предполагается наличие тромба, отдаленного от места инъекции. Этот способ включает, но не ограничивает область изобретения, прямое введение в коронарную артериальную сосудистую сеть для получения изображения коронарного тромба, в сонную артерию для получения изображения тромбов в церебральной сосудистой сети или в вену стопы для получения изображения тромбоза глубокой вены ноги.
Способ доставки композиции по настоящему изобретению к месту локализации тромба можно рассматривать в пределах термина введение. Например, соединение формулы VII, содержащее присоединенные хелатные группы, может быть введено млекопитающему через некоторое время после введения радиоактивного атома, при этом в месте локализации тромба образуется ίη νίνο комплекс соединения формулы VII с радиоактивным атомом. По альтернативному способу млекопитающему вводят композицию, содержащую соединение формулы VII в составе комплекса с радиоактивным атомом.
Детектирование тромба путем получения его изображения становится возможным в присутствии радиоактивных или парамагнитных атомов, локализованных в месте образования тромба.
Изображение радиоактивных атомов, связанных с композициями и диагностическими композициями по настоящему изобретению получают предпочтительно с использованием устройств для определения радиоактивности, которые созданы для определения гамма-излучения, таких как камеры для детектирования гаммаизлучения или т.п. Обычно в камерах для получения рентгенологического изображения используют конверсионную среду (в которой поглощается гамма-излучение высокой энергии, при этом происходит вытеснение электрона, испускающего фотон после возвращения в орбитальное состояние), фотоэлектрические детекторы, расположенные в камере для пространственного детектирования (для определения положения испускаемых фотонов) и электронную схему для анализа фотонов, обнаруженных в камере, и для получения изображения.
Парамагнитные атомы, связанные с композициями или диагностическими композициями по настоящему изобретению, детектируют в системах для получения магнитно-резонансного изображения (МВ1). В таких системах используют сильное магнитное поле, чтобы синхронизировать векторы ядерных спинов атомов в теле пациента. В присутствии парамагнитных атомов, локализованных в месте образования тромба, поле искажается, и таким образом получают изображение тела пациента в процессе возвращения ядер в состояния их равновесной синхронизации.
Следующие примеры приведены для иллюстрации, без ограничения области изобретения, способа и композиций по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области техники представляются очевидными другие подходящие модификации и изменения ряда условий и параметров, которые находятся в области изобретения и не изменяют сути изобретения.
Пример 1. Трифторацетат 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(3-гуанидинооксипропил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3 -Бензилоксикарбониламино-6-метил-2пиридинон.
Дифенилфосфорилазид (11,9 мл, 55 ммоль) добавляют к раствору 2-гидрокси-6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (7,65 г, 50 ммоль) и триэтиламина (7,7 мл, 55 ммоль) в сухом диоксане (100 мл), полученный раствор нагревают и кипятят с обратным холодильником. Через 16 ч добавляют триэтиламин (7,7 мл, 55 ммоль) и бензиловый спирт (5,7 мл, 50 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и осадок распределяют между метиленхлоридом (200 мл) и солевым раствором (100 мл), подкисленным до рН 1 при помощи 10%-ного раствора НС1. Органический слой промывают насыщенным раствором ИаНСО3 (2х100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над Иа28О4 и отфильтровывают. После упаривания растворителя в вакууме к остатку добавляют метанол (100 мл) и гексан (20 мл), твердое вещество собирают, промывают метанолом (50 мл) и сушат, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (7,2 г, 56%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 12,82 (8,1Н), 8,06 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,42 (т, 5Н), 6,09 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,22 (к, 2Н), 2,32 (к, 3Н).
2. 3-Бензилоксикарбониламино-6-метил-1(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
К суспензии 3-бензилоксикарбониламино6-метил-2-пиридинона (5,15 г, 20 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, добавляют при перемешивании трет-бутилбромацетат (3,9 г, 20 ммоль) и Ск2СО3 (6,5 г, 20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), полученную смесь перемешивают в течение ночи при 40°С. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в высоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (150 мл), промывают водой (2х50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над Иа28О4 и концентрируют в вакууме. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают при помощи экспресс-хроматографии (25% этилацетат в гексане), при этом получают конечный продукт в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (4,2 г, 56%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,95 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,37 (т, 5Н), 6,09 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,75 (к, 2Н), 2,32 (к, 3Н),
1,47 (к, 9Н).
3. 3 - Амино -6-метил-1 -(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
Смесь 3 -бензилоксикарбониламино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (4,1 г, 11 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и 10%-ного раствора
Рб/С (400 мг) в этаноле (100 мл) гидрируют в токе водорода (из баллона) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,55 г, 97%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,49 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,92 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,75 (8, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 1,47 (8, 9Н).
4. 3 -Бензилсульфониламино-6-метил-1(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
К раствору 3-амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (960 мг, 4,0 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и Ν-метилморфолина (840 мкл, 8,0 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) при 0°С добавляют α-толуолсульфонилхлорид (765 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительную порцию хлористого метилена (50 мл). Полученный раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х50 мл), 10% лимонной кислотой (3х50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат над Ν;·ι28ϋ.·|. Растворитель концентрируют до образования твердого вещества, которое промывают смесью этилацетат:гексан (1:2, 60 мл) при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г, 89%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,35 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, 5Н), 7,20 (8, 1Н), 6,02 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,75 (8,2Н), 4,31 (8, 2Н), 2,27 (8, 3Н),
1,51 (8, 9Н).
5. 3 -Бензилсульфониламино-6-метил-1карбоксиметил-2-пиридинон.
Через перемешиваемую суспензию 3бензилсульфониламино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (1,4 г, 3,57 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, в этилацетате (15 мл) при 0°С пропускают газообразный НС1 до получения раствора. Через 2 ч при комнатной температуре образуется густая суспензия. Смесь дегазируют в токе азота и отфильтровывают, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г, 92%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 8,67 (8, 1Н),
7,34 (т, 5Н), 7,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,10 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,78 (8, 2Н), 4,51 (8, 2Н), 2,26 (8, 3Н).
6. 3 -(Бензилоксикарбониламино)-1-пропанол.
К раствору 3-амино-1-пропанола (3,75 г, 50 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) при 0°С медленно добавляют бензилхлорформиат (3,4 г, 20 ммоль) в хлористом метилене (10 мл), и смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Затем добавляют хлористый метилен (50 мл), раствор промывают 10% лимонной кислотой (3х50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над №-ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают фильтрованием через силикагель(этилацетат: гексан, 1:1), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (4,05 г, 97%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,34 (т, 5Н),
5,17 (ушир. 8, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 3,66 (!, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,33 (!, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,63 (ушир. 8, 1Н),
1,69 (пентет, 1=6,1 Гц, 2Н).
7. N-[3 -Бензилоксикарбониламино)-1 -пропокси] фталимид.
К раствору 3-(бензилоксикарбониламино)1-пропанола(4,0 г, 19 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, Ν-гидроксифталимида (3,26 г, 20 ммоль) и трифенилфосфина (5,25 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (3,5 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат (200 мл) и раствор промывают насыщенным раствором №1НСО3, (2х100 мл), солевым раствором (100 мл) и сушат над №-ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают экспресс-хроматографией (градиент: хлористый метилен - до 4% этилацетата в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (6,85 г, 100%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,83 (т, 2Н),
7,77 (т, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 5,67 (ушир. 8, 1Н),
5,12 (8, 2Н), 4,28 (!, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,51 (φ 1=6,1 Гц, 2Н), 1,99 (пентет, 1=6,0 Гц, 2Н).
8. 3 -(Бензилоксикарбониламино)-1-пропоксиамин.
К раствору №[3-(бензилоксикарбониламино)-1-пропокси] фталимида (1,42 г, 4,0 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 40% метиламина (2 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают и остаток пропускают через силикагель (градиент: этилацетат: гексан, 3:1этилацетат), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (870 мг, 97%).
'Н-ЯМР (300 МГц, δ 7,36 (т, 5Н),
5,38 (ушир. 8, 2Н), 5,09 (8, 2Н), 5,08 (ушир. 8, 1Н), 3,73 (!, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,29 (ф 1=6, 2 Гц, 2Н),
1,79 (пентет, 1=6,2 Гц, 2Н).
9. [Ν,Ν'-Ди(трет-бутоксикарбонил)] -3(бензилоксикарбониламино)-1-пропоксигуанидин.
К раствору 3-(бензилоксикарбониламино)1-пропоксиамина (860 мг, 3,84 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют [Ν,Ν'-ди/гретбутоксикарбонил)]амидинопиразол (1,25 г, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель упаривают в высоком вакууме, и осадок очищают экспресс-хроматографией (градиент: 0-5% этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде бесцветного масла (1,60 г, 89%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСК) δ 9,10 (ушир.к, 1Н), 7,74 (ушир. к, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 5,55 (ушир. 8, 1Н), 5,10 (к, 2Н), 4,12 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,32 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,87 (пентет, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,50 (к, 9Н), 1,47 (к, 9Н).
10. [Ν,Ν'-Ди(трет-бутоксикарбонил)] -3амино-1-пропоксигуанидин.
Смесь [Ν,Ν'-диСгрет-бутоксикарбонил)] -3(бензилоксикарбониламино)-1-пропоксигуанидина (760 мг, 1,7 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и 10% Рб/С (80 мг) в этаноле (20 мл) и в тетрагидрофуране (20 мл) гидрируют в токе водорода (из баллона) в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток очищают на колонке \Уа1егк 8ер-Рак (10 г, хлористый метилен:метанол, насыщенный аммиаком, в соотношении 95:5), при этом получают конечный продукт в виде бесцветного масла (160 мг, 28%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 4,12 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,85 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,84 (пентет, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,50 (к, 9Н), 1,48 (к, 9Н).
11. 3 -Бензилсульфониламино-6-метил-1{[Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-[(3-гуанидинооксипропил)аминокарбонилметил]}-2пиридинон.
К раствору 3-бензилсульфониламино-6метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (152 мг, 0,45 ммоль), полученного, как указано на стадии 5, [Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-3-амино-1пропоксигуанидина (150 мг, 0,45 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и диизопропилэтиламина (90 мкл, 0,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют реактив Кастро (ВОР) (221 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат (100 мл), раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х50 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (2х50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над Νι28Ο4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке \Уа1егк 8ер-Рак (10 г, этилацетат:гексан, в соотношении 4:1), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (270 мг, 92%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 9,02 (к, 1Н),
8,70 (к, 1Н), 8,58 (к, 1Н), 8,27 (1, 1=5,6 Гц, 1Н),
7,34 (т, 5Н), 7,12 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,08 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,70 (к, 2Н), 4,50 (к, 2Н), 3,88 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,18 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,24 (к, 3Н), 1,75 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,39 (к, 18Н).
12. Трифторацетат 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(3-гуанидинооксипропил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Смесь 3-бензилсульфониламино-6-метил1-{ [Ν,Ν'-диСгрет-бутоксикарбонил)] -[(3 -гуани- динооксипропил)аминокарбонилметил]}-2пиридинона (130 мг, 0,2 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и трифторуксусной кислоты (2 мл) в хлористом метилене (5 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке ^а1егк 8ер-Рак (10 г, 10% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (55 мг, 61%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 8,57 (к, 1Н), 8,35 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,62 (ушир. к, 4Н),
7,34 (т, 5Н), 7,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,09 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,70 (к, 2Н), 4,52 (к, 2Н), 3,81 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,20 (ф 1=6,4 Гц, 2Н), 2,25 (к, 3Н), 1,77 (пентет, 1=6,5 Гц, 2Н).
Масс-спектр ΜΑΚΌΣ-ΤΟΕ (МС - ΜΛΕΌΙТОЕ: время пролетный МС с ионизацией лазерной десорбцией) (матрикс-а-циано-4гидроксикоричная кислота), рассчитано для С19Н2&Ы6О58: 451,2 (М+Н), 473,2 (М+№); найдено 451,5, 473,5.
Пример 2. Трифторацетат 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. №[2-(Бензилоксикарбониламино)этокси]фталимид.
К раствору бензил №(2-гидроксиэтил) карбамата (5,9 г, 30 ммоль), Ν-гидроксифталимида (4,9 г, 30 ммоль) и трифенилфосфина (7,9 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (5,2 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат (200 мл), раствор промывают насыщенным раствором ХаНС’О3 (2х100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток очищают экспрессхроматографией (градиент: хлористый метилен - 4% этилацетата в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (9,3 г, 91%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЧМ'К) δ 7,84 (т, 2Н),
7,78 (т, 2Н), 7,37 (т, 5Н), 5,97 (ушир.к, 1Н), 5,14 (к, 2Н), 4,27 (1, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,51 (ф 1=5,2 Гц, 2Н).
2. 2-(Бензилоксикарбониламино)этоксиамин.
К раствору №[2-(бензилоксикарбониламино)этокси]фталимида (1,36 г, 4,0 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 40% метиламина (2 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.
После упаривания растворителя остаток фильтруют через силикагель (градиент: этил49 ацетат:гексан, 3:1- этилацетат), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 95%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,36 (т, 5Н),
5,47 (ушир.к, 2Н), 5,21 (ушир.к, 1Н), 5,10 (к, 2Н), 3,72 (1, 4=5,0 Гц, 2Н), 3,44 (ф 1=5,0 Гц, 2Н).
3. | Ν, Ν'-Ди(трет-бутоксикарбонил)| -2(бензилоксикарбониламино)этоксигуанидин.
К раствору 2-(бензилоксикарбониламино) этоксиамина (780 мг, 3,7 ммоль), полученного, как описано на предыдущей стадии, в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) добавляют |Ν,Ν'ди(трет-бутоксикарбонил)|амидинопиразол (1,25 г, 4,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, растворитель упаривают в высоком вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (градиент 0-5% этилацетата в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде бесцветного масла (1,55 г, 93%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 9,08 (к, 1Н),
7,67 (к, 1Н), 7,33 (т, 5Н), 6,21 (ушир. к, 1Н), 5,21 (ушир.к, 1Н), 5,11 (к, 2Н), 4,12 (1, 1=4,8 Гц, 2Н),
3,54 (ф 1=4,9 Гц, 2Н), 1,49 (к, 9Н), 1,46 (к, 9Н).
4. [Ν,Ν'-Ди(трет-бутоксикарбонил)] -2-аминоэтоксигуанидин.
Смесь [Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)] -2(бензилоксикарбониламино)этоксигуанидина (730 мг, 1,5 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и 10% Рб/С (70 мг) в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) гидрируют в токе водорода (из баллона) в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через целит, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке Уа1егк 8ер-Рак (10 г, хлористый метилен: метанол, насыщенный аммиаком, 95:5), при этом получают конечный продукт в виде бесцветного масла (290 мг, 61%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 9,08 (ушир. к, 1Н), 4,08 (1, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,99 (ф 1=5,1 Гц, 2Н), 1,50(8, 9Н), 1,48(8, 9Н).
5. 3 -Бензилсульфониламино-6-метил-1{[Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)] [2-(гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2пиридинон.
К раствору 3-бензилсульфониламино-6метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (152 мг, 0,45 ммоль), полученного, как описано на стадии 5 в примере 1, [Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-аминоэтоксигуанидина (143 мг, 0,45 ммоль), полученного, как описано на предыдущей стадии, диизопропилэтиламина (90 мкл, 0,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют реактив Кастро (ВОР) (221 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат (100 мл), раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х50 мл), 10%ным раствором лимонной кислоты (2х50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат над №28О4. После упаривания растворителя в вакууме оста ток очищают на колонке Уа1егк 8ер-Рак (10 г, этилацетат: гексан, 4:1), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (270 мг, 94%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,22 (к, 1Н),
8,41 (1, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,62 (к, 1Н),
7.34 (к, 1Н), 7,29 (т, 5Н), 5,99 (б, 4=7,7 Гц, 1Н), 4,89 (к, 2Н), 4,31 (к, 2Н), 4,13 (1, 6=5,0 Гц, 2Н),
3,62 (ф 1=5,1 Гц, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 1,52 (к, 9Н),
1,48 (к, 9Н).
6. Трифторацетат 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Смесь 3-бензилсульфониламино-6-метил1-{ [Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинона (255 мг, 0,4 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и трифторуксусной кислоты (4 мл) в хлористом метилене (8 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке Уа1егк 8ер-Рак (10 г, 10% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (160 мг, 92%).
Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 8,58 (к, 1Н), 8,49 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,73 (ушир. к, 4Н),
7.35 (т, 5Н), 7,13 (б, Ч=7,6 Гц, 1Н), 6,11 (б, Ч=7,7 Гц, 1Н), 4,74 (к, 2Н), 4,52 (к, 2Н), 3,84 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
МС ΜΆΕΌΙ-ТОЕ, (матрикс - а-циано-4гидроксикоричная кислота), рассчитано для С18Н24НО58: 437,2 (М+Н), 459,1 (М+№); найдено: 437,3, 459,2.
Пример 3.
- О МВОС
а. Раствор амина 1 (0,025 г, 0,052 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают диэтиламиноэтилполистирольной смолой (Ийка, 0,033 г, 0,098 ммоль) и 4-иодбензолсульфонилхлоридом (0,03 г, 0,1 ммоль). Смесь встряхивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч, затем добавляют аминометилполистирольную смолу (Лбу. С1ет. Тес1., 0,1 г, 0,2 ммоль) для поглощения избытка сульфонилхлорида. Добавляют дихлорметан (2 мл), и смесь встряхивают в течение ночи. Реакционную смесь, содержащую смолы, наносят на колонку с силикагелем (5 г 8ерРак) и элюируют в градиенте 10-50% этилацетата в дихлорметане. Соответствующие фракции собирают и упаривают досуха на приборе 8ауап1. МС ΜΛΕΌΙ-ТОЕ (матрикс-а51 циано-4-гидроксикоричная кислота), рассчитано для 027Η37Ν6098Ι-2ΐ-Βοο: 549,1, найдено 549,3.
б. Раствор сульфонамида 2 в дихлорметане (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл) при температуре окружающей среды и встряхивают в течение 4 ч. Дихлорметан удаляют на приборе 8ауап1 и остаток очищают на колонке с силикагелем (5 г 8ерРак) путем элюции 5%-ным метанолом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют и упаривают досуха, при этом получают 19,6 мг (69% после двух стадий) соединения 3 в виде смолы.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,95 (8, 1Η),
9,48 (8, 1Η), 8,42 (ΐ, 2Η, 1=5,6 Гц), 7,90 (б, 2Η, 1=8,6 Гц), 7,72 (8, 4Η), 7,56 (б, 2Η, 1=8,6 Гц), 7,26 (б, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,10 (б, 1Η, 1=7,7 Гц), 4,60 (8, 2Η), 3,96 (8, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Η, 1=5,3 Гц), 2,20 (8, 3Η).
МС ЬСМ8, Ε8Ι, рассчитано для ^Η^Ν^Ι: 549,1, найдено 549,0.
в. На стадии а иодбензолсульфонилхлорид (содержащий холодный иод) может быть заменен на [1-125]-п-иодбензолсульфонилхлорид (А. 8. Ке81оп е! а1., 1. Атег. Сйет. 8ос. 68:1390, 1946), при этом получают соединение 3, меченое Ι-125.
Пример 4.
Трифторацетат 3-бензилсульфониламино1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3 -Бензилсульфониламино-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
К раствору 3-амино-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (1,12 г, 5,0 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,5 мл, 10,0 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) при 0°С добавляют αтолуолсульфонилхлорид (950 мг, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем добавляют хлористый метилен (50 мл). Полученный раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х50 мл), 10%ным раствором лимонной кислоты (3х50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над Να280.·|. фильтруют и фильтрат концентрируют, получают твердое вещество, которое промывают смесью этилацетат: гексан (1:2, 60 мл), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,8 г, 96%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,42 (ушир. 8, 1Η), 7,36 (б, 1=7,3 Гц, 1Η), 7,31 (т, 5Η), 6,92 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,14 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Η), 4,58 (8, 2Η),
4,34 (8, 2Η), 1,51 (8, 9Н).
2. 3-Бензилсульфониламино-1-карбоксиметил-2-пиридинон.
Через суспензию 3-бензилсульфониламино-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (1,7 г, 4,5 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, в этилацетате (15 мл) при перемешивании при 0°С пропускают газообразный ΗΟ до получения раствора. Через 2 ч при комнатной температуре образуется густая суспензия. Смесь дегазируют в токе азота и фильтруют, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г, 97%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,76 (8, 1Η),
7,45 (бб, 1=7,0; 1,8 Гц, 1Η), 7,32 (т, 5Η), 7,19 (бб, 1=7,2; 1,8 Гц, 1Η), 6,16 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,69 (8, 2Η), 4,56 (8, 2Η).
3. 3-Бензилсульфониламино-1-{[^№-ди (трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]}-2-пиридинон.
К раствору 3-бензилсульфониламино-1карбоксиметил-2-пиридинона (129 мг, 0,4 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-2аминоэтоксигуанидина (143 мг, 0,45 ммоль), полученного, как описано на стадии 4 в примере 2, диизопропилэтиламина (90 мкл, 0,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют реактив Кастро (ВОР) (221 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат (100 мл), раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х50 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (2х50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке Аа!ег8 8ер-Рак (10 г, этилацетат: гексан, 4:1), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (170 мг, 68%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 9,22 (8, 1Н),
8,49 (ушир. 8, 1Н), 7,44 (8, 1Η), 7,34 (бб, 1=7,3; 1,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, 5Η), 7,02 (бб, 1=7,0; 1,7 Гц, 1Η), 6,12 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Η), 4,73 (8, 2Η), 4,34 (8, 2Η), 4,15 (т, 2Η), 3,65 (т, 2Η), 1,52 (8, 9Η), 1,49 (8, 9Η).
4. Трифторацетат 3-бензилсульфониламино-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Смесь 3-бензилсульфониламино-1-{[Ы,№ди(трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинона (155 мг, 0,25 ммоль) полученного, как указано на предыдущей стадии, и трифторуксусной кислоты (2 мл) в хлористом метилене (3 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке Аа1ег8 8ер-Рак (10 г, 10% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде бесцветной пены (160 мг, 92%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Θ-ά6) δ 11,00 (δ, 1Н), 8,66 (δ, 1Н), 8,45 (ί, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. δ, 4Н), 7,40 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 5Н), 7,19 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,19 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н),
4,62 (δ, 2Н), 4,55 (δ, 2Н), 3,83 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н),
3,39 (т, 2Н).
МС ΜΆΕΏΙ-ТОЕ (матрикс - а-циано-4гидроксикоричная кислота), рассчитано для С17Н22^О58: 423,1 (М+Н), 445,1 (Μ+Να); найдено: 423,3, 445,0.
Пример 5. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
К раствору 3-амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (1,42 г, 5,88 ммоль), полученного как описано на стадии 3 в примере 1, и Ν-метилморфолина (1,29 мл, 11,76 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) добавляют 3-метилбензолсульфонилхлорид (1,12 г, 5,88 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют хлористый метилен (60 мл). Полученный раствор промывают насыщенным раствором №11СО3 (2х50 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3х50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над №28О2. После упаривания растворителя остаток очищают экспресс-хроматографией (градиент: от 5 до 10% этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,1 г, 91%).
2Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,63 (т, 2Н),
7,55 (ушир. δ, 1Н), 7,42 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7,32 (т, 2Н), 6,01 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 4,64 (δ, 2Н), 2,37 (δ, 3Н), 2,20 (δ, 3Н), 1,43 (δ, 9Н).
2. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-карбоксиметил-2-пиридинон.
Через суспензию 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (2,0 г, 5,09 ммоль), полученного, как описано на предыдущей стадии, в этилацетате (50 мл) при перемешивании при 0°С пропускают газообразный НС1 до получения раствора. При нагревании в течение более 2 ч до комнатной температуры образуется густая суспензия. Смесь дегазируют в токе азота и фильтруют, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,36 г, 80%). 2Н-ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9,38 (δ, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,25 (ά,
1Н, 1=8 Гц), 6,09 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 4,67 (δ, 2Н),
2,35 (δ, 3Н), 2,20 (δ, 3Н).
3. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-{ [Ν,Ν'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2пиридинон.
К раствору 3-(3-метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (1,26 г, 3,75 ммоль), полученному, как указано на предыдущей стадии, гидрохлорида [Ν,Ν'ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-амино-1-этоксигуанидина (1,33 г, 3,75 ммоль), полученного, как указано на стадии 4 в примере 2, и диизопропилэтиламина (1,29 г, 10,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) добавляют реактив Кастро (ВОР) (2,0 г, 4,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют этилацетат (150 мл), раствор промывают насыщенным раствором №11СО3 (2х50 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (2х50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над №28О2. После упаривания растворителя в вакууме остаток дважды очищают колоночной хроматографией (этилацетат: гексан, 1:1; затем 2% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,25 г, 92%).
2Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,17 (δ, 1Н),
8,34 (ί, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,66 (т, 4Н), 7,48 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 6,00 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,80 (δ, 2Н), 4,10 (ί, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,59 (ς, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,38 (δ, 3Н), 2,25 (δ, 3Н), 1,55 (δ, 9Н), 1,45 (δ, 9Н).
4. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Смесь 3-(3-метилфенилсульфонил)амино6-метил-1-{ [Ν,Ν'-ди(трет-бутоксикарбонил)][(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2пиридинона (2,24 г, 3,44 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, и трифторуксусной кислоты (10 мл) в хлористом метилене (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией (10% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета.
2Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 7,61 (т, 2Н),
7,47 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,38 (т, 2Н), 6,20 (άά, 1Н, 1=7,7 Гц; 0,7 Гц), 4,70 (δ, 2Н), 3,93 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,48 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,37 (δ, 3Н), 2,29 (δ, 3Н).
МС ГС Μ 8, Ε8Ι, рассчитано для С18Н248^О5: 437,5 (М+Н); найдено 437,2.
5. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона (2,75 г, 5,0 ммоль), полученного, как указано на предыдущей стадии, обрабатывают водой (10 мл) и солевым раствором (80 мл). С помощью 20%-ного раствора хлористоводородной кислоты рН смеси доводят до 1, полученную смесь перемешивают до образования кристаллического продукта. Осадок собирают фильтрованием, дважды промывают ледяной водой и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение двух дней, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества серо-белого цвета (2,25 г, 95%). Т. пл. 177-179°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 11,1 (δ, 1Н), 9,3 (8, 1Н), 8,6 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. δ, 4Н), 7,42 (т, 4Н), 7,25 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,10 (ά, 1=7,7 Гц,1Н), 4,65 (8, 2Н), 3,80 (!, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,40 (я, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н). МС ЬСМ8, Е81 рассчитано для С18Н248ЧО5: 437,5 (М+Н); найдено 437,2.
Пример 6. Трифторацетат 3-(бензилоксикарбонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечный продукт получают из 3-бензилоксикарбониламино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона, полученного, как описано на стадии 2 в примере 1, с использованием методики, описанной на стадии 5 в примере 1 и на стадиях 5 и 6 в примере 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 11,03 (8, 1Н), 8,47 (!, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,76 (ушир. 8, 4Н), 7,73 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, 5Н), 6,18 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,15 (8, 2Н), 4,73 (8, 2Н), 3,82 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,24 (8, 3Н).
МС МЛЬПВТОЕ, матрикс - а-циано-4гидроксикоричная кислота, рассчитано для С19Н24И6О5: 417,2 (М+Н), 439,2 (М+Иа), 455,1 (М+К); найдено 417,3, 439,4, 455,4.
Пример 7. Трифторацетат 3-(бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(1-(1-гуанидинооксиметил)циклопропил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
1. 1-(Бензилоксикарбониламино)циклопропанметанол.
К раствору 1-(бензилоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (500 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляют В2Н6-ТГФ (1М, 2,1 мл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, обрабатывают К2СО3 (1,0 г в 5 мл Н2О) и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 10 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над Иа28О4. После упаривания растворителя остаток хроматографируют (этилацетат:гексан,
1:1) с получением конечного соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 43%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,35 (т, 5Н),
5,30 (ушир.8, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 3,61 (8, 2Н), 3,02 (ушир.8, 1Н), 0,86 (8, 4Н).
2. Ν- [ 1 -(Бензилоксикарбониламино)циклопропанметокси] фталимид.
Конечное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (295 мг, 90%) из
1-(бензилоксикарбониламино)циклопропанметанола (200 мг, 0,9 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 1 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,83 (т, 2Н),
7,79 (т, 2Н), 7,37 (т, 5Н), 6,23 (ушир.8, 1Н),
5,13 (8, 2Н), 4,18 (8, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 0,72 (т, 2Н).
3. [1 -(Бензилоксикарбониламино)циклопропанметокси]амин.
Конечное соединение получают в виде бесцветного масла (180 мг, 95%) из N-[1(бензилоксикарбониламино)циклопропанметокси]фталимида (290 мг, 0,8 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 2 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,35 (т, 5Н),
5,60 (ушир.8, 2Н), 5,23 (ушир.8, 1Н), 5,09 (8, 2Н),
3,64 (8, 2Н), 0,89 (т, 4Н).
4. [И,И'-ди(трет-Бутоксикарбонил)][1 -(бензилоксикарбониламино)циклопропанметокси] гуанидин.
Конечное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (330 мг, 91%) из [1-(бензилоксикарбониламино)циклопропанметокси]амина (180 мг, 0,76 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, и [Ν,Ν'ди(трет-бутоксикарбонил)]амидинопиразола (280 мг, 0,9 ммоль), с использованием методики, указанной на стадии 3 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 9,10 (ушир.8, 1Н), 8,02 (ушир.8, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 5,74 (ушир.8, 1Н), 5,09 (8, 2Н), 4,03 (8, 2Н), 1,49 (8, 9Н), 1,47 (8, 9Н), 0,91 (т, 4Н).
5. [И,И'-ди(трет-Бутоксикарбонил)](1аминоциклопропанметокси)гуанидин.
Конечное соединение получают в виде бесцветного масла (200 мг, 84%) из [Ν,Ν'-ди (трет-бутоксикарбонил)][1 -(бензилоксикарбониламино) циклопропанметокси] гуанидина (330 мг, 0,69 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 4 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 9,09 (ушир.8, 1Н), 3,96 (8, 2Н), 1,52 (8, 9Н), 1,48 (8, 9Н), 0,67 (т, 2Н), 0,60 (т, 2Н).
6. 3-Бензилсульфониламино-6-метил-1{[И,И'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [1-(1(гуаниди57 нооксиметил)циклопропил-амино)карбонилметил]}-2-пиридинон.
Конечное соединение получают в виде бесцветной пены (120 мг, 60%) из [Ν,Ν'-ди/гретбутоксикарбонил)](1-аминоциклопропанметокси)гуанидина (100 мг, 0,3 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, и 3бензилсульфониламино-6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (100 мг, 0,3 ммоль), полученного как описано на стадии 5 в примере 1, с использованием методики, указанной на стадии 5 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,08 (ушир.8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,31 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,26 (т, 5Н), 6,00 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,79 (8, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 2,31 (8, 3Н), 1,51 (8, 9Н), 1,48 (8, 9Н), 1,04 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н).
7. Трифторацетат 3-(бензилсульфонил) амино-6-метил-1-[(1-(1-гуанидинооксиметил) циклопропил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества белого цвета (85 мг, 89%) из 3-бензилсульфониламино-6-метил1-{ [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)][1-(1-(гуанидинооксиметил)циклопропиламино)карбонилметил]}-2-пиридинона (110 мг, 0,166 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 6 в примере 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,88 (ушир.8, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 8,60 (8, 1Н), 7,73 (ушир.8, 4Н), 7,33 (т, 5Н), 7,13 (б, 1=7,5 Гц, 1Н),
6,11 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,71 (8, 2Н), 4,50 (8, 2Н),
3,80 (8, 2Н), 2,23 (8, 3Н), 0,86 (т, 2Н), 0,78 (т, 2Н).
МС (МЛЬОЬТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для СН-ЛОл 463,2 (М+Н), 485,2 (М+№). Найдено: 463,1, 485,2.
Пример 8. Трифторацетат 3-(бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(4-гуанидиноокси) пиперидинилкарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают в виде бесцветной пены из 4-гидроксипиперидина с использованием методик, указанных на стадиях 6-10 в примере 1 и на стадиях 5 и 6 в примере 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,14 (8, 1Н), 8,57 (8, 1Н), 7,74 (ушир.8, 1Н), 7,34 (т, 5Н),
7.12 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,09 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 4,52 (8, 2Н), 3,89 (т, 3Н), 3,36 (т, 1Н),
3.13 (т, 1Н), 2,20 (8, 3Н), 2,00 (т, 1Н), 1,81 (т,1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н).
МС (МЛЬОЬТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для
С1Е8\.О,8: 477,2 (М+Н), 499,2 (М+№), 515,1 (М+К). Найдено: 477,0, 498,9, 514,9.
Пример 9. Трифторацетат 3-(3-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона
1. 3-Хлорбензилсульфонилхлорид.
Смесь 3-хлорбензилхлорида (1,61 г, 10 ммоль) и тиосульфата натрия (1,6 г, 10 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего смесь охлаждают до 0°С и добавляют ледяную уксусную кислоту (10 мл) и лед. Через полученную суспензию пропускают газообразный хлор в течение 40 мин, периодически добавляя лед для сохранения водно-ледяной смеси. Еще через 1 ч смесь экстрагируют эфиром (3 х 20 мл), объединенные экстракты промывают 5%-ным раствором бисульфита натрия (2х20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушат над №ь8О.-|. После упаривания растворителя остаток очищают экспресс-хроматографией (хлористый метилен), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,5 г, 67%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,30-7,50 (т, 4Н), 4,83 (8, 2Н).
2. 3 -(3 -Хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
Конечное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 84%) из 3-хлорбензилсульфонилхлорида (113 мг, 0,5 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, и 3-амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (120 мг, 0,5 ммоль), полученного как описано на стадии 3 в примере 1, с использованием методики, указанной на стадии 4 в примере 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,37 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (т, 4Н), 7,20 (8, 1Н), 6,02 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,78 (8, 2Н), 4,27 (8, 2Н), 2,27 (8,3Н) 1,50 (8, 9Н).
3. 3 -(3 -Хлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-карбоксиметил-2-пиридинон.
Конечное соединение получают в виде твердого вещества серо-белого цвета (150 мг, 100%) из 3-(3-хлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (170 мг, 0,4 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 5 в примере 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,83 (8, 1Н),7,45 (8, 1Н), 7,37 (т, 3Н),7,18 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,11 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,79 (8, 2Н), 4,56 (8, 2Н), 2,27 (8, 3Н).
4. 3-(3-Хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-{ [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинон.
Конечное соединение получают в виде бесцветной пены (140 мг, 57%) из 3-(хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (140 мг, 0,38 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, и [N,N'-ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-аминоэтоксигуанидина (120 мг, 0,38 ммоль), полученного как описано на стадии 4 в примере 2, с использованием методики, указанной на стадии 5 в примере 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,20 (з, 1Н),
8,46 (ушир.з, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,59 (з, 1Н), 7,32 (т, 3Н), 7,18 (т, 1Н), 6,00 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,91 (з, 2Н), 4,26 (з, 2Н), 4,14 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,63 (ς, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,31 (з, 3Н), 1,52 (з, 9Н), 1,49 (з, 9Н).
5. Трифторацетат 3-(3-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1 -[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (95 мг, 74%) из 3-(3-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1{[N,N'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинона (140 мг, 0,22 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 6 в примере 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,00 (з, 1Н), 8,74 (з, 1Н), 8,49 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.з, 4Н), 7,45 (з, 1Н), 7,40 (т, 3Н), 7,18 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,12 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,75 (з, 2Н),
4,56 (з, 2Н), 3,83 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,41 (т, 2н),
2,26 (з, 3Н).
МС (МА1.1)1-ТО)1;, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С18Н2эСМО58: 471,1 (М+Н), 493,1 (М+№), 509,1 (М+К). Найдено: 471,2, 493,2, 509,2.
Нижеперечисленные соединения (в примерах 10-27) получены аналогичным способом, как описано в примере 9.
Пример 10. Трифторацетат 3-(3-трифторметилбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,97 (з, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,50 (!, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.з, 4Н), 7,68 (т, 4Н), 7,17 (б, 1=7,5 Гц, 1Н),
6,11 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,74 (з, 2Н), 4,68 (з, 2Н),
3,83 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,25 (з, 3Н).
МС (МА1.1)1-ТО)1;, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С^Н^Р^О^: 505,1 (М+Н), 527,1 (М+№), 543,1 (М+К). Найдено: 505,1, 527,1, 543,1.
Пример 11. Трифторацетат 3-(2-трифторметилбензилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,00 (з, 1Н), 9,12 (з, 1Н), 8,50 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.з, 4Н), 7,68 (т, 3Н), 7,57 (т, 1Н), 7,24 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,16 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,76 (з, 2Н),
4,66 (з, 2Н), 3,83 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,39 (т, 2н),
2,28 (з, 3Н).
МС (МАЬВ1-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С19Н23Р3Н5О58: 505,1 (М+Н), 527,1 (М+№). Найдено: 505,1, 527,1.
Пример 12. Трифторацетат 3-(2-иодбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,06 (з, 1Н), 8,90 (з, 1Н), 8,51 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (ушир.з, 4Н), 7,52 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (!, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,15 (б, 1=7,7 Гц, 1Н),
4,75 (з, 2Н), 4,65 (з, 2Н), 3,83 (!, 1=5,4 Гц, 2Н),
3,41 (т, 2Н), 2,27 (з, 3Н).
МС (МАЬВ1-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С18Н23Ш6О58: 563,1 (М+Н), 585,1 (М+№). Найдено: 562,7, 584,7.
Пример 13. Трифторацетат 3-(2-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,95 (з, 1Н), 8,90 (з, 1Н), 8,50 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,70 (ушир.з, 4Н), 7,54 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (!, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,20 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,14 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,75 (з, 2Н), 4,66 (з, 2Н), 3,83 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,27 (з, 3Н).
МС (МАЕВ1-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С18Н23СШ6О58: 471,1 (М+Н), 493,1 (М+№). Найдено: 470,7, 492,7.
Пример 14. Трифторацетат 3-(2-бромбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,99 (з,
1Н), 8,91 (з, 1Н), 8,50 (!, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.з, 4Н), 7,65 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=7,6
Гц, 1Н), 7,38 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (!, 1=7,7 Гц,
1Н), 7,21 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,14 (б, 1=7,7 Гц, 1Н),
4,75 (δ, 2Η), 4,67 (δ, 2Η), 3,83 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н),
3,41 (т, 2Η), 2,27 (δ, 3Η).
МС (ΜΆΓΏΙ-ΤΟΓ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С18Н23ВгЫ6О58: 515,1 (М+Н), 537,1 (М+Ыа). Найдено: 514,8, 536,7.
Пример 15. Трифторацетат 3-(3-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 10,92 (δ, 1Η),8,73 (δ, 1Η), 8,49 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Η), 7,69 (ушир^, 4Н), 7,38 (т, 1Η), 7,22 (т, 3Η), 7,17 (4, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,12 (4, 1=7,7 Гц, 1Η), 4,74 (δ, 2Η),
4,56 (δ, 2Η), 3,83 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Η), 3,39 (т, 2Η),
2,26 (δ, 3Η).
МС (ΜΆΓΏΙ-ΤΟΓ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для ^8Η23ΓΝ6θ5δ: 455,2 (М+Н), 477,1 (М+Ыа), 493,1 (М+К). Найдено: 455,3, 477,3, 493,2.
Пример 16. Трифторацетат 3-(4-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 11,02 (δ, 1Н), 8,66 (δ, 1Η), 8,50 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (ушир^, 4Н), 7,39 (δ, 4Η), 7,16 (4, 1=7,5 Гц, 1Н),
6,11 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,74 (δ, 2Η), 4,54 (δ, 2Н),
3,83 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,41 (т, 2Η), 2,26 (δ, 3Η).
МС (МАГЭГТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для ^8Η23^Ν6Ο5δ: 471,1 (М+Н), 493,1 (М+Ыа). Найдено: 471,1, 493,1.
Пример 17. Трифторацетат 3-((2-хлор-6фтор)бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 10,96 (δ, 1Н), 9,11 (δ, 1Η), 8,49 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,71 (ушир^, 4Η), 7,45 (44, 1=8,1; 2,1 Гц, 1Η), 7,37 (4, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,28 (4, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,23 (4, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,16 (4, 1=7,8 Гц, 1Η), 4,74 (δ, 2Η),
4,68 (δ, 2Η), 3,83 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Η), 3,40 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Η), 2,27 (δ, 3Η).
МС (МАЕП1-ТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для ^8Η22^ΤΝ6Ο5δ: 489,1 (М+Н), 511,1 (М+Ыа). Найдено: 488,9, 510,9.
Пример 18. Трифторацетат 3-(2-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 11,03 (δ, 1Η), 8,86 (δ, 1Η), 8,51 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Η), 7,76 (ушир^, 4Н), 7,47 (т, 2Η), 7,20 (т, 3Η), 6,13 (4, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,74 (δ, 2Η), 4,55 (δ, 2Η), 3,83 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Η), 3,39 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Η), 2,26 (δ, 3Η).
МС (МАЕП1-ТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для ^8Η23ΤΝ6Ο5δ: 455,2 (М+Н), 477,1 (М+Ыа). Найдено: 455,0, 477,1.
Пример 19. Трифторацетат 3-(4-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 11,04 (δ,
1Η), 8,63 (δ, 1Η), 8,51 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Η), 7,76 (ушир^, 4Н), 7,39 (т, 2Η), 7,16 (т, 3Н), 6,11 (4, 1=7,7 Гц, 1Η), 4,74 (δ, 2Η), 4,53 (δ, 2Η), 3,84 (ΐ,
1=5,3 Гц, 2Η), 3,41 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Η), 2,25 (δ, 3Η).
МС (МАГЭГТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С^^ГЫбО^: 455,2 (М+Н), 477,1 (М+Ыа). Найдено: 455,0, 476,9.
Пример 20. Трифторацетат 3-(2,3-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 10,92 (δ, 1Η), 9,02 (δ, 1 Н), 8,49 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Η), 7,69 (ушир^, 4Н), 7,64 (4, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,54 (4, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,36 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,23 (4, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,15 (4, 1=7,7 Гц, 1Η), 4,75 (δ, 4Η), 3,83 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Η), 3,41 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,27 (δ, 3Η).
МС (МАЕП1-ТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для
С18Η22С12Ы6Ο5δ: 505,1 (М+Н), 527,1 (М+Ыа). Найдено: 504,8, 527,1.
Пример 21. Трифторацетат 3-(3,4-дифторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 10,99 (δ, 1Η), 8,77 (δ, 1Η), 8,49 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Η), 7,67 (ушир^, 4Η), 7,49 (т, 1Η), 7,42 (т, 1Η), 7,24 (т, 1Η), 7,19 (4, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,13 (4, 1=7,7 Гц, 1Η), 4,74 (δ, 2Η), 4,54 (δ, 2Η), 3,83 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Η),
3,39 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Η), 2,26 (δ, 3Η).
МС (МАЕП1-ТОГ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для С^ИггЕЫбО^:
473,1 (М+Н), 495,1 (М+Ыа). Найдено: 473,1,
495,1.
Пример 22. Трифторацетат 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 10,99 (к, 1Н), 8,99 (к, 1Н), 8,51 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.к, 4Н), 7,66 (к, 1Н), 7,58 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,15 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,75 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 3,83 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,41 (1, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,27 (к, 3Н).
МС (ΜΑΕΌΙ-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для
С18Н22СЖО58: 505,1 (М+Н), 527,1 (Μ+Να). Найдено: 505,1, 527,1.
Пример 23. Трифторацетат 3-(2,5-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,95 (к, 1Н), 9,07 (к, 1Н), 8,49 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.к, 4Н), 7,66 (к, 1Н), 7,52 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,15 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,76 (к, 2Н), 4,67 (к, 2Н), 3,83 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,38 (1, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,27 (к, 3Н).
МС (ΜΑΕΌΙ-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для
С18Н22СШ6О58: 505,1 (М+Н), 527,1 (Μ+Να). Найдено: 505,1, 526,9.
Пример 24. Трифторацетат 3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,96 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,50 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.к, 4Н), 7,66 (к, 1Н), 7,61 (б, 1=8,3 Гц, 1Н),
7,60 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,12 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,75 (к, 2Н), 4,59 (к, 2Н), 3,83 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
МС (ΜΑΕΌΙ-ТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для
С18Н22СШ6О58: 505,1 (М+Н), 527,1 (Μ+Να). Найдено: 504,8, 526,8.
Пример 25. Трифторацетат 3-(1-нафталинилметилбензилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-
2-пиридинона
1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,75 (ушир.к, 4Н), 7,67 (т, 1Н), 7,53 (т, 4Н), 7,16 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,10 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,08 (к, 2Н), 4,74 (к, 2Н), 3,84 (1, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,42 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
ΜС (ΦΜ8, Ε8Ι): рассчитано для
С22Н26Н5О58: 487,5 (М+Н). Найдено: 487,8.
Пример 26. Трифторацетат 3-(2-нафталинилметилбензилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,06 (к, 1Н), 8,62 (к, 1Н), 8,52 (1, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,86 (т, 4Н), 7,78 (ушир.к, 4Н), 7,52 (т, 3Н), 7,21 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,07 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,74 (к, 2Н),
4,69 (к, 2Н), 3,85 (1, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,43 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,22 (к, 3Н).
ΜС (^Μ8, Ε8Ι): для С22^6^О58: 487,5 (М+Н). Найдено: 487,1.
Пример 27. Трифторацетат 3-(2-метилбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,07 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,51 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,78 (ушир.к, 4Н), 7,21 (т, 4Н), 7,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н),
6,11 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,75 (к, 2Н), 4,54 (к, 2Н),
3,83 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,41 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,34 (к, 3Н), 2,26 (к, 3Н).
ΜС (^Μ8, Ε8Ι): для С1<НМО58: 451,3 (М+Н). Найдено: 451,2.
Пример 28. Трифторацетат 3-(3-хлорбензилсульфонил)-№-метиламино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
1. 3-(3-Хлорбензилсульфонил)-№-метиламино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)2-пиридинон.
К суспензии 3-(3-хлорбензилсульфонил) амино-6-метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)2-пиридинона (190 мг, 0,44 ммоль), полученного, как описано на стадии 2 в примере 9, и карбоната калия (276 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют йодистый метил (142 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Органический слой промывают солевым раствором (2 х 30 мл) и сушат над №28О.|. Растворитель упаривают, при этом получают конечное соединение в виде бесцветной пены (195 мг, 100%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,02 (к,
1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,51 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (т, 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС^) δ 7,51 (δ, 1Н),
7,48 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (т, 3Н), 6,11 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,75 (δ, 2Н), 4,38 (δ, 2Н), 3,22 (δ, 3Н), 2,33 (δ, 3Н), 1,49 (δ, 9Н).
2. Трифторацетат 3-(3-хлорбензилсульфонил)-№метиламино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета из 3-(3хлорбензилсульфонил)-№метиламино-6-метил1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона, полученного как описано на предыдущей стадии, с использованием методики, указанной на стадии 5 в примере 1 и на стадиях 5 и 6 в примере 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 10,97 (δ, 1Н), 8,50 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1н), 7,73 (ушир^, 4Н), 7,53 (δ, 1Н), 7,42 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,12 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,76 (δ, 2Н), 4,53 (δ, 2Н), 3,83 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,39 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,05 (δ, 3Н),
2,31 (δ, 3Н).
МС (МАБОБТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С19Н25СМО58: 485,1 (М+Н), 507,1 (М+№). Найдено: 485,1, 507,1.
Пример 29. Трифторацетат 3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-№метиламино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Конечное соединение получают по аналогичному способу, как описано в примере 28.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 10,97 (δ, 1Н), 8,51 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,74 (ушир^, 5Н), 7,66 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,42 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,22 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,77 (δ, 2Н), 4,55 (δ, 2Н), 3,83 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,39 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,05 (δ, 3Н), 2,32 (δ, 3Н).
МС (МАБОБТОР, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): для
С19Н24СЖО58: 519,1 (М+Н), 541,1 (М+№). Найдено: 519,3, 541,4.
Пример 30. Трифторацетат 3-(2-хлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3-(Бензилоксикарбонил)амино-6-метил1-карбоксиметил-2-пиридинон.
К раствору 3-бензилоксикарбониламино-6метил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинона (6,0 г, 17 ммоль), полученного как описано на стадии 2 в примере 1, в хлористом метилене (12 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (12 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют в ва кууме, растворяют в хлористом метилене и разбавляют гексаном. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме, получая продукт реакции в виде твердого вещества белого цвета с количественным выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 13,17 (ушир^, 1Н), 8,36 (δ, 1Н), 7,74 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н),
7,35 (т, 5Н), 6,18 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,15 (δ, 2Н), 4,77 (δ, 2Н), 2,25 (δ, 3Н).
2. 3-Бензилоксикарбониламино-6-метил-1{[НП-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинон.
К раствору 3-(бензилоксикарбонил)амино6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (0,85 г, 2,5 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, и |Л,П-ди(трет-бутоксикарбонил)]-3-амино-1-этоксигуанидина (0,86 г, 2,7 ммоль), полученного как описано на стадии 4 в примере 2, в Ν,Ν-диметилформамиде (42 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,59 мл, 3,4 ммоль) и реагент Кастро (ВОР; 1,31 г, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан (3:1), при этом получают бесцветное твердое вещество.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 9,11 (δ, 1Н), 8,71 (δ, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,30 (δ, 1Н), 7,74 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (т, 5н), 6,16 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,15 (δ, 2Н), 4,72 (δ, 2Н), 3,87 (ΐ, 1=5 Гц, 2Н),
3,39 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=11 Гц, 2Н), 2,24 (δ, 3н),
1,42 (δ, 9Н), 1,39 (δ, 9Н).
3. 3-Амино-6-метил-1-{[НП-ди(третбутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинон.
К раствору 3-бензилоксикарбониламино-6метил-1-{ [Ν,Ν'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинона (0,80 г, 1,3 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, в смеси этанол:тетрагидрофуран (2:1) (96 мл) добавляют 10%-ный палладий (0) на активированном угле (64 мг). После дегазации и продувания азотом реакционную смесь перемешивают в токе водорода при атмосферном давлении в течение 1 ч, фильтруют через целит, фильтрат концентрируют в вакууме с получением бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
4. 3-(2-Хлорфенилсульфонил)амино-6метил-1-{ [Ν,Ν'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинон.
К раствору 3-амино-6-метил-1-{[НПди(трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинона (0,11 г,
0,23 ммоль), полученного как описано на предыдущей стадии, в хлористом метилене (4 мл) добавляют 2-хлор-бензолсульфонилхлорид (0,048 г, 0,23 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,024
Пример 32. Трифторацетат 3-(фенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) мл, 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дополнительным количеством хлористого метилена и промывают насыщенным водным раствором №11СО3 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Затем отделяют органический слой и упаривают в вакууме, неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.
5. Трифторацетат 3-(2-хлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1 -[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
3-(2-Хлорфенилсульфонил)амино-6-метил1-{ [4№-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинон, полученный как описано на предыдущей стадии, растворяют в хлористом метилене (приблизительно 4 мл) и обрабатывают неразбавленной трифторуксусной кислотой (приблизительно 2 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. После упаривания реакционной смеси неочищенный продукт реакции растворяют в хлористом метилене, промывают насыщенным водным раствором №11СО3 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Затем неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (Аа1егз 8ер-Рак) (элюирование в градиенте: 10-50%-ный этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечное соединения (0,11 мг, 89%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 10,97 (з, 1Н), 9,21 (з, 1Н), 8,45 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,73 (ушир.з, 4Н), 7,64 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,21 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,08 (б, 1=7,9 Гц, 1Н),
4,64 (з, 2Н), 3,80 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,40 (т, 2н),
2,19 (з, 3Н).
МС (МАЕЭЕТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С17Н21СШ6О58: 457,1 (М+Н), 479,1 (М+Να). Найдено: 457,3, 479,4.
Пример 31. Трифторацетат 3-(4-хлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4хлорбензолсульфонилхлорида (0,048 г, 0,23 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 30.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,94 (з, 1Н), 9,50 (з, 1Н), 8,41 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (ушир.з, 4Н), 7,60 (т, 2Н), 7,28 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,11 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,60 (з, 2Н),
3,79 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,20 (з, 3Н).
МС (МАЕЭЕТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для
С17Н21^О58С1: 457,1 (М+Н), 479,1 (М+Να).
Найдено: 457,0, 479,4.
аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
ΝΗ ТЕА %н2
Конечное соединение получают из бензолсульфонилхлорида (0,030 мл, 0,23 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 30.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 11,00 (з,
1Н), 9,34 (з, 1Н), 8,43 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,82 (т,
2Н), 7,75 (ушир.з, 4Н), 7,60 (т, 3Н), 7,26 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,09 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,61 (з, 2Н),
3,79 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,19 (з, 3Н).
МС (МАЕЭЕТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С17Н22ЯО58: 423,1 (М+Н), 445,1 (М+Να). Найдено: 423,0, 445,1.
Пример 33. Трифторацетат 3-(3-хлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 3хлорбензолсульфонилхлорида (0,048 г, 0,23 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 30.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,14 (ушир.з, 1Н), 9,63 (з, 1Н), 8,45 (ушир.з, 1Н), 7,77 (т, 6Н), 7,55 (1, 1=7,9, Гц, 1Н), 7,29 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,11 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,61 (з, 2Н), 3,79 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,20 (з, 3Н).
МС (МАЕЭЕТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для С17Н21^О58С1: 457,1 (М+Н), 479,1 (М+Να). Найдено: 457,0, 479,0.
Пример 34. Трифторацетат 3-(2-метилсульфонилфенил)сульфониламино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
Конечное соединение получают аналогичным способом, как описано в примере 30.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,32 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,21 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,43 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,21 (ушир.з, 4Н), 6,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н),
4,58 (з, 2Н), 3,68 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,47 (з, 3н),
3,29 (1, >5,6Гц, 2Н), 2,17 (з, 3Н).
МС (МАЕЭЕТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота): рассчитано для
С18Н24ЯО582: 501,1 (М+Н), 523,1 (М+Να), 539,1 (М+К). Найдено: 501,1, 523,3, 539,4.
Пример 35. Трифторацетат 3-(2-нафталинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
МС (ЬСМ8, Ε8Σ): рассчитано для
С17Н21ВгЯО58: 503,0 (М+Н), Найдено: 503,0.
Пример 37. Трифторацетат 3-(4-фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3-(2-нафталинилсульфонил)амино-6-метил-1-{ фф'-ди(трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]} -2-пиридинон.
К раствору 3-амино-6-метил-1-{фф'-ди (трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонил]}-2-пиридинона (0,050 г, 0,10 ммоль), полученного как описано на стадии 3 в примере 30, в хлористом метилене (2 мл) добавляют 2-нафталинсульфонилхлорид (0,023 г, 0,10 ммоль) и диэтиламинометилполистирольную смолу (0,033 г, примерно 0,10 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют новую порцию аминометилированной полистирольной смолы (0,10 г, примерно 0,20 ммоль) и хлористый метилен (2 мл) и перемешивают в течение 16 ч. Полученную суспензию наносят на колонку с силикагелем (Ша1ег8 8ер-Рак) и элюируют в градиенте 10-50% этилацетат в хлористом метилене. Содержащий продукт реакции элюат концентрируют в вакууме и используют на последующей стадии.
2. Трифторацетат 3-(2-нафталинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Продукт реакции, полученный как описано на предыдущей стадии, растворяют в хлористом метилене (примерно 2 мл) и обрабатывают неразбавленной трифторуксусной кислотой (примерно 1 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. После упаривания досуха неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (Ша1ег8 8ер-Рак), элюируют 5%-ным метанолом в хлористом метилене, в результате получают конечное соединение (0,007 г, 12%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 8,42 (т, 1Н), 7,98 (т, 3Н), 7,78 (άά, 1=8,7 Гц; 1,9 Гц, 1Н),
7,63 (т, 2Н), 7,55 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,19 (άά, 1=7,7 Гц; 0,8 Гц, 1Н), 4,64 (δ, 2Н), 3,83 (ΐ, 1=5 Гц, 2Н), 3,42 (ΐ, 1=5 Гц, 2Н), 2,26 (δ, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Σ): рассчитано для С17Н21СШ6О58: 473,3 (М+Н). Найдено: 473,2.
Пример 36. Трифторацетат 3-(4-бромфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4фторбензолсульфонил-хлорида (0,020 г, 0,10 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 35.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 10,90 (δ, 1Н), 9,41 (δ, 1Н), 8,41 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,68 (ушир.δ, 4Н), 7,36 (т, 2Н), 7,28 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,10 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 4,10 (ушир^, 2Н), 3,79 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ): рассчитано для СпН21ЕЯО58: 441,2 (М+Н). Найдено: 441,2.
Пример 38. Трифторацетат 3-(4-иодфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4иодбензолсульфонилхлорида (0,030 г, 0,10 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 35.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 10,95 (δ, 1Н), 9,48 (δ, 1Н), 8,42 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,91 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,72 (ушир. δ, 4Н), 7,56 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,10 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 3,80 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ): рассчитано для С17Н21Ш6О58: 549,1 (М+Н). Найдено: 549,0.
Пример 39. Трифторацетат 3-(4-метоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4метоксибензолсульфонилхлорида (0,021 г, 0,10 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 35.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 10,93 (δ, 1Н), 9,11 (δ, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 7,77 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,67 (т, 4Н), 7,24 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,08 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,61 (δ, 2Н),
3,79 (т, 5Н), 3,40 (т, 2Н), 2,19 (δ, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ): рассчитано для
С18Н24^О68: 453,3 (М+Н). Найдено: 453,2.
Пример 40. Трифторацетат 3-(4-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4бромбензолсульфонилхлорида (0,026 г, 0,10 ммоль) аналогичным способом, как описано в примере 35.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 10,90 (δ,
1Н), 9,51 (δ, 1Н), 8,41 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,71 (т,
8Н), 7,28 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,11 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н),
4,60 (δ, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 3,79 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н),
3,40 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н).
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-метилбензолсульфонилхлорида (0,021 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,93 (к, 1Н), 9,21 (к, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,70 (т, 6Н), 7,33 (б, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,24 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,08 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,61 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н),
3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,41 (т, 2Н), 2,35 (к, 3Н),
2,19 (к, 3Н).
МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для С18Н24И6О58: 437,3 (М+Н). Найдено: 437,2.
Пример 41. Трифторацетат 3-(3-трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,86 (к, 1Н), 9,76 (к, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,15 (к, 1Н), 8,09 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,01 (б, 1Н, 1=7,9 Гц),
7,76 (ΐ, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,67 (ушир.к, 4Н), 7,32 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,12 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,59 (к, 2Н), 3,78 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н).
МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для С18Н2МО58Е3: 491,2 (М+Н). Найдено: 491,1.
Пример 42. Трифторацетат 3-(3,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,90 (к, 1Н), 9,73 (к, 1Н), 8,41 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,05 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,80 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,70 (т, 5Н), 7,32 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,13 (б, 1Н, 1=7,7 Гц),
4,60 (к, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,40 (т, 2Н), 2,21 (к, 3Н).
МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для С17Н20И6О58С12: 491,2 (М+Н). Найдено: 491,2.
Пример 43. Трифторацетат 3-(3-хлор-4фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,86 (к, 1Н), 9,64 (к, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н, 1=5,6 Гц), 8,05 (бб, 1Н, 1=6,9 Гц, 2,3 Гц), 7,79 (ббб, 1Н, 1=8,7 Гц, 4,5 Гц, 2,3 Гц), 7,65 (ушир.к, 4Н), 7,57 (ΐ, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,31 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,12 (б, 1Н, 1=7,6 Гц),
4,60 (к, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,40 (т, 2Н), 2,21 (к, 3Н).
МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для СпНсИАЗРа: 475,2 (М+Н). Найдено: 475,2.
Пример 44. Трифторацетат 3-(4-изопропилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-изопропилбензолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,87 (к, 1Н), 9,25 (к, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,77 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,66 (ушир.к, 4Н), 7,41 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,25 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,09 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,62 (к, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,95 (р, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,21 (к, 3Н), 1,19 (б, 6Н, 1=6,9 Гц). МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для С20Н28И6О58: 465,3 (М+Н). Найдено: 465,2.
Пример 45. Трифторацетат 3-(3-фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-фторбензолсульфонил хлорида (0,020 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,86 (к, 1Н), 9,58 (к, 1Н), 8,41 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,59 (т, 8Н), 7,9 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,11 (б, 1Н, 1=7,6 Гц),
4,61 (к, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,41 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н). МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для С17Н21И6О58Е: 441,2 (М+Н). Найдено: 441,1.
Пример 46. Трифторацетат 3-(3,5-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,86 (к, 1Н), 9,85 (к, 1Н), 8,41 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,93 (ΐ, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,83 (б, 2Н, 1=1,8 Гц), 7,66 (ушир.к, 4Н), 7,33 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,14 (б, 1 Н, 1=7,6 Гц), 4,62 (к, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,40 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н).
МС (ЬСМ8, Е8Ц рассчитано для
С17Н20И6О58С12: 491,2 (М+Н). Найдено: 491,2.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
Пример 47. Трифторацетат 3-(3,4-диметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3,4-диметоксибензолсульфонил хлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
'И ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,84 (8, 1Н), 9,13 (8, 1Η), 8,42 (ΐ, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,65 (ушир.8, 4Н), 7,41 (т, 2Η), 7,26 (б, 1Η, 1=7,5 Гц), 7,05 (б, 1Η, 1=9,1 Гц), 6,09 (б, 1Η, 1=7,9 Гц), 4,62 (8, 2Η), 3,79 (т, 9Н), 3,40 (т, 2Η), 2,19 (8, 3Η). МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С19Ц6^О78: 483,3 (М+Н). Найдено: 483,1.
Пример 48. Трифторацетат 3-(2-тиенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-тиофенсульфонилхлорида (0,020 г, 0,11 ммоль).
'И ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) 10,90 (8, 1Η),
9,48 (8, 1Η), 8,44 (ΐ, 1Η, 1=5,4 Гц), 7,90 (бб, 1Η, 1=5,0 Гц, 1,3 Гц), 7,69 (ушир.8, 4Н), 7,61 (бб, 1Η, 1=3,8 Гц, 1,3 Гц), 7,33 (б, 1Η, 1=7,6 Гц), 7,12 (бб, 1Η, 1=4,9 Гц, 3,8 Гц), 6,14 (б, 1Η, 1=7,7 Гц), 4,63 (8, 2Η), 3,79 (ΐ, 2Η, 1=5,3 Гц), 3,37 (т, 2Η), 2,22 (8, 3Η). МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С15^0^О582: 429,6 (М+Н). Найдено: 429,1.
Пример 49. Трифторацетат 3-(1-нафталинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 1-нафталинсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Η), 9,73 (8, 1Н), 8,74 (т, 1Η), 8,40 (ΐ, 1Η, 1=5,6 Гц), 8,21 (т, 2Η), 8,08 (т, 1Η), 7,67 (т, 7Η), 7,18 (б, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,04 (б, 1Η, 1=8,0 Гц), 4,55 (8, 2Η), 3,77 (ΐ, 2Η, 1=5,3 Гц), 3,32 (т, 2Η), 2,15 (8, 3Η).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С21^4^О58: 473,6 (М+Н). Найдено: 473,2.
Пример 50. Трифторацетат 3-(2,4,6-триметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-мезитиленсульфонилхлорида (0,021 г, 0,10 ммоль).
'И ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,93 (8, 1Η), 8,94 (8, 1Η), 8,43 (ΐ, 1Η, 1=5,5 Гц), 7,71 (ушир.8, 4Н), 7,12 (б, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,99 (8, 2Η), 6,07 (б, 1Η, 1=7,7 Гц), 4,60 (8, 2Η), 3,79 (ΐ, 2Η, 1=5,3 Гц), 3,35 (ς, 2Η, 1=5,2 Гц), 2,55 (8, 6Η), 2,23 (8, 3Η), 2,18 (8, 3Η).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С20^8^О58: 465,6 (М+Н). Найдено: 465,2.
Пример 51. Трифторацетат 3-(2-метилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из о-толуолсульфонилхлорида (0,019 г, 0,10 ммоль).
'И ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Н), 9,27 (8, 1Η), 8,43 (ΐ, 1Η, 1=5,5 Гц), 7,81 (бб, 1Η, 1=7,9, 1,2 Гц), 7,70 (т, 4Η), 7,49 (ϊ6, 1Η, 1=7,5, 1,3 Гц), 7,34 (бб, 2Н, 1=11, 8 Гц), 7,19 (б, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,06 (б, 1Η, 1=7,7 Гц), 4,61 (8, 2Η),
3,79 (ΐ, 2Η, 1=5,2 Гц), 3,36 (т, 2Н), 2,61 (8, 3Η), 2,18 (8, 3Η). МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Η24N6О58: 437,6 (М+Н). Найдено: 437,1.
Пример 52. Трифторацетат 3-(2,5-диметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из п-ксилол-2-сульфонилхлорида (0,022 г, 0,11 ммоль).
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,92 (8, 1Η), 9,19 (8, 1Η), 8,45 (ΐ, 1Η, 1=5,4 Гц), 7,68 (т, 5Η), 7,24 (т, 3Η), 6,07 (б, 1Η, 1=7,6 Гц), 4,63 (8, 2Η), 3,80 (ΐ, 2Η, 1=5,2 Гц), 3,37 (т, 2Η), 2,54 (8, 3Η), 2,28 (8, 3Η), 2,18 (8, 3Η).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С19Η26N6О58: 451,6 (М+Н). Найдено: 451,1.
Пример 53. Трифторацетат 3-(2-фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-фторбензолсульфонилхлорида (0,020 г, 0,10 ммоль).
'И ЯМР (300 МГц, СОэОО) δ 7,85 (ΐ, 1Н,
1=7,5 Гц), 7,63 (т, 1Η), 7,43 (б, 1Η, 1=7,7 Гц),
7,27 (т, 2Η), 6,17 (б, 1Η, 7,7 Гц), 4,70 (8, 2Η),
3,94 (ΐ, 2Η, 1=5,0 Гц), 3,49 (ΐ, 2Η, 1=5,0 Гц), 2,29 (8, 3Η).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для
С17Η21N6О58Ε: 441,5 (М+Н). Найдено: 441,1.
Пример 54. Трифторацетат 3-(2-хлор-6метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксипропил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,98 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,44 (ΐ, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,74 (ушир.8, 4Н), 7,46 (т, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,20 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,09 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,62 (8, 2Н),
3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,36 (т, 2Н), 2,63 (8, 3Н),
2,19 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Н27Х6О58С1: 471,0 (М+Н). Найдено: 471,1.
Пример 55. Трифторацетат 3-(3-бром-6метоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 5-бром-2-метоксибензолсульфонилхлорида (0,029 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,88 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,45 (ΐ, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,79 (т, 2Н), 7,68 (ушир.8, 4Н), 7,24 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,16 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,10 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,65 (8, 2Н), 3,80 (т, 5Н), 3,37 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Н23Н5О68Вг: 533,0 (М+Н). Найдено: 533,0.
Пример 56. Трифторацетат 3-(3-хлор-2метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Н), 9,65 (8, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,81 (бб, 1Н, 1=7,9, 0,8 Гц), 7,69 (т, 5Н), 7,33 (ΐ, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,08 (б, 1Н, 1=7,7 Гц),
4,61 (8, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,36 (т, 2Н),
2,65 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Н23^О58С1: 471,0 (М+Н). Найдено: 471,0.
Пример 57. Трифторацетат 3-(2-Хлор-5трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-хлор-5-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (0,027 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Н), 9,90 (8, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,5Гц), 8,31 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,01 (бб, 1 Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,90 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,69 (ушир.8, 4Н), 7,32 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,13 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,64 (8, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,35 (т, 2Н), 2,22 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для (011.-00,8(11+: 525,0 (М+Н). Найдено: 525,1.
Пример 58. Трифторацетат 3-(2,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Н), 9,46 (8, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,96 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,86 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,69 (ушир.8, 4Н), 7,57 (бб, 1Н, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,10 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,62 (8, 2Н),
3,80 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,37 (т, 2Н), 2,21 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С17Н20ХЮ58С12: 491,4 (М). Найдено: 491,1.
Пример 59. Трифторацетат 3-(4-винилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из п-стиролсульфонилхлорида (0,021 г, 0,11 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,92 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н), 8,42 (ΐ, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,79 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,71 (ушир.8, 4Н), 7,62 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,26 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,78 (бб, 1Н, 1=17,7 Гц, 11,0 Гц), 6,09 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,99 (б, 1Н, 1=17,6 Гц), 5,44 (б, 1Н, 1=11,1 Гц), 4,60 (8, 2Н), 3,78 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,35 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н).
МС (ЬСМ8, Ε8Ι), рассчитано для С11.00,8: 449,6 (М+Н). Найдено: 449,2.
Пример 60. Трифторацетат 3-(2-бутокси-5(1,1-диметилпропил)фенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбо-
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-(н-бутокси)-5-(2'-изопентил) бензолсульфонилхлорида (0,033 г, 0,10 ммоль).
ΊΊ
Ί8 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб) δ 10,88 (ушир.з, 1Н), 8,44 (ушир.з, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,68 (т, 5Н), 7,53 (άά, 1Н, 1=8,7 Гц, 2,4 Гц), 7,16 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,10 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,03 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,66 (з, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,80 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,14 (з, 3Н), 1,76 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,22 (з, 6Н), 0,94 (ΐ, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,55 (ΐ, 3Н, 1=7,3 Гц).
МС (ЬСМ8, Ε8Σ), рассчитано для С26НЛО68: 565,8 (М+Н). Найдено: 565,2.
Пример 61. Трифторацетат 3-(3-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-нитробензолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,81 (ушир.з, 1Н), 9,85 (ушир.з, 1Н), 8,56 (ΐ, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,43 (άά, 1Н, 1=8,3 Гц, 1,4 Гц), 8,34 (т, 1Н),
8,18 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,81 (ΐ, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,60 (ушир.з, 4Н), 7,34 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,13 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,55 (з, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н),
2,20 (з, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ), рассчитано для Ср^МОуЗ: 468,2 (М+Н). Найдено: 469,2.
Пример 62. Трифторацетат 3-(4-хлор-3нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорида (0,026 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 10,90 (ушир.з, 1Н), 9,92 (ушир.з, 1Н), 8,44 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,38 (ΐ, 1Н, 1=5,6 Гц), 8,02 (άά, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,1 Гц), 7,92 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,68 (ушир.з, 4Н), 7,36 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,15 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,58 (ушир.з, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,38 (т, 2Н), 2,22 (з, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ), рассчитано для С17Н20^О78С1: 502,0 (М+Н). Найдено: 502,1.
Пример 63. Трифторацетат 3-(4-метилкарбониламинофенилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
1=9,0 Гц), 7,63 (ушир.з, 4Н), 7,23 (ά, 1Н, 1=7,6
Гц), 6,08 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,61 (з, 2Н), 3,79 (ΐ,
2Н, 1=5,4 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,19 (з, 3Н), 2,07 (з,
3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ), рассчитано для С19Н25^О68: 480,2 (М+Н). Найдено: 480,2.
Пример 64. Трифторацетат 3-(4-третбутилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-(трет-бутил)бензолсульфонил хлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 10,85 (з, 1Н), 9,27 (з, 1Н), 8,43 (ΐ, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,79 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,65 (ушир.з, 4Н), 7,56 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,25 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,09 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,62 (з, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,40 (т, 2Н), 2,19 (з, 3Н), 1,28 (з, 9Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ), рассчитано для С21Нэ0^О58: 479,3 (М+Н). Найдено: 479,2.
Пример 65. Трифторацетат 3-(4-трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 10,92 (з, 1Н), 9,73 (з, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,01 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,91 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,69 (ушир.з, 4Н), 7,31 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,12 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,59 (з, 2Н), 3,78 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 2,20 (з, 3Н).
МС (ЕСМ8, Ε8Σ), рассчитано для СЛМОуЗЕэ: 491,2 (М+Н). Найдено: 491,2.
Пример 66. Трифторацетат 3-(3-цианофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 3-цианобензолсульфонилхлорида (0,020 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^) δ 10,91 (ушир.з, 1Н), 9,73 (ушир.з, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н, 1=5,6
Гц), 8,27 (ΐ, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,09 (άά, 1Н, 1=7,9 Гц,
1,6 Гц), 7,72 (т, 5Н), 7,33 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,12 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,59 (з, 2Н), 4,10 (ушир.з, 2Н),
3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,38 (т, 2Н), 2,21 (з, 3н).
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-(ацетиламино)бензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 10,86 (ушир.з, 1Н), 10,32 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н), 8,41 (ΐ,
1Н, 1=5,5 Гц), 7,76 (ά, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,69 (ά, 2Н,
МС (^Μ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Н2^7О58: 448,2 (М+Н). Найдено: 449,2.
Пример 67. Трифторацетат 3-(4-метилсульфонилфенилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида (0,024 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯΜΡ (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,87 (к, 1Н), 9,78 (к, 1Н), 8,40 (ΐ, 1Н, 1=5,4 Гц), 8,06 (к, 4Н), 7,66 (ушир.к, 4Н), 7,32 (б, 1Н, 1=7,5 Гц),
6,12 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,59 (к, 2Н), 3,78 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,40 (т, 2Н), 3,28 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н).
ΜС (^Μ8, Ε8Ι), рассчитано для С18Н24^О782: 501,2 (М+Н). Найдено: 501,1.
Пример 68. Трифторацетат 3-дансиламино6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из дансилхлорида (0,027 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,98 (к, 1Н), 9,66 (к, 1Н), 8,39 (т, 3Н), 8,20 (б, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,75 (ушир.к, 4Н), 7,58 (т, 2Н), 7,25 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,16 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,04 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,59 (к, 2Н), 3,79 (1, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,35 (т, 2Н), 2,82 (к, 6Н), 2,15 (к, 3Н).
ΜС (^Μ8, Ε8Ι), рассчитано для
С2эШ^О58: 516,7 (М+Н). Найдено: 516,2.
Пример 69. Трифторацетат 3-(пентафторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-
примеру 35 из пентафторбензолсульфонилхлорида (0,028 г, 0,11 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, СНэОН) δ 7,55 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,27 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,68 (к, 2Н), 3,94 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,48 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,33 (к, 3Н).
ΜС (^Μ8, Ε8Ι), рассчитано для
С16Н^О58Р5: 513,5 (М+Н). Найдено: 513,1.
Пример 70. Трифторацетат 3-(2,5-дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (к, 1Н), 9,68 (к, 1Н), 8,44 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,03 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,70 (т, 6Н), 7,29 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,13 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,65 (к, 2Н), 3,80 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н). МС (^Μ8, Ε8Ι), рассчитано для С17Н2ЛО58С12: 491,0 (М+Н). Найдено: 491,1.
Пример 71. Трифторацетат 3-(2-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-нитробензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, СОзОО) δ 8,00 (бб, 1Н, 1=7,6 Гц, 1,7 Гц), 7,91 (бб, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,4 Гц),
7,77 (т, 2Н), 7,59 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,26 (бб, 1Н, 1=7,7 Гц, 0,8 Гц), 4,70 (к, 2Н), 3,92 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,48 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,31 (к, 3Н). МС (ΓΓΜ8, Ε8Ι), рассчитано для С17Н21^О78: 468,5 (М+Н). Найдено: 468,1.
Пример 72. Трифторацетат 3-ди(4-нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-нитробензолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,17 (к, 1Н), 8,43 (б, 4Н, 1=8,9 Гц), 8,12 (б, 4Н, 1=8,9 Гц),
7,84 (т, 4Н), 7,60 (б, 1 Н, 1=7,6 Гц), 6,34 (б, 1 Н, 1=7,8 Гц), 4,63 (к, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н),
2,29 (к, 3Н).
МС (ГС Μ 8, Ε8Ι), рассчитано для
С23Н24^Оп82: 653,6 (М+Н). Найдено: 653,1.
Пример 73. Трифторацетат 3-(2,5-диметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,38 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,35 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,12 (бб, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,8 Гц), 7,04 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,13 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,73 (к, 2Н), 3,95 (1, 2Н, 1=5,0 Гц),
3,83 (8, 3Н), 3,76 (8, 3Н), 3,50 (!, 2Н, 1=5,1 Гц),
2,26 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С19Н26И6О78: 483,6 (М+Н). Найдено: 483,1.
Пример 74. Трифторацетат 3-(4-пропилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 7,70 (т, 2Н),
7,47 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,30 (ά, 2Н, 1=7,9 Гц), 6,19 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,70 (8, 2Н), 3,93 (!, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,48 (!, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,63 (!, 2Н, 1=7,6 Гц),
2,29 (8, 3Н), 1,63 (секстет, 2Н, 1=7,5 Гц), 0,92 (!, 3Н, 1=7,3 Гц).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С20Н28ЯО58: 465,6 (М+Н). Найдено: 465,2.
Пример 75. Трифторацетат 3-(2-метил-5нитрофенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-метил-5-нитробензолсульфонилхлорида (0,024 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,04 (8, 1Н), 9,87 (8, 1Н), 8,45 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,38 (!, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,30 (άά, 1Н, 1=8,4 Гц, 2,5 Гц),
7.77 (ушир.8, 4Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,32 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,12 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,55 (8, 2Н),
3.78 (!, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,32 (т, 2Н), 2,75 (8, 3Н),
2,19 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С18Н23И7О78: 482,5 (М+Н). Найдено: 482,1.
Пример 76. Трифторацетат 3-(2-трифторметилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,95 (8, 1Н), 9,50 (8, 1Н), 8,45 (!, 1Н, 1=5,4 Гц), 8,15 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,73 (ушир.8, 4Н), 7,28 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,12 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц),
4,63 (8, 2Н), 3,80 (!, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,36 (т, 2Н),
2,21 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С18Н2МО58Г3: 491,5 (М+Н). Найдено: 491,1.
Пример 77. Трифторацетат 3-(2,3дихлорфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,09 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 11,02 (8, 1Н), 9,58 (8, 1Н), 8,45 (!, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,97 (άά, 1Н, 1=8,0 Гц, 1,3 Гц), 7,91 (άά, 1Н, 1=8,1 Гц, 1,3 Гц), 7,77 (ушир.8, 4Н), 7,50 (!, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,24 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,10 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,63 (8, 2Н), 3,80 (!, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,36 (т, 2Н), 2,21 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С17Н20И6О58С12: 491,0 (М+Н). Найдено: 491,1.
Пример 78. Трифторацетат 3-(2-трифторметоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-(трифторметокси)бензолсульфонил хлорида (0,025 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 10,93 (8, 1Н), 9,31 (8, 1Н), 8,44 (!, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,98 (άά, 1Н, 1=7,9 Гц, 1,6 Гц), 7,75 (т, 5Н), 7,51 (т, 2Н),
7,26 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,11 (ά, 1 Н, 1=7,7 Гц),
4,63 (8, 2Н), 3,80 (!, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,36 (т, 2Н),
2,21 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для С18Н21И6О68Г3: 507,5 (М+Н). Найдено: 507,1.
Пример 79. Трифторацетат 3-(4-(3-хлор-2цианофенокси)фенилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-(3-хлор-2-цианофенокси)бензилсульфонилхлорида (0,032 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ 10,95 (8, 1Н),
9,43 (8, 1Н), 8,43 (!, 1Н, 1=5,3 Гц), 7,89 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,72 (т, 5Н), 7,57 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц),
7,30 (т, 3Н), 7,11 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,11 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,61 (8, 2Н), 3,79 (!, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,34 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н).
МС (ГСМ8, Е8Ц рассчитано для
С24Н24И7О68С1: 574,0 (М+Н). Найдено: 574,1.
Пример 80. Трифторацетат 3-(2-хлор-4фторфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 10,92 (т, 1Н), 9,34 (8, 1Н), 8,44 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,04 (бб, 1Н, 1=8,9 Гц, 5,9 Гц), 7,69 (т, 5Н), 7,36 (т, 1Н),
7,23 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,10 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,63 (8, 2Н), 3,80 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,37 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Г), рассчитано для
С17Н20^О58С1Р: 475,0 (М+Н). Найдено: 475,1.
Пример 81. Трифторацетат 3-(5-хлор-2метоксифенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (0,025 г, 0,11 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,44 (1, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,68 (т, 6Н), 7,23 (т, 2Н), 6,10 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,65 (8, 2Н), 3,79 (т, 5Н), 3,38 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Ц рассчитано для
С1зН23^О68С1: 487,0 (М+Н). Найдено: 487,1.
Пример 82. Трифторацетат 3-(2-метокси-5метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (0,023 г, 0,11 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,88 (8, 1Н), 8,45 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,29 (8, 1Н), 7,68 (ушир.8, 4Н), 7,58 (б, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,40 (бб, 1Н, 1=8,5 Гц, 1,9 Гц), 7,20 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,16 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,07 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,65 (8, 2Н), 3,80 (т, 5Н), 3,39 (т, 2Н),
2,27 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Ц рассчитано для
С19Н26^О68: 467,6 (М+Н). Найдено: 467,1.
Пример 83. Трифторацетат 3-(4-фенилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,90 (8, 1Н), 9,41 (8, 1Н), 8,42 (1, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,91 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,83 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,71 (т, 6Н), 7,46 (т, 3Н), 7,31 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,11 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,61 (8, 2Н), 3,76 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,37 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Г), рассчитано для С2эН26^О58: 499,6 (М+Н). Найдено: 499,2.
Пример 84. Трифторацетат 3-(5-хлортиофен-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 5-хлортиофен-2-сульфонил хлорида (0,023 г, 0,11 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,93 (8, 1Н), 9,76 (8, 1Н), 8,44 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,67 (ушир.8, 4Н), 7,46 (б, 1Н, 1=4,1 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,18 (б, 1Н, 1=4,1 Гц), 6,16 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,64 (8, 2Н), 3,80 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,38 (т, 2Н), 2,24 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Г), рассчитано для
С15Н19ЯО582С1: 463,0 (М+Н). Найдено: 463,1.
Пример 85. Трифторацетат 3-(6-хлорнафталин-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-
примеру 35 из 2-(6-хлор)нафталинсульфонилхлорида (0,026 г, 0,10 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,87 (8, 1Н), 9,53 (8, 1Н), 8,53 (8, 1Н), 8,38 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,17 (т, 2Н), 8,05 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,91 (бб, 1Н, 1=8,7 Гц, 1,8 Гц), 7,68 (т, 5Н), 7,32 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,09 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,56 (8, 2Н), 3,76 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,36 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н).
МС ЦСМ8, Е8Г), рассчитано для
С21Н23Ц,О58С1: 507,0 (М+Н). Найдено: 507,1.
Пример 86. Трифторацетат 3-(6-бромнафталин-2-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 2-(6-бром)нафталинсульфонилхлорида (0,033 г, 0,11 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,85 (8,
1Н), 9,53 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н), 8,38 (1, 1Н, 1=5,4
Гц), 8,33 (8, 1Н), 8,11 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,04 (б,
1Н, 1=8,8 Гц), 7,90 (бб, 1Н, 1=8,7 Гц, 1,6 Гц),
7,79 (бб, 1Н, 1=8,8 Гц, 1,8 Гц), 7,66 (ушир.8, 4н),
Данное соединение получают согласно примеру 35 из 4-фенилбензолсульфонилхлорида (0,026 г, 0,10 ммоль).
7,32 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,08 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,56 (δ, 2Н), 3,76 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,39 (т, 2Н), 2,17 (δ, 3Н).
МС (ГС Μ 8. Ε8Ι), рассчитано для
С21Н23ЯО58Вг: 553,0 (М+Н). Найдено: 553,0.
Пример 87. Трифторацетат 3-(3-бромфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 2 из 3-бромбензолсульфонилхлорида (0,128 г, 0,501 ммоль).
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,98 (ί, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,75 (т, 2Н), 7,50 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц),
7,40 (ί, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,22 (ά, 1 Н, 1=7,6 Гц), 4,69 (δ, 2Н), 3,93 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,49 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,31 (δ, 3Н).
МС (^СΜ8, Ε8Ι), рассчитано для
С17Н20^О58Вг: 501,5 (М+Н). Найдено: 501,3.
Пример 88. Трифторацетат 3-(хинолин-8сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 30.
2Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ 9,06-9,05 (т, 1Н), 8,40-8,37 (т, 2Н), 8,16 (ά, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,68-7,59 (т, 3Н), 6,06 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,57 (δ, 2Н), 3,71 (ί, 2Н, 1=10,5 Гц), 3,34-3,33 (т, 2Н), 2,17 (δ, 3Н).
МС (^СΜ8, Ε8Ι), рассчитано для
С20Н238О3Ш 474,4 (М+Н). Найдено: 474,3.
Пример 89. Трифторацетат 3-(хинолин-5сульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 30.
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 9,32 (ушир^, 1Н), 8,62-8,30 (т, 4Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 7,28 (ушир^, 1Н), 6,12 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,62 (δ, 2Н),
3,64 (ушир^, 2Н), 3,37 (ушир^, 2Н), 2,23 (δ, 3Н).
МС (^СΜ8, Ε8Ι), рассчитано для
С20Н238О3Ш 474,4 (М+Н). Найдено: 474,3.
Пример 90. Трифторацетат 3-(1-метилимидазол-4-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,73 (ушир^, 2Н), 7,36 (ά, 1Н), 6,37-6,35 (т, 2Н), 4,89 (δ, 2Н), 3,86 (ушир^, 2Н), 3,43 (ушир^, 2Н), 3,34 (δ, 3Н), 2,34 (δ, 3Н). МС (^СΜ8, Ε8Ι), рассчитано для С15Н228О5Ш 427,4 (М+Н). Найдено: 427,4.
Пример 91. Трифторацетат 3-(3-метилхинолин-8-сульфонил)амино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 30.
2Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ 8,89 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,30 (άά, 1Н, 1=1,3Гц, 7,3 Гц), 8,178,16 (т, 1Н), 8,10 (άά, 1Н, 1=1,3 Гц, 7,0 Гц), 7,62 (ί, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,50 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,09 (ά, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,59 (δ, 2Н), 3,90 (ί, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,55 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н).
ΜС (^СΜ8, Ε8Ι), рассчитано для
С21Н268 О5Ш 488,5 (М+Н). Найдено: 488,5.
Пример 92. Трифторацетат 3-(2-пиридинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3-(2-Пиридинилсульфонил)амино-6метил-1-{ [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2(гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2пиридинон.
Через перемешиваемую реакционную смесь 2-меркаптопиридина (500 мг, 4,5 ммоль) и 1н. НС1 (5 мл) при 0°С пропускают газообразный хлор в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл), сушат (№:8О.|) и концентрируют, при этом получают прозрачное масло, которое немедленно используют. Ν,Ν-диметиламинопиридин (200 мг) добавляют к перемешиваемой реакционной смеси 2-пиридинсульфонилхлорида (50 мг, 0,178 ммоль) и 3-амино-6-метил-1-{[П,№ди(трет-бутоксикарбонил)][(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонил]}-2-пиридинона (78 мг, 0,162 ммоль), полученного с использованием методики, указанной на стадии 3 в примере 30, в хлористом метилене (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4% метанол/ 96% хлористый метилен), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (34 мг, выход 30%).
МС ^СΜ8, Ε8Ι: рассчитано для С26Н378О9Ш 624,6 (М+Н); найдено: 624,1.
2. Трифторацетат 3-(2-пиридинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Данное соединение получают согласно примеру 30.
К перемешиваемой реакционной смеси 3(2-пиридинилсульфонил)амино-6-метил-1{[Ы,Ы'-ди(трет-бутоксикарбонил)] [(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинона (34 мг, 0,055 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, очищают хроматографией на колонке (Ша1егк 8ер-Рак, 2 г) (10% метанол/ 89% хлористый метилен/1% трифторуксусная кислота), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (9 мг, выход 39%).
Ή ЯМР(300 МГц, СО3ОО) δ 8,92 (к, 1Н),
8,70 (ушир.к, 1Н), 8,15 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,57-
7,49 (т, 2Н), 6,23 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,67 (к, 1Н), 3,91 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,47 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,30 (к, 3Н).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С16Н218О5Ы7: 424,4 (М+Н); найдено: 424,1.
Пример 93. Трифторацетат 3-(3-пиридинилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксипропил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают с использованием методики, указанной в примере 92.
2Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 8,92 (ушир.к, 1Н), 8,70 (ушир.к, 1Н), 8,16 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,57-7,49 (т, 2Н), 6,23 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,67 (к, 2Н), 3,9 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,47 (1, 2Н, 1=5,0 Гц),
2,30 (к, 3Н).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С16Н218О5Ы7: 424,4 (М+Н); найдено: 424,1.
Пример 94. Трифторацетат 3-(4-этилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают из 4этилбензолсульфонил хлорида (0,102 г, 0,498 ммоль) с использованием методики, указанной в примере 2.
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,71 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,31 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,19 (бб, 1Н, 1=7,7 Гц, 0,5 Гц), 4,71 (к, 2Н), 3,93 (1, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,48 (1, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,68 (ς, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,29 (к, 3Н), 1,22 (1, 3Н, 1=7,6 Гц).
МС ЕСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С19Н25О5Ы68: 450,5 (М+Н); найдено: 451,2.
Пример 95. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)-Ы-метиламинокарбонилметил]-2пиридинона.
Конечное соединение получают из 2(метиламино)этанола с использованием методик, указанных на стадиях 6-10 в примере 1 и на стадиях 5 и 6 в примере 2.
2Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,65 (т, 2Н),
7.35 (т, 2Н), 6,16 (т, 1Н), 5,04-5,01 (т, 2н), 3,97-3,92 (т, 2Н), 3,69-3,63 (т, 2Н), 3,29 (к, 3Н),
2.36 (к, 3Н).
МС ЕСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С19Н268О5Ы6: 451,4 (М+Н); найдено: 451,4.
Пример 96. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
1. 3-Циано-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон.
Раствор 3-циано-6-метил-2(1 Н)-пиридинона (10,0 г, 74,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота и с помощью шприца медленно обрабатывают раствором диизопропиламида лития (40 мл 1,4М раствора и 85 мл 2,0М раствора, общее количество 226 ммоль). После нагревания до 0°С и перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляют метилиодид (10 мл, 160 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 0,67н. ЫаОН (300 мл), фазы разделяют, водный слой промывают диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои экстрагируют водой. Объединенные водные слои подкисляют до рН 4 раствором 6н. НС1 и экстрагируют хлористым метиленом, слой хлористого метилена промывают солевым раствором, сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают экспресс-хроматографией (хлористый метилен : этилацетат, 1:1), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (2,15 г, 18%).
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 13,25 (ушир.к, 2Н), 7,84 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,23 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,00 (септет, 1Н, 1=7,0 Гц), 1,36 (к, 3Н), 1,34 (к, 3Н).
При хроматографии получают также фракцию моно-метилированного побочного продукта - 3-циано-6-этил-2(1Н)пиридинона (5,50 г, 50%), который используют для получения конечного соединения в примере 97.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,84 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,23 (б, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,76 (ς, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,35 (1, 3Н, 1=7,5 Гц).
2. 3-Карбокси-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон.
3-Циано-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон (2,92 г, 18,0 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяют в горячем 50 об.% растворе серной кислоты (45 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды и полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, сушат на воздухе и в вакууме, при этом получают конечное соединение (2,83 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 13,67 (к, 1Н), 12,75 (ушир.к, 1Н), 8,56 (б, 1Н=7,5Гц), 6,56 (бб, 1Н, 1=7,6 Гц, 1,6Гц), 3,02 (септет, 1Н, 1=6,9 Гц),
1,41 (к, 3Н), 1,39 (к, 3Н).
3. 3-(Бензилоксикарбонил)амино-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон.
3-карбокси-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон (2,82 г, 15,6 ммоль), полученный на предыдущей стадии, дифенилфосфорилазид (3,50 мл, 16,2 ммоль) и триэтиламин (2,30 мл, 16,5 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 1,4диоксане (100 мл) в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют бензиловый спирт (1,65 мл, 15,9 ммоль) и дополнительное количество триэтиламина (2,40 мл, 17,2 ммоль), кипятят с обратным холодильником еще в течение 24 ч. После концентрирования реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в хлористом метилене, промывают солевым раствором с рН 1, насыщенным раствором ИаНСО3, солевым раствором с рН 7, сушат над Мд§О4 и фильтруют. Упаренный фильтрат очищают хроматографически (элюирование в градиенте, 10-25% этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,10 г, 25%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 11,61 (ушир.к, 1Н), 8,05 (ушир.б, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,67 (к, 1Н), 7,39 (т, 5Н), 6,08 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,21 (к, 2Н),
2,80 (септет, 1Н, 1=6,9 Гц), 1,28 (к, 3Н), 1,26 (к, 3Н).
4. 3-(Бензилоксикарбонил)амино-6-изопропил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
3-(Бензилоксикарбонил)амино-6-изопропил-2(1Н)-пиридинон (1,10г, 3,84ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К реакционной смеси с помощью шприца добавляют 1,0М раствор бис(триметилсилил)амида лития в гексане (4,2 мл, 4,2 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Трет-бутилбромацетат (0,70 мл, 4,3 ммоль) добавляют с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме промежуточный продукт очищают хроматографически (гексан:этилацетат, 1:1), при этом получают конечный продукт в виде масла бледно-желтого цвета (1,38 г, 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,00 (ушир.б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,78 (к, 1Н), 7,36 (т, 5Н), 6,15 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,19 (к, 2Н), 4,79 (к, 2Н), 2,72 (т, 1Н), 1,46 (к, 9Н), 1,26 (к, 3Н), 1,23 (к, 3Н).
МС ИЛЬПБТОЕ, матрица - гентизиновая кислота. Рассчитано для С22Н28О5И2: 423,2 (М+Иа); найдено: 423,6.
5. 3 - Амино-6-изопропил-1 -(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон.
3-(Бензилоксикарбонил)амино-6-изопропил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон (1,35 г, 3,37 ммоль), полученный на предыдущей стадии, и 10% палладий (0) на активированном угле (0,12 г) растворяют в метаноле (50 мл), дегазируют, продувают азотом и перемешивают в атмосфере водорода при давлении и температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают, при этом получают конечное соединение в виде масла золотистого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
6. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6изопропил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2пиридинон.
3-Амино-6-изопропил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон (предположительно 3,37 ммоль), полученный на предыдущей стадии, и Ν-метилморфолин (1,0 мл, 9,1 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор м-толуолсульфонилхлорида (0,67 г, 3,5 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания в вакууме промежуточный продукт растворяют в хлористом метилене, промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором ИаНСО3, солевым раствором, сушат над Мд§О4 и фильтруют. После упаривания фильтрата получают конечное соединение (1,24 г, 88%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,65 (т, 2Н),
7,58 (ушир.к, 1Н), 7,46 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,33 (т, 2Н), 6,08 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,69 (к, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 2,38 (к, 3Н), 1,41 (к, 9Н), 1,22 (к, 3Н), 1,19 (к, 3Н).
7. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6изопропил-1-(карбоксиметил)-2-пиридинон.
3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-пиридинон (1,24 г, 2,95 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяют в хлористом метилене (20 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (8 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания в вакууме промежуточный продукт растворяют в хлористом метилене, промывают буфером с рН 7 и солевым раствором, сушат над Мд§О4 и фильтруют.
После упаривания фильтрата получают конечный продукт (0,72 г, 67%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С17Н208О5Ш 365,4 (М+Н); найдено: 365,1.
8. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6изопропил-1-{[Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)] 2-(гуанидинилооксиэтил)аминокарбонилметил}-2пиридинон.
3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-(карбоксиметил)-2-пиридинон (0,71 г, 1,95 ммоль), полученный на предыдущей стадии, реактив Кастро (ВОР, 0,905 г, 2,05 ммоль) и [Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)] -2-аминоэтоксигуанидин (0,710 г, 2,00 ммоль), полученный на стадии 4 в примере 2, растворяют в хлористом метилене (40 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,75 мл, 5,4 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После концентрирования в вакууме промежуточный продукт растворяют в хлористом метилене, промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором, сушат над №28О4 и фильтруют. Упаренный фильтрат очищают экспресс-хроматографией (5% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,70 г, 54%).
Ή ЯМР (300 МГц, δ 9,15 (к, 1Н),
8,34 (ушир.1, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,67 (т, 3Н), 7,59 (к, 1Н), 7,40 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,34 (т, 2Н), 6,06 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,86 (к, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 3,58 (бб, 2Н, 1=8,8 Гц, 5,0 Гц), 2,86 (т, 1Н), 2,38 (к, 3Н),
1,52 (к, 9Н), 1,47 (к, 9Н), 1,20 (к, 3Н), 1,17 (к, 3Н).
9. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-{2-(гуанидинилооксиэтил)аминокарбонилметил}-2-пиридинона.
3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6-изопропил-1-{[Н№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-2гуанидинилоксиэтил)аминокарбонилметил}-2пиридинон (0,70 г, 1,05 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяют в хлористом метилене (10 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Упаренный промежуточный продукт лиофилизируют из смеси ацетонитрил/вода, очищают экспресс хроматографией (градиентное элюирование, 10-20% метанол в хлористом метилене, насыщенном газообразным аммиаком), и упаривают из 4н. НС1 в этаноле (20 мл), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,36 г, 68%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,91 (ушир.к, 1Н), 9,34 (ушир.к, 1Н), 8,49 (1, 1Н, 1=5,5
Гц), 7,65 (т, 6Н), 7,43 (т, 2Н), 7,28 (б, 1Н, 1=7,8
Гц), 6,14 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,69 (к, 2Н), 3,79 (1,
2Н, 1=5,3 Гц), 3,38 (т, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,35 (к,
3Н), 1,13 (к, 3Н), 1,08 (к, 3Н).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С20Н288О5Н: 465,5 (М+Н); найдено: 465,1.
Пример 97. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-этил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 96.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,92 (к, 1Н), 9,32 (к, 1Н), 8,42 (1, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,71 (ушир.к, 4Н), 7,67 (к, 1Н), 7,64 (1, 1Н, 1=3,0 Гц),
7,42 (б, 1Н, 1=6,1 Гц), 7,29 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,07 (б, 1 Н, 1=7,8 Гц), 4,62 (к, 2Н), 3,79 (1, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,34 (1, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,24 (к, 3Н).
МС МЛЬП1-ТОЕ, матрица - а-циано-4гидрокоричная кислота: рассчитано для С19Н268О5Ш 451,2 (М+Н), 473,2 (М+№); найдено: 451,1, 473,0.
Пример 98. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-пропил-1-{2-(гуанидинилоксиэтил)аминокарбонилметил}-2пиридинона.
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 96.
1Н ЯМР(300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,25 (к, 1Н), 9,32 (к, 1Н), 8,48 (1, 1Н, 1=5,5Гц), 7,91 (ушир.к, 4Н), 7,63 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,29 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,07 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,61 (к, 2Н),
3,81 (1, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,35 (т, 2Н), 2,45 (1, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,35 (к, 3Н), 1,50 (секстет, 2Н, 1=7,5 Гц), 0,89 (1, 3Н, 1=7,3 Гц).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С20Н288О5Ш 465,5 (М+Н); найдено: 465,1.
Пример 99. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-Ы-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Раствор гидрохлорида 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона (0,2 г, 0,42 ммоль), полученный на стадии 5 в примере 5, в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) обрабатывают бикарбонатом натрия (0,78 г, 9,2 ммоль), затем йодистым метилом (0,32 мл, 5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривают в высоком вакууме, остаток обрабатывают солевым раствором и доводят до рН 1 раствором 1М НС1. Нерастворимое вещество выделяют фильт93 гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
рованием. Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (5 х). Объединенные экстракты в хлористом метилене экстрагируют насыщенным бикарбонатом натрия (2 х). Объединенные экстракты в водном растворе бикарбоната доводят до рН 1 раствором 1М ЫС1. Нерастворимое вещество выделяют фильтрованием и объединяют с твердыми фракциями, выделенными во время кислотно-солевой обработки. Твердые фракции сушат в высоком вакууме в течение ночи, обрабатывают метанолом и фильтруют для удаления нерастворимых примесей. После упаривания фильтрата получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (154 мг, 75%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 9,30 (δ, 1Η), 8,85 (ΐ, 1Н, 1=5,3 Гц), 8,14 (δ, 4Η), 7,61-7,66 (т, 2Η), 7,39-7,44 (т, 2Η), 7,23 (4, 1Η, 1=7,6 Гц), 6,08 (4, 1Η, 1=8,2 Гц), 4,67 (т, 2Η), 3,91 (ΐ, 2Η, 1=5,1 Гц), 3,39 (т, 2Η), 3,28 (δ, 3Η), 2,35 (δ, 3Η),
2,19 (δ, 3Η).
МС ^СΜδ, ΕδΙ: рассчитано для С1<у^О5Ы6: 451 (М+Н); найдено: 451,2. ΜδΜδ, пик 451,2 соответствует пику 408,9 (М С^Ы^ЫИ).
Пример 100. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-Ы-этилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 99.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 9,26 (ушир^, 1Н), 8,55 (ΐ, 1Η, 1=5,2 Гц), 7,95 (ушир^, 4Н), 7,64 (т, 2Η), 7,42 (т, 2Η), 7,24 (4, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,08 (4, 1Η, 1=7,7 Гц), 4,63 (δ, 2Η), 3,87 (уширТ, 2Η, 1=5,0 Гц), 3,66 (ς, 2Η, 1=6,9 Гц),
2,35 (δ, 3Η), 2,19 (δ, 3Η), 1,09 (ΐ, 3Η, 1=6,9 Гц).
МС ^СΜδ, ΕδΙ: рассчитано для С20Ня£О5Ы6: 465,5 (М+Н); найдено: 465,1. ΜδΜδ, пик 465,1 соответствует пику 423,0 (М С^Ы^ЫИ).
Пример 101. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-Ы-бензилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 99.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з/СПзОП) δ 7,64 (т, 2Η), 7,42 (4, 1Η, 1=7,7 Гц), 7,36 (т, 2Н), 6,11 (4, 1 Η, 1=7,7 Гц), 4,70 (δ, 2Η), 3,58 (ΐ, 2Η, 1=7,3 Гц), 3,49 (ΐ, 2Η, 1=4,9 Гц), 2,39 (δ, 3Η), 2,30 (δ, 3Η), 1,64 (т, 2Η), 1,36 (т, 4Η), 0,95 (ΐ, 3Η, 1=7,2 Гц).
МС ^СΜδ, ΕδΙ: рассчитано для С22Нз^О5Ы6: 493,6 (М+Н); найдено: 493,3. ΜδΜδ, пик 493,3 соответствует пику 452,0 (М С^Ы^ЫЩ
Пример 103. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-Ы-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-
(бензилоксикарбониламино)этокси-Ы-метилгуанидин.
К раствору [Ы,Ы'-ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-(бензилоксикарбониламино)этоксигуанидина (905 мг, 2,0 ммоль), полученного по методике, указанной на стадии 3 в примере 2, метанола (121 мкл, 3,0 ммоль) и трифенилфосфина (790 мг, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (520 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), промывают насыщенным ЫаНСО3 (40 мл), солевым раствором (2 х 40 мл) и сушат над Ыа^О4. После упаривания растворителя остаток очищают экспресс хроматографией (0-4% этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (385 мг, 41%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 7,36 (т, 5Η),
5,30 (ушир.δ, 1Н), 5,11 (δ, 2Η), 4,12 (ΐ, 2Η, 1=5,0 Гц), 3,50 (ΐ, 2Η, 1=5,0 Гц), 3,07 (δ, 3Η), 1,48 (δ, 9Η), 1,43 (δ, 9Η).
2. [Ы,Ы'-Ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-аминоэтокси-Ы-метилгуанидин.
Смесь [Ы,Ы'-Ди(трет-бутоксикарбонил)]-2(бензилоксикарбониламино)этокси-Ы-метилгуанидина (700 мг, 1,5 ммоль), полученного на предыдущей стадии, 10% Р4/С (70 мг) в метаноле (20 мл) и хлороформе (5 мл) гидрируют газообразным водородом из баллона в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (хлориКонечное соединение получают по методике, указанной в примере 99.
МС ^СΜδ, ΕδΙ: рассчитано для
С25НзοδΟ5Ы6: 527,6 (М+Н); найдено: 527,0. ΜδΜδ, пик 527,0 соответствует пику 485,0 (М С^Ы^ЫИ).
Пример 102. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-Ы-бутил95 стый метилен: метанол, насыщенный аммиаком 95:5), при этом получают конечное соединение в виде бесцветной пены (250 мг, 50%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,14 (1, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,09 (з, 3Н), 3,06 (ф 2Н, 1=5,0 Гц), 1,50 (з, 9Н), 1,46 (з, 9Н).
3. 3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6метил-1 -{|НИ-ди(трет-бутоксикарбонил)||2(Ν-метилгуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]}-2-пиридинон.
К раствору 3-(3-метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона (253 мг, 0,75 ммоль), полученного по методике, указанной на стадии 2 в примере 5, [Ν,Ν'ди(трет-бутоксикарбонил)]-2-аминоэтокси-№ метилгуанидина (250 мг, 0,75 ммоль), полученного на предыдущей стадии, диизопропилэтиламина (180 мкл, 1,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) добавляют реактив Кастро (ВОР) (355 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют этилацетат (50 мл), промывают насыщенным NаНСО3 (2 х 20 мл), 10% лимонной кислотой (2 х 20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат над №28О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток два раза очищают хроматографически (этилацетат: гексан 2:1; затем 2% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (380 мг, 78%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,12 (з, 1Н),
7,67 (т, 3Н), 7,48 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,34 (з, 1Н),
7,31 (з, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,08 (б, 1Н, 1=7,8 Гц),
4.61 (з, 2Н), 4,02 (1, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,46 (φ 2Н, 1=5,3 Гц), 3,09 (з, 3Н), 2,39 (з, 3Н), 2,37 (з, 3Н),
1,53 (з, 9Н), 1,47 (з, 9Н).
4. Трифторацетат 3-(3-метилфенилсульфонил)амино -6 -метил- 1-[(2-Ν-метилгуанидино оксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Смесь 3 -(3 -метилфенилсульфонил)амино6-метил-1-{ [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)][2(№метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]}-2-пиридинона (370 мг, 0,57 ммоль), полученного на предыдущей стадии, и трифторуксусной кислоты (2 мл) в хлористом метилене (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на колонке \Уа1егз 8ер-Рак (10 г, 10% метанол в хлористом метилене), при этом получают конечное соединение в виде бесцветной пены (310 мг, 96%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,91 (з, 1Н), 9,28 (з, 1Н), 8,43 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,09 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,93 (ушир.з, 2Н), 7,66 (з, 1Н),
7.62 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,24 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,09 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,62 (з, 2Н), 3,79 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,35 (ф 2Н, 1=5,4 Гц), 2,77 (б, 3Н, 1=4,8 Гц), 2,35 (з, 3Н), 2,19 (з, 3Н).
МС ЬСМ8, Е8Е рассчитано для
СнДиВД: 451,0 (М+Н); найдено: 451,1. М8-
М8, пик 451,1 соответствует пику 394,9 (М ^=ΝΉ)Ν^3).
Пример 104. Трифторацетат 3-(бензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-№метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона.
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 103.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,89 (з, 1Н), 8,57 (з, 1Н), 8,47 (1, 1Н, 1=5,5Гц), 8,09 (ушир.з, 1Н), 7,93 (з, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 7,13 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,10 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,73 (з, 2Н), 4,51 (з, 2Н), 3,83 (1, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,41 (т, 2Н), 2,77 (б, 3Н, 1=4,9 Гц), 2,25 (з, 3Н).
МС МАЬПЬТОЕ, матрица - а-циано-4гидрокоричная кислота: рассчитано для С19Н268О5Ш 451,2 (М+Н), 473,2 (М+Να); найдено: 451,4, 473,5. М8-М8, пик 451,4 соответствует пику 394,9 (М - ^=ΝΉ)Ν№3).
Пример 105. 3-(3-Метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-(№метоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пири-
Суспензию гидрохлорида 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона (0,2 г, 0,42 ммоль), полученного на стадии 5 в примере 5, в ацетонитриле (10 мл) обрабатывают Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,08 мл, 0,46 ммоль) и диметилпирокарбонатом (0,05 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Для ускорения процесса растворения добавляют дополнительное количество растворителя Ν,Ν-диметилформамида (5 мл). К смеси добавляют дополнительное количество диметилпирокарбоната (0,30 мл, 2,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь упаривают досуха в высоком вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем (5 г 8ерРак), в качестве элюирующего компонента используют 4% метанол в хлористом метилене, при этом получают 0,071 г (29%) конечного вещества в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,65 (з, 1Н), 9,30 (з, 1Н), 8,28 (1, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,60-7,67 (т, 2Н), 7,38-7,44 (т, 2Н), 7,23 (б, 1Н, 1=7,5 Гц),
6,20 (з, 2Н), 6,06 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,61 (т, 2Н), 3,73 (1, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,61 (з, 3Н), 3,27-3,31 (т, 2Н), 2,35 (з, 3Н), 2,18 (з, 3Н).
МС ЬСМ8, Е8Е рассчитано для
С20Н268О7Ш 495 (М+Н); найдено: 495,0.
Пример 106. 3-(3-Метилфенилсульфонил) амино-6-метил-1-[(2-(^№,№'-триэтоксикарбо97 нил)гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-
К раствору гидрохлорида 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона (237 мг, 0,5 ммоль), полученного на стадии 5 в примере 5, и N,N'-ди-изо-пропилэтиламина (180 мкл, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют диэтилпирокарбонат (150 мкл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. диметилформамид упаривают в высоком вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл), промывают 10% лимонной кислотой (2 х 20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушат над №28О4. После упаривания растворителя остаток очищают хроматографически на колонке Аа1егз 8ерРак (10 г, 30-40% этилацетат в хлористом метилене), при этом получают конечное соединение в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 65%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,33 (ушир.з, 1Н), 8,64 (з, 1Н), 8,58 (ушир.з, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 7,52 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,26 (т, 2Н), 6,15 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,70-5,00 (т, 2Н), 4,40 (ф 1Н, 1=7,2 Гц), 4,21 (ф 2Н, 1=7,2 Гц), 4,07 (ф 2Н, 1=7,1 Гц),
3,85 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 2,41 (з, 3Н), 2,39 (з, 3Н), 1,41 (!, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,30 (!, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,09 (!, 3Н, 1=7,1 Гц).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С27Нз68Оц№: 653,0 (М+Н); найдено: 653,0.
Пример 107. З-(З-Метилфенилсульфонил) амино-6-метил- 1-[(2-(Ы,№ диэтоксикарбонил) гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинон
и 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1[(2-(N-этоксикарбонил)гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридинон
К раствору гидрохлорида 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинона (475 мг, 1,0 ммоль), полученного на стадии 5 в примере 5, и №метилморфолина (220 мкл, 2,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют диэтилпирокарбонат (150 мкл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. N,N-диметилформамид упаривают в высоком вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл), промывают 10% лимонной кислотой (2 х 20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушат над №28О4. После упаривания растворителя остаток очищают хроматографически на колонке Аа1егз 8ерРак (10 г, 30-40% этилацетат в хлористом метилене, затем 25% метанол в хлористом метилене), при этом получают 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-(N,N'-диэтоксикарбонил)гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон в виде твердого вещества белого цвета (320 мг, 55%).
+ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,34 (ушир.з, 1Н), 8,74 (з, 1Н), 8,59 (ушир.з, 1Н), 7,67 (з, 1Н),
7,64 (т, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,38 (б, 1Н, 1=7,5 Гц),
7,32 (б, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,01 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,97+4,67 (т, 2Н), 4,40 (ф 2Н, 1=7,1 Гц), 4,14 (ф 2Н, 1=7,1 Гц), 4,36+3,91 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 2,26 (з, 3Н), 1,42 (!, 3Н, 1=7,1 Гц),
1,21 (!, 3Н, 1=7,1 Гц).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С24Н328О9№: 581,2 (М+Н). Найдено: 581,0.
3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-(№этоксикарбонил) гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон получают в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 16%).
+ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,30 (ушир.з, 1Н), 8,17 (ушир.з, 1Н), 7,56 (т, 4Н), 7,33 (т, 2Н), 6,14 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,77 (ушир.з, 2Н),
4,67 (ушир.з, 2Н), 4,35 (ф 2Н, 1=7,1 Гц), 3,85 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 2,44 (з, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 1,39 (!, 3Н, 1=7,1 Гц).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С+1 К8О \..: 509,1 (М+Н). Найдено: 509,1.
Пример 108. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-{[2-Ы-(3фенилпропил)гуанидинооксиэтил]аминокарбо-
Конечное соединение получают по методике, указанной в примере 99.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (з, 1Н), 8,65 (!, 1Н, 1=5,0 Гц), 8,03 (ушир.з, 3Н), 7,78 (ушир.з, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,26 (т, 10Н), 6,07 (т, 1Н), 4,63 (ушир.з, 2Н), 3,89 (!, 2Н, 1=4,9 Гц),
3,71 (!, 2Н, 1=7 Гц), 2,58 (т, 2Н), 2,34 (з, 3Н), 2,16 (з, 3Н), 1,87 (т, 2Н).
МС ЬСМ8, Ε8Ι: рассчитано для С27Н348О5№: 555,0 (М+Н); найдено: 555,1. М8М8, пик 555,1 соответствует 513,0 (М С^ЯН^Н).
Пример 109. Получение таблеток.
Таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг, соответственно, следующих активных соединений, получают, как указано ниже:
100
а. 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(3гуанидинооксипропил) аминокарбонилметил]-2пиридинон и
б. 3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2пиридинон.
Таблетки, содержащие дозу от 25 до 100 мг активного соединения:
Кол ичество, мг
Активное соединение 25,0 50,0 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза 37,25 100,0 200,0
Модифицированный пищевой ку-
курузный крахмал 37,25 4,25 8,5
Стеарат магния 0,50 0,75 1,5
Все активные соединения, целлюлозу и порцию кукурузного крахмала смешивают и измельчают до получения 10% пасты на основе кукурузного крахмала. Полученные гранулы просеивают, высушивают и смешивают с оставшимся количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния. Полученные гранулы прессуют в таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг, соответственно, активного составляющего на таблетку.
Пример 110. Получение растворов для внутривенных инъекций.
Лекарственную форму для внутривенных инъекций, содержащую указанные выше активные соединения, получают следующим образом:
Активное соединение 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия 5 - 50 мг
Лимонная кислота 1 - 15мг
ХаС1 1 - 8 мг
Вода для инъекций (ϋ8Ρ) Необходимое количество до 1 мл
Активное соединение растворяют с использованием указанных выше количеств реагентов при комнатной температуре в предварительно приготовленном растворе, содержащем №С1, лимонную кислоту и цитрат натрия в воде для инъекций (И8Р, см. стр. 1636 справочника иш1еб 8ΐаΐеδ РЬа^тасοре^а/Nаΐ^οηа1 Εο^ти1а^у Шг 1995 (Фармакопея США), опубликовано фармацевтической конвенцией США, Шс., Вοскν^11е, Магу1аЩ (1994)).
Пример 111. Ингибирование ίη νίΐΓΟ очищенных ферментов.
Реагенты: все соли для буферных растворов приобретены на фирме 8щта Скет1са1 ^тра^ (8ΐ.Γοπίδ, МО), все реагенты получены с высокой степенью очистки.
Субстраты ферментов: №бензоил-Р11е-Уа1Агд-п-нитроанилид (81дта В7632), Ν-бензоилПе-61и-61у-Агд-п-нитроанилид (81дта В2291), №п-тозил-С1у-Рго-Гуъ-п-нитроанилид (81дта Т6140), №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Рке-п-нитроанилид (81дта, 87388) и №СЬх-Уа1-С1у-Агд-пнитроанилид (81дта С7271) приобретены на фирме 81дта. №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Агд-пнитроанилид (ВасЬет Ь-1720) и Ν-сукцинилА1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид (ВасЬет Ь-1770) приобретены на фирме ВасЬет (Ктд οί ί^δδΐη.
Пенсильвания).
α-Тромбин человека, фактор Ха человека и плазмин человека приобретены на фирме Εη/уте Веδеа^сЬ ^аЬο^аΐο^^еδ (8οιι11ι Бейб, Индиана). Бычий α-химотрипсин (81дта С4129), бычий трипсин (81дта Т8642) и урокиназу из клеток почек человека (81дта И5004) приобретены на фирме 81дта. Эластаза из лейкоцитов человека приобретена на фирме ΕΡίδΙίη РюЛисй (Рас|Пс, МО).
Определение константы ингибирования К1: Все измерения основаны на способности исследуемых соединений ингибировать катализируемый ферментом гидролиз пептидного субстрата, содержащего п-нитроанилид. Для типичного определения К1 субстрат растворяют в ДМСО и разбавляют в буфере для определения ферментативной активности, содержащем 50 мМ НЕРЕ8, 200 мМ №С1, рН 7,5. Конечные концентрации субстратов приведены ниже. В основном, концентрация субстрата ниже, чем определенная экспериментально величина Кт. Исследуемые соединения растворяют в ДМСО с концентрацией 1,0 мг/мл. Затем готовят серию из 8 последовательных 200-кратных разбавлений в ДМСО. Концентрации ферментов в буфере для определения ферментативной активности приведены ниже.
В типичном эксперименте по определению К1 в каждую лунку 96-луночного планшета с помощью пипетки добавляют по 280 мкл раствора субстрата, 10 мкл раствора исследуемого соединения и планшет уравновешивают при 37°С в ридере для планшетов (Мο1еси1а^ ^еν^сеδ р1а1е геа'ег) в течение более 15 мин. Реакцию инициируют добавлением аликвот раствора фермента (по 10 мкл) и в течение 15 мин регистрируют увеличение поглощения при 405 нм. Для расчетов используют данные, соответствующие менее 10% полного гидролиза общего количества субстрата. Затем на график наносят соотношение, полученное путем деления скорости гидролиза образца в отсутствии исследуемого соединения (скорость изменения поглощения как функция от времени) на скорость гидролиза образца в присутствии исследуемого соединения, в зависимости от концентрации исследуемого соединения. Полученные данные соответствуют линейной регрессии. Рассчитывают величину наклона кривой. Величина, обратная величине наклона, является экспериментально определенной величиной К1.
Тромбин: активность тромбина определяют по способности гидролизовать субстрат - Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 32 мМ (32 мМ<<Кт=180 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный α-тромбин человека разбавляют в буфере до концентрации
101
102 нМ. Конечные концентрации реагентов: [тромбин] = 0,5 нМ, [субстрат Осукцинил-А1аА1а-Рго-Агд-п-нитроанилид] = 32 мМ.
Фактор Х [ЕХа]: активность ЕХа определяют по способности гидролизовать субстрат №бензоил-Пе-О1и-О1у-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 51 мкМ (51 мкМ<<Кт=1,3 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный фактор Х человека разбавляют в буфере до концентрации 300 нМ. Конечные концентрации реагентов: [ЕХа] = 10 нМ, [субстрат №бензоил-Пе-О1и-О1уАгд-п-нитроанилида гидрохлорид] = 51 мкМ.
Плазмин: активность плазмина определяют по способности гидролизовать субстрат - Νп-тозил-О1у-Рго-Ьу8-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 37 мМ (37 мМ<<Кт=243 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный плазмин человека разбавляют в буфере до концентрации 240 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Плазмин] = 8 нМ, [субстрат №п-тозил-О1у-Рго-Ьу8-п-нитроанилид] = 37 мМ.
Химотрипсин: активность химотрипсина определяют по способности гидролизовать субстрат - №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Рйе-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 14 мМ (14 мМ<<Кт=62 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный бычий химотрипсин разбавляют в буфере до концентрации 81 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Химотрипсин] = 2,7 нМ, [субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-РЬе-п-нитроанилид] = 14 мМ.
Трипсин: активность трипсина определяют по способности гидролизовать субстрат - Νбензоил-РЬе-Уа1-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 13 мМ (13 мМ<<Кт=291 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный бычий трипсин разбавляют в буфере до концентрации 120 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Трипсин] = 4 нМ, [субстрат Обензоил-Р11е-Уа1-Агд-п-нитроанилид] = 13 мМ.
Эластаза: активность эластазы определяют по способности гидролизовать субстрат - Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 19 мМ (19 мМ<<Кт=89 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенную эластазу лейкоцитов человека разбавляют в буфере до концентрации 750 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Эластаза] = 25 нМ, [субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид] = 19 мМ.
Урокиназа: активность урокиназы определяют по способности гидролизовать субстрат ОСЬх-Уа1-С1у-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 100 мкМ (100 мкМ<<Кт=1,2 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенную урокиназу почек человека человека разбавляют в буфере до концентрации 1,2 мМ. Конечные концентрации реагентов: [Урокиназа] = 40 нМ, [субстрат ОСЬх-Уа1-С1у-Агд-п-нитроанилид| = 100 мкМ.
Результаты, полученные для соединений по изобретению, представлены в следующей таблице.
Таблица 1. Результаты анализа, К; (нМ) или ингибирование в % при концентрации (нМ)
Пр. Тром- ЕХа Химот- Эласта- Плаз- Трип-
Ν бин рипсин за мин син
1 53 0 при 0 при 0 при 0 при 0 при
24000 24000 24000 24000 24000
2 7,9 24000 14000 0 при 0 при 0 при
24500 24500 24500
4 29 7900 0 при 79000
5 6,0 0 при 0 при 0 при 0 при
24600 24600 24600 24600
8 43 0 при 0 при
56000 56000
16 2,0 2200 0 при 19000 4000
24 2,0 2200 0 при 18000 7600
30 61 7,600 0 при 0 при 0 при 0 при
23500 23500 23500 23500
38 51 420 0 при 0 при 0 при 0 при
20000 20000 20000 20000
55 220 2100 2300
71 580 8700 0 при 0 при 0 при 0 при
12000 12000 12000 12000
85 290 1300 0 при 0 при 0 при 1600
18000 18000 18000
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами протеаз с высокой селективностью.
Пример 112. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидиноокси-1-метилэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинона.
1. Бензиловый эфир (2-гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2-(бензилоксикарбониламино) пропановой кислоты (1,00 г, 4,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют комплекс ВН3ТГФ (5 мл, 5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метанол для поглощения избытка ВН3-ТГФ. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и, после колоночной хроматографии остатка с использованием смеси хлористый метилен:этилацетат, 9:1 в качестве элюента, получают конечный продукт (0,90 г, 4,3 ммоль).
103
104
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6) δ 1,02 (б, 2Η), 3,15-
3,23 (т, 1Н), 3,40-3,55 (т, 2Η), 4,68 (ΐ, 1Н), 5,00 (8, 1Η), 7,00 (б, 1Η), 7,25-7,40 (т, 5Η).
2. Бензиловый эфир [2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндо-2-илокси)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира (2гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (0,90 г, 4,3 ммоль), трифенилфосфина (1,32 г, 5,0 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (0,82 г, 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) прикалывают раствор азодикарбоксилата (0,8 мл, 5,0 ммоль) в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и высушивают над Мд8О4. После упаривания растворителя в вакууме получают густой остаток, который очищают колоночной хроматографией с использованием смеси хлористый метилен : этилацетат, 95:5 в качестве элюента и получают конечный продукт (1,18 г, 77%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ 1,38 (б, 3Η), 4,00-4,10 (т, 1Η), 4,12-4,20 (т, 1Η), 4,26-4,35 (т,1И), 5,10 (бб, 2Η), 5,55 (ушир.8, 1Η), 7,28-7,40 (т, 5Η), 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Η).
3. Бензиловый эфир (2-амино-1-метилэтил) карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира [2-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндо-2-илокси)-1-метилэтил] карбаминовой кислоты (1,18 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют 40% раствор метиламина в воде (2,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением твердого вещества белого цвета. После колоночной хроматографией с использованием смеси хлористый метилен:этилацетат, 1:1 в качестве элюента получают конечный продукт (0,68 г, 90%).
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6) δ 1,00 (б, 3Η), 3,30-
3,50 (т, 2Η), 3,73-3,88 (т, 1Η), 5,00 (бб, 2Η), 6,00 (8, 2Η), 7,10 (б, 1Η), 7,27-7,40 (т, 5Η).
4. | Ν, №-ди(трет-бутоксикарбонил )| -[2(бензилоксикарбониламино)-2-метил]этилгуанидин.
Смешивают в хлористом метилене бензиловый эфир.
(2-Амино-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (0,68 г, 3,0 ммоль), №№-(бис-трет-бутоксикарбонил)амидино-Ш-пиразол (0,95 г, 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания растворителя в вакууме получают прозрачный твердый остаток, который очищают колоночной хроматографией с использованием смеси хлористый метилен:этилацетат, 9:1 в качестве элюента и получают конечный продукт (0,70 г, 52%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ 1,20 (б, 3Η), 1,48 (8, 9Η),
1.51 (8, 9Η), 3,88-3,95 (т, 1Η), 3,96-4,08 (т, 1Η), 4,10-4,20 (т, 1Η), 4,10 (бб, 2Η), 6,20 (б, 1Η), 7,20-7,40 (т, 5Η), 7,62 (ушир.8, 0,9Н), 9,08 (ушир.8, 1Н).
5. ^,№-ди(трет-Бутоксикарбонил)] -(2амино-2-метил)этилгуанидин.
К раствору [^№-ди(трет-бутоксикарбонил)]-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-метил] этилгуанидина в метаноле (25 мл) добавляют 10% Рб/С (30 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в токе водорода из баллона, затем фильтруют через целит и промывают метанолом (2х10 мл). После упаривания растворителя в вакууме получают конечный продукт в виде масла (0,43 г, 88%).
Ή-ямр (сис13) δ 1,0-1,1 (бб, 3Η), 1,40-
1,53 (т, 18Η), 2,98-3,07 (т, 0,4Η), 3,20-3,37 (т, 0,4Η), 3,37-3,36 (т, 0,6Η), 3,54-3,58 (т, 0,4Η), 3,72-3,80 (т, 0,6Η), 3,95-4,03 (т, 0,6Η).
6. Гидрохлорид 3-(3-метилфенилсуль- фонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидиноокси-1метилэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета из 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-карбоксиметил-2-пиридинона, полученного, как указано в примере 5 на стадии 2, и [^№-ди(третбутоксикарбонил)]-(2-амино-2-метил)этилгуанидина, полученного на предыдущей стадии с использованием методики, соответствующей стадиям 3-5 примера 5.
Ή-ЯМР (СИС13/СИ3ОИ) δ 1,17 (б, 3Η, 1= 6,75 Гц), 2,28 (8, 3Η), 2,35 (8, 3Η), 3,65-3,70 (т, 2Η), 4,37 (б, 2Η, 1 = 16,51 Гц), 4,67 (б, 1Η, 1 =
16.51 Гц), 6,22 (б, 1Η, 1 =6,90 Гц), 7,10-7,27 (т, 4Η), 7,30 (б, 1Η, 1 = 7,67 Гц), 7,43 (б, 1Η, 1 = 7,67 Гц), 7,55 (8, 1Η), 8,42 (б, 1Η, 1 = 8,84 Гц).
МС (ЬСМ8 , Ε8Ι положит.), рассчитано для С^^^: 451,5 (М+Н). Найдено: 451,1.
После прочтения подробного описания данного изобретения следует понимать, что специалист в данной области техники может получить аналогичные результаты путем изменения условий, состава и других параметров в широком и эквивалентном диапазоне, не выходя за пределы области изобретения или любого варианта воплощения данного изобретения. Все цитированные в данном описании патенты и публикации полностью включены в текст описания в качестве ссылок.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы ΥΙΙ
    105
    106 или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где В1 означает необязательно замещенный С6-10арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиридила, хинолинила и имидазолила, причем каждый из них может быть по выбору замещен;
    Ζ означает -8О2- или -О(С=О)-;
    Не! означает группу к4 о
    где В3, В4 и В5 независимо означают водород, С1-12алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, по выбору замещенный С6-10арил, по выбору замещенный С6-10ар(С1-4)алкил, по выбору замещенный гетеро(С6-10)арил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамидо, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил, -СО2ВХ, -СН2ОВХ или -ОВХ, где ВХ, в каждом случае независимо, означает одну из следующих групп:
    водород, С1-4алкил или С3-7циклоалкил, причем упомянутые алкильная и циклоалкильная группы могут необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей;
    В7 означает водород;
    В8 означает водород, С1-12алкил, С6-10ар (С1-6)алкил или алкоксикарбонил;
    В12 и В13 независимо означают водород или С1-12алкил;
    или В12 и В13 объединены с образованием -(СН2)У-, где у равно от 2 до 7, в то время как В14 и В15 определены ниже;
    В14 и В15 независимо означают водород;
    Х представляет собой кислород;
    Ва, Вь и Вс независимо означают водород, С1-12алкил или алкоксикарбонил;
    η и т равно от 0 до 6.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 означает С6-10ар(С1-4)алкил, С6-10арил, причем каждый из них может быть по выбору замещен.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что В1 означает С6-10ар(С1-4)алкил, С6-10арил, причем каждый из них может быть по выбору замещен 1-5 следующими группами: гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Не! означает группу к4 о
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что В3, В4 и В5 независимо означают водород, метил, этил, пропил, хлор, бром, трифторметил, гидроксиметил, метокси, этокси, карбоксамид, нитро, фенил, циклопропил, гидрокси, изопропил, метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензил.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В3 и В4 независимо означают водород, С1-12 алкил или С2-6алкенил.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что В3 и В4 означают водород.
  8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В5 означает водород, галоген, С1-5алкил, С3-6 алкенил, С3-5циклоалкил, трифторметил или С1-4 алкокси.
  9. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Не! группа означает к4 о
    где В3 и В4 независимо выбирают из водорода или метила и
    В5 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропенил, аллил, пропил, изопропил, бутил, В-втор-бутил, 8-втор-бутил, изобутил, 1-пентил, В-2-пентил, 8-2-пентил, 3пентил, 8-1-(2-метил)бутил, В-2-(3-метил)бутил, 1-(3-метил)бутил, В-1-(2-метил)бутил, циклопентил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-гексил, 82-гексил, В-2-гексил, В-3-гексил и 8-3-гексил.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что В5 означает водород, метил, этил, пропил или изопропил.
  11. 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 означает С6-10ар(С1-4)алкил, С6-10арил, причем каждый из них необязательно замещен
    1-5 следующими группами: гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6алкил, С6-10арил, С1-6 алкокси, С6-10ар(С1-6)алкокси, С1-6аминоалкил, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4)алкиламино, С2-6алкоксикарбониламино, С2-6алкоксикарбонил, карбокси, С1-6 гидроксиалкил, С2-6гидроксиалкокси, (С1-6)алкокси(С2-6)алкокси, моно- и диС1-4алкиламино(С2-6) алкокси, С2-10моно(карбоксиалкил)амино, бис (С2-10-карбоксиалкил)амино, С6-14ар(С1-6)алкоксикарбонил, С2-6-алкинилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6алкинилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С6-10ар(С1-6) алкилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонамидо, С6-10арилсульфонамидо, С6-10 ар(С1-6)алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6карбоксиалкокси, С2-6карбоксиалкил, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси или перфторэтокси;
    Не! группа означает где В3, В4 и В5 независимо означают водород,
    С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С6-10арил, С6-10ар (С1-4)алкил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамидо, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил или циклоалкилоксикарбонил.
    107
    108
    К4 о
    где В3 и В4 независимо выбирают из водорода или метила, и
    В5 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропенил, аллил, пропил, изопропил, бутил, В-втор-бутил, 8-втор-бутил, изобутил, 1-пентил, В-2-пентил, 8-2-пентил, 3пентил, 8-1-(2-метил)бутил, В-2-(3-метил)бутил, 1-(3-метил)бутил, В-1-(2-метил)бутил, циклопентил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-гексил, 8-2гексил, В-2-гексил, В-3-гексил и 8-3-гексил;
    Ζ означает -8О2-;
    В12, В13, В14 и В15 означают водород;
    Х означает кислород;
    В8 означает водород;
    Ва, ВЬ и Вс означают водород;
    п равно от нуля до 6, а т равно от нуля до 4.
  12. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ζ означает -8О2-, В1 означает замещенный или незамещенный С6-10арил или С6-10ар(С1-6) алкил,
    Не1 группа означает о
    где Х представляет собой О, В8 означает водород, а Ва, ВЬ и Вс означают водород.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что В1 означает замещенный или незамещенный бензил или фенил.
  14. 14. Соединение формулы ΥΙΙΙ или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где Ζ' означает -8О2- или -О(С=О);
    В21 означает необязательно замещенный С6-10арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиридила, хинолинила и имидазолила;
    В25 означает водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил или трифторметил;
    Ва, ВЬ и Вс независимо означают водород;
    В32 и В33 независимо означают водород или С1-12алкил;
    или В32 и В33 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно от 2 до 5, в то время как В34 и В35 определены ниже;
    В34 и В35 независимо означают водород;
    В28 означает водород, С1-4алкил или С6-10 ар(С1-4)алкил;
    X' представлен О;
    п равно от нуля до 4, а т равно от нуля до 2.
  15. 15. Соединение по п.14, тем, что В21 означает фенил.
  16. 16. Соединение по п.14, тем, что В25 означает С1-4алкил.
  17. 17. Соединение по п.16, тем, что В25 означает метил.
    отличающееся отличающееся отличающееся
  18. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 означает фенил, бензил, 1-нафтилметил,
    2-нафтилметил, пиридил, хинолинил или хинолинилметил, любой из которых по выбору замещен 1-5 заместителями, независимо выбран ными из следующих групп: хлор, метокси, метил, трифторметил, циано, нитро, метилсульфо нил, амино или диметиламино.
  19. 19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 означает 8-хинолинил, 5-хлор-2-тиофенил, 1-метил-4-имидазолил, пиридил, изохи нолинил, пиридилметил или изохинолинилме тил.
  20. 20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является одним из следующих соединений:
    3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-бензилсульфониламино-6-метил-1-[(1-(1гуанидинооксиметил)циклопропил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)-аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-иодбензилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-бромбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-фторбензилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(4-хлорбензилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-хлор-6-фторбензилсульфонил)амино6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-фторбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(4-фторбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2,3-дихлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    109
    110
    3-(3,4-дифторбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2,5-дихлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(1-нафталинилметилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(2-метилбензилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-фенилсульфониламино-6-метил-1-[(2гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2пиридинон;
    3-(3-хлорфенилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(4-метоксифенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-бромфенилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3,4-дихлорфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(4-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(4-этилфенилсульфонил)амино-6-метил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6изопропил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-Метилфенилсульфонил)амино-6-этил1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6пропил-1-[(2-гуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-№'-метилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6метил-1-[(2-№'-бутилгуанидинооксиэтил)аминокарбонилметил]-2-пиридинон;
    3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6метил- 1-{[2-Ν-(3-фенил-пропил)гуанидинооксиэтил]аминокарбонилметил}-2-пиридинон и их фармацевтически приемлемые соли.
  21. 21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено 3-(3-метилфенилсульфонил)амино-6-метил-1-[(2-гуанидинооксиэтил) аминокарбонилметил]-2-пиридиноном или его сольватом, гидратом или фармацевтически приемлемой солью.
  22. 22. Фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающих, содержащая соединение по любому из пп.1-21 в количестве, эффективном для ингибирования протеолиза, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что упомянутое соединение содержится в количестве, эффективном для ингибирования трипсинподобной протеазы.
  24. 24. Способ ингибирования протеолиза у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.22.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что ингибируют трипсинподобную протеазу.
  26. 26. Способ лечения панкреатита, тромбоза, ишемии, инсульта, рестеноза, эмфиземы или воспалительного процесса у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.22.
  27. 27. Способ ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.22.
  28. 28. Способ ингибирования тромбина в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  29. 29. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  30. 30. Способ ингибирования образования тромбов в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  31. 31. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы VII по п.1 в качестве ингибитора тромбина в устройстве для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови.
  32. 32. Применение по п.31, отличающееся тем, что указанное устройство представляет собой катетер, аппарат для диализа крови, шприц для отбора крови, пробирку для отбора крови, систему (переливания) крови или систему искусственного кровообращения.
  33. 33. Применение по п.31, отличающееся тем, что указанное устройство представляет собой стент, который может быть введен млекопитающему хирургическим способом.
  34. 34. Способ получения алкоксигуанидинсодержащего соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IX или его соли с соединением формулы Х
    111
    112 к4 о
    причем В3, В4, В5, В12, В13, В14, В15, Ва, Вь, Вс, η и т определены в п.1, а В51 означает водород или В1 -Ζ-, где В1 и Ζ определены в п.1.
EA200000578A 1997-11-26 1998-11-25 Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз EA004180B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6647597P 1997-11-26 1997-11-26
US6732497P 1997-12-05 1997-12-05
US7910798P 1998-03-23 1998-03-23
PCT/US1998/025185 WO1999026926A1 (en) 1997-11-26 1998-11-25 Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000578A1 EA200000578A1 (ru) 2001-02-26
EA004180B1 true EA004180B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=27370979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000578A EA004180B1 (ru) 1997-11-26 1998-11-25 Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз

Country Status (14)

Country Link
US (8) US6037356A (ru)
EP (1) EP1036063B1 (ru)
JP (1) JP2001524467A (ru)
AR (1) AR016702A1 (ru)
AT (1) ATE344246T1 (ru)
AU (1) AU751412B2 (ru)
BR (1) BR9815325A (ru)
CA (1) CA2311969A1 (ru)
DE (1) DE69836346T2 (ru)
EA (1) EA004180B1 (ru)
ES (1) ES2274587T3 (ru)
PL (1) PL340560A1 (ru)
TW (1) TWI222441B (ru)
WO (1) WO1999026926A1 (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524467A (ja) * 1997-11-26 2001-12-04 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジンおよびプロテアーゼインヒビターとしてのこれらの使用
US6417161B1 (en) * 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
IL139867A0 (en) * 1998-06-11 2002-02-10 Dimensional Pharm Inc Pyrazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
KR20010113970A (ko) * 1999-05-19 2001-12-28 추후보정 응고 캐스케이드의 선택적 억제에 유용한 치환 폴리시클릭아릴 및 헤테로아릴 피리돈
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) * 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6908919B2 (en) * 1999-05-19 2005-06-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6326492B1 (en) 1999-05-27 2001-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protease inhibitors
EP1194428B1 (en) * 1999-07-09 2003-09-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
ATE253558T1 (de) * 1999-09-13 2003-11-15 Dimensional Pharm Inc Azazykloalkanone serin-protease-hemmer
EP1127884A1 (en) * 2000-02-26 2001-08-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them
WO2001068605A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6875791B2 (en) 2000-04-05 2005-04-05 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1268428A2 (en) * 2000-04-05 2003-01-02 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6686484B2 (en) 2000-04-17 2004-02-03 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001217827A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-26 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2415932A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
EP1307432A1 (en) 2000-08-04 2003-05-07 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
US20020037897A1 (en) * 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1351686A2 (en) * 2000-11-20 2003-10-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20030236257A1 (en) * 2001-04-04 2003-12-25 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the cogulation cascade
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
JP2005514332A (ja) * 2001-10-03 2005-05-19 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択阻害に有用な６員不飽和複素環式化合物
CA2462305A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Michael S. South 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040082585A1 (en) * 2001-10-03 2004-04-29 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2003093242A2 (en) 2001-10-03 2003-11-13 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2002364713A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
JP2006522809A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
US7468350B2 (en) 2004-06-16 2008-12-23 Pneumrx, Inc. Glue composition for lung volume reduction
US7553810B2 (en) * 2004-06-16 2009-06-30 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue composition
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
WO2006014567A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Pneumrx, Inc. Pleural effusion treatment device, method and material
WO2007127392A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Pronovost Allan D Devices and methods for collecting oral samples of enriched serous fluid
US7758001B2 (en) * 2006-09-13 2010-07-20 Premier Mounts Mount with magnetic attachment and automatic safety latching
JP2010504410A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ヌームアールエックス， インコーポレイテッド 組織接着剤組成物およびその方法
SG174809A1 (en) 2007-05-03 2011-10-28 Intermune Inc Macrocyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus
WO2008150470A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
ES2408159T3 (es) 2008-06-11 2013-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización
WO2010134345A1 (ja) 2009-05-20 2010-11-25 積水メディカル株式会社 血液凝固時間延長剤
US8349832B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
US8318737B2 (en) 2009-09-02 2012-11-27 Canthera Therapeutics Inc. Compounds and compositions for treating cancer
AU2011349022B2 (en) 2010-12-21 2017-04-13 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, their preparation and use as selective inhibitors of the clotting factors IIa and Xa
EP2658580A4 (en) * 2010-12-31 2014-07-23 Corridor Pharmaceuticals Inc ARGINE STARTER AND USE METHOD
CN103702556A (zh) 2011-05-17 2014-04-02 维利科医疗公司 使用唾液酸酶抑制剂改进的血小板保存
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
WO2014055988A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
US20150365084A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Infineon Technologies Austria Ag Circuits and methods for operating a circuit

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097472A (en) 1974-11-08 1978-06-27 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
SU328634A1 (ru) 1971-01-05 1978-01-05 Butyrin V G Устройство дл забора проб крови у животных
SU938739A3 (ru) 1977-01-19 1982-06-23 Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед(Фирма) Способ получени N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей
US4418052A (en) * 1980-08-12 1983-11-29 Wong Dennis W Diagnostic compositions and method for radiologic imaging of fibrinogen deposition in the body
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US5011686A (en) * 1987-09-21 1991-04-30 Creative Biomolecules, Inc. Thrombus specific conjugates
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5024829A (en) * 1988-11-21 1991-06-18 Centocor, Inc. Method of imaging coronary thrombi
US5656600A (en) * 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5658885A (en) * 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
GB9318637D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5656645A (en) * 1994-12-13 1997-08-12 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
ATE217321T1 (de) * 1994-12-13 2002-05-15 Corvas Int Inc Aromatische heterocyclische derivate als enzyminhibitoren
US5658930A (en) * 1994-12-13 1997-08-19 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
CA2224437A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
EP0923372A4 (en) * 1996-02-22 2001-09-05 Merck & Co Inc PYRIDINONE THROMBINE INHIBITORS
ES2273365T3 (es) 1996-03-29 2007-05-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amidinohidrazonas utiles como inhibidores de proteasa.
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
JP2001524467A (ja) * 1997-11-26 2001-12-04 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジンおよびプロテアーゼインヒビターとしてのこれらの使用
IL139867A0 (en) * 1998-06-11 2002-02-10 Dimensional Pharm Inc Pyrazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6326492B1 (en) 1999-05-27 2001-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protease inhibitors
EP1194428B1 (en) 1999-07-09 2003-09-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
US6236492B1 (en) * 1999-08-03 2001-05-22 Crystal Corporation Electrode with a balanced centroid, soft edges and an apodization ratio greater than one

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999026926A1 (en) 1999-06-03
DE69836346T2 (de) 2007-05-24
US20040106633A1 (en) 2004-06-03
US7029654B2 (en) 2006-04-18
AU751412B2 (en) 2002-08-15
EP1036063A1 (en) 2000-09-20
US6706021B2 (en) 2004-03-16
US20030087921A1 (en) 2003-05-08
US6245763B1 (en) 2001-06-12
ES2274587T3 (es) 2007-05-16
BR9815325A (pt) 2001-12-26
DE69836346D1 (de) 2006-12-14
CA2311969A1 (en) 1999-06-03
TWI222441B (en) 2004-10-21
US7402586B2 (en) 2008-07-22
PL340560A1 (en) 2001-02-12
US6472399B2 (en) 2002-10-29
ATE344246T1 (de) 2006-11-15
JP2001524467A (ja) 2001-12-04
US20030225115A1 (en) 2003-12-04
US20020007070A1 (en) 2002-01-17
US6037356A (en) 2000-03-14
US20060211719A1 (en) 2006-09-21
US20020086872A1 (en) 2002-07-04
EA200000578A1 (ru) 2001-02-26
AU1799199A (en) 1999-06-15
EP1036063B1 (en) 2006-11-02
US6350764B2 (en) 2002-02-26
AR016702A1 (es) 2001-07-25
US6566379B1 (en) 2003-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004180B1 (ru) Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз
EP1086122B1 (en) Pyrazinone protease inhibitors
US6521663B2 (en) Aminoguanidinyl- and Alkoxyguanidinyl-substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
EA003461B1 (ru) Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови
US6326492B1 (en) Heterocyclic protease inhibitors
US6420397B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
US20040254166A1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
MXPA00005055A (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
MXPA00011612A (en) Pyrazinone protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU