TWI222441B - Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors - Google Patents

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Thomas P Markotan
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（1 ) 發明背景 發明領域 本發明係關於充作蛋白質水解酶抑制劑之新穎化合物 類，且特別地係關於新穎之凝血酶抑制劑類。 相關技藝 蛋白酶係於單一，特定之肽鍵上切割蛋白質之酶。蛋 白酶可分爲4屬類：絲氨酸蛋白酶，硫醇或半胱氨酸蛋白 酶，酸性或天冬胺醯基蛋白酶，及金屬蛋白酶（Cuypers et al·，J. Biol. Chem. 257: 7086 (1 982))。對許多生物活性， 諸如消化，血液凝塊之成形和溶解，再生及對外來細胞和 有機體之免疫反應，蛋白酶係必需的。異常之蛋白質水解 係與人體和其他哺乳動物之許多疾病狀態有關。人體嗜中 性白血球蛋白酶，彈性蛋白酶及組織蛋白酶G已被認爲係 構成組織破壞所顯示之疾病狀態的因素。該等疾病狀態包 括氣腫，類風濕性關節炎，角膜潰瘍及血管球性腎炎（ Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed·， University Park Press, Baltimore, (1980))。其他之蛋白酶 ，諸如血纖維蛋白溶酶，C 一 1酯酶，C 一 3轉化酶，尿 激酶，血纖維蛋白溶酶原激活因子，精蟲頭粒蛋白及激肽 釋放酶，於哺乳動物正常之生物功能中扮演關鍵之角色。 於許多情況下，在治療哺乳動物之療程中，有益的是破壞 一種或多種蛋白質水解酶之功能。 絲氨酸蛋白酶包括，諸如，彈性蛋白酶（人類白血球 —------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _____B7____ 五、發明說明（2) )，組織蛋白酶G，血纖維蛋白溶酶，C 一 1酯酶，C — 3轉化酶，尿激酶，血纖維蛋白溶酶原激活因子，精蟲頭 粒蛋白，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶，凝血酶，因子X a及 激肽釋放酶。 人體白血球彈性蛋白酶係於發炎部位由多形核白血球 (Ρ Μ N s )所釋出，因此係造成許多疾病狀態之原因。 組織蛋白酶G係另一個人體嗜中性絲氨酸蛋白酶。能夠抑 制該等酶之活性的化合物被預期係具有抗發炎功效以用於 治療痛風，類風濕性關節炎及其他之發炎疾病，以及用於 治療氣腫。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶係消化分解酶。該等 酶之抑制劑係用於治療胰炎。尿激酶和血纖維蛋白溶酶原 激活因子之抑制劑係用於治療細胞過度生長疾病狀態，諸 如良性前列腺肥大，前列腺癌及牛皮癖。 絲氨酸蛋白酶凝血酶於止血和栓塞上扮演主要之角色 ，且爲多因子蛋白質，對血小板，內皮細胞，平滑肌細胞 ，白血球，心臟及神經元誘導產生許多作用。經由內在途 徑（接觸活化）或外部途徑（活化係藉由令血漿暴露於非 內皮之表面，傷害血管壁或釋出組織因子）之凝固級聯（ c 〇 a g u 1 a t i ο n c a s c a d e )的活化作用，導致產生一系列焦點在 凝血酶之生化反應。凝血酶切割血纖維蛋白原，最終導致 生成止血塞（血塊形成），經由唯一之細胞表面凝血酶受 體之蛋白質分解切割作用能有效地活化血小板（CoughHn， Seminars in Hematology 31(4): 270- 277 (1994))，且經由回 饋機制自動放大其凝血酶本身之生成。因此，凝血酶功能 ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 __B7___ 五、發明說明（3 ) 之抑制劑對於心血管和非心血管疾病之患者具有治療之功 效。 因子X a係於凝固途徑上另一個絲氨酸蛋白酶。於磷 脂膜上，因子X a結合因子V a和鈣以生成凝血酶原酶複 合物。隨後，該凝血酶原酶複合物轉化凝血酶原至凝血酶 (Claeson，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5: 411- 436 ( 1 994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1): S47- S5 8 ( 1 994))。因子X a之抑制劑被認爲係提供一 種直接之便利劑以直接抑制凝血酶，因爲直接之凝血酶抑 制劑仍允許顯著地生成新的凝血酶（Lefkovits and Topol, Circulation 90 (3): 1522-1536 (1994); Harker, Blood
Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1): S47 - S 5 8 ( 1 994)) 〇 先前已有報告說明針對血管內血栓之活體內診斷顯影 方法。該顯影方法所使用之化合物係以具放射活性或順磁 性之原子加以可偵測地標記。例如，可使用r放射物I η —1 1 1標記之血小板充作顯影劑以偵測血栓（Thakiu，Μ L. et al·，Thromb Res. 9: 345 (1 976); Powers et al·，
Neurology 32: 93 8 ( 1 982))。經 T c 一 9 9 m 標記之血栓溶 解酶鏈激酶已被提及充作顯影劑（\¥〇!^，11.3.?&161111^〇· 4,4 1 8, 052 (1 983))。經 r 放射物 I 一 125 和 I — 131 標記之金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus )所衍生之 蛋白質A的血纖維蛋白結合區已被提及充作顯影劑（Pang， U. S. Patent Νο·5, Oil, 686(1991))。經 Tc — 9 9m 標記 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（4 ) 對血纖維蛋白（相對於血纖維蛋白原）具有專一性之單株 抗體已被提及充作顯影劑（Berger et al.，U. S. Patent No. 5,024,829 (1 99 1 ); Dean et al., U.S. Pat. No. 4980,1 48 (1 990) )。已有報告說明針對急性心肌梗塞之病患經由溶解血栓 之治療，利用順磁性對比劑〜二乙烯三胺五乙酸釓〃進行 磁共振顯影（De Roos，A. et al.，Int. J. Card. Imaging 7: 1 33 ( 1 99 1 ))。放射性標記和順磁性標記之a —酮醯胺衍生 物亦被提及充作血栓顯影劑（Abelman et al.，U.S. Patent No. 5,656,600 ) o 文獻 Edwards et al·, J. Amer. Chem. Soc. 1 14: 1 854- 63 ( 1 992)描述肽基α -酮基苯並噁唑類，其係可逆地抑制絲氨 酸蛋白酶-人體白血球彈性蛋白酶和豬胰臟彈性蛋白酶。 歐洲公開申請案3 6 3 2 8 4描述肽酶基質之類似 物，其中該基質肽之裂開的醯胺基之氮原子已被氫或經取 代之羰基加以替代。 澳洲公開申請案8 6 2 4 5 6 7 7亦描述肽酶抑制劑 ，其係具有經活化之親電子酮基部份，諸如氟亞甲基酮衍 生物或a -酮羧基衍生物。 文獻 Brown et al·，J. Med. Chem. 37: 1 259- 1 26 1 (1 994) 描述具口服活性非肽性之人體白血球彈性蛋白酶抑制劑， 其係包含三氟甲基酮和吡啶酮部份。 文獻 H. Mack et al.，J. Enzyme Inhibition，9: 73- 86 ( 1 995)描述脒基苯基丙氨酸凝血酶抑制劑，其係包含充作主 要核心結構之吡啶酮部份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- tT----------！争 1222441 A7 _______B7 五、發明說明（5) PCT w 0 97/01338描述式I之吡啶酮 化合物：
其中 W 係 R1 ，R1C)C〇，Rico ，RiSOs ，或 (R1)m(CH2)nNHqC〇； R 1 係 R 2 ( C Η 2 ) η， (R 2 )(〇R2)CH(CH2)p， (R 2 ) 2 C H ( C H 2 ) n ，或 R 2 〇（c H 2 ) p ; R 2係氫，可選擇地經取代之苯基，萘基，聯苯基，單 環或雙環之雜環’ C〇0 R 6，C i - 4直鏈或支鏈烷基， C 3- 7環院基或C 7- 12雙i哀院基； R 3係氫，C i - 4直鏈或支鏈烷基，C 3 - 7環烷基或三 氟甲基； A係爲 ίΤγ Π 川 ,ν 其中Υ係氫，羥基或CN，且 R6係氫，或C 1-4直鏈或支鏈烷基。 PCT W 0 97/3 0 708揭示通式V之吡啶 酮化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1222441 _ B7 玉、發明說明（
VI 所揭示之化合物係用於抑制凝血酶和有關之血栓閉塞。 PCT W 0 96/18644描述式VI之化合物 其中
旦R 3係選自
V HN、
或 或
-----------裝-------^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所描述之化合物係充作凝血酶特定之抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對有效且爲選擇性之蛋白酶抑制劑的非肽性化合物之 需要係持續存在著，且該非肽性化合物須比現有之蛋白酶 抑制劑具有較佳之生物可利用性和較少之副作用。因此’ 具有有效抑制功能和低哺乳動物毒性之特性的新穎有效之 蛋白酶抑制劑係爲許多不同症狀之有效具價値之治療劑’ 包括治療許多哺乳動物之蛋白質分解的疾病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I?22441 A7 B7 五、發明說明（7 ) 發明摘要 本發明係關於新穎之式w胺基胍和烷氧基胍化合物（ 如下文所述）。本發明亦提供製備式W化合物之方法。本 發明之新穎化合物係有效之蛋白酶抑制劑，該蛋白酶特別 係爲胰蛋白酶般之絲氨酸蛋白酶，諸如胰凝乳蛋白酶，胰 蛋白酶，凝血酶，血纖維蛋白溶酶及因子X a。某些該等 化合物具有抗血栓生成之活性，其係經由直接，選擇性地 抑制凝血酶，或係爲中間產物以用於生成具有抗血栓生成 活性之化合物。本發明亦提供抑制或治療哺乳動物異常之 蛋白質分解的方法，及提供治療哺乳動物之血栓，局部缺 血，猝發，再狹窄或發炎的方法，其係藉由投服有效用量 之式W化合物。 本發明包括用於哺乳動物抑制血液血小板損失，抑制 血液血小板凝集之生成，抑制血纖維蛋白之生成，抑制血 栓之生成及抑制栓塞之生成的組成物，其係包含本發明之 化合物和藥學上可接受之載體。該組成物可選擇地包括抗 凝固劑，抗血小板劑及血栓溶解劑。該組成物可加入至血 液，血液製品或哺乳動物器官中以達成所欲之抑制功效。 本發明亦提供抑制或治療哺乳動物異常之蛋白質分解 的方法，及提供治療心肌梗塞，不穩定狡痛，猝發，再狹 窄，深靜脈栓塞，由創傷，敗血症或腫瘤轉移所引起之散 佈性血管內凝固，血液透析，心肺繞道手術，成人呼吸困 難徵候，內毒素性休克，類風濕性關節炎，潰瘍性結腸炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΜΓ衣--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -Ίυ - 1222441 R4
A7 B7 五、發明說明（9 ) 或其溶劑化物，水合物或藥學上可接受之鹽；其中 R 1係烷基，環烷基，環烷基烷基，烯基，炔基，芳基 ’芳院基，雜環或雜環院基，任何一個上述基團可爲選擇 地經取代； Z係一S〇2 —，一〇c〇一，一c〇一’ 一 NR2C〇一或共價鍵，其中R2係氫，烷基，芳烷基， 方基，經基（C6-1Q)院基，胺基（C6- 10)垸基，單 烷基胺基（C 6 - i。）烷基，二烷基胺基（C 6 — i 0 )烷基 或羧基烷基； H e t係選自下列基團
其中 R 3，R 4及R 5係各別爲氫，院基，環院基，烯基， 炔基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳烷基 ，可選擇地經取代之雜芳基，三氟甲基，鹵素，經基院基 ，氰基，硝基，氨基甲醯基，一C〇2Rx，一 CH2〇RX 或-〇RX，其中上述之Rx係各別爲氫，院基或環院基， 其中該烷基或環烷基可選擇地具有一個或多個不飽和基； R6係氫，烷基，芳烷基，芳基，氰基（C6-1Q )烷 基，羥基（C 6 - i 0 )烷基，烷氧基（C 6 — i Q )烷基，單 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------*t--------tT---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 -----------B7_ 五、發明說明（12) 垸基胺基（C 2 — 6 )烷氧基，C 2 - i Q單（羧基烷基）胺基 ’一（C 2 — i Q羧基烷基）胺基，C 6 — i 4芳（C i - 6 )烷 氧幾基’ C2 — 6炔基鑛基，Cl-6院基磺醯基，C2- 6烯 基擴_基，C 2 - 6炔基磺醯基，〇6-1()芳基磺醯基， C 6 1 〇芳（C i — 6 )烷基磺醯基，C 1 — 6烷基亞磺醯基， C 1 - 6烷基磺醯胺撐，C 6 — 1。芳基磺醯胺撐，C 6 — i Q芳 (C 1 ~ 6 )烷基磺醯胺撐，脒基，胍基，C i - 6烷基亞胺 基胺基，甲醯亞胺基胺基，C2 — 6羧基烷氧基，C2-6羧 基院基，羧基烷基胺基，氰基，三氟甲氧基或全氟乙氧基 加以取代。 特定適宜之化合物係包括式W化合物，其中R 1係苯基 ’爷基，萘基，萘基甲基，吡啶基，吡啶甲基，噻嗯基， 噻嗯基甲基，喹啉基或喹啉基甲基，任何一個上述基團可 爲選擇地經1，2或3個前段敘述所列示之可選擇之取代 基加以取代，該取代基特別係爲鹵（諸如，氯或氟），甲 氧基，甲基，三氟甲基，氰基，硝基，甲基磺醯基，胺基 或一*甲基胺基。 可用之R1係包括，例如，苄基，氟苄基，氯苄基，碘 苄基’二氯苄基，溴苄基，三氟甲基苄基，甲基磺醯基苄 基’二（三氟甲基）苄基，甲基苄基，特丁基苄基，甲氧 基苄基，二甲氧基苄基，羥基苄基，羧基苄基，胺基苄基 ，甲基胺基苄基，正丁基胺基苄基，脒基苄基，胍基苄基 ，甲醯亞胺基胺基苄基，1 -亞氨乙基胺基苄基，甲氧羰 基苄基，乙氧羰基苄基，羧基甲氧基苄基，萘基甲基，羥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（13 ) 基萘基甲基，環己基甲基，環戊基甲基，苯基，氯苯基， 碘苯基，二氯苯基，溴苯基，三氟甲基苯基，甲基磺醯基 苯基’ —·（二氣甲基）苯基，甲基苯基’特丁基苯基’甲 氧基苯基，二甲氧基苯基，羥基苯基，羧基苯基，胺基苯 基，甲基胺基苯基，正丁基胺基苯基，脒基苯基，胍基苯 基，甲醯亞胺基胺基苯基，1 -亞氨乙基胺基苯基，甲氧 羰基苯基，乙氧羰基苯基，羧基甲氧基苯基，萘基，羥基 萘基，環己基及環戊基。另外可用之R 1係包括吡啶基，噻 嗯基，異喹啉基，吡啶基甲基，異喹啉基甲基，四氫喹啉 基及四氫喹啉基甲基。 較適宜之R1係包括苯基，2 -氯苯基，3 -氯苯基， 4 —氯苯基，4 一溴苯基，4 —碘苯基，4 一甲氧基苯基 ，4 一甲基苯基，2 —三氟甲基苯基，4 一三氟甲基苯基 ，2 —氟苯基，3 -氟苯基，4 —氟苯基，3，4 一二氯 苯基，3_氯—4 一氟苯基，3 ’ 5 -一氯苯基，2 —甲 基苯基，3 —甲基苯基，4 一乙基苯基，2 —甲基磺醯基 苯基，4 一異丙基苯基，3，4 一二甲氧基苯基，2，4 ，6 —三甲基苯基，2，5 —二甲基苯基，4 —乙烯基苯 基，2 —氯一 6 —甲基苯基，3 —溴一6 —甲氧基苯基， 3 —氯一 2 —甲基苯基，2 —氯一5 —二氟甲基苯基，2 ，4 —二氯苯基，2 — 丁氧基—5 — (1，1—二甲基丙 基）苯基，3 -硝基苯基，4 —氯一 3 -硝基苯基，4 一 甲基羰基胺基苯基，4 一特丁基苯基，3 -氰基苯基，4 一甲基磺醯基苯基，五氟苯基，2，5 —二氯苯基，2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - Id - —--------------—^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J22441
A7 B7 五、發明說明（16) 適宜之R3和R4係包括氫，Ci-is烷基及C2 — 6烯 基。最適宜之R3和R4係氫。 適宜之R5係包括氫，鹵，Cl-5烷基，C3 — 6烯基， C3- 5環烷基，三氟甲基及Ci- 4烷氧基，較適宜的係 Ci- 4烷基，諸如甲基，乙基，丙基或異丙基。 特別適宜之H e t (其中，R 3和R 4係各別選自氫或 甲基）係 R4 其中R5係選自氫，甲基，乙基，丙烯基，烯丙基’丙基， 異丙基，丁基，R —另丁基，S -另丁基，異丁基，1一 戊基，R— 2 —戊基，S — 2 —戊基，3 —戊基，S — 1 —(2 —甲基）一 丁基，R — 2 —（3 —甲基）一 丁基， 1 一（3 —甲基）一 丁基，R—1— (2 —甲基）一丁基 ，環戊基，2 -吼略基，3 -吼略基，1 —己基’ S — 2 —己基，R— 2 —己基，R — 3 —己基或S — 3 —己基。 特別適宜之H e t係R5爲氫，甲基，乙基，丙基或異丙基 者。 適宜之Z係包括一 S 0 2 -和共價鍵。 適宜之R 7係氫。 適宜之化合物係爲式vn，其中R8係氫，Ci-6院基或 C6- 芳基（Ci — 6)烷基者。 •-----------壯衣---------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（17) 適宜之化合物（當X係NR9)爲其中R9係氫或 C : — 6烷基者，其係可選擇地經1，2或3個’適宜地爲 1個，胺基，單烷基胺基，二烷基胺基，烷氧基，羥基， 烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，羰烷氧基，苯基，氰 基，三氟甲基，乙醯胺基，吡啶基，苯硫基，呋喃基，吡 咯基或咪唑基加以取代。 適當之R9係包括氫，甲基，乙基，丙基，正丁基，苄 基，苯乙基，2 —經基乙基，3 -經基丙基，4 一經基丁 基，羧基甲基及羧基乙基。 最適宜之化合物係爲X係氧者。 適宜之化合物係爲式w，其中R12，R13，R14及 R15係各別爲氯，Cl-6院基’ C6-10方（Cl- 6) |兀基 ，（：6 - i Q芳基，C 2 - i Q羥基烷基或C 2 — 7羧基烷基者。 可用之R12，R13，R14及R15係包括氫，甲基，乙基 ，丙基，正丁基，苄基，苯基乙基，2 —羥基乙基，3 -羥基丙基，4 一羥基丁基，2 -羧基甲基，3 -羧基乙基 及4 一羧基丙基。另外適宜之化合物係爲其中R12和R13 一起形成一（CH2) y —者，其中y係2。 式W中適宜之Ra，Rb&Re係各別爲氫，羥基，
Ci- 6烷基，Ci — 6烷氧基，氰基或一 C〇2RW，其中上 述之Rw係適宜地爲Ci- 4烷基，C4- 7環烷基或苄基氧羰 基。適當之Ra，係包括氫，甲基，乙基，丙基 ，正丁基，羥基，甲氧基，乙氧基，氰基，一COsCH3 ，一 C〇2CH2CH3 及一C〇2CH2CH2CH3。最佳 --------------------I-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΖΌ - 1222441 A7 B7
五、發明說明（18 ) 體系之Ra，Rb&R。皆爲氫。 適宜之Ra，Rb及11。係一C〇2R 其中R w係爲
R b及R Μ系 爲—C〇2RW (其中尺^係上述基團之一）時，所生成之 化合物係前藥，具有所欲之調製性和生物可利用性。適宜 之Rd，1^及1^係氫，Rf係甲基，且適宜之Rh包括苄 基和特丁基。 式W中適宜之n値包括〇至6，較適宜地係〇至4， 且最適宜者係0，1或2。 適宜之m値係〇至4，最適宜者係〇，1或2。 最適宜之化合物中，111和11皆爲〇。 特別適宜的係式YE之化合物，其中z係一 s〇2 —， R 1係經取代或未經取代之芳基或芳院基，H e t係 —------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 R4
X係Ο ’ R 8係氫，c i — 6烷基或c 6 -"芳基 (Cl· — 6)烷基，且，Rb及R。皆爲氫。非常適宜之 化合物係爲其中R 1係經取代或未經取代之苄基或苯基，X 係〇，R δ係氫，C工
芳_ C 1 - 6 院 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（19) 基，且Ra，Rb&R。皆爲氫。 適宜之化合物係式VDI :
VIII 或其溶劑化物，水合物或藥學上可接受之鹽；其中 z 係一〇c〇 —，一 c〇一 ，一 S〇2 —， —N H C 0 -，或共價鍵； R 2 1係 R22 (CH2) k，其中 k 係 0 至 4’ (R22) ( 〇 R 2 2 } CH (CH2) P，其中 1)係1 至4， (R22) 2CH (CH2) k，其中匕係〇至4，且 R22可爲相同或不同，且其中（R22) 2亦可爲CH上之 環取代基’該環取代基係C 3 _ 7環烷基，C 7 ~ i 2雙環烷基 ，或可爲飽和或不飽和，且含有1至3個選自N，〇及s 之雜原子之5至7節單環或9至1 0節雙環之雜環，及 r22〇（ch2)p，其中“系丄至‘； R 2 2係氫；苯基，其係未經取代或經1個或多個 Cl — 4 |兀基，Cl — 4院氧基，鹵素，二氟(甲基，經基， C〇〇Η或C ο Ν Η 2加以取代；萘基；聯苯基；可爲飽和 或不飽和’且含有1至3個選自Ν，◦及S之雜原子之5 至7節單環或9至1 〇節雙環之雜環；Cl — 4烷基； --* I ----------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（2Q) C 3 — 7環烷基；或C 7 — i 2雙環烷基； R 2 5係氫，C i — 4烷基，C 3 — 7環烷基或三氟甲基； R a，R b及R 1系各別爲氫，羥基或氰基； R 3 2，R 3 3，R 3 4及R 3 5係各別爲氫，C i - 6烷基 ，C 2 - 1 ◦羧基烷基或C 2 - 1 0羥基烷基，或R 3 2和R 3 3 — 起形成—（CH2) y —，其中y係2至5，而R34和 R 3 5係爲如前述所定義者，或，R 3 4和R 3 5 —起形成 —(CH2) q —，其中q係2至5，而R32和R33係爲 如前述所定義者；或，R 3 2和R 3 4 —起形成 —(C Η 2 ) r -，其中r係〇 ( —個鍵結）或1至4，而 R 3 3和R 3 5係爲如前述所定義者； R28係氫，Cb 4烷基或C6 — 1Q芳基（Ci — 4)烷基 j X /係〇； η係〇至4 ;且， m係0至2。 有用之化合物係爲其中Z /爲共價鍵或一 SO 2 —。進 一步，有用之次類化合物係爲其中R 2 1係 R22(CH2)k，（R22)2CH(CH2)k，苯基， 或（苯基）2 - C Η。 另一有用之化合物係爲其中1125係（：1 — 4烷基者，且 特別係爲其中R25係甲基，乙基，丙基或異丙基者。 另一有用之化合物係爲其中R 2 8係氫或C i - 4烷基， 且X /係〇者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（21 ) 本發明範圍內之化合物的例示結構係包括下列：
U八U
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ·* ββ··· *> > =-口、屬 I I - %· -24 - 1222441 A7 ____ B7 五、發明說明（22 )
及其藥學上可接受之鹽類，例如其鹽酸鹽和醋酸鹽。 本發明範圍內之新穎個別化合物的實例係包括： 3 -爷基礦釀胺基—6 —甲基一 1 一〔 （3 —狐基氧 丙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -苄基磺醯胺基—6 —甲基一1—〔 （2 —胍基氧 乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 —苄基磺醯胺基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基 羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —(苄基氧羰基）胺基一 6 —甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 —(爷基磺醯基）胺基—6 —甲基—1 一〔 （1 一 (1 一胍基氧甲基）環丙基）胺基碳基甲基〕一 2 - 11比D定 酮三氟醋酸鹽； 3 -（苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1—〔 （4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —·裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（23 ) 胍基氧）哌啶基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 —氯爷基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 —（3 —三氟甲基苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 —（2 —三氟甲基苄基）磺醯胺基一 6 —甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 -（2 —碘卡基擴醯基）胺基—6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（2 —氯；基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（2 —溴苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（3 -氟卡基擴酸基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（4 一氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----------裝------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（24 ) 酸鹽； 3 — ( (2 -氯一 6 -氣）卡基擴薩基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 — (2 —氟苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（2，3了二氯卡基磺薩基）胺基—6 —甲基— 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 —（3，4 一二氟爷基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（2，4 —二氯；基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 — (2，5 -二氯；基磺釅基）胺基一 6 -甲基— 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（3，4 —二氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 —（1 一蔡基甲基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 tr------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（25 ) 醋酸鹽； 3 — (2 —萘基甲基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（2 —甲基苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（3 —氯苄基磺醯基）一 N —甲基胺基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3，4 一二氯苄基磺醯基）一 N —甲基胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 —（2 —氯苯基礦釀基）胺基一 6—甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（4 一氯苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基—1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（苯基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 -氯苯基擴酸基）胺基一 6 -甲基—1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 11 ΙΜΒ9 n°,8 ton (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -SI SB an n M8a n I s------裝---------訂 ---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（26 ) 3 —（ 2 —甲基擴釀基苯基）礦醯胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（2 —萘基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽； 3 -（4 一溴苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（4 一氟苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（4 一碘苯基磺醯基）胺基—6 -甲基—1—〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 —（4 一甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 —〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 -（4 一甲基苯基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（ 3 —二氟甲基苯基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- I--------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（27 ) 3 -（3，4 一 氯苯基磺酸基）胺基—6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（ 3 -氯一 4 一氟苯基礦釀基）胺基一 6 -甲基 —1—〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 -（4 —異丙基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 -（3 -氟苯基擴醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（3，5->氯苯基礦薩基）胺基一 6 —甲基— 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 —（3，4 一二甲氧基苯基擴醯基）胺基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡 D定酮三氟醋酸鹽； 3 -（ 2 —噻嗯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 —（1 一萘基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸 % 鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n flu n· H8fi HU8 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（28 ) 3 -（2，4，6 —三甲基苯基磺醯基）胺基一 6 — 甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 —（2 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（2，5 —二甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 -（2 —氟苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（2 —氯一 6 -甲基苯基擴酸基）S女基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 —溴一 6 -甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 - 甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 一 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 -氯—2 -甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 一 甲基—1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2一 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 — (2 -氯一 5 -三氟甲基苯基磺醯基）胺基一 6 一甲基一 1—〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 一吡啶酮三氟醋酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1子22441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29) 3 -（2，4 —二氯苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一2 —吼π定酮 三氟醋酸鹽； 3 -（4 一乙烯基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一1 一〔（2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 — (2, -丁氧基—5 — (1，1 一二甲基丙基）苯 基磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 —〔（ 2 -狐基氧乙基） 胺基羰基甲基〕- 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 -硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 -（ 4 一氯一 3 -硝基苯基礦酸基）胺基一 6 一甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — _ 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（ 4 一甲基羰基胺基苯基磺醯基）胺基一 6 一甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —批 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（4 一特丁基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽.； 3 —（4 一三氟甲基苯基磺醯基）胺基一6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -0Z - -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7__ 五、發明說明（3Q) 3 -（ 3 -氰基苯基擴釀基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 -（ 4 一甲基擴釀基苯基礦酸基）胺基一 6 —甲基 一 1一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 -丹黃酰基胺基—6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧 乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 —（五氟苯基碯醯基）胺基—6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽； 3 -（2，5 -二氯苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（ 2 -硝基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 -二（4 一硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 —（2，5 —二甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 - 口比 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（4 一丙基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） m 8β> ϋ ye— IUH« ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------------訂·--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7___ 五、發明說明（31 ) 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 -（2 —甲基一 5 -硝基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一1 一〔 （2 —脈基氧乙基）胺基簾基甲基〕一 2 — 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（2 —三氟甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — D比陡酮 三氟醋酸鹽； 3 -（2，3 —二氯苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（2 —三氟甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 -（4 一（3 -氯一 2 -截基苯氧基）本基擴釀基 )胺基一 6 -甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基 甲基〕—2 —吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 — ( 2 -氯一 4 一氣苯基礦釀基）胺基—6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 -氯—6 -甲氧基苯氧磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（2 —甲氧基一 5 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4舉格（210x 297公釐） -34 - -----------裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（32 ) 一甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡卩定酮三氟醋酸鹽； 3 -（ 4 一苯基苯基礦酸基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 — (5 -氯噻吩一 2 -礦薩基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽； 3 -（6 —氯萘一 2 —磺醯基）胺基一 6 -甲基一1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 -（6 —溴萘一 2 -磺醯基）胺基一 6 -甲基一1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 -（3 -溴苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（喹啉一 8 —磺醯基）胺基—6 —甲基—1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（喹啉一 5 —磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 —（1 一甲基咪唑一 4 一磺醯基）胺基一 6 —甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Is!----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7___ 五、發明說明（33) 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 — (3 —甲基喹啉—8 —磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽； 3 —（2 —吡啶基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1—〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 -（ 3 -吼陡基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 (2 -胍基氧丙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽； 3 —（ 3 -乙基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（ 3 —甲基苯基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 —胍基氧乙基）N -甲基胺基羰基甲基〕一 2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽； 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -異丙基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽； 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —乙基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 -（ 3 -甲基苯基擴醯基）胺基一 6 -丙基一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -0Ό - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-------丨訂---------. 1222441 A7 __B7___ 五、發明說明（34) { 2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基} 一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 — N 〃一甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮醋酸鹽； 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 — 〔（2— N 〃一乙基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮醋酸鹽； 3 —（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 - N 〃一苄基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮醋酸鹽； 3 -（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 - N 〃一丁基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮醋酸鹽； 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2— N —甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽； 3 —(苄基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔 （2 — N -甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽； 3 —（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -（N —甲氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕 一 2 —吡啶酮； 3 —（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（35) 〔（2 -（N，N /，N 〃一三乙氧羰基）胍基氧乙基） 胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮； 3 -（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一1一 〔（2 — (N，N / -二乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰 基甲基〕一 2 —吼D定醒； 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1 — 〔（2 -（N -乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕 一 2 -吼π定酮。 本發明亦包括立體異構物和光學異構物，例如對映異 構物之混合物及個別之對映異構物和非對異構物構物，其 係源自本發明系列化合物之結構不對稱性。 式W化合物亦可溶劑化，特別係水合化。製備該化合 物或含有該化合物之組成物時，可進行水合作用，或藉由 該化合物之吸濕本性經時進行水合作用。 式W範圍內之某些化合物係稱之爲前藥之衍生物。「 前藥」一詞表示已知直接作用藥物之衍生物，該衍生物與 該藥物相比具有增強之投遞性和治療價値，且經由酶催化 或化學反應可將該衍生物轉化爲活性藥物。可用之前藥係 爲其中Ra，1^及/或Rc係一C〇2RW者，其中尺〜係 爲如前述所定義者。參閱文獻 U S P 5，4 6 6，8 1 1 和 Saulnieretal.，Bioorg. Med· Chem. Lett. 4: 1985- 1990 (1994) 〇 當於式W或任一成份中其變數（基團）出現超過一次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂·----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 __ Β7 五、發明說明（37)
及其類似物。 式W化合物中之螫合配位基L亦包括能夠共價鍵結或 非共價鍵結放射活性或順磁性原子之基團。該螫合物包括 慣用於複合放射活性或順磁性原子者。此包括含有3至 1 2個，適宜地3至8個鍵結至氮原子上之亞甲基膦酸基 ，亞甲基羰氧肟酸基，羧基亞乙基或特別是羧基亞甲基之 螫合物。若僅有一個或二個該酸基係鍵結至該氮原子上， 則該氮係經由可選擇經取代之亞乙基或經由可達至4個藉 氮，氧或硫原子分隔之個別亞乙基單元，鍵結至另一個具 有該等基團之氮原子上。適宜之螫合物係二乙撐三胺- Ν ，N，N^，N/r ，N" —五醋酸（DTPA)。 D T P A係已知之螫合物用於放射活性原子銦一 1 1 1 (
In — 111)，鍀一 99m(Tc — 99m)，及順磁 性原子釓（G d )。參閱文獻 Khaw，et al.，Science 209: 295 ( 1 980); Paik C.H. et al.5 U.S. Pat. No. 4,652,440 (1 987); Gries，H. et al·，U.S. Pat. No. 4,957,939 (1990)。適宜之螫合 配位基L係1 一（對一胺基苄基）一二乙撐三胺五醋酸。 含有氫硫基或胺部份之化合物亦充作螫合物，該氫硫基和 胺部份於任何組合之總和係至少爲4個。藉由至少2個原 子（可分別爲碳，氮，氧或硫）以分開該氫硫基或胺部份 -40 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ --------訂·--------*5^^· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 __B7 _ 五、發明說明（38 ) 。特別適宜之螫合配位基L係金屬硫因，其係爲用於τ c —9 9 m之已知螫合物。 「烷基」一詞表示可達至1 2個碳原子之直鏈和支鏈 基團，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，特丁基， 異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4 一二甲基戊 基，辛基，2，2，4 一三甲基戊基，壬基，癸基，十一 烷基及十二烷基。 「烯基」一詞表示C 2 - 2。直鏈或支鏈基團，除非鏈長 有所限制，其係包括但不限於乙烯基，1 -丙烯基，2 -丙烯基，2 -甲基一 1 一丙烯基，1 一丁烯基，2 —丁基 烯及其類似物。適宜地，該烯基鏈長係2至1 0個碳原子 ，較適宜地係2至8個碳原子，最適宜地係2至4個碳原 子。 「炔基」一詞表示C2- 2〇直鏈或支鏈基團，除非鏈長 有所限制，其中至少一個三鍵存在於鏈中兩個碳原子之間 ，其係包括但不限於乙炔基，1 -丙烯基，2 -丙炔基及 其類似物。適宜地，該炔基鏈長係2至1 0個碳原子，較 適宜地係2至8個碳原子，最適宜地係2至4個碳原子。 上述存有烯基或炔基部份充作取代基時，未飽和之連 結（即，乙烯基或乙炔基連結）適宜地並未直接連接至N ，◦或S上。 「烷氧基」一詞表示鍵結至0原子之C i - 2 0直鏈或支 鏈基團，除非鏈長有所限制，其係包括但不限於甲氧基， 乙氧基，正丙氧基，異丙氧基及其類似物。適宜地，該烷 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 ___JB7__ 五、發明說明（39) 氧基鏈長係1至1 0個碳原子，較適宜地係1至8個碳原 子。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「芳基」一詞本身或作爲其他基團之一部份係表示環 部份含有6至1 2個碳原子，適宜地6至1 0個碳原子之 單環或雙環芳族基團，諸如苯基，萘基或四氫萘基。 「雜芳基」一詞表示具有5至1 4個環原子之基團， 環列上分享6，1 〇或1 4個7Γ電子，且含有碳原子及1 ，2或3個氧，氮或硫雜原子（其中，雜芳基之實例係噻 嗯基，苯並〔b〕噻嗯基，萘並〔2，3 — b〕噻嗯基， 噻蒽基，呋喃基，吡喃基，異苯並呋喃基，、苯並噁唑基， 色烯基’咕噸基，吩噻啉基（phenoxathiinyl ) ，2 Η — 口比 咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗉基，嘧啶 基，噠嗪基，吲哚嗪基，異吲哚基，3 Η —吲哚基，吲哚 基，吲唑基，嘌呤基，4 Η -喹嗉基，異喹啉基，喹啉基 ’酞嗪基，萘啶基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，4 α Η 一咔唑基，咔唑基，/3 -咔啉基，菲啶基，吖啶基，啶 基’菲繞啉基，吩嗪基，異噻唑基，吩噻嗪基，異噁唑基 ，呋咱基，及吩D惡嗪基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「芳烷基」或「芳基烷基」一詞本身或作爲其他基團 之一部份係表示如上所述具有芳基取代基之C i — 6烷基， 諸如苄基，苯基乙基或2 —萘基甲基。 「環烷基」一詞本身或作爲其他基團之一部份係表示 C3- 9環烷基。其典型實例係環丙基，環丁基，環戊基， 環己基，環庚基，環辛基，及環壬基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -42 ----— 1222441 A7 B7 五、發明說明（41) ，2 -酮基哌嗪基，2 -酮基哌啶基，2 -酮基吡咯烷基 ，2 -酮基氮雜罩基，氮雜罩基，吡咯基，4 一哌啶酮基 ，吡略烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基’咪 唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，噁 唑烷基，異噁唑基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑基，噻哗 烷基，異噻唑基，奎寧環基，異噻唑烷基，吲哚基，喹啉 基，異喹啉基，苯並咪唑基，噻二唑基，苯並吡喃基，苯 並噻唑基·，苯並噁唑基，呋喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃 基，噻嗯基，苯並噻嗯基，噻嗎啉基，噻嗎啉亞硕，噻嗎 啉硕及D惡二11坐基。嗎啉代係與嗎啉基相同。 「雜原子」一詞表示氧原子（〇），硫原子（S)或 氮原子（N)。當雜原子爲N時，可生成NRaRb部份， 其中R a和R b係各別爲氫或C i - 8烷基，或R a和R b以及 其所鍵結之N原子形成飽和或未飽和之5，6或7節環。 反應示意圖1和2說明合成本發明之化合物，其中R 1 —Z — 係 Ri— S〇2 —。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 _ B7 五、發明說明（42 反應示意圖
40%CH3NH2 r12 ^CbzHN 乙醇 :¾. nh2 4
H2fPdC
PhCH2〇COCI R1 ~ ^ CbzHN OIEAt ΟΗ2〇!2
2 Ph3P, DEAO,THF Ο 胍化反應
R1 CbzHN
2 P1Sr14R15 R^C
Rbv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CIH choi3, ch3oh
其中R
一 R
R
R R c，N及M係爲如上述所 定義者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應示意圖1中，利用諸如苄基氧羰基（Cb z )之 標準胺基保護基保護胺基醇1，以生成化合物2。利用 Mitsunobu 偶合反應步驟（Mitsunobu，〇·，Synthesis，1 (1981))，令經保護之胺基醇2與N -羥基酞醯亞胺相偶合 ，以生成化合物3。適宜之偶合條件包括使用溶劑（諸如 ，四氫呋喃或二氯甲烷）和偶氮二羧酸二烷酯（諸如，偶 氮二羧酸二乙酯）。利用此技藝習知之標準條件（Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991))， 諸如利用甲胺或胼，及適當之溶劑（諸如，乙醇或異丙酉享 )，除去酞醯亞胺保護基以生成烷氧基胺4。利用經取代； ^45 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（43) 之胍化反應試劑，諸如N，N > -二（特丁氧羰基）一 S —甲基硫脲（Bergeron，R.J. and McManis，J.S·，J.〇rg. Chem.，52: 17 00 (1987))或 N — Ra，N — Rb，N — Rc — 1 H — 口比 D坐—1 —羧基脒（Bernatowicz，M.S., et al·， Tetrahedron Letter 34: 3 3 89 ( 1 993))，胍化該烷氧基胺 4 以 生成化合物5。利用此技藝習知之標準步驟（Greene, T. W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)) ’ 諸如利用碳上鈀和適當之溶劑（諸如，甲醇或乙醇中之氯 仿），脫去該胺基保護基以生成中間產物6 °於某些情況 下，添加酸（諸如，鹽酸）係有利的。 ^------—^---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46 : 1222441 A7 B7 五、發明說明（44 )反應示意圖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
18 其中，Rl，R3 — R5，R12 — r15，R8，Ra，Rb， ，n及m係爲如上述所定義者。反應示意圖2中，於諸如二噁烷之適當溶劑中’令2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） III--------·裝--------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45) -羥基一吡啶羧酸7與二苯基磷醯疊氮化物（D P P A ) ，三乙胺及苄醇反應，以生成經保護之胺基吡啶酮8。於 適當之溶劑（諸如，四氫呋喃或N，N —二甲基甲醯胺） 中’利用鹼（諸如，六甲基二矽疊氮化鋰，碳酸鉋或氫化 鈉），以甘氨酸當量（諸如，溴醋酸特丁酯）烷化該化合 物8以生成化合物9。隨後，利用此技藝已習知之標準條 件（Greene，T.W·，Wuts，P.G.W.，Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc.
New York, (1991))，諸如醋酸乙酯中之H Cl氣體或二氯 甲烷中之三氟醋酸，以除去該特丁基，生成酸10。於適 當之溶劑（諸如，N，N —二甲基甲醯胺）中，利用標準 肽偶合反應試劑（諸如，Castro氏反應試劑（B〇P )或 PyBOP)和鹼（諸如，二異丙基乙胺），令該酸1〇 與中間產物6相偶合，以生成化合物1 4。於溶劑（諸如 ，四氫呋喃和乙醇）中，利用觸媒（諸如，碳上鈀），經 由氫化反應除去該C b z基團。於適當之溶劑（諸如，二 氯甲烷）中，在鹼（諸如，4 一甲基嗎啉）之存在下，令 該胺1 5與磺醯氯反應以生成化合物1 6。 另外，利用標準步驟（諸如，於諸如四氫呋喃和乙醇 之適當溶劑中，在諸如碳上鈀之觸媒的存下，進行氫化反 應）以去保護化合物9之C b z基團。於諸如二氯甲烷之 適當溶劑中，在諸如4 -甲基嗎啉之鹼的存在下，令該胺 1 1與磺醯氯反應以生成化合物1 2。利用此技藝已習知 之標準步驟（Greene，T.W·，Wuts，P.G.W·，Protecting Groups 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222441 A7 ____Β7__ 五、發明說明（46 ) in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991))，諸如醋酸乙酯中之H C 1氣體或二氯 甲烷中之三氟醋酸，以除去該特丁基，生成酸13。於適 當之溶劑（諸如，N，N —二甲基甲醯胺）中，利用標準 肽偶合反應溶劑（諸如，Castro氏反應溶劑（B〇P )或 P y B〇P )和鹼（諸如，二異丙基乙胺），令該酸1 3 與中間產物6相偶合，以生成化合物1 6。利用標準步驟 ，可選擇地除去Ra，Rb&R。。當尺3和1^爲特丁氧羰 基（B 〇 c )且R ^爲氫時，於適當之溶劑（諸如，二氯甲 烷或二噁烷）中，利用酸（諸如，三氟醋酸或鹽酸）可除 去該B 〇 c基團以生成化合物1 7。於諸如N，N / —二 甲基甲醯胺之適當溶劑中，在諸如碳酸氫鈉之鹼的存在下 ，可選擇地利用烷基鹵烷化化合物1 7，以生成化合物 18° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（47 )
Η 反應示意圖
.HD 20
Na〇C2H5 c^h5oh ^η$ο2<
Xt: 特丁基氟化銨 0 21 Βί〇Η2〇〇2·ί·〇4Η^ 丫 R5 LiOH c2H5o2cr\^^0^-c^o 22
CH3〇K〇°C H02cT
^YrS
DPPA, C^H5CH2〇H 23
10% Pcl/c 50%TFA/CH2CI2 R5
ArSQ^D N(C2H5)3 6
O 27 Castro氏反應試劑 DIEA, DMF
—------------裝------—訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R 3，R
R
R
Ra，Rb，Rc，r^m 係爲如上述所定義者，且A r係芳基。 反應示意圖3中，於諸如乙醇之適當溶劑中，在諸如 乙醇鈉之鹼的存在下，令乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯1 9 與脒2 0反應以生成經取代之嘧啶2 1。於適當之溶劑（ 諸如，四氫呋喃或N，N —二甲基甲醯胺）中，利用鹼（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 諸如，四丁基氟化銨，六甲基二矽疊氮化鋰或氫化鈉）， 以甘氨酸當量（諸如，溴醋酸特丁酯）烷化該化合物2 1 ，生成酯2 2。於適，當之溶劑（諸如，甲醇或乙醇）中， 以氫氧化鋰或氫氧化鈉水解該酯，生成酸2 3。於諸如三 乙胺之鹼的存在下，令該酸與二苯基磷醯疊氮化物（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
D P P A )反應以生成醯基疊氮化物，其係與苄基醇進行 Curtius重排反應，以生成經苄基氧羰基（C b z )保護之 5 -胺基嘧啶酮2 4。利用標準步驟，諸如於適當溶劑（ 諸如，四氫呋喃和乙醇）中，在諸如碳上IG之觸媒的存在 下，進行氫化反應，以去保護該化合物2 4之C b z基團 。於諸如二氯甲烷之適當溶劑中，在諸如4 一甲基嗎啉或 三乙胺之鹼的存在下，令該胺2 5與磺醯氯反應以生成化 合物2 6。利用此技藝習知之標準步驟（Greene, T.W.， Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition，John Wiley and Sons，Inc. New York，（1991))，諸 如二氯甲烷中之三氟醋酸，除去該特丁基以生成酸2 7。 於諸如N，N —二甲基甲醯胺之適當溶劑中，利用標準之 肽偶合反應試劑（諸如，Castro氏反應試劑（BOP)或 PyBOP)和鹼（諸如，二異丙基乙胺或三乙胺），令 該酸2 7與中間產物6相偶合，以生成化合物2 8。利用 標準步驟，可選擇地除去Ra，Rb&R。。當RlDRb — 特丁氧羰基（B 〇 c )且R ^爲氫時，於適當之溶劑（諸如 ，二氯曱烷或二噁烷）中，利用酸（諸如，三氟醋酸或鹽 酸）可除去該B 〇 c基團，以生成化合物2 9。於諸如N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1222441 A7 _B7 五、發明說明（49 ) ，N -二甲基甲醯胺之適當溶劑中，在諸如碳酸氫鈉之鹼 的存在下，可選擇地利用烷基鹵烷化該化合物2 9，以生 成化合物3 0。 ----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（5Q) 反應示意圖4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（51 ) 反應示意圖4說明製備本發明之化合物，其中Z係-〇c〇一，一 c〇一或一nr2c〇一。於諸如二氯甲院之 適當溶劑中，在諸如4 -甲基嗎啉或三乙胺之鹼的存在下 ，令該胺1 1與烷氧羰基氯，芳氧羰基氯或醯基氯反應， 或於諸如二氯甲烷或甲苯之適當溶劑中，令該胺1 1與異 氰酸酯反應，以生成化合物3 1。利用此技藝已習知之標 準步驟（Greene，T.W·，Wuts，P.G.W·，Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991))，諸如醋酸乙酯中之H Cl氣體或二氯 甲烷中之三氟醋酸，以除去該特丁基，生成酸3 2。於諸 如N，N -二甲基甲醯胺之適當溶劑中，利用標準之肽偶 合反應試劑（諸如，Castro氏反應試劑（B〇P )或 PyBOP)和鹼（諸如，二異丙基乙胺），令該酸32 與中間產物6相偶合，以生成化合物3 3。另外，於諸如 二氯甲烷之適當溶劑中，在諸如4 一甲基嗎啉或三乙胺之 鹼的存在下，令該胺1 5與烷氧羰基氯，芳氧羰基氯或醯 基氯反應，或於諸如二氯甲烷或甲苯之適當溶劑中，令該 胺1 5與異氰酸酯反應，以生成化合物3 3。利用標準之 步驟，可選擇地除去Ra，Ra&R°。當RlDRb爲特丁 氧羰基（B 〇 c )且R。爲氫時，於諸如二氯甲烷或二噁院 之適當溶劑中，利用酸（諸如，三氟醋酸或鹽酸）可除去 該B 〇 c基團以生成化合物3 4。於諸如N，N —二甲基 甲醯胺之適當溶劑中，在諸如碳酸氫鈉之鹼的存在下，可 選擇地利用烷基鹵烷化該化合物3 4，以生成化合物3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱)巧4 _ ~ ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（52 ) 〇 反應示意圖5和6提供反應示意圖1和2所描述之中 間產物之實例和合成步驟，以生成式W化合物，其中R 1 -Z係R1 — S〇2 —。反應示意圖中之變數「m」値爲0至 8，適宜地爲0或1。反應示意圖中之合成步驟係例示於 實施例1和2中。 反應示意圖5
PhCH2OCOCl -^ DIEA, CH2〇»2 37 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cbz^
4Q%CH3NH2 -1 乙醇 八 Λ H H2,10% Pd/C 0—NH； 39
DMF
g .NHBoc L 41 關’oc 肌此〇7 NBoc 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 55 1222441 A7 B7 五、發明說明（53 反應示意圖
1 Bn RHB9 Mas Bat n I
0 二噁烷
BnS〇2Cl, NMM CH2CI2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
41, Castro 氏反應試劑 D 圯 A，DMF H 〇 H isIBc NHBoc NQoc 48 —I--------裝--------訂--------- TFA, CH2CI2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
niVs^nh2 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 . A7 _ B7 五、發明說明（54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式VI化合物之藥學上可接受之鹽類（其型式爲水溶性 ’油溶性或可分散之產物）包括慣用之非毒性鹽類或季銨 鹽類，其係由，例如，無機或有機酸或鹼所生成。該酸加 成鹽之實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻朊酸鹽，門冬氨酸 鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽 ’樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽， 十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚酸鹽， 甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫 溴酸鹽，氫碘酸鹽，2 -羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來 酸鹽，甲烷磺酸鹽，2 -萘磺酸鹽，菸酸鹽，硝酸鹽，草 酸鹽，派莫鹽（pamoate，即1 ，1 —亞甲基一二（2 —經 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 3 -萘酸鹽）），果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙 酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽 ，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽 包括銨鹽，鹼金屬鹽（諸如，鈉鹽和鉀鹽），鹼土金屬鹽 (諸如，鈣鹽和鎂鹽），有機鹼鹽（諸如，二環己胺鹽和 N -甲基- D -葡糖胺鹽），及胺基酸鹽（諸如，精氨酸 鹽，離氨酸鹽等）。利用反應試劑，諸如低級烷基鹵（諸 如，甲基氯，溴及碘；乙基氯，溴及碘；丙基氯，溴及碘 ;及，丁基氯，溴及碘），硫酸二烷酯（諸如，硫酸二甲 酯，硫酸二乙酯，硫酸二丁酯及硫酸二戊酯），長鏈鹵化 物（諸如，癸基氯，溴及碘；十二烷基氯，溴及碘；十四 烷基氯，溴及碘；及，硬脂醯氯，溴及碘），芳烷基鹵（ 諸如，苄基溴和苯乙基溴）及其他化合物，亦可季化該鹼 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（55) 性含氮之基團。用於生成酸加成鹽類之酸適宜地爲鹽酸和 醋酸。 本發明之化合物係爲新穎之金屬，酸性，硫醇及絲氨 酸蛋白酶之有效抑制劑。本發明化合物所抑制之絲氨酸蛋 白酶的實例包括嗜中性白血球彈性蛋白酶，涉及氣腫疾病 生成之蛋白質分解酶；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶，消化酶 ;胰彈性蛋白酶，組織蛋白酶G，亦與白血球有關之似胰 凝乳蛋白酶之蛋白酶；凝血酶和因子X a ，血液凝固途徑 中之蛋白酶。抑制嗜熱菌蛋白酶（一種金屬蛋白酶）和胃 蛋白酶（一種酸性蛋白酶）亦爲本發明化合物之預期用途 。本發明之化合物係適宜地用於抑制似胰蛋白酶之蛋白酶 〇 該化合物抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶之最終用途係 治療胰炎。對該最終用途，本發明化合物抑制酶之特性的 功效和其他生化參數係由此技藝已習知之標準生化技術所 確定。其特定最終用途之真正劑量範圍係由醫師所決定， 取決於病患或病隻之疾病狀態的本性和嚴重性。爲達到有 效之治療功效，所預期之有效劑量範圍係約0 · 0 1至 l〇mg/kg /天。 本發明之化合物係具有抑制凝血酶之能力，可用於許 多治療用途。充作凝血酶之抑制劑，本發明之化合物係抑 制凝血酶之生成。因此，該化合物係用於治療或預防異常 靜脈或動脈栓塞之症狀，該栓塞係涉及凝血酶之生成或作 用。該症狀係包括，但不限於，深靜脈栓塞；敗血性休克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ^^1 ·11 I —ϋ ϋ ϋ i^i I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 ___ 五、發明說明（56) ，病毒感染及癌症期間所發生之散佈性血管內凝固途徑； 心肌梗塞；猝發；冠狀動脈繞道；眼內血纖維蛋白之生成 ;髖置換；及，源自血栓溶解治療或經皮徹照冠狀血管成 形術（P C T A )之栓塞生成。其他用途包括使用該血栓 抑制劑充作抗凝固劑，其係埋入或物理性地連結至用於製 造裝置之物質，該裝置係用於血液收集，血液循環及血液 貯存，諸如導尿管，血液透析儀，血液收集注射器和導管 ，及血液引流條。本發明之化合物亦可於體外血液迴路中 充作抗凝固劑。 金屬移植膜已顯示能減輕再狹窄，但卻造成血栓。降 低移植膜之血栓生成性的策略係塗覆，埋入，吸附或共價 連結能抑制凝血酶之試劑至該移植膜之表面上。本發明之 化合物能用於此一用途。本發明之化合物能連結至或埋入 可溶性及/或生物可分解之聚合物中，隨後塗覆至該移植 膜材料上。該聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，多羥基-丙 基異丁烯醯胺-酚，多羥基乙基一門冬醯胺-酚，經棕櫚 醯殘基取代之聚氧化乙烯-聚離氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸 ，聚乳酸和聚乙醇酸之共聚物，聚ε -己內酯，多羥基丁 酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯， 及水凝膠之交聯或跨越嵌段共聚物。參閱 ΕΡ - A 7 6 1 251，EP - A 6 0 4 0 2 2 ，加拿大專利2，164，684及 PCT W 0 96/11668， W 0 96/32143 及W〇 96/38136。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -59 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1222441 Α7 ____ Β7 五、發明說明（57) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 因凝血酶於細胞型態（諸如，平滑肌細胞，內皮細胞 及嗜中性白血球）宿主上之作用，本發明本發明之化合物 具有額外之用途以治療或預防成人呼吸困難徵候；發炎反 應；傷口癒口；再灌流傷害；動脈硬化；及，諸如氣球血 管造形術，動脈粥樣切除及置入動脈移植膜之傷害所造成 之再狹窄。 本發明之化合物可用於治療贅瘤生成和轉移，以及神 經變性疾病，諸如Alzheimer氏疾病和Parkinson氏疾病。 本發明化合物充作凝血酶抑制劑之投服有效用量係劑 量範圍爲約0 · 1至約5 0 0 m g / k g體重，適宜地爲 〇.1至l〇mg/kg體重，以全部單一劑量或2至4 次個別劑量進行投服。 本發明化合物充作凝血酶抑制劑可與諸如組織胞漿素 原活化因子，鏈球菌激酶及尿激素之血栓溶解劑倂用。另 外，本發明之化合物可與其他之抗血栓劑或抗凝固劑（諸 如，但不限於，血纖維蛋白原拮抗劑和血栓烷受體拮抗劑 )倂用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凝血酶抑制劑亦可與充作可爲標的之藥物載體的可溶 性聚合物相偶合。該聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮’吡喃 共聚物，多經基-丙基異丁烯醯胺-酚’多經基乙基一門 冬醯胺-酚，或經由棕櫚醯殘基取代之聚氧化乙烯一聚離 氨酸。再者，該凝血酶抑制劑可偶合至用於達成控制藥物 釋放之生物可分解之聚合物上’該聚合物係’例如’聚乳 酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸之共聚物’聚ε 一己內 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（58) 酯，多羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰 基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或跨越嵌段共聚物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人體白血球彈性蛋白酶係於發炎部位由多形核白血球 (Ρ Μ N s )所釋出，因此係造成許多疾病狀態之原因。 本發明之化合物被預期具有抗發炎之功效，以用於治療痛 風，類風濕性關節炎及其他發炎疾病，以及用於治療氣腫 。本發明化合物之白血球彈性蛋白酶抑制活性係由下述之 方法加以測定。組織蛋白酶G亦與關節炎，痛風，氣腫， 絲球體性腎炎，及由肺感染所造成之肺侵染的疾病狀態有 關。於最終用途上，式I化合物之酶抑制活性係經此技藝 已習知之標準生化技術加以確定。 本發明範圍內之化合物的組織蛋白酶G抑制活性係由 下述之方法加以測定。經由Baugh et al., Biochemistry 15: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 36 (1 979)之方法，獲致部份純化之人體組織蛋白酶G。白 血球顆粒係爲製備白血球彈性蛋白酶和組織蛋白酶G (具 有似胰凝乳蛋白酶之活性）的主要來源。溶解白血球並分 離其顆粒。利用0 · 2 0 Μ醋酸鈉（ρ Η 4 · 0 )萃取白 血球顆粒，並利用0 · 0 5 Μ T r i s緩衝液（ PH8.0，含有0.05M NaCl)隔夜透析（4 °C )萃取液。透析期間沈澱出蛋白質部份，進而將其離心 加以分離。該蛋白質部份含有白血球顆粒之大部份似胰凝 乳蛋白酶之活性。對每一種酶製備特定之基質，即N -Sue— Al a— Al a— Pr 〇一Va 1 —對硝基醯替 苯胺和 Su c— A 1 a— A 1 a— P r o — Phe —對硝 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 _ B7 五、發明說明（59) S醯替苯胺。後者並不爲白血球彈性蛋白酶所水解。於 2 · 〇〇ml之〇.1〇M Hepes緩衝液（ρΗ7 · 5 ， 含有Ο·50Μ NaCl ， 10%二甲亞硕及 〇 · Ο Ο 2 0 M Sue— Ala— Ala — Pro — Phe -對一硝基醯替苯胺（充作基質））中，分析酶製 備液。於2 5 °C下，利用4 0 5 n m監控該對硝基醯替苯 胺基質之水解。 本發明化合物充作嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑和 組織蛋白酶G抑制劑之可用劑量範圍係由醫師所決定，取 決於疾病狀態之本性和嚴重性，爲0 . 0 1至1 0 m g / k g體重/天。 抑制尿激酶或血纖維蛋白溶酶原激活因子之本發明化 合物係有效的用於治療細胞過度生長之疾病狀態。本發明 之化合物亦可用於治療良性前列腺肥大症，前列腺癌及牛 皮癬，並可充作墮胎藥。對其最終用途，本發明化合物之 酶抑制特性的功效和其他生化參數係經由此技藝已習知之 標準生化技術加以確定。此用途之真正劑量範圍係由醫師 所決定，取決於病患或病隻之疾病狀態的本性和嚴重性。 爲達到有效之治療功效，所預期之一般劑量範圍係爲約 〇·〇1至10mg/kg體重/天。 本發明化合物之另外用途係包括針對活性部位濃縮液 分析商業用反應試劑酶。例如，利用胰凝乳蛋白酶充作標 準反應試劑以用於臨床上定量胰液和糞便中之胰凝乳蛋白 酶的活性。該分析係用於診斷胃腸疾病和胰疾病。亦利用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（60) 胰彈性蛋白酶商品充作反應試劑以定量血漿中之a i -抗胰 蛋白酶。於數種發炎疾病之病程期間，血漿中α 1 —抗胰蛋 白酶之濃度會增加，且缺乏a i -抗胰蛋白酶係與肺疾之發 生次數增加有關。本發明之化合物可用於促進利用彈性蛋 白酶商品充作反應試劑之滴定標準分析的準確性和再現性 。參閱USP 4，499，082。 純化特定蛋白質期間，某些蛋白質萃取物中之蛋白酶 活性係爲一再發生之問題，其係可使蛋白質分離之結果變 爲複雜，並對其產生危害。於進行純化中，藉由利用本發 明之化合物可抑制該萃取物中所存在之某些蛋白酶，而本 發明之化合物係緊密地與各種不同之蛋白質分解酶相鍵結 〇 本發明之藥學組成物可投服至任何動物體內，以達到 有益之功效。其中，最適宜者爲人體，雖然本發明並不僅 限於此。 本發明之藥學組成物可以任何達到其所欲目的之途徑 進行投藥。例如，可經由非經腸，皮下，靜脈內，肌內， 腹膜內，經皮，經頰或經眼之途徑進行投藥。另外可選擇 地，或同時進行地，可利用口服途徑進行投藥。投藥劑量 係取決於受者之年齡，健康狀態及體重，共同治療的種類 ，治療次數，及所欲之功效性質。 除了該藥理活性化合物外，該新穎之藥學製劑可含有 適當之藥學上可接受之載體（包含輔藥和佐劑），以促使 將該活性化合物製備成藥學上可使用之製劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I ! I 訂--— 111! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（61 ) 藉由本身已習知之方式’例如，藉由利用慣用之混合 ’形成顆粒，製成糖衣錠’溶解或冷凍乾燥方法，製備本 發明之樂學製劑。因此’製備口服用藥學製劑可藉由令該 活性化合物與固體佐劑相結合，其係於加入適當之佐劑後 ，可選擇地硏磨所生成之混合物並加工顆粒混合物，以獲 致藥片或糖衣錠核。 適當之輔劑，詳言之，係塡料（諸如，糖類，例如， 乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑及/或磷 酸鈣，例如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣），及黏合劑（諸如， 澱粉膏，其係利用，例如，玉米澱粉，小麥澱粉，米澱粉 ，及馬鈴薯澱粉，明膠，西麻蓍膠，甲基纖維素，羥丙基 甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，及/或聚乙烯D比，咯烷酮） 。如有需要，可加入崩解劑，諸如上述之澱粉類，及羥甲 基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或藻朊酸或其鹽， 諸如藻朊酸鈉。佐劑係上述所有之流動調節劑和潤滑劑， 例如二氧化矽，滑石，硬脂酸或其鹽類，諸如硬脂酸鎂或 硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇。對糖衣錠核提供適當之塗覆 以抵抗胃液。對此，可使用濃縮之糖溶液，其係可選擇地 含有阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，及 /或二氧化鈦，漆溶液及適當之有機溶劑或溶劑混合物。 爲製備抵抗胃液之塗覆，係使用適當之纖維素製備物（諸 如，乙醯纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯）溶液 。爲了，例如，活性化合物劑量之鑑別或作特性結合’可 將染料或顏料加入至藥片或糖衣錠核之塗覆中。 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64- 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（62 ) 可用於口服之其他藥學製劑包括由明膠所製造之推合 型（push-fit)膠囊，及由明膠和增塑劑（諸如，甘油或山 梨糖醇）所製造之軟性封裝膠囊。該推合型膠囊可含有顆 粒型式之該活性化合物，其係可與塡料（諸如，乳糖）， 黏合劑（諸如，澱粉類），及/或潤滑劑（諸如，滑石或 硬脂酸鎂），及可選擇之安定劑相混合。於軟性膠囊中， 該活性化合物係適宜地溶解至或懸浮於適當之液體（諸如 ，脂油或液態石蠟）中。此外，可加入安定劑。 用於非經腸投藥之適當調製物係包括該活性化合物之 水溶性型式（例如，水溶性鹽類，鹼溶液及環糊精包含之 複合物）之水溶液。特別適宜之鹼鹽係爲銨鹽，其係由， 例如，T r i s，膽鹼氫氧化物，雙一 T r i s丙烷，N -甲基葡萄糖胺或精氨酸所製備。可利用一種或多種經修 飾或未經修飾之環糊精以安定並增進本發明化合物之水性 安定性。對此，可用之環糊精係揭示於 USP 4 ，727 ，〇 64、 4，764，604 及 5，024，998 中。 此外，可投服該活性化合物之懸浮液以充作適當之油 性注射懸浮液。適當之親油性溶劑或載體係包括脂肪油類 (例如，芝麻油），合成脂肪酸酯類（例如，油酸乙酯或 甘油三酸酯），或聚乙二醇一 4 0 0 (該化合物係溶於 P E G - 4 0 0中）。水性注射懸浮液可含有增進該懸浮 液之黏度的物質，例如，羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇，及 /或糊精。該懸浮液亦可選擇地含有安定劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -65 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------- —訂---------" 1222441 A7 B7 五、發明說明（63) 利用放射活性碘（如述於下述之實施例3中）或利用 交換反應，可標記式VE化合物。利用熱碘交換冰碘係爲已 習知。另外，自相對應之溴化合物，經由三丁基甲錫烷基 中間產物，可製備經放射性碘標記之化合物。參閱 USP 5，122，361，該文獻倂入本文中充作參 考文獻。 本發明亦包括用於哺乳動物活體內血栓顯影之組成物 ，其包含經放射活性原子複合之式W化合物。 對式W化合物，適當之放射活性原子係包括C ◦-57，Cu — 67，Ga — 67，Ga — 68，Ru — 97，Tc — 99m，In — 111，In — 113m， Hg — 197 ，Au — 198 及 Pb — 2〇3。特別地， T c - 9 9 m係用於顯影理想之放射活性原子（基於其核 性質）。丁（：一9 9111係7放射者且具有14〇1^6¥之 單一光子能量，半衰期爲約6小時，並可自Mo — 9 9/ Tc — 9 9供應商所獲致。Re - 1 86和Re — 1 88 亦爲r放射者，可進行顯影。適當之組成物含有放射活性 原子，Tc — 99m。 經由完成利用放射同位素（適於外部偵測）標記式W 化合物，可方便地製備本發明之組成物。 利用任一此技藝中已習知之技術，可標記式W化合物 以生成本發明之組成物。例如，藉由螫合劑（諸如，二乙 烯一三胺五醋酸（D T P A )或金屬硫因）可標記式νπ化 合物，該2種螫合劑皆可共價鍵結至式W化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -.^1 ^1 ϋ ·_1 i_i ϋ ϋ ·ϋ ϋ ·Β_1 _1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 1222441 A7 B7 五、發明說明（64) 通常，藉由生成T c 一 9 9 m，還原劑及水溶性配位 體之水性混合物，並令該混合物與本發明之式W化合物相 接觸，以製備含有T c 一 9 9 m之本發明的組成物。例如 ，製備本發明之顯影化合物係於還原劑之存在下，令T c - 9 9 m (氧化狀態）與本發明之化合物（具有螫合劑） 反應，以生成還原狀態（IV或V價狀態）安定之T c 一 9 9 m複合物。 製備本發明組成物之一個較佳體系係藉由利用T c -9 9〇1標記式通化合物（具有〇丁？六螫合物）。其係可 藉由結合預定量（5 // g至〇 · 5 m g )之本發明化合物 和含有檸檬酸鹽緩衝液及亞錫還原劑之水溶液，隨後加入 剛流洗出之過靜酸鈉（含有預定量之放射活性，如1 5 m C i )。經於室溫下培育該混合物後，藉由不透菌膜（ 〇· 2至0 · 2 2微米）將該反應混合物置入遮蔽之注射 器中，隨後如有需要可分散於用於注射之〇 · 9 %鹽水中 〇
製備本發明組成物之另一個較佳體系係藉由利用T C - 9 9 m標記式w化合物（具有金屬硫因螫合劑）。其係 可藉由結合過鍀- 9 9 m酸鈉水溶液和葡庚糖酸亞錫水溶 液，以生成T c 一 9 9 m (還原狀態）和2個葡庚糖酸鹽 分子之水溶性複合物，隨後令該溶液與具有連接之金屬硫 因的式VII化合物相結合。於允許交換葡庚糖酸鹽複合物之 T C - 9 9 m與式W化合物之金屬硫因的條件下，經培養 該混合物達一定時間後，可生成本發明之T c標記的組成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 ) 物。 T c - 9 9 m之來源應適宜地爲水溶性。適宜之來源 係鹼金屬和鹼土金屬過鍀酸鹽（Tc〇4—)。最適宜地， 係自無菌Tc 一 9 9m生成劑（如自慣用之Mo — 9 9/ T c — 9 9 m生成劑）獲致新配製之過鍀酸鈉型式的T c 一 9 9m。然而，亦可使用生理上可接受之T c 一 9 9m 的任一其他來源。 該方法所使用之還原劑係爲生理上可接受者，以還原 T c 一 9 9 m (自其氧化狀態還原至IV至V價狀態）或還 原銶（自其氧化狀態）。可使用之還原劑係爲氯化亞錫， 氟化亞錫，葡庚糖酸亞錫，酒石酸亞錫及連二亞硫酸鈉。 適宜之還原劑係亞錫還原劑，特別係氯化亞錫或葡庚糖酸 亞錫。例如，可使用1 一 1000//g/ml之還原劑氯 化亞錫（S n C 1 2 )。特別適宜之濃度係約3 0 - 5 0 0 // g / m 1。 檸檬酸複合物和T c - 9 9 m係迅速地生成安定之 T c 一 9 9 m檸檬酸鹽複合物。與式W化合物相接觸時， 於溫和條件下迅速完成將自檸檬酸鹽複合物之T c - 9 9 m實質定量地轉移至式W化合物之螫合劑。檸檬酸（如檸 檬酸鈉）之用量範圍係約0 · 5 m g /m 1至可溶於基質 中之最大量。檸檬酸之適宜用量範圍係1 5至3 0 // g/ ml ° 具有螫合劑之式W化合物的用量範圍係爲〇 . 〇 〇 1 至約3 m g /m 1 ’適宜地爲約〇 · 〇 1 7至約0 · 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _ B7 五、發明說明（66) mg/ml 。最終，過鍀酸鹽型式之Tc一99m之用量 範圍適宜地係爲約1至5 0 m C i。本發明化合物（m g )中之mC i含量係適宜地爲約30 — 1 50。 本發明另外之組成物係包含經I η - 1 1 1標記之本 發明的化合物。 本發明亦包括用於哺乳動物活體內血栓顯影之本發明 化合物的組成物，其係包含複合順磁性原子之式W化合物 〇 適宜之順磁性原子係二價或三價原子序爲2 1至2 9 ，42，44及58及70之元素的離子。適當之離子包 括 Cr (皿），Μη(Π) ，Fe (m) ，Fe (Π)， C〇（n)，Ni(n)，Cu(n)，Pr(n)， n d ( m ) ，Sa (m)及Yb (m) •適宜者爲Gd( m ) ，Tb (m) ，Dy (皿），Ho (皿）及 Er (in )，因其具有非常強之磁矩。特別適宜之順磁性原子係 G d ( m )。 製備本發明之組成物可藉由令式W化合物與順磁性原 子相結合。例如，將適當之順磁性原子的金屬氧化物或金 屬鹽（例如，硝酸鹽，氯化物或硫酸鹽）溶解於或懸浮於 包含水和醇（諸如，甲醇，乙醇或異丙醇）之基質中。將 該混合物加入至等莫耳量之式W化合物的類似水性基質溶 液中，並進行攪拌。適度地加熱該反應混合物，直到反應 完成爲止。藉由過濾以分離所生成之不溶組成物，且藉由 蒸發溶劑以分離可溶之組成物。若該螫合物之酸基團仍然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
T . > 1_ 1_1 ^1 ϋ ϋ ^ ^ ϋ. emmmm mame tm/ emmmm ·ϋ ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 1222441 A7 B7 五、發明說明（67) 存在於本發明之組成物中，則可加入無機或有機鹼，甚至 胺基酸以將該酸性複合物轉化爲中性複合物，以便利同質 組成物之分離或純化。可使用有機鹼或鹼性胺基酸，及無 機鹼（諸如，鈉，鉀或鋰之氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽 )以充作中和劑。 本發明亦包括用於哺乳動物活體內血栓顯影之診斷用 組成物，其係包含藥學上可接受之載體和診斷上有效用量 之放射標記之式νπ化合物。前述之組成物可便利地用於充 作診斷組成物。 該組成物需要充作劑量之「診斷上有效用量」係取決 於投藥途徑，欲治療之哺乳動物的類型，及特定哺乳動物 之身體特徵。該等因素及其決定劑量之關係係爲熟習醫療 診斷之技藝者所習知。可修改診斷上有效用量和投藥方法 以達成最佳之功效，但其係取決於諸如體重，飮食，倂行 之醫療及其他習於醫藥領域者所能知曉之因素。無論如何 ，顯影劑量應足夠以於懷疑之血栓存在部位偵測出顯影劑 之存在。典型上，對於放射顯影之需要，本發明藥學組成 物於部位上提供之劑量係爲約5至2 0 // c i ，適宜地爲 約1 0 // C i。磁共振顯影之需要劑量係爲約0 · 〇 〇 1 至5mmo 1 e/kg，適宜地爲約〇 · 005至0 · 5 m m ο 1 e / k g之經順磁性原子複合之式W化合物。事 實上，真實劑量係取決於血栓之位置。 活體內使用之「藥學上可接受之載體」係爲藥學技藝 者所習知，且係描述於，例如Remington’s Pharmaceutical 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I--訂-------—· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（68)
Sciences，Mack Publishing Co· (A. R. Gennaro edit· 1 985) 〇 本發明亦包含貯存或投藥用之診斷組成物。其係額外 地含有防腐劑，安定劑及染料。例如，可加入充作防腐齊[| 之苯甲酸鈉，山梨酸及對一羥基苯甲酸之酯類。此外，可 使用抗氧化劑和懸浮劑。 本發明之活體內顯影方法亦提供超越先前顯影技術之 數項優點，以偵測或監控血栓之存在，大小，縮小或增大 。詳言之，本發明提供化合物，組成物及診斷用組成物以 非常緊密地鍵結至與血栓有關之凝血酶，因而能降低因未 鍵結顯影劑所產生之循環放射活性或順磁性而生成之背景 (background )。再者，冠狀動脈內注射本發明之化合物 ’組成物或診斷用組成物所產生之活體內顯影，被預期係 幾乎即時之反應，因爲該顯影劑係立即地飽和鍵結至血栓 之凝血酶。 因此，本發明亦包括用於哺乳動物活體內血栓顯影之 方法，其係包含下述之步驟：（1 )將診斷上可接受用量 之本發明的化合物，組成物或診斷用組成物投服至哺乳動 物體內，及（2 )偵測血管中之血栓。 藉由該方法活體內使用該化合物，組成物或診斷用組 成物時，係經由非經腸之方式（全身或局部爲標的）進行 「投藥」。全身性投藥係藉由注射本發明之化合物，組成 物或診斷用組成物至便利且可使用之靜脈或動脈中。此包 括但不不限於經由肘靜脈投藥。局部標的投藥係藉由注射 本發明之化合物，組成物或診斷用組成物至懷疑含有血栓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -71 - ----------------1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 Α7 Β7 五、發明說明（69 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之靜脈或動脈中（注射部位係位於血液順流方向接近血栓 之上游近端）。此包括但不限於直接注射至冠狀動脈血管 以顯影冠狀血栓，至頸動脈以顯影腦血管血栓，或至足靜 脈以顯影腿部之深靜脈血栓。 投服本發明之組成物至血栓部位之方式亦視爲涵蓋於 「投藥」一詞之範圍內。例如，具有連接之螫合劑的式w 化合物可注射至哺乳動物體內，隨後注射放射活性之原子 ，以於活體內血栓部位形成本發明之組成物，其係包含複 合放射活性原子之式w化合物。另外，可選擇地將包含複 合放射活性原子之式W化合物的組成物注射至哺乳動物體 內。 藉由血栓部位存有放射活性原子或順磁性原子，可利 用顯影偵測血栓。 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適宜地，利用能夠偵測r放射線之放射偵測裝置（諸 如，r射線照像機或類似物），以顯影與本發明之組成物 和診斷用組成物相連接之放射活性原子。典型上，放射顯 影照像機係使用轉換基質（其中，吸收高能量之r射線， 置換放射光子之電子，當其返回至軌道狀態），位於偵測 室之光電子偵測器（以測定放射光子之位置），及電路以 分析偵測室所偵測到之光子並產生影像。 利用磁共振顯影（M R I )系統偵測與本發明之組成 物和診斷用組成物相連接之順磁性原子。該系統中，利用 強磁場使病患體內之該原子的核旋轉矢量連成一線。藉由 血栓部位存有順磁性原子以擾亂該磁場，並當核返回至平 -72· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 __ B7 五、發明說明（70 ) 衡之排列狀態時，讀取病患之顯影。 下述實施例係用於說明，但不限制，本發明之方法和 組成物。其他正常遭遇並爲熟習此技藝之人士所顯而易知 之不同條件和參數的適當修改和調整，係涵蓋於本發明之 楕神和範圍中。 實施例1 3 —苄基磺醯胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （3 —胍基氧丙基 )胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 · 3 —卡基氧鑛基胺基一 6 -甲基一 2 —吼D定酮 將二苯基磷醯疊氮化物（11 .9ml ，55 mmo 1 )加入至2 -羥基一 6 —甲基吡啶—3 —羧酸（ 7.65g，50mmol)和三乙胺（7.7ml ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5 m m ο 1 )之乾二噁烷（1 0 0 m 1 )溶液中，並加 熱所生成之溶液至迴流狀態。經1 6小時後，加入額外之 三乙胺（7.7ml ，55mmol)和苄醇（5.7 m 1 ，5 0 m m ο 1 )，並迴流該溶液達2 4小時。真空 下濃縮該反應混合物，並令殘餘物分佈於二氯曱烷（ 2〇〇ml)和鹽水（l〇〇ml)中，進而利用10% HC1酸化至pHl。利用飽和NaHC〇3 (2xl〇〇 m 1 )和鹽水（1 0 0 m 1 )沖洗有機層’將其置於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（71) N 2 S〇1 2 3 4 5上乾燥，並進行過濾。經於真空下蒸發溶劑後， 將甲醇（1 0 0 m 1 )和己烷（2 0 m 1 )加入至該殘餘 物中，進而收集固體’以甲醇（5 0 m 1 )進行沖洗，經 乾燥後生成白色固體之標的化合物（7 · 2 g，5 6 % ) 〇 iH — NMR (300MHz，CDC 13) 5 1 2 · 8 2 ( s，1 Η )， 8.〇6(d’J=7.〇Hz’lH)， 7 . 6 9 ( s j 1 Η ) ，7.42(m，5H)， 6.09(d，J=7.5Hz，lH)， 5.22(s，2H)，2.3 2(s，3h)。 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 1 · 3 —苄基氧羯基胺基一 6 —甲基一 ]_ 一（特丁氧羰 2 基甲基）一 2 —吼D定酮 3 將溴醋酸特丁酯（3 · 9g，2〇mmo 1)加入至 4 前述步驟所製備之3 -苄基氧羰基胺基一 6 -甲基一 2 -比啶酮（5 · 1 5 g ，2 0 m m ο 1 )和 c s 2 C 〇 3 ( 5 · 5g ，2〇mm〇1)之N，N —二甲基甲醯胺（ 5〇m 1 )之攪拌懸浮液中，並於4 0 °C下進行隔夜攪拌 。藉由過濾除去固體，並於高真空下濃縮濾液。將殘留物 溶解於醋酸乙酯（1 5 0 m 1 )中，利用水（2 X 5 0 m 1 )和鹽水（5 0 m 1 )進行沖洗，置於N 2 S〇4上乾 燥，並於真空下進行濃縮。經於真空下蒸發溶劑後，藉由 閃蒸管柱層析法（2 5 %懸浮液於己烷中）純化殘留物， 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（72 ) 以生成白色結晶固體（4 · 2 g，5 6 % )之標的化合物 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz ， CDC 13) 5 7.95(d，J=7.3Hz，lH)， 7.76(s，lH) ，7.37(m，5H)， 6.〇9(d，J=7.6Hz，lH)， 5.19(s，2H) ，4.75(s，2H)， 2.3(s，3H) ，1.47(s，9H)。 3 · 3 —胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧鑛基甲基）一 2 -吡啶酮 於氫氣（球形瓶）下，氫化前述步驟所製備之3 -苄 基氧羰基胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡 D定酮（4 · lg，llmmo 1)和 10% Pd/ C ( 4〇〇m g )之乙醇（1〇0 m 1 )混合物達1 · 5 小時。經由寅氏鹽（Celhe )過濾以除去觸媒，並濃縮濾 液以生成白色固體（2 · 55g，97%)之標的化合物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (300MHz ， CDC13) 5 6.49(d，J = 7.3Hz，lH)， 5.92(d，J = 7.3Hz，lH)， 4.75(s，2H) ，2.19(s，3H)， 1 · 4 7 ( s ， 9 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75 - 1222441 A7 ___B7 ______ 五、發明說明（73 ) 4 · 3 -苄基磺醯胺基一 6 -甲基一 1 一（特丁氧羰基 甲基）一 2 —吡啶酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C下，將α —甲苯磺醯氯（765mg，4 . 〇 mmo1)加入至前述步驟所製備之3-胺基一6-甲基 一 1—(特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（960mg， 4 .Ommo 1)和 N —甲基嗎啉（840// 1 ，8 · 0 mmo 1)之二氯甲烷（40ml)溶液中。於0°C下， 攪拌該反應混合物達1小時。加入額外之二氯甲烷（5 0 m 1 )。利用飽和N a H C〇3 ( 2 X 5 0 m 1 )溶液， 1 0 %檸檬酸（3 x 5 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )沖洗 所生成之二氯甲烷溶液，並將其置於N 2 S〇4上乾燥。濃 縮除去溶劑後生成固體，其係經醋酸乙酯/己烷（1 : 2 ，60ml)沖洗後，生成白色固體（1 · 4g，89% )之標的化合物。 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 7.35(d，J=7.5Hz，lH)， 7.31(m，5H) ，7.20(s，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.02(d，J 二 7·4Ηζ，1Η)， 4.75(s，2H) ，4.31(s，2H)， 2.27(s，3H)，1.51(s，9H)。 5 · 3 -苄基磺醯胺基—6 —甲基一 1 一羧基甲基一 2 一吼D定酮 於0°C下，自前述步驟所製備之3 -苄基磺醯胺基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1222441 Α7 _ Β7 五、發明說明（74) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6〜甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（ 1.42，3.57111111〇1)之醋酸乙酯（15 1111) 之攪拌懸浮液中冒出H C 1氣體，直到溶液形成。於室溫 下經2小時後，生成濃稠懸浮液。利用氮氣對該混合液脫 氣，並經過濾生成白色固體（1 · 1 g，9 2 % )之標的 化合物。 'H — NMR (300MHz，CDCls) 5 8.67(s，1H)，7.34(m，5H)， 7.12(d，J=7.5Hz，lH)， 6.1〇(d，J 二 7·6Ηζ，1Η)， 4.78(s，2H) ，4.51(s，2H)， 2 · 2 6 ( s，3 H )。 6 · 3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙醇 於0°C下，將氯甲酸苄酯（3 . 4g，2〇mmo 1 )之二氯甲烷（1 0 m 1 )溶液緩慢地加入至3 -胺基一 1—丙醇（3 · 75g ，50mmo 1)之二氯甲烷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 0 m 1 )溶液中，並於0 °C下攪拌該混合液達3小時時 。加入額外之二氯甲烷（5 0 m 1 )，利用1 0 %檸檬酸 (3 X 5 0 m 1 )和鹽水（5 0 m 1 )沖洗該溶液，並置 於N 2 S〇4上乾燥。經真空下蒸發溶劑後，經由矽膠過濾 (流洗液爲醋酸乙酯：己烷，1 ; 1 )以純化殘留物，生 成白色固體（4 · 05g，97%)之標的化合物。 1 Η — NMR (3〇〇MHz ’ CDC ]_3) 5 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（75 ) 7.34(m，5H)，5·17 (br s，lH) ’ 5 · 1 〇 ( s，2 Η )， 3.66(t，J = 5.8Hz，2H)， 3.33(t，J = 6.1Hz，2H)， 2 . 6 3 ( b r s，lH)， 1 · 6 9 ( pentet，J 二 6·1Ηζ，2Η) o 7 . N -〔3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙氧基〕酞 醯亞胺 將偶氮二羧酸二乙酯（3 · 5g，20mm〇 1)加 入至前述步驟所製備3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙醇 (4.0g，19mmol) ，N —羥基酞醯亞胺（ 3 · 26g，2 0mmo 1)及三苯膦（5 · 25忌’ 2〇mmo 1 )之四氫咲喃（80ml )溶液中。室溫下 ，隔夜攪拌該反應混合物。加入醋酸乙酯（2 0 〇 m 1 ) ，利用飽和N a H C〇3 ( 2 X 1 0 0 m 1 )溶液和鹽水（ 1 0 0 m 1 )沖洗該溶液，並將其置於N 2 S〇4上乾燥。 經蒸發溶劑後，藉由閃蒸管柱層析法（二氯甲烷至4 %醋 酸乙酯/二氯甲烷）純化殘留物，生成白色固體（ 6 · 8 5 g ，1〇0 % )之標的化合物。 XH-NMR (300MHz ， CDC13) 5 7.83(m，2H) ，7.77(m，2H)， 7 · 3 6 ( m，5 H )， 5 . 6 7 ( b r s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 _B7__ 五、發明說明（76 ) 5 · 1 2 ( s，2 Η )， 4.28(t，J 二 5·8Ηζ，2Η)， 3.51(q，J = 6.1Hz，2H)， 1 · 9 9 ( pentet，J = 6.〇Hz，2H)。 8 · 3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙氧基胺 將40%甲胺（2ml ，25mmol)加入至前述 步驟所製備之N -〔 3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙氧 基〕酞醯亞胺（1 · 42g，4 · Ommo 1)之乙醇（ 20ml)和四氫呋喃（20ml)溶液中。室溫下，攪 拌該溶液達1小時。蒸發溶劑，並令殘餘物通過矽膠（流 洗液爲3 : 1醋酸乙酯：己烷至醋酸乙酯）以生成白色固 體（870mg，97%)之標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CDC13) 5 7.36(m，5H) ，5.38(br s，2H)， 5.09(s，2H)，5,08(br s，lH)， 3.73(t，J = 5.9Hz，2H)， 3.29(q，J = 6.2Hz，2H)， 1 · 7 9 ( pentet，J=6.2Hz，2H)。 9 · 〔N，N> -二（特丁氧羰基）〕3 -（苄基氧羰 基胺基）一1一丙氧基胍 將〔N，N > -二（特丁氧羰基）〕脒基吡唑（ 1 · 25g，4 · Ommo 1 ).加入至前述步驟所製備之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 79 - --------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _____B7 五、發明說明（77) 3 —(;基氧羰基胺基）一 1 一丙氧基胺（86〇mg， 3 · 84mm〇1)之n，N —二甲基甲醯胺（2〇ml )溶液中。室溫下隔夜攪拌該混合物，高真空下蒸發溶劑 ’並利用閃蒸管柱層析法（〇至5 %醋酸乙酯之二氯甲烷 溶液）純化殘餘物，以生成無色油狀之標的化合物（ 1 · 6 〇 g，8 9 % )。 'H-NMR (3〇〇MHz，CDC13) 5 9 . 1 0 ( b r s，lH)， 7 . 7 4 ( b r s，lH)， 7.35(m，5H)，5.55(br s，lH)， 5 · 1 0 ( s，2 H )， 4.12(t，J = 6.1Hz，2H)， 3.32(t，J = 6.4Hz，2H)， 1 · 8 7 ( pentet，J=6.2Hz，2H)， 1.50(s，9H) ，1.47(s，9H)。 1〇· 〔N，N / -二（特丁氧羰基）〕3_胺基一 1 -丙氧基胍 於氫氣（球形瓶）下，氫化前述步驟所製備之〔N， Ν> —二（特丁氧羰基）〕3 -（苄基氧羰基胺基）一 1 一丙氧基胍（7 60mg ，1 · 7mmo 1)和 10% Pd/C (80mg)之乙醇（20ml)和四氫呋喃（ 2 0 m 1 )之混合物達3 0分鐘。經由寅氏鹽過濾以除去 觸媒，真空下濃縮濾液，並藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 80 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（78) 9 5、5二氯甲烷：經氨飽和之甲醇）純化殘餘物’以生 成無色油狀之標的化合物（1 6 0 m，2 8 % ) ° · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz，CDC13) (5 4.12(t，J = 6.lHz，2H)， 2.85(t，J = 6.7Hz，2H)， 1 · 8 4 ( pentet，J=6.2Hz，2H) ’ 1.50(s，9H) ，1.48(s，9H)。 11· 3 —苄基磺醯胺基一 6 —甲基一 1— { 〔Ν’ -二（特丁氧羰基）〕〔3 -（胍基氧丙基）胺基羰 基甲基〕} 一 2 —吡啶酮 將Castro氏反應試劑（BOP) (221mg， 0 · 5mmo 1 )加入至前述步驟5所製備之3 -苄基磺 醯胺基一 6 —甲基一 1 一竣基甲基一 2 — D比陡酮（1 5 2 m g，〇 · 4 5 m m ο 1 )，前述步驟所製備之〔N ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N…一二（特丁氧羰基）〕3 -胺基—1 一丙氧基胍（ 15〇mg ，〇· 45mm〇 1)及二異丙基乙胺（90 ，0.5mmol)之N’N —二甲基甲醯胺（1〇 m 1 )溶液中。室溫下，隔夜攪拌該混合物。加入醋酸乙 酯（1 0〇m 1 )，利用飽和N a H C〇3溶液（2 X 5 0 ml) ，10%檸檬酸（2x5〇ml)及鹽水（50 m 1 )沖洗該溶液，並將其置於N 2 S 0 4上乾燥。經於真 空下蒸發溶劑後，藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g ’ 4 : 1醋 酸乙酯：己烷）純化殘餘物，以生成無色泡沬狀之標的化 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（79) 合物（270mg，92%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (300MHz » CDC la) ά 9.02(s，1H)，8.70(s，1H)， 8 · 5 8 ( s，1 H )， 8.27(t，J = 5.6Hz，lH)， 7 · 3 4 ( m，5 H )， 7.12(d，J = 7.6Hz，lH)， 6.0 8(d，J = 7.7Hz，lH)， 4.70(s，2H) ，4.50(s，2H)， 3.88(t，J=6.3Hz，2H)， 3.18(t，J = 6.4Hz，2H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 1.75(t，J = 6.5Hz，2H)， 1.39(s，18H)° 12· 3—;基磺醯胺基一 6 —甲基一 1—〔 （3 一胍 基氧丙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吼D定酮三氟醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，攪拌前述步驟所製備之3 -苄基磺醯胺基一 6 —甲基一 1 一 {〔N，N>-二（特丁氧羰基）〕〔3 一（胍基氧丙基）胺基羰基甲基〕} 一 2 -吡啶酮（ 130mg，〇 · 2mmo 1)和三氟醋酸（2ml)之 二氯甲烷（5 m 1 )之混合物達1小時。經於真空下蒸發 溶劑後，藉由1&1618 86?-?3]^(1〇8，1〇%甲醇之二氯 甲烷溶液）純化殘餘物以生成無色泡沬之標的化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 82 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（80) 55mg，61%)。 XH-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 8 · 5 7 ( s，1 Η )， 8.35(t，卜 5·7Ηζ，1Η)， 7 . 6 2 ( b r s，4H)，7.34(m，5H)， 7.12(d，J=7.5Hz，lH)， 6.〇9(d，J=7.7Hz，lH)， 4.70(s，2H) ，4.52(s，2H)， 3.81(t，J = 6.4Hz，2H)， 3.2〇（q，J = 6.4Hz，2H)， 2 . 2 5 ( s ^ 3 H )， 1 · 77 (pentet，J = 6 · 5Hz，2H)。質譜（ MALDI-TOF，α -氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 Ci9H26N6〇5S：451.2(M + H)， 473.2(M + Na);結果：451.5， 4 7 3.5。 實施例2 3 基擴釀胺基—6 -甲基—1 一〔 （2 -狐基氧乙基 )胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽
1 . N -〔2 —（苄基氧羰基胺基）乙氧基〕酞醯亞胺 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- 1222441 A7 B7 五、發明說明（81) 將偶氮二羧酸二乙酯（5 · 2 g，3 0 m m ο 1 )加 入至N — (2 —羥乙基）氨基甲酸苄酯（5 · 9g，30 mmol) ，N —經基酞醯亞胺（4. 9g，30 mmo 1)及三苯膦（7 · 9g ，30mmo 1)之四氫 呋喃（1 0 0 m )溶液中。室溫下，隔夜攪拌該反應混合 物。加入三醋酸乙酯（2 0 〇 m 1 )，利用飽和 NaHCOs (2xl00ml)溶液和鹽水（l〇〇ml )沖洗該溶液，並將其置於N a 2 S〇4上乾燥。經蒸發溶 劑後，藉由閃蒸管柱層析法（二氯甲烷至4 %醋酸乙酯之 二氯甲烷溶液）純化殘餘物，生成白色固體（9 · 3 g， 9 1 % )之標的化合物。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 7 . 8 4 ( m ^ 2 Η ) ，7.78(m，2H)， 7.37(m，5H)，5.97(br s，lH)， 5 · 1 4 ( s，2 H )， 4.27(t?J=4.9Hzj2H)， 2 . 2 -（苄基氧羰基胺基）乙氧基胺 將40%甲胺（2ml ，25mmo 1)加入至前述 步驟所製備之N -〔 2 -（苄基氧羰基胺基）乙氧基〕酞 醯亞胺（1 · 36g ’ 4 ·〇mmo 1)之乙醇（20 m 1 )和四氫呋喃（2 0 m 1 )溶液中。室溫下，攪拌該 反應混合物達1小時。經蒸發溶劑後，令殘餘物通過矽膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（82) (3 : 1醋酸乙酯：己烷至醋酸乙酯），以生成白色固體 (8 0 0 m g，9 5 % )之標的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) 5 7.36(m，5H)，5.47(br s，2H)， 5-21 ( b r s，lH) ，5.1〇（s，2H)， 3.72(t，J = 5.0Hz，2H)， 3.44(q，J = 5.0Hz，2H)。 3 · 〔N，N> —二（特丁氧羰基）〕2 —(苄基氧羰 基胺基）乙氧基胍 將〔N，N / -二（特丁氧羰基）〕脒基吡唑（ 1 · 25g，4 . Ommo 1)加入至前述步驟所製備之 2 -（苄基氧羰基胺基）乙氧基胺（780mg，3 · 7 mm〇 1 )之N，N —二甲基甲醯胺（20ml )溶液。 室溫下，隔夜攪拌該混合物，並於高度真空下蒸發溶劑。 藉由閃蒸管柱層析法（0至5 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液 )純化殘餘物，生成無色油狀之標的化合物（1 . 5 5 g ，9 3 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H — NMR (300MHz，CDC13) δ 9.〇8(s，lH) ，7.67(s，lH)， 7.33(m，5H)，6.21(br s，lH)， 5.21 ( b r s，lH)，5.11(s，2H)， 4.12(t，J=4.8Hz，2H)， 3.5 4(q，J=4.9Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -85 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（83) 1.49(s，9H) ，1.46(s，9H)。 4 · 〔N ’ N — 一特丁氧鑛基）〕2 —胺基乙氧基 胍 於氫氣（球形瓶）下，氫化前述步驟所製備之〔N， -二（特丁氧羰基）〕2 —（苄基氧羰基胺基）乙氧 基胍（73〇111忌，1.5111111〇1)和10% Pd/ C (70mg)之乙醇（20ml)和四氫呋喃（20 m 1 )之混合物達3 0分鐘。藉由寅氏鹽過濾以除去該觸 媒，並於真空下濃縮濾液。藉由Waters Sep-Pak ( 1 〇 g， 9 5 : 5二氯甲烷：經氨飽和之甲醇）純化殘餘物，生成 無色油狀之標的化合物（2 9 0 m g，6 1 % )。 XH-NMR (300MHz ， CDCls) δ 9 . 0 8 ( b r s，lH)， 4.08(t，J = 5.2Hz，2H)， 2.99(q，J = 5.1Hz，2H)， 1.50(s，9H) ，1.48(s，9H)。 5· 3 —苄基磺醯胺基一6 —甲基一 1 一丨〔N，N> 一二（特丁氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙基）胺基羰基甲 基〕一 2 —吡啶酮 將Castro氏反應溶劑（B〇P ) ( 2 2 1 m g ’ 0 · 5mmo 1 )加入實施例1步驟5所製備之3 -苄基 石黃醯胺基一 6 —甲基一 1 一竣基甲基一 2 — D比陡酮（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 86 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
Γ · -·1 i^i I ·1 ^ ^ I —Bi —Hi ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（84 ) I52mg，0.45mmol)，前述步驟所製備之〔 Ν’ N/ —二（特丁氧羰基）〕2_胺基乙氧基胍（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 143mg ，0 · 45mmo 1)及二異丙基乙胺（90
Vi ，0.5mm〇i)之n，N —二甲基甲醯胺（1〇 m 1 )溶液中。室溫下，隔夜攪拌該混合物。加入醋酸乙 酯（1 0 0 m 1 )，利用飽和N a H C〇3溶液（2 X 5 0 ml) ，ι〇％檸檬酸（2><5〇ml)及鹽水（50 m 1 )沖洗該溶液，並將其置於n a 2 S〇4上乾燥。經於 真空下蒸發溶劑後，藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g，4 : 1 醋酸乙酯：己烷）純化殘餘物，生成無色泡沬之標的化合 物（270g，94%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 9 · 2 2 ( s，1 Η )， 8.41(t，J = 5.0Hz，lH)， 8.02(s，1H)，7.62(s，1H)， 了 .34(s，1H)，7.29(m，5H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.9 9(d，J=7.7Hz，lH)， 4.89(s，2H) ，4.31(s，2H)， 4.13(t，J = 5.〇Hz，2H)， 3.62(q，J = 5.1Hz，2H)， 2.30(s，3H) ，1.52(s，9H)， 1 · 4 8 ( s，9 H )。 6 · 3 基礦酸胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —(狐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 87 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（85 ) 基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吼D定酮三氟醋酸鹽 室溫下’擾样則述步驟所製備之3 -节基碼醯胺基__ 6 —甲基一 1 一 {〔N，N> —二（特丁氧羰基）〕〔2 一（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡D定酮（25 5 mg，〇 · 4mmo 1)和三氟醋酸（4ml)之二氯甲 院（8 m 1 )混合物達1小時。經於真空下蒸發溶劑後， 藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g，1 0 %甲醇之二氯甲院溶液 )純化殘餘物，生成無色泡沬（1 6 0 m g ’ 9 2 % }之 標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇 d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88 7 76 4 5 8 ( s，1 Η )， 49(t，J=5.5Hz，lH) 7 3 ( b r s，4H)，7·3^ 13(d，J=7.6Hz，lH) ’ ll(d，J=7.7Hz，lH) ’ 74(s，2H)，4.52(s，2H 84(t，J = 5.3Hz，2H)’ 40(m，2H) j 2 . 2 6 ( s H )。質譜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MALDI-TOF，α—氰基一4 —羥基肉 桂酸基質）計算分析 c 1 8 Η 2 4 N 6 0 5 S ： 4 3 7 · 2 (Μ + Η 4 5 9 · 1 ( Μ + N a );結果：4 3 7 · 4 5 9.2° 實施例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 88 1222441 A7 B7 五 、發明說明（86 )
Η NHBoc NBoc (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a ·利用二乙基胺基乙基聚苯乙烯樹脂（Fluka， 0 . 033g，0 · 〇98mmo 1)和 4 —碘苯磺醯氯 (0 · 〇3g，〇 · lmmo 1)處理該胺 1 ( 〇 . 025g，0 · 〇52mmo 1)之二氯甲烷（2 m 1 )溶液。在加入充作過多之磺醯氯之淸除劑的胺基甲 基聚苯乙烯樹脂（Adv. Chem. Tech·，O.lg，0.2mmol )之前 ，於周溫下搖動該混合物達5小時。加入額外之二氯甲烷 (2ml)，並隔夜搖動該混合物。將含有該樹脂之反應 混合物倒入至矽膠管柱（5g SepPak )中，並以1 〇至5 C %醋酸乙酯之二氯甲烷梯度溶液進行流洗。收集適當之部 份，並於Savant上蒸發至乾燥狀態。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 89 - --------訂--------· 1222441 A7 _B7五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 b .周溫下，利用三氟醋酸（1 m 1 )處理該磺醯醯 胺2之二氯甲烷（2 m 1 )溶液，並搖動達4小時。於 Savant上除去二氯甲烷，並利用矽膠管柱（5g SepPak )藉 由5 %甲醇之二氯甲烷溶液進行流洗，以純化殘餘物。結 合適當之部份，並蒸發至乾燥狀態，生成1 9 · 6 m g ( 驟 步 個 2 過 超 率 產 % 物 狀 膠 之 Η R Μ Ν Z Η Μ ο 〇
C D C 5 \)y 3 5
S Η TJ TJ ， ， 1 \)/ Η Η Η 2 2 4 t d S Γ\ /ι\ 2 0 2 4 9 7 d d /ι\ /ίν 6 6 Η Η
J J 8 Η 4 6 ζ ζ Η ζ Η ζ Η
S Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 90 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（88) 6.1〇(d，lH，J = 7.7Hz)， 4.60(s，2H)，3.96(s，2H)， 3.80(t，2H，J 二 5·3Ηζ)， 2.20(s，3H)。質譜（LCMS’ESI)計算 分析CwHsiNeOsSI:549·1。結果： 5 4 9.0。 c· 〔1 — 125〕對—碘苯磺醯氯（A.S.Kestonet al.，J. Amer. Chem. Soc. 68.· 1 390 (1 946))可於生成冷—職 化合物之步驟a中經取代以生成〔1 一 1 2 5〕3 ° 實施例4 3 -苄基磺醯胺基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基 甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽 1 · 3 -苄基磺醯胺基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 一吼n定酮 於0°C下，將α —甲苯磺醯氯（950mg，5 ·〇 mmo 1 )加入至3 -胺基一 1—(特丁氧鑛基甲基）一 2 —吡啶酮（1 · 12g ，5 ·〇mm〇 1)和N —甲基 嗎啉（1 · 5ml ，10 ·〇mmo 1)之一氯甲院（ 4〇m 1 )溶液中。於0 °C下，攪拌該反應混合物達1小 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂-----I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 1222441 A7 _ B7 五、發明說明（89) 時。加入額外之二氯甲烷（5 0 m 1 )。利用飽和之 NaHc〇3溶液（2x50ml) ，1〇%檸檬酸（3x 5 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )沖洗所生成之溶液，將其 置於N a 2 s 0 4上乾燥並進行過濾，濃縮濾液以生成固體 ’其係經醋酸乙酯/己烷（1 : 2，6 0 m 1 )沖洗後， 生成白色固體之標的化合物（1 · 8g，96%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 7 . 4 2 ( b r s，lH)， 73.6(d，J=7.3Hz，lH)， 7 · 3 1 ( m，5 H )， 6.92(d，J=7.0Hz，lH)， 6.l4(t，J=7.2Hz，lH)， 4.58(s，2H) ，4.34(s，2H)， 1 · 5 1 ( s，9 H )。 2 . 3 -苄基磺醯胺基一 1 一羧基甲基一 2 —吡啶酮 於0°C下，自前述步驟所製備之3 -苄基磺醯胺基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（1 · 7g， 4 · 5 m m ο 1 )之醋酸乙酯（1 5 m 1 )的攪拌懸浮液 %中冒出H C 1氣體，直到形成溶液爲止。於室溫下經2小 時後，形成濃稠懸浮液。利用氮氣對該混合物進行脫氣， 經過濾後生成白色固體之標的化合物（1 · 4 g，9 7 % )° 'H-NMR (300MHz ，CDCls) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 92 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂· — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（90 ) 8 · 7 6 ( s，1 Η )， 7.45 (dd^ 1 = 7.05 1 ·8Ηζ » 1Η)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 3 2 ( m，5 Η )， 7.19(dd，J=7.2，1.8Hz，lH)， 6.16(t，J=7.1Hz，lH)， 4.69(s，2H) ，4.56(s，2H)。 3 · 3 -苄基磺醯胺基一 1 一（ 〔N，N/ —二（特丁 氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕} 一2 一吡啶酮 將Castro氏反應試劑（BOP) (221mg， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇.5mm〇 1 )加入至前述步驟所製備之3 -苄基磺醯 胺基—1 一竣基甲基一 2-吼!1定酮（129mg ’ 〇 · 4 mmol)，實施例2之步驟4所製備之〔N，N> —二 (特丁氧羰基）〕一 2 -胺基乙氧基胍（143 g ’ 〇.45mm〇l)及二異丙基乙胺（9〇//1 ，0·5 mmo 1 )之Ν，Ν—二甲基甲醯胺（1 〇m 1 )溶液中 。室溫下，隔夜攪拌該混合物。加入醋酸乙酯（1 〇 〇 ml)，利用飽和N a H C〇3溶液（2 X 5 0 m 1 )， 1〇％檸檬酸（2x50m 1 )及鹽水（50m 1 )沖洗 該溶液，並將其置於N a 2 S〇4上乾燥。經於真空下蒸發 溶劑後，藉由W a t e r s S e p - P a k ( 1 0 g ’ 4 ·· 1醋酸乙酯： 己烷）純化殘餘物，生成無色泡沬狀之標的化合物（1 m g ，6 8 % )。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 ____B7__ 五、發明說明（91 ) 'H-NMR (300MHz ， CDC13) 5 9.22(s，1H) ，8.49(br s，lH)， 7 · 4 4 ( s，1 H )， 7.34(dd，J=7.3，1.7Hz，iH)， 7 · 2 9 ( m，5 H )， 7.〇2(dd，J=7.0，1.7Hz，iH)， 6.12(t，J 二 7.1Hz，lH)， 4.73(s，2H) ，4.34(s，2H)， 4.15(m，2H) ，3.65(m，2H)， I. 52(s，9H)，1.49(s，9H)。 4 · 3—;基磺醯胺基一 1 一〔 2—(胍基氧乙基）胺 基羰基甲基〕} 一 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽 室溫下，攪拌前述步驟所製備之3 -苄基磺醯胺基一 1— {〔N，N / -二（特丁氧羰基）〕〔2-（胍基氧 乙基）胺基羰基甲基〕} — 2 —吡啶酮（I55mg， 〇 · 2 5 m m 0 1 )和三氟醋酸（2m 1 )之二氯甲院（ 3 m 1 )之混合物達2小時。經於真空下蒸發溶劑後，藉 由\\^6“36?-?3]<：(10忌，10%甲醇之一氯甲院溶液） 純化殘餘物，生成無色泡沬狀之標的化合物（1 6 〇 m g ，9 2 % )。 iH- NMR (300MHz，DMS〇 一 d6) ά II. 00(s，lH)，8.66(s，lH)， 8.45(t，J = 5.3Hz，lH) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f *y4 _ "^ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------S, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（92 ) 7 . 7 2 ( b r s 4 〇（d，J = 3 3 ( m 1 9 ( d 1 9 ( d 6 2 ( s 8 3 ( t 4 H )， • 9 H z J=6.9Hz，lH)， 5 H )， J=7.0Hz，lH)， J=7.0Hz，lH)， 2 H ) ，4.55(s，2H)， J = 5.1Hz，2H)， 3.39(m，2H)。質譜（MALDI-TOF，a —氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析C i 7 H 2 2 N 6 0 5 S : 4 2 3 . 1 ( M + H ) ，445.1 (M + Na);結果 :423.3，445.0。 實施例5 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂----- 麻丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MH 丨2 • TFA 1 . 3 —（3 —甲基苯基擴釅基）胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮 於0°C下，將3 -甲基苯磺醯氯（1 · 12g， 5 . 88mmo 1)加入至實施例1之步驟3所製備之3 一胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）—2 —吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 - 1222441 A7 Β7 五、發明說明（93) 酮（1 · 42g ，5 · 88mmo 1)和 N —甲基嗎啉（ 1 · 29ml ，11 · 76mmo 1)之二氯甲烷（40 m 1 )溶液中。室溫下，隔夜攪拌該反應混合物。加入額 外之二氯甲烷（6 0 m 1 )。利用飽和N a H C〇3溶液（ 2x50ml) ，1〇%檸檬酸（3x50ml)及鹽水 (5 0 m 1 )沖洗所生成之二氯甲烷溶液，將其置於 N a 2 S 0 4上乾燥。經蒸發溶劑後，藉由閃蒸管柱層析法 (5至1 0 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液）純化殘餘物’生 成白色固體之標的化合物（2 · lg，9 1%)。 'H-NMR (300MHz，CDCls) 5 7.63(m，2H)，7.55(br s，lH)， 7.42(d，lH，J = 8Hz)， 7 . 3 2 ( m，2 H )， 6.〇l(d，lH，J = 8Hz)， 4.64(s，2H) ，2.37(s，3H)， 2.2〇（s，3H)，1.43(s，9H)。 2 . 3 —（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一羧基甲基一 2 —吡啶酮 於0°C下，自前述步驟所製備之3 -（ 3 —甲基苯基 磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 一吡啶酮（2 · 0 g，5 · 0 9 m m ο 1 )之醋酸乙酯的 攪拌懸浮液中冒出H C 1氣體，直到形成溶液爲止。以超 過2小時回溫至室溫後，生成濃稠懸浮液。利用氮氣對該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -yd - 1222441 A7 B7 五、發明說明（94 ) 混合物進行脫氣，經過濾後生成白色固體之標的化合物（ 1 · 3 6 g，8 0 % )。 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 9.38(s，lH) ，7.62(m，2H)， 7 · 4 1 ( m，2 Η )， 7.25(d，lH，J=8Hz)， 6.〇9(d，lH，=8Hz)， 4.67(s，2H) ，2.35(s，3H)， 2 · 2 0 ( s，3 H )。 3 . 3 — (3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 { 〔Ν，Ν> —二（特丁氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙 基）胺基羰基甲基〕} 一 2 -吡啶酮 將Castro氏反應試劑（Β〇Ρ ) ( 2 . 0 g， 4 · 47mmo 1)加入至前述步驟所製備之3 -（3 — 甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 —羧基甲基一 2 — 吡啶酮（1.26g，3.75mmol)，實施例2之 步驟4所製備之〔N，N -二（特丁氧羰基）〕一 2 — 胺基一 1-乙氧基胍鹽酸鹽（1 · 33g，3 · 75 mmo 1)及二異丙基乙胺（1 · 29g，10 · 〇 mmo 1 )之N，N —二甲基甲醯胺（30m 1 )溶液中 。室溫下，隔夜攪拌該混合物。加入醋酸乙酯（1 5 0 ml)，利用飽和N a H C〇3溶液（2 X 5 0 m 1 )， 1 0%檸檬酸（2x50m 1 )及鹽水（5 〇m 1 )沖洗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ - 1222441 A7 _______ B7 五、發明說明（95) 該溶液，並將其置於N a 2 S 0 4上乾燥。經於真空下蒸發 溶劑後，藉由管柱層析法（1 : 1醋酸乙酯：己烷；隨後 之2 %甲醇之一氯甲院溶液）純化殘餘物2次，生成白色 固體之標的化合物（2 · 25g，92%)。 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 9 · 1 7 ( s，1 Η )， 8.34(t，J = 5.lHz，lH)， 7 · 6 6 ( m，4 H )， 7.48(d’J = 7.6Hz，lH)， 7 · 3 2 ( m，2 H )， 6.〇〇(d，J = 7.7Hz，lH)， 4 · 8 0 ( s，2 H )， 4.1〇(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.59(q，J = 5.4Hz，2H)， 2.38(s，3H) ，2.25(s，3h)， 1.55(s，9H) ，1.45(s，9h)。 4 · 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（3 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽 室溫下，攪拌前述步驟所製備之3 一（ 3 -甲基苯基 磺醯基）胺基—6 —甲基一1 一丨〔N，N — —二（特丁 氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕丨一2 一吡啶酮（2 · 24g，3 · 44mmo 1)和三氟醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -_ 1222441 Α7 __ Β7 五、發明說明（96) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 0 m 1 )之二氯甲烷（2 〇 m 1 )的混合物達4小時 。經於真空下蒸發溶劑後，藉由管柱層析法（1 〇 %甲醇 之二氯甲烷溶液）純化殘餘物，生成白色固體之標的化合 物（1.59g，82%)。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) 5 7 . 6 1 ( m ^ 2 H )， 7.47(d，lH，J = 7.6Hz)， 7 · 3 8 ( m，2 H )， 6.20 (dd，1H，J = 7 . 7 Η z，〇·7Ηζ) ，4.70(s，2H)， 3.93(t，2H，J = 5.2Hz)， 3.48(t，2H，J = 5.2Hz)， 2.37(8，311)，2.29(3，31^)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C18H24SN6〇5 : 437.5 (M + H);結果：437.2。 5 · 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -〔（3 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮鹽 酸鹽 利用水（1 0 m 1 )和鹽水（8 0 m 1 )處理前述步 驟所製備之3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （3 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽（2 · 75g，5 · Ommo 1)。利用 2 0 %鹽酸調整該混合物之P Η至1，攪拌所生成之混合 -yy - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 一 B7 五、發明說明（97)
物 直 到 產 物結 晶 o 藉 由 過 濾 以 收 :集沈 灑 :物 5 並 利 用冰冷水 加 以 沖洗 ，且 於 真 空 下 4 5 °C 烤 :箱乾 燥 達 2 天 ， 以生成灰 白 色 固 體 之標 的 化 合 物 ( 2 • 2 5 g 9 5 % ) 0 m P 1 7 7 — 1 7 9 °C ο 1 ] Η N M R ( 3 0 1 3 Μ Η z j dm S 〇- - d 6 ) 1 1 • 1 (s > 1 Η ) 9 • 3 (s 1 H ) J 8 • 6 ( t ， J = 7 • 5 Η z y 1 H ) ， 7 • 7 5 (b r s ， 4 Η ) ? 7 . 4 2 ( m 5 4 Η )， 7 • 2 5 (d ， J = 7 • 6 H z ，1 H ) j 6 • 1 〇 (d 9 J = 7 • 7 H z ，1 H ) ， 4 • 6 5 (s 5 2 Η ) 3 • 8 0 (t 5 J = 5 • 2 H z ，2 H ) 3 • 4 〇 (Q ， J = 5 • 2 H z ，2 H ) ， 2 • 3 5 (s ， 3 Η ) J 2 • 2 4( s j 3 H ) 。質譜（ L C Μ S ，E s I ) 計 算 分析 C 18 H • 2 4 S ] M 6 〇 5 · 4 3 7 . 5( M + Η ) ; 結 果 : 4 3 7 • 2 O 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —(爷基氧鐵基）胺基—6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基 氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
利用實施例1之步驟5及實施例2之步驟5和6之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 1222441 A7 B7 五、發明說明（98 ) 法，自實施例1之步驟2所製備之3 -苄基氧羰基胺基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ ll.〇3(s，lH)， 8.47(t，J = 5.4Hz，lH)， 8.3〇（s，lH)，7.76(br s，4H)， 7.73(d，J = 7.5Hz，lH)， 7 · 4 0 ( m，5 H )， 6.18(d，J = 7.7Hz，lH)， 5.15(s，2H) ，4.73(s，2H)， 3.82(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.38(111，2^：)，2.24(3，311)。質譜（ MALDI-TOF，a —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 Ci9H24N6〇5：417.2(M + H) ，439·2 (Μ + N a ) ，455·1(Μ+Κ);結果： 417.3，439.4，455.4。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 3 —(苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 一〔 1 一（1 — 胍基氧甲基）環丙基〕胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽 -1U1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（99 ) Η
,NHa _TFA 1 . 1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲醇 於0°C下，將B2H6加入至1 一（卡基氧鑛基胺基） 環丙院竣酸（500mg，2 · lmmo 1 )之四氫咲喃 (5ml)溶液中。THF (1M，2 · lml ，2 · 1 mmol)。周溫下，隔夜攪拌該混合物’藉由K 2 C〇3 (1 · 0 g，5 m 1水）溶液處理，並以二氯甲烷（3 x 1 0 m 1 )進行萃取。利用鹽水（1 0 m 1 )沖洗有機層 ，並將其置於N a 2 S〇4上乾燥。經蒸發溶劑後’藉由層 析法（1 : 1醋酸乙酯：己烷）純化殘餘物’生成白色固 體之標的化合物（2 0 0 m g，4 3 % ) ° XH-NMR (300MHz ， CDCls) 5 7.35(m，5H)，5.30(br s，lH)’ 5.10(s，2H)，3.61(s’2H) ’ 3 . 0 2 ( b r s，lH)，0.86(s，4H)° -〔1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲氧基〕駄 利用實施例2之步驟1之方法，自前述步驟所製備之 1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲醇（2 0 〇mg ’ 〇 . 9 m m 0 1 )，製備白色固體之標的化合物（295 m g ，9 0 % ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · N 醯亞胺 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1Q0) XH-NMR (300MHz，CDCI3) 5 7.83(m，2H)，7.79(m，2H)， 7.37(m，5H)，6.23(br s，lH) ’ 5.13(s，2H) ，4'18(s，2H)， 0.93 (m，2H)，0.72(m，2H)。 3 . 〔 1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲氧基〕胺 利用實施例2之步驟2之方法’自前述步驟所製備t N -〔 1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲氧基〕酞醯亞胺 (29〇mg，0 · 8mmo 1 )，製備無色油狀物之標 的化合物（18〇mg，95%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 7,35(m，5H) ，5.6〇（br s，2H)， 5 . 2 3 ( b r s，lH)，5.09(s，2H)， 3.64(s，2H)，〇.89(m，4H)。 4 . 〔N，N -一（特丁氧碳基）〕〔1 一（节基氧 羰基胺基）環丙烷甲氧基〕胍 利用實施例2之步驟3之方法，自前述步驟所製備之 〔1 一（苄基氧羰基胺基）環丙烷甲氧基〕胺（1 8 0 mg，0 · 76mmo 1)和（N，N> —二—特丁氧羰 基）脒基吡唑（28〇mg，〇.9mmol)，製備無 色油狀物之標的化合物（3 3 0 m g，9 1 % )。 'H-NMR (300MHz ，CDC13) δ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΦΜ--------訂---------备_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_____ 五、發明說明（1Q1) 9 · 1 0 ( b r s，1 Η )， 8 . Ο 2 ( b r s，lH)，7.35(m’5H)’ 5 . 7 4 ( b r s，lH)，5.〇9(s’2H)’ 4.03(s，2H) ，1.49(s，9H) ’ 1.47(s，9H)，0.91(m，4H) ° 5 · 〔N，N> -二（特丁氧羰基）〕（1 一胺基環丙 烷甲氧基）胍 利用實施例2之步驟4之方法，自前述步驟所製備& 〔N，N — —二（特丁氧羰基）〕〔1 一（苄基氧羰基胺 基）環丙烷甲氧基〕胍（330mg，0 · 69mmo 1 )，製備無色油狀物之標的化合物（2 0 〇 m g ’ 8 4 % )° 'H-NMR (300 MHz，CDCI3) 5 9 . 0 9 ( b r s，lH)，3.96(s，2H)’ 1.52(s，9H)，1.48(s，9H) ’ 〇.67(m，2H) ，〇.60(m，2H) ° 6· 3 —苄基磺醯胺基—6 —甲基一1—丨〔N，N^ 一二（特丁氧羰基）〕〔1 一（1 一（胍基氧甲基）環丙 基胺基）羰基甲基〕} 一 2 —吡啶酮 利用實施例2之步驟5之方法’自前述步驟所製^ 〔Ν，Ν，一二（特丁氧羰基）〕〔1—環丙烷甲氧基〕 胍（100mg，0 · 3mmo 1)和實施例1之步驟5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -IU4 - ------------------- —訂---------- 修 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7
五、發明說明（102) 所製備之3 —苄基磺醯胺基一 6 -甲基一 1 一竣基甲基 2 —吡啶酮（lOOmg，0 · 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)，製備無色泡沫之標的化合物（1 2 〇 m g 6 0%)。 'H-NMR (300MHz，CDCI3) ^ 9 . 〇 8 ( b r s，lH)，7.74(s’！H) 7 · 7 2 ( s，1 H )， 7.31(d，J = 7.5Hz，lH) ’ 7 · 2 6 ( m，5 H )， 6.〇〇(d，J = 7.7Hz，lH) ’ 4.79(s，2H)，4.30(s，2H) ’ 3.97(s，2H)，2·31“，3Η) ’ 1.51(s，9H)，1.48(s，9H) ’ l.〇4(m，2H)，〇.87(m’2H) 7 · 3 —(苄基磺醯基）胺基—6 -甲基一1 一 [ (1 Ί 一？ 一口比 一（1 一胍基氧甲基）環丙基）胺基羰基甲基〕— 啶酮三氟醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用實施例2之步驟6之方法，自前述步驟所表備之 3 -苄基磺醯胺基一6 —甲基一 1— { 〔Ν，—一（ 特丁氧鐵基）〕〔1 — ( 1 一（脈基氧甲基）ί哀丙基fl女基 )羰基甲基〕} — 2 —吡啶酮（llOmg，〇 · 166 mmol)，製備白色固體之標的化合物（8 5mg， 8 9%)。 -1UD - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（1Q3) 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) 5 1 . 8 8 ( b r s，1H)，8.78(s，1H)， 8.6〇（s，lH)，7.73(br s，4H)， 7 · 3 3 ( m，5 H )， 7.13(d，J = 7.5Hz，lH)， 6.11(d，J = 7.7Hz，lH)， 4.71(s，2H) ，4.5〇（s，2H)， 3.8〇（s，2H) ，2.23(s，3H)， 〇.86(m，2H) ，0.78(m，2H)。質譜（ MALDI-TOF，α —氰基—4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 C 2 〇 Η 2 6 N 6 0 5 S :463.2 (M + H)， 485.2(M+Na);結果：463.1， 4 8 5.2。 實施例8 3 —（苄基磺醯）胺基—6 -甲基—1 一〔 （4 一胍基氧 )哌啶基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
利用實施例1之步驟6 - 1 0之方法及實施例2之步 驟5 - 6之方法，自4 -羥基哌啶製備無色泡沬之標的化 合物。 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（1()4) 11.14(s，lH) ，8.57(s，lH)， 7 . 7 4 ( b r s，4H)，7.34(m，5H)， 7.12(d，J=7.6Hz，lH)， 6.09(d，J=7.9Hz，lH)， 5.〇2(s，2H) ，4.52(s，2H)， 3.89(m，3H) ，3.36(m，lH)， 3.13(m，lH) ，2.20(s，3H)， 2·〇〇（ιη，1Η)，1·81(Γη，1Η)， 1.72(111，1；«)，1.56(111，111)。質譜（ MALDI-TOF，α —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 C 2 1 Η 2 8 N 6 0 5 S :477.2 (M + H)， 499.2 (M + Na) ，5 1 5 · 1 ( Μ + K );結果 :477.〇，498.9，514.9。 實施例9 3 — (3 —氯卡基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 3 3 納 C 令酸水 • 硫及 1 代 }
-107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 硫 1 。 ，m時 ) ο 小 '—- oo ◦ C 達 FAm 醇態 Tm甲狀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222441 A7 B7 五、發明說明（105) 冷卻該混合物至0 °C，並加入冰醋酸（1 0 m 1 )和冰。 自所生成之懸浮液冒出氯氣達4 0分鐘，定時地加入冰以 維持冰/液體之混合物。經額外之1小時後，利用乙醚（ 3 X 2 0 m 1 )萃取該混合物，利用5 %硫酸氫鈉溶液（ 2 X 2 0 m 1 )和鹽水（2 0 m 1 )沖洗結合之萃取液， 並將其置於N a 2 S 0 4上乾燥。經蒸發溶劑後，藉由閃蒸 管柱層析法（二氯甲烷）純化殘餘物，生成白色固體之標 的化合物（1 · 5 g，6 7 % )。 'H-NMR (300MHz ^ CDC13) 5 7.30 — 7.50 (m，4H)， 4 · 8 3 ( s，2 Η )。 2 · 3 -（3 —氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基_1 一 (特丁氧羰基甲基）一 2 -吡啶酮 利用實施例1之步驟4之方法，自前述步驟所製備之 3 —氯苄基磺醯氯（113mg，〇 · 5mmo 1)和實 施例1之步驟3所製備之3 -胺基一 6 -甲基一 1 一（特 丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（120mg，〇 · 5 mmol)，製備白色固體之標的化合物（1 8 0 m g， 8 4%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) <5 7.37(d，J = 7.6Hz，lH)， 7.30(m，4H) ，7.20(s，1H)， 6.〇2(d，J = 7.7Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^ -碼· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -n I a ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7___ 五、發明說明（106) 4.78(s，2H) ，4.27(s，2H)， 2.27(s，3H)，1.50(s，9H)。 3 . 3— (3 —氯卡基磺酸基）胺基一 6 -甲基一 1 — 羧基甲基一 2 —吡啶酮 利用實施例1之步驟5之方法，自前述步驟所製備之 3 -（3 -氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一（特丁 氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（170mg，〇 · 4 mmol)，製備灰白色固體之標的化合物（150mg ，1 0 0 % )。 'H-NMR (300MHz ， CDCls) 5 8.83(s，lH) ，7.45(s，lH)， 7 · 3 7 ( m，3 H )， 7.18(d，J=7.5Hz，lH)， 6.11(d，J=7.6Hz，lH)， 4.79(s，2H) ，4.56(s，2H)， 2 · 2 7 ( s，3 H )。 4 . 3 -（3 -氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一 { [ N 5 N — —*(特丁氧鑛基）〕〔2 —（脈基氧乙基 )胺基羰基甲基〕} 一 2 -吡啶酮 利用實施例2之步驟5之方法，自前述步驟所製備之 3 — ( 3 —氯〒基磺酸基）胺基—6 —甲基一 1 —竣基甲 基一2 —吡啶酮（14〇mg ，〇 · 38mmo 1)和實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一⑽ --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 ___ B7 五、發明說明（107) 施例2之步驟4所製備之〔N，-二（特丁氧羰基） 〕一2- 胺基乙氧基胍（120mg，0 · 38mmo 1 )’製備無色泡沬之標的化合物（1 4 0 m g，5 7 % ) ο 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) δ 9.2〇（s，lH)，8.46(br s，lH)， 8 . 〇 2 ( s ^ 1 Η )，7.59(s，lH)， 7.32(m，3H)，7.18(m，lH)， 6.0〇(d，J=7.7Hz，lH)， 4.9l(s，2H) ，4.26(s，2H)， 4.l4(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.63(q，J = 5.2Hz’2H) ’ 2.3l(s，3H) ，1.52(s，9H)， 1 · 4 9 ( s，9 H )。 5 · 3 -（3 —氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕} 一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽 利用實施例2之步驟6之方法’自前述步驟所製備之 3 -（3 —氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 { 〔N ，N> -二（特丁氧羰基）〕〔2 -（胍基氧乙基）胺基 羰基甲基〕} — 2 —吡啶酮（140mg，0 · 22 mmol)，製備白色固體之標的化合物（9 5mg ’ 7 4%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -110 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（1()8) 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 ll.〇〇（s，lH) ，8.74(s，lH)， 8.49(t，J = 5.5Hz，lH)， 7 . 7 4 ( b r s，4H) ，7.45(s，lH)， 7 · 4 〇（m，3 H )， 7.18(d，J=7.5Hz，lH)， 6.12(d，J=7.7Hz，lH)， 4.75(s，2H) ，4.56(s，2H)， 3.83(t，J 二 5·4Ηζ，2Η)， 3.41(m，2H) ，2.26(s，3H)。質譜（ MALDI-TOF，α —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 Ci8H23ClN6〇5S：471 · 1 (M + H)， 493 . 1 (M + Na) ，5〇9·1(Μ+Κ);結果 :471.2，493.2，5〇9.2。 類似實施例9之方式，製備下述實施例1 0 — 2 7之 化合物。 實施例1 0 3 — ( 3 —三氟甲基；基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽
-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7_五、發明說明（1G9) 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) δ l〇.97(s，lH) ，8.79(s，lH)， 8.5〇（t，J=4.6Hz，lH)， 7 . 7 4 ( b r s，4H)，7.68(m，4H)， 7.17(d，J=7.5Hz，lH)， 6.11(d，J=7.5Hz，lH)， 4.74(s，2H) ，4.68(s，2H)， 3.83(t，J = 5.4Hz，2H)， 3,41(m，2H) ，2.25(s，3H)。質譜（ MALDI-TOF，α —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 C19H23F3N6O5S : 5 0 5 . 1 (M + H)， 527.1 (M + Na) ，543· 1 (M + K);結果 :5〇 5.1，527.1，543.1。 實施例1 1 3 -（2 —三氟甲基苄基）磺醯胺基一 6 —甲基一 1—〔 ^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽
'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) ¢5 ll.〇〇（s，lH) ，9.12(s，lH)， 8.50(t，J = 5.5Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ί12 - 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（11°) 7 . 7 5 ( b r s，4H)， 7.68(m，3H) ，7.57(m，lH)， 7.24(d，J = 7.6Hz，lH)， 6.16(d，J=7.7Hz，lH)， 4.76(s，2H) ，4.66(s，2H)， 3.83(t，J = 5.4Hz，2H)， 3.39(m，2H) ，2.28(s，3H)。質譜（ MALDI-TOF，α -氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 C19H23F3N6O5S ： 5 0 5. 1 (M + H)， 527.1 (M + Na);結果：5 0 5.1， 5 2 7.1。 實施例1 2 3 -（2 —碘苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΊΊ3- ------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（111) 7 · 3 9 ( t，J = 7 7 · 2 4 ( d，J = 7 7 ·〇 9 ( t，J = 7 6 · 1 5 ( d，J = 7 4 · 7 5 ( s，2 H ) 3-83 ( t，J = 5 3 · 4 1 ( m ，2 H )
Hz
H 5 H z，1 H )， 6 H z，1 H )， 7 H z，1 H )， 4 · 6 5 ( s，2 H ) 4 H z，2 H )， 2 · 2 7 ( s ，3 H ) 質譜
MALDI-TOF a -氰基- 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 C18H23IN6O5S ： 563 . 1 (M + H)， 585.1 (M + Na);結果 562.7，584.7 實施例1 3 3 — (2 -氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
一』T:2
TFA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 s Μ D ζ Η Μ ο ο 3 R Μ Ν I Η 1 8 7 7 7 〇 5 7 5 4 9 0 0 4 8 5 ， J S ， Γ ， ， ( t b d d
S
TJ TJ (Η Η Η CD 1± IX J J • ζ , ζ ζ 00Η\lyΗΗ ， LOΗ1± LO )·4·* Η 5 ， 7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :τττ: d \)/ Η 1222441 A7 B7
五、發明說明（112) 7 · 3 6 ( t，J 7 . 2 〇（d，J 6 · 1 4 ( d ， J 7.3Hz 7 . 5 H z 7.7Hz 4 · 7 5 ( s，2 Η ) 3.83(t，J = 5 3 · 4 1 ( m ，2 H ) 2 H )， 1 H )， 1 H )， 4 · 6 6 ( s，2 H ) 3 H z，2 H )， 2 · 2 7 ( s ，3 H ) 質譜
MALDI-TOF a 氰基- 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 C18H23C 1 NeOsS : 4 7 1 · 1 (M + H) 493·1(M+Na);結果：47〇·7， 4 9 2.7。 實施例1 4 3 -（2 —溴苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1—〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
•TFA H — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 . 9 9 ( s 8 · 5 〇（t， 7 . 7 4 ( b r 7 · 6 5 ( d， 7 . 5 5 ( d， 7 · 3 8 ( t ， 1 H ) ，8 · 9 1 ( s =5 · 6 H z，1 H ) s ，4 H )， =7 · 8 H z，1 H ) =7 · 6 H z，1 H ) =7 · 5 H z ，1 H )
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11b - 1222441 A7 B7_五、發明說明（113) 7.29(t，J = 7.7Hz，lH)， 7.21 (d，J=7.5Hz，1H)， 6.14(d，J=7.7Hz，lH)， 4.75(s，2H) ，4.67(s，2H)， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.41(111，211)，2.27(8，311)。質譜（ MALDI-TOF，α -氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 Ci8H23BrN6〇5S ： 515 1 (M + H) ’ 537.1 (M + Na);結果：514.8， 5 3 6.7。 實施例1 5 3 -（3 -氟苄基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
'H-NMR (300MHz ^ DMSO-de) δ l〇.92(s，lH) ，8.73(s，lH)， ------------衣---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.49(t，J = 5.4Hz，lH)， 7 . 6 9 ( b r s，4H)，7.38(m，lH)， 7 · 2 2 ( m，3 H )， 7.17(d，J=7.5Hz，lH)， 6.12(d，J=7.7Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -lid - 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（11$ 4.74(s，2H) ，4.56(s，2H)， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.39(111，211)，2.26(3，3^1)。質譜（ MALDI-TOF，α -氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析 C18H23FN6O5S :455.2 (M + H)， 4 7 7 . 1 ( M + N a ) ，493·1(Μ + Κ);結果 :455.3，477.3，493.2。 實施例1 6 3 -（4 一氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 Η Η ΝΗ2 L，tfa 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 11.02(s，lH) ，8.66(s，lH)， 8.5〇（t，J = 5.5Hz，lH)， 7 . 7 5 ( b r s，4H)，7.39(s，4H)， 7.16(d，J=7.5Hz，lH)， 6.11(，dJ=7.6Hz，lH)， 4.74(s，2H) ，4.54(s，2H)， 3.83(t，J = 5.4Hz，2H)， 3.41(111，211)，2.26(3，3^1)。質譜（ MALDI-TOF ^ α —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1_§ emmmmw tamm ϋ I 1§ >1— i^i ^^1 a^i 备· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 .1 ( Μ + Η ) 4 7 1.1，
A7 B7 五、發明說明（115)
Ci8H23C 1 N6〇5S : 47 4 9 3 · 1 ( M + N a );結果 4 9 3.1。 實施例1 7 3 -（（2 -氯一 6 —氟）苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 -脈基氧乙基）胺基碳基甲基〕一 2 —吼π定 酮三氟醋酸鹽 Η
TFA 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 1〇.96(s，1H)，9.11(s，1H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 . ,4 9 ( t ， J = 5 • 5 H z 5 1 H )， 7 . ,7 1 ( b r s 4 H ) 7 . .4 5 ( d d J = 8 • 1 2 • 1 Hz 7 · ，3 7 ( d ， J = 7 • 6 H z ， 1 H )， 7 · .2 8 ( d ， J 8 • 1 H z 1 H )， 7 . .2 3 ( d ， J = 7 • 5 H z 1 H )， 6 . .1 6 ( d ， J = 7 • 8 H z ， 1 H )， 4 , .7 4 ( s ， 2 H ) ， 4 6 8 ( s ，2 1 H ) 2 . 83(t，J = 5.4Hz，2H)， 40(t，J = 5.3Hz，2H)， 27(s，3H)。質譜（MALDI_T〇F，α—氰基 -ΤΊ8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（11θ) 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 C18H22C 1 FN6〇5S ： 489 · 1 (M + H)， 511.1 (M + Na);結果：488.9， 5 10.9。 實施例1 8 3 -（2 —氟节基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
XH-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 ll.〇3(s，lH) ，8.86(s，lH)， 8.51(t，J = 5.5Hz，lH)， 7 . 7 6 ( b r s，4H)，7.47(m，2H)， 7 · 2 〇（m，3 H )， 6.13(d，J=7.7Hz，lH)， 4.74(s，2H) ，4.55(s，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.83(t?J = 5.5Hzj2H)， 3.39(t，J=5.6Hz，2H)， 2.26(3，311)。質譜（¥八1^1-丁〇？，“一氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析C18H23FN6〇5S : 4 5 5 . 2 ( M + H ) ，477.1 (M+Na);結果 :455. 0，477.1。 -1 19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（117) 實施例1 9 3 -（4 一氟苄基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
Ν、/^ΝγΝΗ2 Τη
TFA H — NMR (300MHz ，DMS〇一d δ 8 7 7 6 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 1 . 0 .5 1 .7 6 .3 9 .11 .7 4 • 8 4 .4 1 .2 5 一羥基 5 5 . 4 5 5 4(s，lH) ，8.63(s，lH (t，J = 5.6Hz，lH)， (b r s ，4 H )， (m，2H) ，7.16(m，3H) (d，J=7.7Hz，lH)， (s，2H) ，4.53(s，2H) (t，J = 5.3Hz，2H)， (t
H 5 H z，2 H )， 質譜（MALDI-TOF，a —氰基一 肉桂酸基質）計算分析C18H23FN6〇5S : 2 ( Μ + Η ) ，4 7 7 · 1 ( Μ 十 Ν a );結果 • 0 ， 4 7 6 · 9 。 實施例2〇 (2，3 -二氯节基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（11δ) 醋酸鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz > DMSO-de) δ 1〇.92(s，1H)，9.02(s，1H)， 8.49(t，J = 5.5Hz，lH)， 7 . 6 9 ( b r s，4H)， 7.64(d，J=8.〇Hz，lH)， 7.54(d，J = 7.7Hz，lH)， 7.36(t，J=7.9Hz，lH)， 7.23(d，J=7.5Hz，lH)， 6.15(d，J=7.7Hz，lH)， 4 · 7 5 ( s，4 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.41(t，J = 5.5Hz，2H)， 2.27(3，31*1)。質譜（]^八1^1-丁〇？，〇:—氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析C18H22C 1 2N6〇5S :5 0 5 · 1 ( Μ + Η ) ，5 2 7 · 1 ( Μ + N a ) •，結 果：504.8，527.1。 實施例2 1 3 -（3，4 一二氟苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 -T2T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（119) 醋酸鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ut:2-a 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 10.99(s，lH) ，8.77(s，lH)， 8.49(t，J 二 5·5Ηζ，1Η)， 7 . 6 7 ( b r s，4H)，7.49(m，lH)， 7.42(m，lH) ，7.24(m，lH)， 7.19(d，J = 7.5Hz，lH)， 6.13(d，J=.7Hz，lH)， 4.74(s，2H) ，4.54(s，2H)， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.39(t，J = 5.4Hz，2H)， 2.26(s，3H)。質譜（MALDI-T〇F，a —氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析C i 8 H 2 2 F 2 N 6〇5 S : 473.1 (M + H) ，495.1 (M + Na);結果 :473. 1，495.1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 2 3 — (2，4 一二氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽 -1ZZ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（12())
'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 l〇.99(s，lH) ，8.99(s，lH)， 8.51(t，J = 5.5Hz，lH)， 7 . 7 4 ( b r s，4H)，7.66(s，lH)， 7.58(d，J = 8.4Hz，lH)， 7.44(d，J=8.3Hz，lH)， 7.22(d，J = 7.6Hz，lH)， 6.15(d，J=7.9Hz，lH)， 4 . 7 5 ( s ^ 2 H ) ，4.66(s，2H)， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.41(t，J = 5.2Hz，2H)， 2.27(s，3H)。質譜（MALDI-TOF，a —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析C18H22C 1 2N6〇5S :505.1 (M + H) ，527.1 (M + Na);結 果：5〇5·1，527·1。 實施例2 3 3 -（2，5 —二氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 — 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- --------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7五、發明說明（121>
'H-NMR (300MHz ^ DMS〇-d6) ά l〇.95(s，lH) ，9.07(s，lH)， 8.49(t，J 二 5·5Ηζ，1Η)， 7.71 ( b r s，4H)，7.66(s，lH)， 7.52(d，J=8.5Hz，lH)， 7.4 5(d，J=8.6Hz，lH)， 7.24(d，J=7.5Hz，lH)， 6.15(d，J=7.8Hz，lH)， 4 • 7 6 (s ，2 H ) ，4 • 6 7 ( s ，2 H )， 3 .8 3 (t ，J 5 , .4 H z ， 2 H )， 3 .3 8 (t ，J 二 5 , .5 H z J 2 H )， 2 • 2 7 (S ，3 H ) ， 〇 質譜（ MALDI-T〇F ， a —氰基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 Ci8H22C I2N6O5S ： 5 0 5. 1 (M + H)， 527.1(M + Na);結果：5 0 5.1 ， 5 2 6.9。 實施例2 4 3 -（3，4 一二氯；基礦釀基）胺基一 6 —甲基一 1一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽 --------------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -124- 1222441 A7 B7 五、發明說明（122)
CI
TFA 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 10.968.50(
J H ) ，8 · 8 2 ( s 5 · 5 H z ，1 H ) 1 H )
7 . 7 2 ( b r 7 · 6 1 ( d，J = 7 · 6 0 ( d，J = 7 · 2 2 ( d，J = 7 6 · 1 2 ( d，J = 7 4 . 7 5 ( s，2 H ) 3.83 ( t，J = 5 3 · 3 8 ( m，2 H ) MALDI-TOF ’ a —氨基 C18H22C 12N6S s，4 H ) ，7 -8 . =8 . 6 6 ( s，1 H )， 3 H z，1 H )， 3 H z，1 H )， 6 H z，1 H )， 7 H z，1 H )， 4 · 5 9 ( s，2 H )， 4 H z，2 H )， 2.26(8，3^1)。質譜（ 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 5 〇 5 · 1 ( M + Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527.1 (M + Na);結果：504.8， 5 2 6.8。 實施例2 5 3 — (1 —萘基甲基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 1222441 A7 B7 五、發明說明（123)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 ll.〇2(s，lH) ，8.72(s，lH)， 8.51(t，J = 5.5Hz，lH)， 8.20(m，lH) ，7.93(m，lH)， 7 . 7 5 ( b r s，4H)， 0 7.67(m，lH) ，7.53(m，4H)， 7.16(d，J = 7.5Hz，lH)， 6.1〇（d，J=7.5Hz，lH)， 5.08(s，2H) ，4.74(s，2H)， 3.84(t，J = 5.2Hz，2H)， 3.42(t，J = 5.3Hz，2H)， 2·26 (s ，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C22H26N6〇5S ·· 48 7 · 5 (M + H);結果 :4 8 7 · 8。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 6 3 —(萘基甲基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 — 胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
-Υζϋ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（124) XH-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) δ ll.〇6(s，lH) ，8.62(s，lH)， 8.52(t，J = 5.3Hz，lH)， 7.86(m，4H) ，7.78(br s，4H)， 7 · 5 2 ( m，3 H )， 7.21(d，J=7.5Hz，lH)， 6.〇7(d，J=7.7Hz，lH)， 4.74(s，2H)，4.69(s，2H) ， 3.85(t，J = 5.2Hz，2H)， 3.43(t，J = 5.3Hz，2H)， 2.22(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C 2 2 Η 2 6 N 6 〇 5 S : 4 8 7 · 5 ( Μ + Η );結果 :4 8 7 · 1。 實施例2 7 3 — (2 —甲基苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ί27 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（125) 7.78 ( b r s，4H)，7.2l(m，4H)， 7.12(d，J 二 7·5Ηζ，1Η)’ 6.11(d，J=7.7Hz，lH)’ 4.75(s，2H)，4.54(s，2H) ’ 3.83(t，J = 5.4Hz，2H) ’ 3.41(t，J = 5.4Hz，2H) ’ 2.34(s，3H) ，2.26(s’3H)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 Ci9H26N6〇5S : 451·3(Μ + Η);結果：451·2° 實施例2 8 3 -（3 -氯苄基磺醯基）一 Ν -甲基胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 一吼D定酮 三氟醋酸鹽
1 · 3 — (3 —氯苄基磺醯基）—N 一甲基胺基—6一 甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —批D定酬 將碘甲烷（142mg，1 · 〇mm〇丨）加入至實 施例Θ之步驟2所製備之3 -（ 3 -氯苄基磺醯基）胺基 一 6 一甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮（ 19〇mg ，0 · 44mmo 1)和碳酸鉀（276mS ，2 . 〇 m m ο 1 )之乙腈（1 〇 m 1 )懸浮液中。周溫 ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12今 下’隔夜攪拌該混合物。加入水（5 0 m 1 )，利用醋酸 乙酯（3 X 3 0 m 1 )萃取該混合物。利用鹽水（2 X 3 0 m 1 )沖洗有機層，並將其置於N a 2 S〇4上乾燥。 蒸發溶劑後生成無色泡沬之標的化合物（1 9 5 m g， 10 0%)。 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) 5 7 . 5 1 ( s，1 H )， 7.48(d，J=7.5Hz，lH)， 7 · 3 3 ( m，3 H )， 6.11(d，J=7.6Hz，lH)， 4.75(s，2H) ，4.38(s，2H)， 3.22(s，3H) ，2.33(s，3H)， 1 · 4 9 ( s，9 H )。 2 · 3 -（3 —氯苄基磺醯基）一 N —甲基胺基一 6 — 甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2一 吡啶酮三氟醋酸鹽 利用實施例1之步驟5之方法及實施例2之步驟5 一 6之方法，自前述步驟所製備之3 -（ 3 -氯卡基搞醯基 )一 N —甲基胺基一 6 —甲基一 1 一（特丁氧羰基甲基） - 2 -吡啶酮，製備白色固體之標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6)占 1 0 · 9 7 ( s，1 Η )， 8.5〇（t，J = 5.5Hz’lH) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（127) 7 · 7 3 ( b r s， 7 · 4 2 ( m，3 Η ) 7 · 3 7 ( d，J = 7 6 · 1 2 ( d，J = 7 4 · 7 6 ( s，2 H ) 3.83 ( t，J = 5 3 · 3 9 ( t，J = 5 3 .〇 5 ( s ，3 H ) 4 H ) 7 . 5
H 5 H z，1 H )， 5 H z，1 H )， 4 · 5 3 ( s，2 H ) 4 H z，2 H )， 5 H z，2 H )， 2 · 3 1 ( s ，3 H ) 質譜 MALDI-TOF，α —氰基—4 —羥基肉桂酸基質）計算分析 CigHssC INeOsS ： 4 8 5 · 1 ( Μ + Η )， 5〇7,1(M+Na);結果：485·l， 5 0 7.1。 實施例2 9 3 -（3，4 一二氯苄基磺醯基）一 Ν —甲基胺基一 6 — 甲基一 1 一〔 （2 —脈基氧乙基）胺基鐵基甲基〕一 2 — 吼陡酮三氟醋酸鹽 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η ,νη2
TFA 利用類似實施例2 8之方式，製備標的化合物 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 〇· 7 ( s 1 H ) 8 5 H z ， 1 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222441 A7 B7_五、發明說明（128) 7 . 7 4 ( b r s，5H)， 7.66(d，J = 8.2Hz，lH)， 7 · 4 5 ( m，1 Η )， 7.42(d，J=7.5Hz，lH) ， 6.22(d，卜 7·6Ηζ，1Η)， 4.77(s，2H) ，4.55(s，2H)， 3.83(t，卜 5·3Ηζ，2Η)， 3.39(t，J = 5.6Hz，2H)， 3.〇5(8，311)，2.32(3，311)。質譜（ MALDI-TOF，α —氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析 C19H24C l2N6〇5S 5 19. 1 (M + H)， 541 . 1 (M+Na);結果：519.3， 5 4 1.4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3〇 3 -（2 —氯苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH TFA 从Λ · Ν ΝΗ2 Η 1 · 3 —(苄基氧羰基）胺一 6 —甲基一 1 一羧基甲基 一 2 -吼陡丽 將三氟醋酸（1 2 m 1 )加入至實施例1之步驟2所 製備3 -苄基氧羰基胺一 6 -甲基一 1 一（特丁氧羰基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - 1222441 A7 ___ Β7 _ _ 五、發明說明（129) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）一 2 —吡啶酮（6 · Og，17mmo 1)之二氯甲 烷（1 2 m 1 )溶液中，並於周溫下攪拌該反應溶液。經 3 0分鐘後，真空下濃縮該反應溶液，將其溶於二氯甲烷 中，並以己烷進行稀釋。藉由過濾以收集沈澱之產物，並 經真空下乾燥以生成定量產率之白色固體。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 1 3 . 1 7 ( b r s，lH)， 8 · 3 6 ( s，1 H )， 7.74(d，lH，J = 7.5Hz)， 7.35(m，5H)， 6.18(d，lH，J 二 7·7Ηζ)， 5.15(s，2H) ，4.77(s，2H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )。 2 . 3 —苄基氧羰基胺基一 6 —甲基一1 一 { 〔N， N / -二（特丁氧羰基）〕〔2 -（胍基氧乙基）胺基羰 基〕} 一 2 —吡啶酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N，N —二異丙基乙胺（〇 · 59mi ，3 · 4 mmo 1 )和Castro氏反應試劑（B〇P ; 1 · 3 1 g， 3 · Ommo 1 )加入至前述步驟所製備之3 一（苄基氧 碳基）胺基一 6 —甲基一 1 一羧基甲基一 2 — d比π定酮（ 〇· 85g，2 · 5mmo 1)和實施例2之步驟4所製 備之〔N，N> -二（特丁氧羰基）〕一 3一胺基一 1一 乙氧基胍（〇 · 86g，2 · 7mm〇 1)之 N，N —二 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ] ="T32 -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（130) 甲基甲醯胺（4 2 m 1 )溶液中。經周溫下攪拌2小時後 ，真空下濃縮反應溶液，自3 : 1醋酸乙酯：己烷中再結 晶粗產物，生成無色之固體。 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) ά 9.11(s，lH)，8.71(s，lH)， 8.36(m，lH) ，8.30(s，lH)， 7.74(d，lH，J=7.6Hz)， 7.37 (m，5H)， 6.16(d，lH，J 二 8·1Ηζ)， 5.15(s，2H)，4.72(s，2H)， 3.87(t，2H，J = 5Hz)， 3 · 3 9 ( m，2 H )， 2.81(d，2H，J = llHz)， 2.24(s，3H) ，1.42(s，9H)， 1 · 3 9 ( s，9 H )。 3 . 3 —胺基一 6 —甲基 一1一 { 〔N’N —二（特 丁氧羰基）〕〔2 —(胍基氧乙基）胺基羰基〕} — 2 -吡啶酮 將1 0 % P d (〇）/活性碳（6 4 m g )加入至 前述步驟所製備之3 -苄基氧羰基胺基一 6 —甲基一 1 一 { 〔N，N> —二（特丁氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙基 )胺基鑛基〕} 一2_吼[1 定酮（〇 · 8〇g，1 · 3 mmo 1)之乙醇：四氫呋喃（2 : 1) (96ml)溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（131) 液中。經以氮氣脫氣並回塡後，於大氣壓力和氫氣環境下 攪拌該反應溶液達1小時，隨後經由寅氏鹽過濾，並於真 空下濃縮濾液，生成無色之固體，其係未經進一步之純化 而逕予使用。 4 · 3 -（2 -氯苯基擴醯基）胺基一 6 -甲基—1 一 { 〔N，N> -二（特丁氧羰基）〕〔2 —(胍基氧乙基 )胺基羰基〕} 一 2 -吡啶酮 將2 —氯苯磺醯氯（0 · 048g，0 · 23 mm〇1)和N —甲基嗎啉（〇 .〇24ml ，0 · 22 mmo1)加入至前述步驟所製備之3-胺基一6—甲基 一 1— { 〔N，N / - 二（特丁氧羰基）〕〔2 —(胍基 氧乙基）胺基羰基〕} 一 2 —吡啶酮（0 · 1 1 g， 〇 · 2 3 m m ο 1 )之二氯甲烷（4 m 1 )溶液中。經於 周溫下攪拌達4小時後，利用額外之二氯甲烷稀釋該反應 溶液，並以飽和N a H C〇3水溶液，1 0 %檸檬酸水溶液 及鹽水加以沖洗。隨後，分離有機層，經真空下蒸發後產 物，其係未經進一步之純化而逕予使用。 5 · 3 — (2 —氯苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽 令前述步驟所製備之3 -（ 2 -氯苯基磺醯基）胺基 一 6 —甲基一 1— {〔Ν，Ν — —特丁氧鑛基）〕〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（132) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（胍基氧乙基）胺基羰基〕} 一 2 -吡啶酮溶解於二 氯甲烷（約4 m 1 )中，並於周溫下以新配製之三氟醋酸 (約2 m 1 )進行處理達4小時。經蒸發後，將粗產物溶 解於二氯甲院中，利用飽和N a H C〇3水溶液，1 0 %檸 檬酸水溶液及鹽水進行沖洗，隨後置於N a 2 S 0 4上乾燥 ，並進行過濾和蒸發。藉由Waters二氧化矽Sep-Pak (梯度 流洗液：1 0 - 5 0 %，醋酸乙酯之二氯甲烷溶液）純化 粗產物，生成標的化合物（0 · 1 1 g，8 9 % )。 iH — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 10.97(s，lH) ，9.21(s，！h)， 8.45 (t，1H，J = 5.6Hz)， 8.01(m，lH)，7.73(br S，4H)， 7 . 6 4 ( m ^ 2 H )，7.49(m，lH)， 7.21(d，lH，卜 7·6Ηζ)， 6.〇8(d，lH，J = 7.9Hz)， 4 · 6 4 ( s，2 H )， 3.80 (t，2H，J = 5.3Hz)， 3.40(m，2H) ，2.19(s，3H)。質譜（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MALDI-TOF，α -氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析 C17H21N6O5SC 1 : 479 · 1 ( M + N a )， 457 . 1 (M + H)。結果：479.4，457.3 實施例3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（133) 3 — (4 -氯苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
NH TFA 、义 NH2 如實施例3 0般，利用4 一氯苯磺醯氯（Ο · Ο 4 8 g，Ο . 2 3 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 l〇.94(s，lH) ，9 8 · 4 1 ( t 7 · 8 0 ( m 7 · 6 0 ( m 7 . 2 8 ( d 6 . 1 1 ( d 4 . 6 0 ( s 3 · 7 9 ( t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5〇（s 6 H z ) 9 ( b r 6Hz) 7 H z ) 1 Η ) ，1 H ) 1 H，J 2 H )， 2 H )， 1 H 1 H 2 H )， 2 H ^ J - 5 . 3 H z )， 3.39(111，211)，2.20(3，311)。質譜（ MALDI-TOF，α -氰基一 4 —羥基肉桂酸基質）計算分析 C17H21N6O5SC 1 : 4 7 9 · 1 (M + Na)， 457.1 (M + H)。結果：479.4 ，457·〇
J J 7 . =7 =Ί 4 H ) 實施例3 2 3 —(苯基擴酸基）胺基一 6 —甲基—1—〔 （2 —狐基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1^0- 1222441 A7 B7 五、發明說明（134) 氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 Ο α NH TFA 从Μ人NH2 Η 如實施例3 0般，利用苯磺醯氯（Ο . Ο 3 0 m 2 3 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 11.00( 8 · 4 3 ( t 7 . 8 2 ( m 7 · 6 Ο ( m 7 . 2 6 ( d 6 . 0 9 ( d 4 . 6 1 ( s 3 · 7 9 ( t 3 . 3 8 ( m MALDI-TOF ，
H
H ，9 · 3 4 ( s， lH，J = 5.5Hz)， 2 H ) ，7.75(br s， 3 H )， lH，J = 7.6Hz)， lH，J = 7.6Hz)， 2 H )， 2H，J = 5.3Hz)， 2H)，2.19(s，3H) 4 H ) 質譜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ I ϋ ϋ ^OJ ·1 ϋ a 氰基- 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C17H21N6O5SC 1 :445. 1 ( M + N a )， 423 · 1 (M + H) 。結果：445 · 1，423 · 0 實施例3 3 3 -（3 -氯苯基擴酸基）胺基一 6 —甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 137· 1222441 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（135)
NH TFA 〇、Λ · N^NHg Η ^ g 如實施例3 Ο般，利用3 -氯苯磺醯氯（Ο . Ο 4 8 〇.2 3 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 H-NMR (300MHz ，DMS〇一d (5 1 1 . 1 4 ( b r s，1H)，9.63(s，1H) ，8.45(br s，lH) ，7.77(m，6H) ，7.55(t，lH，J = 7.9Hz)， 7.29(d，lH，卜 7.6Hz)， 6.11(d，lH，J=7.7Hz)， 4 · 6 1 ( s，2 H )， 3.7 9 (t，2H，J = 5.3Hz)， 3·39(m，2H)，2·20(s，3H)。質譜（
MALDI-TOF a 氰基- 4 -羥基肉桂酸基質）計算分析
Ci7H2iN6〇5SC 1 : 4 7 9 · 4 5 7 · 1 ( M + Η )。結果：4 7 (M + N a )， • 0，4 5 7 · 0 實施例3 4 3 —（2 —甲基磺醯苯基）磺醯胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（136)
Nh2Kh tfa 利用類似實施例3 0之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 8.32(t，J = 5.5Hz，lH)， 8.21(d，J = 7.6Hz，lH)， 8.13(d，J = 7.5Hz，H)， 7 · 9 2 ( m，2 H )， 7.43(d，J=7.4Hz，lH)， 6.21 ( b r s，4H)， 6 · 1 2 ( d， ，J = 7 . · 5 Η z， ，1 Η ) 4 · 5 8 ( s ， ，2 Η )， ) 3.68(t，J = 5.4Hz，2H)， 3 · 4 7 ( s，3 H )， 3.29(t，2H，J = 5.6Hz)， 2.17(s，3H)。質譜（MALDI-TOF，a —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析C18H24N6〇5S2 : 5〇1.1(M + H)，523.1(M+Na)， 539.1 (M + K);結果：501.1，523·3 ，5 3 9 · 4。 實施例3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 % - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I------訂---------· 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（137) 3一（ 2 —蔡基礦釀基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 — 胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽
1 · 3 —（2 —萘基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一 { 〔N’N> —二（特丁氧羰基）〕〔2 -（胍基氧乙基） 胺基鑛基〕} 一 2 -吼卩定酮 將 2 —萘磺醯氯（0 · 023g，0 · lOmmo 1 )和二乙基胺基甲基一聚苯乙烯樹脂（〇 · 〇33g，約 0 · 1 Ommo 1 )加入至實施例3 0之步驟3所製備之 3 —胺基—6 —甲基—1 一 { 〔N，—二（特丁氧鑛 基）〕〔2 -（胍基氧乙基）胺基羰基〕} — 2 -吡啶酮 (0 · 050g ，0 · 10mm〇 1)之二氯甲烷（2 m 1 )溶液中。周溫下經攪拌5小時後，加入胺基甲基化 之聚苯乙烯樹脂（0 · 10g，約0 · 2〇mmo 1)和 額外之二氯甲烷（2 m 1 )，並另攪拌該反應溶液達1 6 小時。將所生成之懸浮液倒入Waters二氧化矽Sep-Pak中， 利用1 0 - 5 0 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液進行流洗，真 空下濃縮流洗之產物，將其直接用於下一個步驟中。 2 · 3 — (2 —萘基擴醢基）胺基一 6 —曱基—1一〔 2 -（脈基氧乙基）胺基碳基甲基〕} 一 2 -吼D定醒三氯 醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^ 則- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 五、發明說明（138) 將前述步驟之產物溶解於二氯甲烷（約2 m 1 )中， 並於周溫下利用新配製之三氟醋酸（約1 m 1 )進行處理 達4小時。經蒸發後，藉由Waters二氧化矽Sep-Pak ( 5 % 甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物，生成標的化合物（ 0 . 0 0 7 g 2 % )。 H — NMR (300MHz ，DMS〇一de 8.42(m，lH) ，7.98(m，3H 7.78(dd，lH，J = 8.7Hz，l ，7.63(m，2H)， 7.55(d，lH，J=7.6Hz)， 6.19(dd，lH，J=7.7Hz ，4.64(s，2H)， 3.83(t，2H，J = 5Hz)， 3.42(t，2H，J = 5Hz)， 2.26(s，3H)。質譜（LCMS，ESI) 分析ChHuNgOsSCI:473.3 (M+H 結果：4 7 3 . 2。 9 Η ζ 0 . 8 Η ζ 計算 )° --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 6 3 — (4 —溴苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
? NH〜、ΛΝΗ2
TFA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ，141 了 1222441 A7 ___BT^_五、發明説明（139) 如實施例3 5般，利用4 一溴苯磺氯（Ο · 〇 2 g，〇 . 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物 1 Η 10 8 · 7 · 7 · 6 · 4 · NMR (300MHz ^DMSO-de) δ L C 5 0 • 9〇（s，lH) ，9.51(s，lH)， 4l(t，lH，J = 5.6Hz)， 7 1 ( m，8 H )， 28(d，lH，J=7.5Hz)， ll(d，lH，J=7.7Hz)， 6〇(s，2H) ，4.11(m，2H) ’ 79(t，2H，J = 5.3Hz)， 4〇(m，2H)，2.20(s，3H)。質譜 MS，ES I )計算分析〇1711211^6〇53：6 r 3 . 0 ( M + H )。結果：5 0 3 · 0。 實施例3 7 3 一（4 —氟苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 一胍基氧乙基）胺基碳基甲基〕- 2 -吼!1定酮二氣醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如實施例3 5般，利用4 一氟苯磺醯氯（〇 · 0 2 0 g，〇 · 1 〇 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 1H-NMR (300MHz ，DMS〇一de) δ 10.90(s，lH) ，9.41(s，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（140)
8 · 4 1 ( t， 7 · 8 7 ( m， 7 · 3 6 ( m， 7 · 2 8 ( d， 6 · 1 〇（d， 4 · 6 〇（s， ，3 · 7 9 ( t 3.41 ( m， L C M S ，E S lH，J = 5.7Hz)， 2H)，7.68(br s，4H) 2 H )， lH，J = 7.5Hz)， lH，J = 7.7Hz)， 2 H ) ，4.1〇（brd s ，2 H，5 · 3 H z )， 2H)，2.20(s，3H)。質譜 I )計算分析C i 7 H 2 i N 6〇5 S F : 2 H ) 4 4 M + H )。結果：4 4 1 實施例3 8 3 -（4 一磺苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
K1LJ
N NH2
TFA --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例 般，利用4 一碘苯磺醯氯（0 · 030 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g，0 . 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 ΧΗ-ΝΜΚ (300MHz ，DMS〇一d6) δ l〇.95(s，lH) ，9.48(s 8.42(t，lH，J = 5.6Hz) 7.91(d，2H，J = 8.6Hz) 7 . 7 2 ( b r s，4H)，
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（141) 7.56(d，2H，J = 8.6Hz)， 7.27(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.1〇（d，lH，J = 7.7Hz)， 4 · 6 〇（s，2 Η )， 3.8〇（t，2H，J = 5.3Hz)， 3.39(111，211)，2.20(3，31"1)。質譜（ LCMS ，ES I )計算分析C17H21N6〇5S I : 549·1(Μ + Η)。結果：549·〇。 實施例3 9 3 — (4 —甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽
如實施例3 5般，利用4 一甲氧基苯磺醯氯（0 ·〇 2 1 g，0 · 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合 物。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ l〇.93(s，lH) ，9.11(s，lH)， 8 · 4 2 ( m，1 Η )， 7.77(d，2H，J=9.〇Hz)， 7 · 6 7 ( m，4 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（142) 7 · 2 4 ( d，1 Η， 7 · Ο 4 ( d，2 Η， 6 ·〇 8 ( d，1 Η， 4 · 6 1 ( s，2 Η ) 3 · 4 〇（m ，2 Η ) =7 . 5 Η z =8 · 9 Η ζ =8 . Ο Η ζ 3 . 7 9 ( m 2 . 1 9 ( s 5 Η ) 3 Η ) 質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C18H24N6〇6S 453.3 (M+H)。結果：453.2。 實施例4 Ο 3 —（4 一甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 C ( 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 %?
〇 ΝΗ
TFA Ν ΝΗ2 如實施例3 5般，利用4 一甲基苯磺醯氯 0.02 的化合物 g 0 . 1 0 m m 〇 充作起始物，製備標 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (300MHz，DMS〇-d 10.93(s，lH) ，9.21(s，l 8.43(t，lH，J = 5.5Hz)， 7 · 7 0 ( m，6 H )， 7.33(d，2H，J=8.2Hz)， 7.24(d，lH，J=7.6Hz)， H ) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -Ί45- 1222441 A7 _B7___ 五、發明說明（143) 6.〇8(d，lH，J = 7.8Hz)， 4.61 (s，2H) ，4.1〇（m，2H)， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3.41 (m，2H) ，2.35(s，3H)， 2.19(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C i 8 H 2 4 N 6 〇 5 S : 4 3 7 · 3 ( M + H )。結果 :4 3 7 · 2。 實施例4 1 3 -（3 —三氟甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —曱基一 1 一 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟 醋酸鹽
如實施例3 5般，利用3 -（三氟曱基）苯磺醯氯（ 〇.〇25g ，〇· l〇mm〇1)充作起始物，製備標 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 10.86( 8 · 4 0 ( t 8 · 1 5 ( s 8.09 ( d 8 . 0 d s，1 H，1 H， ，1 H ) ，1 H， ，1 H ， 8 7 7 6 ( s，1 H ) 5 H z )， 〇 H z )， 9 H z )， -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（144) 7.76(t，lH，J = 7.9Hz)， 7 . 6 7 ( b r s，4H)， 7.32(d，lH，J=7.5Hz)， 6.12(d，lH，J=7.7Hz)， 4 · 5 9 ( s，2 H )， 3.78(t，2H，J = 5.3Hz)， 3.39 (m，2H) ，2.2〇（s，3H)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 CisH2iN6〇5SF3 : 491 · 2 (M + H)。結果：491 · 1。 實施例4 2 3 — (3，4 一二氯苯基磺醯基）胺基一 6 —曱基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽
c c 如貫施例3 5般’利用3 ’ 4 一 —*氯本is酿氯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇.〇25g ，0 · lOmmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ l〇.9〇（s，lH) ，9.73(s，lH)， 8.41 (t，1H，J = 5.5Hz)， 8.〇5(d，lH，J = 2.1Hz)， 147-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 . 5 Η z 7 . 7 Η z c
TFA 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（145) 7.8〇（d，lH，J = 8.3Hz 7 · 7 0 ( m，5 Η )，
7 · 3 2 ( d，1 Η，J
6 · 1 3 ( d，1 Η，J 4 · 6 〇（s，2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3.4〇（m，2H)，2.21(s，3H)。質譜（ LCMS ，ES I )計算分析〇17112〇^^6〇53(： I2 491·2(Μ + Η)。結果：491.2。 實施例4 3 3 -（3 —氯一 4 一氟苯基磺醯基）胺基—6 —甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽 NH 0 * ^ NH2 如實施例3 5般，利用3 -氯一 4 一氟苯磺醯氯（ 〇·〇23g ，0 · l〇mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) 5 10.86(s，lH) ，9.64(s，lH)， 8.40(t，lH，J = 5.6Hz)， 8.〇5 (dd， 1H， J = 6 ·9Ηζ ，2.3Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Ί40 - 1222441 A7 B7 五、發明說明（146) ，7.79(ddd，lH， 4·5Ηζ，2·3Ηζ)， 7.65 ( b r d s，4H 7 · 5 7 ( t，1 H， 7 · 3 1 ( d，1 H， 6 . 1 2 ( d，1 H， 4 . 6 0 ( s，2 H ) 3 · 7 9 ( t，2 H， 3 · 4 0 ( m，2 H ) L C M S :475 8 7 H z 8 . 9 H z 7 . 5 H z 7 . 6 H z =5 · 3 H z )， 2.21(s，3H)。質譜 ES I )計算分析C17H20N6〇5SFC 2 ( M + H )。結果：4 7 5 · 2。 實施例4 4 3 -（4 一異丙基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH
TFA 如實施例3 5般，利用4 -異丙苯磺醯氯（ 〇.〇22g ，〇.10mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 l〇.87(s，lH) ，9.25(s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14y - 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（147) 8.43(t，lH，J = 5.5Hz)， 7.77(d，2H，J=8.4Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 6 6 ( b r s，4H)， 7.41(d，2H，J=8.4Hz)， 7.25(d，lH，J=7.6Hz)， 6.09(d，lH，J=7.7Hz)， 4 . 6 2 ( s，2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3 . 3 9 ( m，2 H )， 2.95(p，lH，J=6.9Hz)， 2 · 2 1 ( s，3 H )， 1.19(〇1，611，；=6.9112)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C2〇H28N6〇5S : 465.3 (M + H)。結果：465.2。 實施例4 5 3 —（3 -氟苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΝΗ 八^〇、Ν 义 ΜΗ2 Η
TFA 如實施例3 5般，利用3 -氟苯磺醯氯（Ο · Ο 2 Ο g，Ο . 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 ΧΗ-ΝΜΚ (300MHz ，DMS〇一d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） '150 1222441 A7 _B7_五、發明說明（148) 1〇.86(s，1H)，9.58(s，1H) 8.41(t，lH，J = 5.5Hz)， 7 · 5 9 ( m，8 Η )， 7 · 9 ( d，1 Η，J 6 · 1 1 ( d，1 Η， 4 · 6 1 ( s，2 Η )， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3.41(111，211)，2.20(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 Ci7H2iN6〇5SF : 441·2(Μ + Η)。結果：441.1。 7 · 6 Η z )， =7 · 6 Η z ) 實施例4 6 3 -（3，5 —二氯苯基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽
〇 r NH TCA N NH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用3，5 -二氯苯磺醯氯（ 〇.〇25g ，〇· l〇mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) (5 〇.86(s，lH) ，9.85(s，lH)， 8.41(t，lH，J=5.5Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -T51 - 3 Η )。質譜
O MLI
Η叫 1222441 A7 _____B7_ 五、發明說明（14今 7.93(t，lH，J = 1.8Hz 7.83(d，2H，J = 1.8Hz 7.66 (br s，4H)， 7.33(d，lH，J = 7.6Hz 6.14(d，lH，J = 7.6Hz 4 · 6 2 ( s，2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz 3 . 4 0 ( m ^ 2 H ) ，2.22(s LCMS，ESI)計算分析（：17^12〇1^6〇53〇12: 491·2(Μ + Η)。結果：491.2。 實施例4 7 3 -（3，4 一二甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽
TFA --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用3，4 一二甲氧基苯磺醯氯（ 〇·〇23g ，0 · lOmmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 XH-NMR (300MHz ，DMS〇一d
1 〇· 8 4 ( s，1 Η ) 8 · 4 2 ( t ， 1 Η ， J 6 H z
H -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（159 7 . 6 5 ( b r s，4H)，7.41(m，2H)， 7.26(d，lH，J=7.5Hz)， 7.〇5(d，lH，J=9.1Hz)， 6.〇9(d，lH，J=7.9Hz)， 4.62(s，2H) ，3.79(m，9H)， 3.4〇（111，211)，2.19(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C19H26N6〇7S : 4 8 3 . 3 ( M + H )。結果：4 8 3 · 1。 實施例4 8 3 -（ 2 -噻嗯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
如實施例3 5般，利用2 -噻吩磺醯氯（0 . 0 2 0 g，0 · 1 1 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 SΜ D ζ ΗΜ ο 〇 3 Γν RΜ Ν I Η d 9 5 J = ) J Η ， τ—- Η ， IX S ， ( t 〇 ( 9 4 • 4ο · 1± 00 Η IX ， Γ d b d ( ( 9 ο 6 9 · • 7 τ ， d d d ( ( 3 τ—I οο 6 · • 7 τ ’ S Η Η S Γν 8 4 ζ Η 4 ζ Η ο 5 \)y II Η J 4 ζ Η 3
ζ ζ Η Η 8 6 3 7 II II TJ TJ ζ Η 3 -15^ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（151) 7.12(dd，lH，J=4.9Hz，3·8Ηζ) ，6.14(d，lH，J = 7.7Hz)， 4 · 6 3 ( s，2 Η )， 3·79 (t，2H，J = 5.3Hz)， 3.37(m，2H) ，2.22(s，3H)。質譜（ LCMS ’ ES I )計算分析 Cl5H2〇N6〇5S2 : 429·6(Μ + Η)。結果：429.1。 實施例4 9 3 — (1—萘基磺醯基）胺基-6 -甲基—1—〔 （2 — 胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 —吡啶酮三氟醋酸鹽
如實施例3 5般，利用1 一萘磺醯氯（〇 . 〇 2 3 g ，〇· Γ 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 1〇.89(s，1H) ，9.73(s，1H)， 8 · 7 4 ( m，1 H )， 8.4〇（t，1H，J = 5.6Hz)， 8.21 (m，2H) ，8.08(m，lH)， 7 · 6 7 ( m，7 H )， 7.18(d，lH，J = 7.5Hz)， 6.〇4(d，lH，J = 8.〇Hz)， -------1----Aw-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ί04 - 1222441 A7 B7 五、發明説明 152 s，2 Η )， t，2H，J = 5.3Hz)， m，2H)，2.15(s，3H)。質譜 ES I )計算分析C21H24N6〇5S : (Μ + Η )。結果：4 7 3 · 2。 4.55( 3.77( 3.32( L C M S， 4 7 3.6 實施例5 Ο · 3 -（2，4，6 —三甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽
.TFA NH2 Η 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 如實施例3 5 0 . 1 〇 m m 〇 般，利用2 -釆磺醯氯（0 · 0 2 1 g 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇 d δ 0.93(s，lH) ，8·94 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 1 2 9 7 0 9 4 7 1 9 0 6 7 8 7 7 6 6 4 3 • ) · 5 Η 7II 4 ιι TJ > TJ ， ? S ? ， \)y ， Ji Τ«1 Η|Η ΤΗΧ ΤΗΧ ΗρΗ ΤΗΧ ΓΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ 1 d 1 2 1 2 2 %/ rv ， ί 5 ， t b d s d St
TJ
TJ ζ Η 5 ζ Η 5 7 5 ζ Η 7 ζ Η 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -155- 1222441 A7 B7五、發明説明（153) 3.35(q，2H，J = 5.2Hz)， 2.55(s，6H) ，2.23(s，3H)， 2.18(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C 2 〇 Η 2 8 N 6 〇 5 S : 4 6 5 · 6 ( Μ + Η )。結果 :4 6 5 · 2。 實施例5 1 3 —（2 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶麵三氟醋酸 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 頁 鹽 ΝΗ
TFA
Ή ΝΗ2 如實施例 般，利用鄰一甲苯磺醯氯（〇 · 〇 g ，0 · 1 0 m m 〇 充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s z z z \)y \)y ( z Η Η Η z z 7 H 9 5 1 H H 2 5 15 7 . . 7 7 -- · . 9 5 II || J 7 7 > || J - J - || || ) J ，}，HJJ Η ， Η Η H 2 ， ， 1—- H ^141—- Η H ? t—H ? ? ? TQ IX s’dmdd， ， (td(t(dd 9((0(4(( 83179396 • 4 00 . 4 . 1 nu 〇 · · T · T— . · 187， 7， 76
H z H 2 z ， H ) 3 z • H 1—- 00 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -156- 1222441 A7 B7 五、發明説明（154) 4 · 6 1 ( s，2 Η )， 3.79(t，2H，J = 5.2Hz)， 3.36(m，2H) ，2.61(s，3H)， 2.18(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C i 8 Η 2 4 N 6 〇 5 S : 4 3 7 · 6 ( Μ + Η )。結果 :4 3 7 · 1。實施例5 2 3 - -〔 (2 ’ 5 —·—甲基苯基礦釀基）胺基一 6 —甲基一 1 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 氟醋酸鹽
ΝΗ TCA 〇、Λ ·TFA 、N NH2 H ^ 如實施例3 5般 對一―*甲苯一 2 —擴釀氯（ 請 ka 閱 讀 背之 注 意 事 項 再 頁 〇 2g，0 · llmmo 1)充作起始物，製備標 的 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 N958730 合 化 Η 1 8 7 6 4 3 〇 4 6 0 6 8 d I〇 SΜ D zΗΜ ο ο 3 /(V RΜ 2
xiv /IV (ζ m ζ 9 Η ( Η τ—-446 . . 2 · 9 5 7 ， = 7 Η = TJ ? TJ ? TJΗ > ) > ) ϊ 1 Η Η Η Η Η ， 1± LO 1± CXI CXI rs rs rs 5 ( tmd St ζΗ 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
S Η Η 3 -157- 44 2 2 2 ί Α7 Β7 五、發明説明（155) 3 · 3 7 ( m，2 Η ) 2 · 2 8 ( s，3 Η ) L C Μ S，Ε S I )計 4 5 1 · 6 ( Μ + Η ) ，2 . 5 4 ( S ，3 Η )， ，2 · 1 8 ( S ，3 Η )。質譜（ 算分析C 1 S 丨Η 2 ί )Ν 6 0 5 S : 。結果· 4 5 1 • 1 0 實施例5 3 3 -（2 —氟苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
NH
TFA 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁
N" NH2 如實施例3 5般，利用2 —氟苯磺醯氯（Ο . Ο 2 Ο g，Ο · 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 C D 3 0 D ) 5 5 Η z )， 'H-NMR (300MHz 7.85(t，lH，J=7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 6 3 ( m 7 . 4 3 ( d 7 . 2 7 ( m 6 . 1 7 ( d 4 . 7 0 ( s 3 . 9 4 ( t 1 H )， 1 H，J = 7 2 H )， 1 H，J = 7 2 H )， 7Hz) 7 H z t，2H，J = 5.0Hz)， 3.4 9(t，2H，J = 5.0Hz)， 2.29(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 : 441 · 5 ( Μ + Η )。結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -158- 1222441 A7 B7 五、發明説明（156) 施例5 4 一（2 —氯一 6 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 一〔（2 -胍基氧丙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮 氟醋酸鹽 請 先 閱 面 之 注
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頁 如實施例 0.02 的化合物 g 〇 般，利用2 —氯一 6 —甲苯磺醯氯 1 0 m m 〇 充作起始物，製備標 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'H-NMR ( 3 00MHz ， DMS〇一d6) δ 1〇.98(s，1H)，9.05(s，1H)， 8.44(t，lH，J = 5.4Hz)， 7 . 7 4 ( b r s，4H)， 7.46(m，2H) ，7.34(m，lH)， 7.2〇（d，lH，J=7.5Hz)， 6.〇9(d，lH，J = 7.8Hz)， 4 · 6 2 ( s，2 H )， 3.79 (t，2H，J = 5.3Hz)， 3.36(m，2H)，2.63(s，3H)， 2.19 (s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C18H23N6〇5SC1 :471 . 0 ( Μ + Η )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 1222441 A7 B7
och3 五、發明説明（157) 結果· 4 7 實施例5 5 3 —（3 -溴一 6 —甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽
TFA 如實施例3 5般，利用5 -溴一 2 -甲氧基苯磺醯氯 〇·〇29g ，〇· l〇mmo 1)充作起始物，製備 標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁
0 · 8 8 ( s，1 Η ) • 4 5 ( t ， 1 Η ， J
H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
7 9 ( m， 2 4 ( d， 1 6 ( d， 1 0 ( d， 6 5 ( s， 3 . 3 7 ( m， L C M S ， E S 7 7 7 6 4 8 . 6 7 ( s 5 . 6 H z ) 2 H ) ，7 · 6 8 ( b r lH，J = 7.5Hz)， lH，J = 8.9Hz)， lH，J = 7.8Hz)， 2 H ) ，3.80(m，5H)， 2H)，2·19(s，3H)。質譜（ I)計算分析Cl8H23N6〇6SBr : s ，4 H ) • 0 ( M + Η )。結果：5 3 3 · 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 160- 1222441 A7 B7五、發明説明（158) 實施例5 6 3 -（3 —氯一 2 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用3 —氯一 2 -甲基苯磺醯氯（ 〇·〇2 3 g ，〇· 1 0 m m ο 1 )充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (3〇〇MHz ，DMS〇一d6) δ l〇.89(s，lH) ，9.65(s，lH)， 8.43(t，lH，J = 5.5Hz)， 7.81(dd，lH，J = 7.9Hz，〇.8Hz) ，7.69(m，5H)， 7.33(t，lH，J=8.0Hz)， 7.23(d，lH，J=7.6Hz)， 6.〇8(d，lH，J=7.7Hz)， 4 · 6 1 ( s，2 H )， 3.8〇（t，2H，J = 5.3Hz)， 3.36(m，2H) ，2.65(s，3H)， 2.19(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C18H23N6〇5SC1 : 4 7 1 .〇（M+H)。 結果：4 7 1 · 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 161 - 1222441 A7 B7 五、發明説明（159) 實施例5 7 3 -（2 —氯一 5 —三氟甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽
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NH
TFA N NH2 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 如實施例 般’利用2-氯一5—（二氟甲基）苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
磺醯氯（〇·〇27g ，0 · lOmmo 1)充作起始物 ，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 10.89(s，lH) ，9.9〇（s，lH)， 8.43(t，lH，J = 5.5Hz)， 8.31(d，lH，J = 1.8Hz)， 8.01 (dd，1H，J = 8 . 5 H z，2.〇Hz) ，7.9〇（d，lH，J=8.3Hz)， 7.69 ( b r s，4H)， 7.32(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.13(d，lH，J = 7.8Hz)， 4 · 6 4 ( s，2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.4Hz)， 3.35(111，211)，2.22(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C18H2〇N6〇5SC 1 F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -162- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 160 〇（M + H)。結果：525.1 實施例5 8 3 -（2，4 一二氯苯基磺醯基）胺基一 曱基一 1 — 2 -胍基氧乙基）胺基鑛基甲基〕- 2 -吼d定酮三氟 醋酸鹽
〇 ΠΗ - TFA 、Ν人ΝΗ2 Η 如實施例 般，利用 〇.〇25g,〇.l〇mmo 的化合物。 4 一 —*氯苯磺醯氯（ 1 )充作起始物，製備標 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d ( ζ ζ Ζ 6 Η Η Η 4 5 6 1
S 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 z z ) ) Η Η ζ ζ 6 6η η • . 7 2 • · · · ， 00 7— · · 9 5 8 2 ) II 7 5 ， II II II Η J J II II \)y TJ TJ TJ ， ， TJ ， XJ Η J ? Η Η 5 ) J 1 Η Η Η s 1 1 Η Η Η ， IX IX ， ， ί—I 〇〇 CX1 S ， ， ， Γ IQ 1Q ， ， ， (tddbd(d St /fv\ /IV Γ\ /(V /IV oo /IV /{\ /(V 836697202 〇 •49865.168 0 0 ····· ^/1 · · · 18 7777 ， 6 4 3 Η 2 Z Η H 3 s /IV 1± 2 2 \)/ H 2 m 7 3 3 譜質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163- 1222441 A7 B7 五、發明説明（161) LCMS ，ES I )計算分析 Ci7H2〇N6〇5SC 12 4 9 1 · 4 ( Μ )。結果：4 9 1 · 1。 實施例5 9 3— (4 —乙烯基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1—〔 2 - 氧乙基）胺基滕基甲基〕一 2 —吼D定嗣二氯醋 酸鹽
TFA Μ _ 如實施例 般，利用對一苯乙烯磺醯氯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 0.02 的化合物 g 〇 1 m m〇 充作起始物，製備標 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 9 5 8 ) 8 7 II ， II = Η II - J II = \)/ TJ TJ TJ TJ ， TJ TJ 1 Η Η S Η Η 1 Η Η ， IX CV1 CV1 IX ， ， Γ—Η IXS ， ， Γ ， ， -α， ， ctdbddd zdd /IV \^' κ(ν rv rv \. Η /IV rv 9291268099 • 4 7 7 6 2 7 ,09ow ·····. r—I . . 1877776165 s \)y ( z Z 4 Η Η 3 4 4 Η ， ， ζ XJ ) Η ζ ζ 7 Η Η · 4 6 7 ) ζ ζ Η Η 6 7 . • 7 τ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -164- 1222441 A7 B7 162 5 . 4 4 ( d 4 . 6 0 ( s 3 . 7 8 ( t 3 . 3 5 ( m 2 . 1 9 ( s 1 1 · 1 Η z ) 五、發明説明（
1 Η，J 2 Η )， 2H，卜 5·2Ηζ)， 2 Η )， 3Η)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C i 9 Η 2 4 N 6 〇 5 S ·· 4 4 9 · 6 ( Μ + Η )。結果 :4 4 9 · 2 。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 實施例6 0 3 -（2 -丁氧基一 5 -（1，1 一二甲基丙基）苯基磺 醣基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基 羰基曱基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
TFA N NH2
如實施例3 5般，利用2 (正一 丁氧基）一 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο IX ο m/ ο g 物 3 4口 3 化 〇 的 • 標 〇備 C製 氯， 醯物 磺始 苯起 -作 基充 戊} 0 1 I ο - m 2 m
d I 〇 s M D z H M 0 〇 3 R M N 1 H z H ， 4 ) · H 2 5 ， ， z m H ， ( 7 ) 8 · H ， 6 8 1—- ) · -I ， H 7 J s t—H ， ， ， )H d s H 1 Γ t—I ， ID Γ ， IQ ( b s d 8((( 00 4_ 1± 00 . 4 15 o . . . 18 8 7 H lx d 6 7 z H 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -165- 1222441 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -166- 1222441 A7 B7 五、發明説明（164 ) 10.8 1 (br s，lH)， 9 . 8 5 ( b r s，lH)， 8.56(t，lH，卜 1·9Ηζ)， 8.43(dd，lH，J=8.3Hz，1.4Hz ，8.34(m，lH)， 8.18(d，lH，J = 8.2Hz)， 7.81(t，lH，J = 8.0Hz)， 7 . 6 0 ( b r s，4H)， 7.34(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.13(d，lH，J=7.7Hz)， 4.55(s，2H) ，3.77(m，2H)， 3.38(m，2H)，2.2〇（s，3H)。質譜 LCMS，ES I )計算分析C17H21N7〇7S : 4 6 8 · 2 ( M + H )。結果：4 6 9 · 2。 實施例6 2 3 -（4 —氯一 3 -硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽
o JtH-TFA N NH2 如實施例3 5般，利用4 一氯一 3 -硝基苯磺醯氯（ 〇·〇26g ，0 . 10mm〇1)充作起始物，製備標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-167- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 165 的化合物。 'H-NMR (300MHz ， DMS〇一d6) 5 10.9 9.92 .4 4 .3 8 .0 2 7 . 9 .6 8 .3 6 ,15 .5 8 .7 9 • 3 8 CMS 0 2 . 〇 ( b r s ，1 H ) ( b r s ，： I H )， d，1 Η， t ，1 Η， d d，1 Η (d，1 Η b r s ， 2 . 8 8 ( ( ( 2
J
Hz) .6 H z ) 8 . 5 H z 8.5Hz 2 1 H z ) I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填1¾頁) 7 7 6 4 L 5 〇 d，1 H， d，1 H， b r s ， 4 H )， J - 7 . 5 H z J - 7 . 9 H z 2 H )， t，2H，J = 5.4Hz)， 111，211)，2.22(3，3^1)。質譜（ E S I )計算分析C17H20N7〇7SC 1 : (M + H )。結果：5 〇 2 · 1 。 、?! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 3 3 -（ 4 一甲基鑛基胺基本基礦酸基）M女基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽
ΝΗ -TFA ΝΗ2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -168- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 166 如實施例3 5般，利用4 一（乙醯胺基）苯磺醯氯 0.023 的化合物。 g 〇.1 〇 m m 〇 充作起始物，製備標 'H-NMR (3〇〇MHz ，DMS〇一d (5 1 0 . 1〇· 8 . 4 7 . 7 7 . 6 7 . 6 7 . 2 6 · 0 4 . 6 3.7 3 . 3 2 . 0 分析C ：4 8 8 6 ( b r s ， 3 2 ( s，1 H ) 1 ( t，1 H，J 6 ( d，2 H，J 9 ( d，2 H 3 ( b r s 1 H ) 5 J = 8 J = 9 4 H ) J = 7 J = 8 5 H z ) 9 H z ) 0 H z )
3(d，lH，J=7.6Hz) 8(d，lH，J=8.1Hz) 1 ( s，2 H )， 9(t，2H，J = 5.4Hz) 9(m，2H)，2.19(s， 7 (s ，3H)。質譜（LCMS H )
H ) E S H 2 5 N 7 0 6 S ： 4 8 0 . 2 ( M + H ) 計算 結果 請 先 閲 讀 背 注 意 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇· 實施例6 4 3 -（4 一特丁基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1—〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -169- 1222441 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1222441 A7 B7 五、發明説明（ 醋酸鹽 168
)· TFA 八，、[j 义 NH2 如實施例3 5般，利用4 一（三氟甲基）苯磺醯氯（ 0 . 025g ，〇.l〇mmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 ’ iH — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 ，1 H，J = 5 ，2 H，J = 8 ，2 H，J = 8 r s ，4 H ) ，1 H，J = 7 ，1 H，J = 8 ，2 H )， ，2H，J = 5.3Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 3 ( s， .5 H z ) .2 H z ) .5 H z ) ， .5 H z ) • 0 H z ) 1 0 . 8 . 4 8 . Ο 7.9 7 . 6 7.3 6 . 1 4 . 5 3 . 7 2 . 2 分析C 果·· 4 〇（t 1 ( d 1 ( d 9 ( b 1 ( d 2 ( d 9 ( s 8 ( t 0 ( s 1 8 H 2 9 1 . ，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 iNeOsSFa： 491 . 2 (M + H)。結 2 。 實施例6 6 3 -（3 —氰基苯基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -171 - 1222441 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169) 鹽
如實施例3 5般，利用3 -氰基苯磺醯氯（ 〇·〇20g ，〇· lOmmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 ‘ ^-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) ά 1 Ο . 9 1 ( b r s，lH)， 9 . 7 3 ( b r s，lH)， 8.4〇（t，lH，J = 5.6Hz)， 8 · 2 7 ( t，1 H，J = 1 · 6 H z )， 8.09 (dd，1H，J - 7 . 9 H z，1 . 6 H z ) ，7.72(m，5H)， 7.33(d，lH，J = 7.5Hz)， 6.12(d，lH，J=7.6Hz)， 4.59(s，2H)，4.1〇（br s，2H)， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3.38(111，211)，2.21(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 Ci8H2iN7〇5S : 448·2(Μ + Η)。結果：449.2。 實施例6 7 3 - (4 -甲基磺醯基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 裝· 訂 -172- 1222441 A7 B7 170
TFA 五、發明説明（ 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 氟醋酸鹽
NH nh2 如實施例3 5般，利用4 -（甲基磺醯基）苯磺醯氯 (〇·〇24g ，〇· l〇mmo 充作起始物，製備 標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 〇· • 4 7 · 6 · 4 . .5 .7 .4 8 7( 〇（t 6 ( s 2 ( d 2 ( d 9 ( s 8 ( t 0 ( m 〇（s
H
H 4 H ) ，7 · 1 H，J = 7 1 H，J = 7 2 H )， 2 H ， J = 5 7 8 ( s 4Hz) 6 ( b r 5 H z ) 8 H z ) 2 H z ) 1 H ) s ，4 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析C :5〇
2 H ) ，3.28(s，3H) 3H)。質譜（LCMS’ES
8 H 2 4 N 6 0 7 S 5 0 .2 ( M + H ) 計算 。結果 實施例6 8 3 -丹黃酰基胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基 )胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -173- 1222441 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
44 2 2 2 A7 B7 172
五、發明説明（
NH
.TFA Ή ΝΗ2 如實施例3 5般，利用五氟苯磺醯氯（Ο · Ο 2 8 g ，〇.1 1 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) δ
7 . 5 5 ( d，1 Η，J 6 · 2 7 ( d，1 Η，J 4 · 6 8 ( s，2 Η )， 3 · 9 4 ( t，2 Η，J 3 . 4 8 ( t ，2 H ， J 7 7 6H_z) 6 H z ) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 分析C 果：5 J = 5 ·〇 H z )， J = 5 · 0 H z )， (s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 HiTNeOsSFs： 513 . 5 (M+H)。結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH _CA 〇、又 n m〇 Η 實施例7 0 3 -（2，5 —二氯苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽 5 -二氯苯磺醯氯（ 〇· 025g ，0 · l〇mmo 1)充作起始物，製備標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -175- 1222441 A7 B7 五、發明説明（173 ) 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ l〇.89(s，lH) ，9.68(s，lH)， 8.44(t，lH，J = 5.5Hz)， 8.〇3(d，lH，J = 2.1Hz)， 7 · 7 〇（m，6 H )， 7.29(d，lH，J=7.6Hz)， 6.13(d，lH，J=7.9Hz)， 4 · 6 5 ( s，2 H )， 3.8〇（t，2H，J = 5.2Hz)， 3 . 3 9 ( m ^ 2 H ) ，2.22(s，3H)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 Ci7H2〇N6〇5SC I2 : 491. 〇（M + H)。結果：491.1 。 實施例7 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -（2 -硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽
如實施例3 5般，利用2 -硝基苯磺醯氯（ 〇.〇23g ，〇· lOmmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -176- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 174 1 H NMR(3〇0MHz ， CD3〇D) δ 8.00(dd^lH^J=7.6Hz^l.7Hz) ，7.91(dd，lH，J = 7.8Hz，1.4Hz )，7.77(m，2H)， 7.59(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.26(dd，lH，J = 7.7Hz ，4.70(s，2H)， * 3.92(t，2H，J = 5.2Hz) 3.48(t，2H，J = 5.2Hz) 2.31(8，311)。質譜（1^01^3 分析 C!7H21N7〇7S : 4 6 8 · 5 ( :4 6 8 · 1 。 0 . 8 Η z ) ，E S I )計算 M + H )。結果 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 訂 3 施例7 2 一二（4 一硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 τ·丁 j νη2
TFA o2n 如實施例3 5般，利用4 一硝基苯磺醯氯（ 〇.〇22g ，〇.l〇mmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 H — NMR (300MHz ，DMS〇一d δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 177- 1222441 A7 B7 五、發明説明（175 ) 1 1 · 1 7 ( S，1 Η ) 8.9Hz)， 8 · 9 H z )， 7 · 6 H z )， 7.8Hz)， • 8 2 ( m，2 H )
8 · 4 3 ( d，4 Η，J
8 · 1 2 ( d，4 Η，J 7 · 8 4 ( m，4 Η )，
7 · 6 Ο ( d，1 Η，J
6 · 3 4 ( d，1 Η，J 4 · 6 3 ( s ， 2 H )， 3.38(m，2H) ，2.29(s，3H)。質譜 LCMS，ES I )計算分析 C23H24Ns〇llS2 : 6 5 3 · 6 ( M + H )。結果：6 5 3 · 1。 實施例7 3 3 —（2，5 —二甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基— 1—〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽
TFA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用2，5 -二甲基苯磺醯氯（ 〇 .〇23g ，〇· l〇mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CDs〇D) ά 7.38(d，lH，J=7.7Hz)， 7.35(d，lH，J = 2.8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -178- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 176 7 . 1 2 ( d d 7 ·〇 4 ( d， 6 · 1 3 ( d， 4 . 7 3 ( s， 3 . 9 5 ( t， 3 · 8 3 ( s， 3 · 5 0 ( t， 2 · 2 6 ( s， 分析C 1 9 H 2 6 :4 8 3 · 1 。 ，J -1 H， 1 H， 2 H ) 2 H， 3 H ) 2 H， 3 H ) 9.0Hz，2.8Hz)， J = 9 · 0 H z )， J = 7 · 7 H z )， J = 5 . 0 H z )， ，3.76(s，3H)， J = 5 . 1 H z )， 。質譜（LCMS，ESI)計算 (M + H )。結果 實施例7 4 3 —（4 一丙基苯基磺醯基）胺基—6 -甲基一 1 一〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽
TFA Η叫 請 先 閱 讀 背 之 注 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 如實施例3 5般，利用4 -正丙基苯磺醯氯（ 〇22g ，0 . l〇mmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 iH — NMR (3〇〇MHz ， CD3〇D) δ 7 · 7 Ο ( m，2 Η )， 7.47(d，lH，J=7
Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -179- 1222441 A7 B7 177 7 d，2 Η d ， 1 Η 7 . 9 Η ζ 7.7Ηζ 5 .〇 Η ζ 5 . 0 Η ζ 7 . 6 Η ζ 五、發明説明（ 7.30 4 · 7 〇（s，2 Η )，
3 · 9 3 ( t，2 Η，J
3 · 4 8 ( t，2 Η，J
2 · 6 3 ( t，2 Η，J 2.29(s，3H)， 1 · 6 3 ( sextet，2Η，】 = 7·5Ηζ)， 〇.92(1：，311，1=7.3112)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C2〇H28N6〇5S 465.6 (M + H)。結果：465.2。 實施例7 5 3 —（2 -甲基一 5 —硝基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽
TFA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
K K NH2 如實施例3 5般，利用2 -甲基—5 -硝基苯磺醯氯 (〇·〇24g ，〇· l〇mm〇1)充作起始物，製備 標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 11.04(s，lH) ，9.87(s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -180- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 8 . 4 8 . 3 8 . 3 ，7 · 7 . 6 7 . 3 6 . 1 4 . 5 3 . 7 3 . 3 2 · 1 分析C :4 8 8 〇 7 5 2 8 2 9 (d (t (d 7( (d (d (d (s (t (m (s ^ H 2 178 7 ，lH，J = 2.5Hz) ，1H，J = 5 · 5 H z ) d，lH，J = 8.4Hz b r s ， 4 H )，
Hz 請 先 閲 % 背 1 H， 1 H， 1 H， 2 H ) 2 H， 2 H ) 3 H ) 8 7 7 5 H z ) 5 H z ) 6 H z )
=5 · 3 H z )， 2 · 7 5 ( s，3 H ) 質譜（LCMS，ES 計算 N7O7S ： 482 . 5 (M + H)。結果 之 注 意 事 項
訂 2 · 實施例7 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -( 〔（2 醋酸鹽 2 —三氯甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟
TFA Η ΝΗ2 如 〇.〇 的化合 實施例3 5般，利用2 _ (三氟甲基）苯磺醯氯（ 25g，0 · lOmmo 1)充作起始物，製備標 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -181 - 1222441 A7 B7 五、發明説明（179 ) 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 10.95(s，lH) ，9.5〇（s，lH)， 8.45(t，lH，J 二 5·4Ηζ)， 8.15(m，lH) ，7.98(m，lH)， 7.8 0 (m，2H)，7.73(br s，4H)， 7.28(d，lH，卜 7.6Hz)， 6.12(d，lH，J = 7.7Hz)， 4 . 6 3 ( s，2 H )， 3.8〇（t，2H，J = 5.2Hz)， 3.36(111，211)，2.21(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 CisHsiNeOsSFs : 491·5(Μ + Η)。結果：491.1。 實施例7 7 3 —（2，3 -二氯苯基磺醯基）胺基—6 —甲基一1 — 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用2，3 -二氯苯磺醯氯（ 〇.〇23g ，〇·〇9mmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -182- 1222441 A7 B7 五 、發明説明（18() 8 7 7 7 6 4 1 . 0 .4 5 .9 7 7 . 9 ，7 · .5 0 .2 4 .1〇 .6 3 .8 0 2(( 1 7 L C M S 4 9 1. 〇
d d (d 7( t ， d， d， s 5 t ， m， E S (M d b 1 1 1 2 2 1 H ) ，9.58(s，lH)， H，J 二 5 · 5 H z )， lH，J = 8.〇Hz，1.3Hz) ，lH，J=8.1Hz，1.3Hz s，4 H )， J = 8 ·〇 H z )， 1 = 7 . 5 H z )， J = 7 . 7 H z )，
r H H H H H H J = 5 · 2 H z )， ，2 · 2 1 ( s，3 H )。質譜（ I)計算分析 CHH20N6O5SC12 + Η )。結果：4 9 1 . 1。 請 先 閱 讀 背 之 注 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 8 3 -（2 -三氟甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽如〜。、X，
0 fj NH2 如實施例3 5般，利用2 -（三氟甲氧基）苯磺醯氯 (0 . 0 2 5 g 標的化合物。 〇 1 0 m m 〇 充作起始物，製備 >線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -183- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 181 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d 7 7 0 . 9 .4 4 .9 8 7 . 7 .2 6 4
L .8 0 .3 6 CMS 0 7 . 3 ( s，1 H ) (t，1 H，J (d d，1 H， 5 ( m，5 H ) (d (d (s (t
H 5 · 5 H z ) =7 . 9 H z 7 . 5 1 ( m 5 H z ) 7 H z ) 1 . 6 H z 2 H )， 1 H，J 1 H，J 2 H )， 2 H ^ J = 5 . 3 H z )， m，2H)，2.21(s，3H)。質譜 ES I )計算分析 CHHsiNeOeSFs : (M + H )。結果：5 0 7 · 1。 實施例7 9 3 -（4 一（3 -氯一 2 -氰基苯氧基）苯基磺醯基）胺 基一 6 -甲基一 1 一〔（ 2 —狐基氧乙基）胺基鑛基甲基 〕一 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Μ 〜0"ίΡΝΗ2
.TFA 如實施例35般，利用4 一（3 -氯一 2 —氰基苯氧 基）苯磺醯氯（0.032g 起始物，製備標的化合物。 O.lOmmol)充作 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 184- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 8 7 7 7 7 7 6 4 0 . 9 • 43 .8 9 .7 2 .5 7 • 30
L .7 9 .3 4 CMS 7 4 . (d (m (d (m (d (d (s (t (m ，E 〇（ 182 1 2 ，3 ，1 ，1 ，2 ，2 ，2 S I M + 1 H ) ，9 H，J = 5 H，J = 8 H )， H，J = 8 H )， H，J = 8 H ， J = 7 • 4 3 ( s • 3 H z ) • 7Hz) • 1 H z ) • 4 H z ) • 7 H z )
H 請先閲讀背面之注意事項再填1¾ 裝_
H H，J = 5 ·〇 H z )， H)，2.2〇（s，3H)。質譜 )計算分析C 2 4 H 2 4 N 7〇6 S C 1 H )。結果：5 7 4 · 1。 頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8〇 3 —（2 -氯一 4 一氟苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 -〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽
NH
TFA κ …「NH2 如實施例3 5般，利用2 -氯一 4 一氟苯磺醯氯 〇 g 1 0 m m 〇 充作起始物，製備標 的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -185- 1222441 A7 B7 五、發明説明（^3 ) 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 10.92(m，lH) ，9.34(s，lH)， 8.44(t，lH，J = 5.5Hz)， 8.04 (dd，1H，J = 8 . 9 H z，5.9Hz) ，7.69(m，5H)，7.36(m，lH)， 7.23(d，lH，J=7.6Hz)， 6.1〇（d，lH，J=7.7Hz)， 4 · 6 3 ( s，2 H )， 3.8〇（t，2H，J = 5.0Hz)， 3.37 (m，2H) ，2.20(s，3H)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 CwHuNeOsSC 1 F :475·0 (M + H)。結果：475. 1。 實施例8 1 3 —（5 —氯一 2 —甲氧基苯基磺醯基）胺基—6 —甲基 —1 一〔 （2 —脈基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一 2 —吼口疋 酮三氟醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用5 -氯一 2 -甲氧基苯磺醯氯 (〇. 025g ，〇· llmmo 1)充作起始物，製備 標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 186· 1222441 A7 B7 五、發明説明（184 ) 10.89( 8 · 4 4 ( t 7 · 6 8 ( m 6 . 1 0 ( d 4.65 ( s s，lH) ，8.67(s，lH)， ，lH，J = 5.4Hz)， ，6H) ，7.23(m，2H)， ，lH，J = 7.8Hz)， ，2H)，3.79(m，5H)， 3 · 3 8 ( m，2 H ) ，2 · 1 9 ( s，3 H )。質譜 乙〇^13，丑3 1)計算分析〇18；«_23?^6〇63〇1 487· 〇（M + H)。結果：487.1 。 實施例8 2 3 —（2 —甲氧基一 5 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲 基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡 啶酮三氟醋酸鹽
八〆〇、Λ · TF ^ N NH2 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用2 -甲氧基一 5 —甲基苯磺醯 〇mm r—H 〇 g 3 2 ο 〇 /IV 氯 物 始 起 作 充 製 物 合 化 的 標 備
d I 〇 s Μ D z H M 〇 0 3 r\ R M N 1 H
s rv 8 8 〇 1—I
\)/ H 8 8 5 4 9 2
H H 1 d /V 8 5 7 z H 5 5 δ H 4 s Γ b z (H 8 9 6 · 7 || 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187- 1222441 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 、發明説明（!85 ) 7 · 4 0 ( d d y 1 J = 8 • 5 H z ， 1 . 9Hz) 7 · 2 〇 ( d ， 1 H ， J 二 7 • 6 H z ) 5 7 . 〇 7 ( d， 1 H y J 二 8 • 5 H z ) 7 · 1 6 ( d， 1 H j J 二8 • 9 H z ) ， 6 · 〇 7 ( d ， 1 H ? J = 7 • 7 H z ) 4 · 6 5 ( s ， 2 H ) ，3 · 8 〇 ( m ， 5 H )， 3 · 3 9 ( m ， 2 H ) ，2 · 2 7 ( s 3 H )， 2 . 1 7 ( s ， 3 H ) 。質譜 ( L C M s ，E S I )計
分析 C i 9 Η 2 6 N 6 〇 6 S : 4 6 7 · 6 ( Μ + Η )。結果 :4 6 7 · 1。 實施例8 3 3 -（4 一苯基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 ΓΤΠ. ,ΧΗ^τρλ 、人 νη2 Η 2 如實施例3 5般，利用4 一苯基苯磺醯氯（ 〇.〇26g ，〇· l〇mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ^ DMSO-de) 5 l〇.9〇（s，lH) ，9.41(s，lH)， 8.42(t，l，J = 5.4Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -188- 1222441 A7 B7 86 7 · 9 1 ( d 7 . 8 3 ( d 7.71 ( m 7 . 3 1 ( d 6 . 1 1 ( d 4 . 6 1 ( s 3 · 7 6 ( t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明& 2H，J = 8.5Hz)， 2H，J=8.5Hz)， 6 Η ) ，7.46(m，3H)， lH，J = 7.6Hz)， lH，J = 7.7Hz)， 2 H )， 2H，J = 5.0Hz)， 3.37(m，2H)，2.19(s，3H)。質譜 LCMS，ES I )計算分析 C23H26N6〇5S : 499.6 (M + H)。結果：499.2。 實施例8 4 3 -（5 —氯噻吩一 2 -磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2-胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2—吡啶酮三氟 醋酸鹽
TFA Ή nh2 如實施例3 5般，利用5 -氯噻吩一 2 -磺醯氯（ 0 ·〇23g ，0 . llmmo 1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 10.9 8.44 Η Η 7 6 ( s，1 Η ) 5 Η ζ )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -189- 1222441 A7 B7 五、發明説明) 7 . 6 7 ( b r s，4H)， 7.46(d，lH，J=4.1Hz)， 7.34(d，lH，J=7.5Hz)， 7.18(d，lH，J=4.1Hz)， 6.16(d，lH，J=7.7Hz)， 4 · 6 4 ( s，2 H )， 3.8〇（t，2H，J = 5.2Hz)， 3.38(111，211)，2.24(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C15H19N6〇5S2C 1 : 463. 〇（M + H)。結果：463.1 。 實施例8 5 3 — (6 -氯萘一 2 -硫醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽
Jj19* TFA 丨人MH2 I ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 5般，利用2 -（ 6 -氯）萘磺醯氯（ 〇·〇26g ，〇· 10mm〇1)充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 l〇.87(s，lH) ，9.53(s，lH)， 8 · 5 3 ( s，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -190- 1222441 A7 B7 五 8 8 8 7 7 6 4 、發明説η
L • 38(t，lH，J = 5.5Hz)， • 1 7 ( m，2 Η )， • 〇5(d，lH，J = 8.8Hz)， • 91 (dd，1H，J = 8 . 7 H z，1 . 8 H z 7 . 6 8 ( m，5 H )， • 32(d，lH，J=7.6Hz)， • 〇9(d，lH，J = 7.9Hz)， • 5 6 ( s，2 H )， • 76(t，2H，J = 5.2Hz)， •36(m，2H)，2.17(s，3H)。質譜 CMS，ES I )計算分析 C2iH23N6〇5SC 1 〇7.〇（1^ + 11)。結果：507.1。 實施例8 6 3 — (6 -溴萘一 2 -磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三氟醋 酸鹽 I------------辦衣I — (請先閲讀背面之注意事項再頁)
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
TFA 如實施例 般，利用2 -（ 6 -溴）萘磺醯氯 〇.0 3 3 g ，〇· 1 1 m m〇1 )充作起始物，製備標 的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 191 - 1222441 A7 B7 五 1〇 8 · 8 · 8 · 8 · 8 · 7 · ，7 )， 7 · 6 · 4 . 、發明説明\ 89
L C
• 8 5 2 3 8 3 3 11 0 4 9 0 • 7 7 · 3 2 〇8 5 6 7 6 3 9 MS 〇 s d d d ( 6 d d s t m E ( ，1 ，1 ，1 d ， d d (b ，2 ，2 ，2 S I M +
H H H H H
r H H H H H ) H H ) ，9.53(s，lH)， )， ，卜 5 · 4 H z )， )， ，J = 8 · 8 H z )， ，J = 8 · 8 H z )， H，J = 8.7Hz，1.6Hz) lH，J=8.8Hz，1.8Hz s，4 H )， ，J 二 7 · 6 H z )， ，卜 7 · 7 H z )， )， ，卜 5 · 2 H z )， )，2.17(8，311)。質譜（ 計算分析C 2 i H 2 3 N 6〇5 S B r ·· )。結果：5 5 3 ·〇。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 ¥ 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8 7 3 -（3 -溴苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
ΝΗ
TFA fj nh2 如實施例2般，利用3 -溴苯磺醯氯（0 · 1 2 8 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -192- 1222441 A7 B7 五、發明説明（19Q ) ，0 . 5 0 1 m m ο 1 )充作起始物，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) 5 7.98(t，lH，J = 1.8Hz)， 7 . 7 5 ( m，2 Η )， 7.5〇（d，lH，J = 7.6Hz)， 7·4〇（ΐ，1Η，】 = 8·〇Ηζ)， 6.22(d，lH，J=7.6Hz)， 4 · 6 9 ( s，2 H )， 3.93(t，2H，J = 5.2Hz)， 3.49(t，2H，J==5.2Hz)， 2.31 (s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析Ci7H2〇N6〇5SBr : 501·5 (M+H) ° 結果：5 0 1 · 3。 實施例8 8 3 —（喹啉一 8 —擴醯基）胺基一6 —甲基一 1—〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利用類似實施例3 0之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ^ CDsOD) 5 9.0 6 — 9.05 (m，lH)， 8.40 — 8.37 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -193- 1222441 A7 B7 五 、發明説明（191 ) 8 · 16 (d ，J = 7 · 0 Η ζ ， 7 · 6 8 -7.59 (m ，3 Η ) 6 · 〇6 (d，J = 7 · 6 Η ζ， 4 · 5 7 (s ，2 Η )， Η Η 3.71(t，J = 10.5Hz，2H)， 3.34 — 3.33 (m，2H)， 2 · 1 7 ( s ，3 Η )。質譜（L C M S，E S I )計算 分析 C2〇H23S〇5N7: 474.4 (M + H);結果 ••4 7 4.3° 實施例8 9 3 —(喹啉一 5 -磺醯基）胺基一 6 -甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利用類似實施例3 0之方法，製備標的化合物 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) δ 9 . 3 2 ( b r s，lH)， 8.62 — 8.30(m，4H) ， 7.73-7.7 0 (m，lH)， 7 . 2 8 ( b r s，lH)， 6.12(d，J = 6.6Hz，lH)， 4 · 6 2 ( s ，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 194- 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 192 .2 4 ( b r s，2 H )， 7 ( b r s ，2 H )， 3 ( s ，3 H )。 質 譜（ L CM S， E SI )計 算 2 0 Η 2 3 S 〇 5 N 7 ： 4 7 4 • 4 (M + H ) ;結 果 4 3 〇 實施例9 0 3 — (1 —甲基咪唑一 4 一磺醯基）胺基一 6 —甲基一1 一〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三 氟醋酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利用類似實施例3 0之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) δ 7 . 7 3 ( b r s，2H) ，7.36(d，lH)， 6·37 — 6.35(m，2H)， 4.89(s，2H) ，3.86(bs，2H)， 3 . 4 3 ( b r s，2H)，3.34(s，3H)， 2.34(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C i 5 Η 2 2 S 〇 5 N 8 : 4 2 7 · 4 ( Μ + Η );結果 4 2 7.4。 實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -195- 1222441 A7 B7 五、發明説明（) 1 y〇 3 -（3 —甲基喹啉一 8 -磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔—胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮三 氟醋酸鹽
利用類似實施例3 0之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) 5 8.89(d，J = 2.2Hz，lH)， 8.3〇（dd，J = 1.3，7.3Hz，lH)， 8.17 — 8.16(m，lH)， 8.10(dd，J = 1.3，7.〇Hz，lH)， 7.62(t，J = 7.4Hz，lH)， 7.5〇（d，J=7.6Hz，lH)， 6.〇9(d，J = 7.1HzlH)， 4 · 5 9 ( s，2 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.9〇（t，J = 5.1Hz，2H)， 2.55(8，3«^，2.19(3，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C21H26S〇5N7 : 4 8 8 . 5 ( M + H );結果 488. 5。 實施例9 2 3 -（2 -吡啶基磺醯基）胺基一 6 -甲基—1 一〔 （2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -196-
I 22441 A7 B7五、發明説明（194 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 3 -（ 2 -吡啶基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 — {〔N，N/-二（特丁氧羰基）〕〔2 —(胍基氧乙基 )胺基羰基甲基〕} 一 2 —吡啶酮 自2 —氫硫基吡啶（500mg·，4 · 5mmo 1) 和1 N H C 1 ( 5 m 1 )之攪拌反應混合物，於0 °C下 冒出氯氣達1小時。利用二氯甲烷（3 x 5 0 m 1 )萃取 該反應混合物，置於N a 2 S ◦ 4上乾燥，並濃縮生成澄淸 油狀物，其係立即使用。將N，N -二甲基胺基吡啶（ 200mg)加入至2 —吡啶磺醯氯（50mg， 0 · 178mmo 1)和實施例30之步驟3所製備之3 一胺基一 6 —甲基一 1— { 〔N，—二（特丁氧羰基 )〕〔3 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕} 一 2 -吡啶 酮（781112，〇.162 111111〇1)之二氯甲烷（2 m 1 )的攪拌反應混合物中。攪拌反應混合物達1 6小時 ，經真空下濃縮及矽膠管柱層析（4 %甲醇/ 9 6 %/二 氯甲烷）純化後，生成白色固體之標的化合物（3 4 m g ，30%產率）。質譜（LCMS，ES I)計算分析 C26H37S〇9N7: 6 24 · 6 (M + H);結果 6 2 4.1。 2 · 3 -（2 -吼η定基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^ • 197 - (請先閲讀背面之注意事項再 -裝· 頁)
、1T 線 1222441 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（195 ) 〔（2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮三氟 醋酸鹽 將三氟醋酸（0 · 5ml)加入至3 ——吡啶基 磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 一 { 〔N，N> —二（特丁 氧羰基）〕〔2 —（胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕} 一2 一 口比D定酮（34mg ，〇· 〇55mmo 1)之二氯甲院 (1 m 1 )的攪拌反應混合物中。周溫下攪拌該反應混合 物達2小時，並藉由Waters Sep-Pak ( 2 g ) ( 1 0 %甲醇 / 8 9 %二氯甲烷/ 1 %三氟醋酸）加以純化，生成黃色 固體之標的化合物（9 m g，3 9 %產率）。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇d) 5 8 · 9 2 ( s，1 Η )， 8 . 7 0 ( b r s，lH)， 8.15(d，J = 8.〇Hz，lH)， 7.57 — 7.49 (m，2H)， 6.23(d，J = 7.6Hz，lH)， 4 · 6 7 ( s，1 H )， 3.91(t，J = 5.〇Hz，2H)， 3.47 (t，J = 5.〇Hz，2H)， 2.3〇（s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C i 6 H 2 i S 〇 5 N 7 ·· 4 2 4 · 4 ( M + H ) •’ 結果 4 2 4 · 1。 實施例θ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐）" (請先閱讀背面之注意事項再填 1^:頁) -裝· 訂 線· 198- 1222441 A7 _B7 _五、發明説明) 1 y〇 3 —（3 —吡啶基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 -胍基氧丙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸鹽
利用類似實施例9 2之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) 5 8.92( br s，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 . 7 0 ( b r s，1 H )， 8.16(d，J = 8.〇Hz，lH)， 7.57 — 7.49 (m，2H)， 6.23(d，J=7.6Hz，lH)， 4 · 6 7 ( s，2 H )， 3 · 9 ( t，J = 5 ·〇 H z，2 H )， 3.47(t，J = 5.0Hz，2H)， 2.3〇（s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析 C16H21S〇5N7: 424.4 (M + H);結果 4 2 4.1。 實施例9 4 3— (4 —乙基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -199- 1222441 A7 B7 五、發明説明（197)
〇 0
.TFA 如實施例2般，利用4 一乙基苯磺醯氯（Ο 0 2 g 〇.4 9 8 m m ο 充作起始物，製備標的化合物 'H-NMR (300MHz ， CD3‘〇D) δ 7 7 7 7 1 4 7 4 7 • 93 • 48 • 68 (d，2H，J=8.4Hz) (d，lH，J = 7.6Hz) (d，2H，J = 8.4Hz) (dd，lH，J=7.7Hz 1 ( s ， 2 H )， 〇 5 H z -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21 L 4 • 22 CMS 5 0 . (t，2H，J = 5.1Hz)， (t，2H，J = 5.1Hz)， (q，2H，J=7.6Hz)， (s，3 H )， (1，311，了=7.6112)，。質譜（ ，ES I )計算分析 C19H25N6〇5S : 5 ( M + H )。結果：4 5 1 · 2。 實施例9 5 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 -胍基氧乙基）一 N —甲基胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮三氟醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -200- 1222441 A7 B7 五、發明説明（198 )
利用實施例1之步驟6 - 1 0之方法及實施例2之步 驟5和6之方法，自2 —（甲基胺基）乙醇製備標的化合 物。 'H-NMR (300MHz ， CD3〇D) δ 7.65(m，2H) ，7.35(m，2H)， 6.16(m，lH)， 5.04 — 5.01 (m，2H)， 3.97 — 3.92 (m，2H)， 3.69 — 3.63 (m，2H)， 3·29(s，3H)，2·36(s，3H)。質譜（ LCMS ，ES I )結果 Ci9H26S〇5N6 ·· 451 . 4 (M + H):結果：451 .4。 ------------裝— (請先閲讀背面之注意事項再頁)
、1T 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例9 6 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -異丙基一 1一〔 (2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮鹽酸鹽
於氮氣下，將3—氰基一6—甲基一2 (1H)—吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 201 - 1222441 A7 B7 五、發明説明（ 199 啶酮（10 · Og，74 · 6mmo 1)之無水四氫呋喃 (1 0 0 m 1 )溶液冷卻至一 7 8 °C，並令其緩慢地與經 由注射器注入之二異丙基醯胺鋰溶液（4 0 m 1之1 · 4 Μ溶液和8 5 m 1之2 · 0 Μ溶液’總計爲2 2 6 m m ο 1 )反應。經回溫至0 °C並攪拌達2小時之後，加 入甲基碘（10ML，160mmo 1)，並於周溫下攪 拌該反應混合物達1 8小時。將反應混合物倒入至 〇· 67N Na〇Η溶液（300ml)中，令相分離 ，利用二乙醚沖洗水層，並利用水萃取結合之有機層。利 用6N HC 1酸化結合之水層至PH4，並利用二氯甲 烷進行萃取，以鹽水沖洗該二氯甲烷層，將其置於 N a 2 S ◦ 4上乾燥，進而進行過濾。真空下濃縮濾液，並 藉由閃蒸管柱層析法（1 : 1 二氯甲烷：醋酸乙酯）純 化殘留物，生成淡黃色固體之標的化合物（2 . 1 5 g， 8 % ) 'H-NMR (300MHz » CDC 1 (5 請 先 閲 讀 背 之 注 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 3 . 2 5 ( b r s，1 H )， 7.84(d，lH，J = 7.5Hz)， 6.23(d，lH，J=7.5Hz)， 3 ·〇〇（septet ，1H，J 二 7·0ΗΖ)， 1.36(s，3H)，1.34(s，3h)。 自管柱亦回收單甲基化之副產物3 —氰基一 6 —乙基 —2 (1H)—吡啶酮（5 · 5〇g ，50%)，其係用 於製備實施例9 7之標的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -202- 1222441 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2()()) 'H-NMR (300MHz ， CDC 13) 5 7,84(d，J = 7.5Hz，lH)， 6.23(d，J = 7.4Hz，lH)， 2.76(q，J=7.6Hz，2H)， 1.35(t，J = 7.5Hz，3H)。 2 · 3 -羧基一 6 -異丙基—2 (1H)—吡啶酮 令前述步驟所製備之3-氰基一6-異丙基一2 ( 1 Η )—吡啶酮（2 · 9 2 g ，1 8 · 0 m m ο 1 )溶解 於熱50% (v/v)硫酸（45m 1 )中，並迴流達3 小時。經冷卻至周溫後，將反應混合物倒入至冰水（ 2〇0 m 1 )中，經由過濾以收集所生成之沈澱物，利用 水進行沖洗，隨後經由空氣和真空乾燥，生成白色固體之 標的化合物（2 · 8 3 g，8 7 % )。 'H-NMR (300MHz ， CDCI3) 5 13.67(s，lH)， 1 2 . 7 5 ( b r s，lH)， 8.56(d，lH，J=7.5Hz)， 6.56(dd，lH，J = 7.6Hz，1.6Hz) ，3 ·〇 2 ( septet，lH，J = 6.9Hz)， 1.41(s，3H)，1.39(s，3H)。 3 . 3 -（苄基氧羰基）胺基一 6 -異丙基一 2 (1H )一吡啶酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂 線 -203 - 1222441 A7 B7 五、發明説明（） 201 令前述步驟所製備之3 -羧基一 6 -異丙基一 2 |H ) —吡啶酮（2 . 8 2 g， 二苯 基磷醯疊氮化物（3 · 5 0 m 三乙胺（2 · 3〇ml ，16 5 m m 〇 及 1 )之 1 ，4 二噁烷（1 0 0 m 1 )溶液迴流達1 6小時。加入；醇（ 1 · 6 5 m 1 ，1 5 · 9 m m 〇 1 )和額外之三乙胺（ 2 · 40ml ，17 · 2mm〇 1 )，並令該反應溶液迴 流另2 4小時。經於真空下濃縮該反應混合物後，令殘餘 物溶解於二氯甲烷中，利用ρ Η 1之鹽水，飽和 N a H C〇3水溶液及ρ Η 7之鹽水進行沖洗，將其置於 M g S 0 4上乾燥，並進行過濾。藉由閃蒸管柱層析法（梯 度流洗液，1 0 - 2 5 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液）純化 經蒸發之濾液，生成淡黃色固體之標的化合物（1 . 1 〇 g，2 5 % )。 'H-NMR ( 3 00MHz，CDC13) 5 請 先 閲 fir 之 注 s 麵 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 . 6 1 ( b r s， 8 . 0 5 ( b r d，l 7 · 6 7 ( s，1 H )， 6 .〇 8 ( d，1 H，J 5 · 2 1 ( s，2 H ).， 2 . 8 0 ( septet ， 1 H 1 · 2 8 ( s ，3 H )， 1 H )， H，J = 7 · 7 . 3 9 ( m =7 · 7 H z
Hz) 5 H )
9 H z )， (s ，3 H 4 3 -（节基氧擬基）胺基一 6 -異丙基一 1一（特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -204 - 1222441 A7 B7 五、發明説明 、202 丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮 令前述步驟所製備之3 -（苄基氧羰基）胺基- 6 異丙基一 2 ( 1 Η ) 口比n定酮 0 g • 84 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m m ◦ 1 )溶 氣下將其冷卻 基甲矽烷基） mmol)， 注射器加入溴 mmol)， 經於真空下濃 :醋酸乙酯） (1 . 3 8 g 1 Η — N M R 8 · 0 0 ( b 7 · 7 8 ( s 6 . 1 5 ( d 5 · 1 9 ( s 2 . 7 2 ( m 1 . 2 6 ( s MALDI-TOF ， 4 2 3.2 ( 解於無水四氫咲喃（3 0 m 1 )中，並於氮 至0 °C。藉由注射器加入1 · 0 Μ二（三甲 醯胺鋰之己烷溶液（4 · 2 m 1 ，4 . 2 並攪拌該反應混合物達1小時。隨後，藉由 醋酸特丁酯（0.70ml，4.3 並於周溫下攪拌該反應混合物達1 6小時。 縮後，藉由閃蒸管柱層析法（1 : 1 己烷 純化粗產物，生成灰黃色油狀之標的化合物 ，9 〇 ％ )。 (300MHz，CDC13) δ r d，lH，J = 7.8Hz)， ，1H) ，7.36(m，5H)， ，lH，J=7.9Hz)， ，2H) ，4.79(s，2H)， ，1H) ，1.46(s，9H)， ，3^1)，1.23(8，3!1)。質譜（ 龍膽酸基質）計算分析C 2 2 H 2 8 N 2〇5 : M + N a )。結果 4 2 3 · 6。 • 3 -胺基一 6 -異丙基—1 一（特丁氧羰基甲基） 2 -吡啶酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 裝 訂 -205- 1222441 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 令前述步驟所製備之3 -（苄基氧羰基）胺基一 6 -異丙基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 -吼π定酮（ 1.35g，3.37mm〇i)和 1〇% Pd(〇） /活性碳（0 · 1 2 g )溶解於甲醇（5 0 m 1 )中，進 行脫氣，回塡氮氣，並於同溫，同壓及氫氣下攪拌達2小 時。經由寅氏鹽過瀘該反應混合物，經蒸發濾液後，生成 金色油狀物之標的化合物，其係未經進一步之純化而逕予 使用。 6 · 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -異丙基一 1 一（特丁氧羰基甲基）一 2 —吡啶酮 令前述步驟所製備之3 -胺基一 6 -異丙基一 1 一（ 特丁氧羰基甲基）一 2 -吡啶酮（假定係3 . 37 mmo 1)和 N —甲基嗎啉（1 · 〇m l ，9 · 1 mm〇 1 )溶解於二氯甲烷（20ml )中，並令其冷卻 至0°C。加入間一甲苯磺醯氯（〇·· 67g，3 · 5 m m ο 1 )之二氯甲烷（5 m 1 )溶液，並於周溫下攪拌 該反應混合物達1 6小時。經於真空下蒸發後，令粗產物 溶解於二氯甲院中，利用1 0 %檸檬酸水溶液，飽和 N a Η C〇3溶液及鹽水進行沖洗，將其置於M g S〇4上 乾燥，並進行過濾。蒸發濾液生成褐色固體之標的化合物 (1.24g，88%)。 iH — NMR (300MHz，CDC 13) δ 7.65(m，2H)，7.58(br s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 請 先 聞 % 背 之 注 意 事 項 再 b 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 206- 1222441 A7 B7 五、發明説明（2(M) ，J = 7 · 8 Η z )， )， ，J = 7 · 9 H z )， )，2·67(γπ，1Η) )，1.41(s，9H) )，1.19(s，3H) 了 · 4 6 ( d，1 Η 7 · 3 3 ( m，2 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · Ο 8 ( d，1 Η 4 · 6 9 ( s，2 Η 2 · 3 8 ( s，3 Η 1 . 2 2 ( s，3 Η 7· 3-（3-甲基苯基磺醯基）胺基一6一異丙基一 1 一（羧基甲基）—2 —吡啶酮 令則述步驟所製備之3 -（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺 基一 6 -異丙基一 1 一（特丁氧鑛基甲基）〜2 一 ρ比卩定酮 (1 · 2 4 g ，2 · 9 5 m m ο 1 )溶解於二氯甲院（ 2 〇m 1 )中，並於周溫下與三氟醋酸（8rn 1 )反應達 2小時。經於真空下蒸發後，令粗產物溶解於二氯甲院中 ，利用P Η 7緩衝液和鹽水進行沖洗，將其置於M g .s〇4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上乾燥，並進行過濾。蒸發濃液生成淡黃色固體之標的化 合物（0.72g，67%)。質譜（LCMS，ESI )，計算分析 ChHuNsOsS : 365 · 4 (M + H )，結果：3 6 5 · 1。 8 · 3 -（ 3 -甲基苯基擴醯基）胺基—6 -異丙基一 1— { 〔N，N / -二（特丁氧羰基）〕一2 -（胍基氧 乙基）胺基羰基甲基} 一 2 —吡啶酮 令前述步驟所製備之3 -（ 3 -甲基苯基磺醯基）胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1222441 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（205) 基一 6 -異丙基一 1 一（羧基甲基）一 2 —吡啶酮（ 〇· 71g ， 1 · 95mmo 1) ，Castro 氏試齊[J( B〇P ，〇· 905g ，2 · 05mmo 1)及實施例 2 之步驟4所製備之〔N，N — -二（特丁氧羰基）〕一 2 —胺基乙氧基胍（〇 . 710g，2 . OOmmo 1)溶 解於二氯甲烷（4 0 m 1 )中，並於周溫下與三乙胺（ 〇 . 75ml ，5 · 4mm〇 1)反應達3天。經於真空 下濃縮後，令粗產物溶解於二氯甲烷中，利用1 〇 %檸檬 酸水溶液’飽和N a H C 0 3溶液及鹽水進行沖洗，將其置 於N a 2 S 0 4上乾燥，並進行過濾。藉由閃蒸管柱層析法 (5 %甲醇之二氯甲烷溶液）純化經蒸發之濾液，生成淡 黃色固體之標的化合物（0 · 7 0 g，5 4 % )。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 9 · 1 5 ( s，1 Η )， 8.34(br t，lH，j = 5.〇Hz)， 7 . 6 7 ( m ^ 3 Η )，7.59(s，1H)， 7.4〇（d，lH，J = 7.9Hz)， 7 · 3 4 ( m，2 H )， 6.06(d，lH，J = 7.9Hz)， 4.86(s，2H)，4.〇9(m，2H)， 3.58(dd，2H，J=8.8Hz，5.0Hz) ，2.86(m，lH)，2.38(s，3H)， 1.52(s，9H) ，1.47(s，9H)， 1.2〇（s，3H) ，1.17(s，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)_观- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂： s«. 1222441 A7 B7 五、發明說明（2G9 9 · 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -異丙基一 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 { 2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基丨一 2 —吡啶酮 鹽酸鹽 令前述步驟所製備之3 -（ 3 -甲基苯基磺醯基）胺 基一 6 -異丙基一 1 一 { 〔N，-二（特丁氧羰基） 〕一 2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基} 一 2 —吡啶酮（ 0 · 70g，1 · 05mmo 1)溶解於二氯甲烷（1〇 ml )中，並於周溫下與三氟醋酸（5m 1 )反應達
2 · 5小時。自乙腈/水中冷凍乾燥經蒸發之粗產物，藉 由閃蒸管柱層析法（梯度流洗液，經氣體氨飽和之1 〇 一 2 0 %甲醇之二氯甲烷溶液）純化該粗產物，並自4 N H C 1之乙醇（2 〇m 1 )溶液蒸發後，生成白色固體之 標的化合物（0 · 3 6 g，6 8 % )。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 10.91 ( b r s，lH)， 9.34(brd s，lH)， 8.49(t，lH，J = 5.5Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.65 (m，6H) ，7.43(m，2H)， 7.28(d，lH，J=7.8Hz)， 6.14(d，lH，J = 7.9Hz)， 4 · 6 9 ( s，2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.3Hz)， 3-38 (m,2H) ’2·19(πι，1Η)，
ZOU 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 __五、發明說明（2〇7) 2.3 5(s，3H)，1.13(s，3H)， l.〇8(s，3H)。質譜（LCMS，ESI)計算 分析，C2〇H28N6〇5S : 465 · 5 (M + H)。結果 ••4 6 5.1。 實施例9 7 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —乙基一 1—〔（ 2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基）一 2 -吡啶酮三氟醋 酸鹽
Τη 利用類似實施例9 6之方法，製備標的化合物 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5
TFA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 . 9 2 ( s 8 · 4 2 ( t， 7 · 7 1 ( b r 7 . 6 7 ( s， 7 . 6 4 ( t， 7 · 4 2 ( d， 7 · 2 9 ( d， 6 · 0 7 ( d， 4 · 6 2 ( s， 3 · 7 9 ( t ， 1 H ) ，9 · 3 2 ( s =5 · 6 H z，1 H ) s ，4 H )， H )， =3 ·〇 H z，1 H ) J = 6 . 1 H z，1 H ) J = 7 · 7 H z，1 H ) J = 7 · 8 H z，1 H ) 2 H )， J = 5 · 4 H z ，2 H ) 1 H ) ------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（2G8) 3.34(t，J = 5.6Hz，2H)， 2.24(s，3H)。質譜（MALDI-TOF，α —氰基一 4一羥基肉桂酸基質）計算分析C19H26N6〇5S: 4 5 1 . 2 ( M + H ) ，473.2(M + Na);結果 :45 1.1，473.〇。 實施例9 8 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —丙基一 1 一 {2 -（胍基氧乙基）胺基羰基甲基} - 2 —吡啶酮三氟醋酸 鹽
於TFA 利用類似實施例9 6之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 1 1 . 2 5 ( s ^ 1 Η ) ，9.32(s，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J ， J ? J Λ7 h shhhhhh t—I cxi r—H cxi cxi 〇〇 tbmddstm \' /l\ /(V /^- /(\ /IV /—V r\ 81297115 49420683 87776433 H 2 m J rv ) 3 z 6 H 5 7 5 \)/ II H J 4
) z z H H 7 7 . . 7 II II _—- J
z H 3 5 II J ^2Tt- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（2Q9) 2.45(t，2H，J=.7Hz)， 2.35(s，3H)， 1 · 5 〇（sextet ，2H，J=7.5Hz)， 〇·89(t，3H，J二7·3Hz)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C2〇H28N6〇5S : 465·5(Μ + Η)。結果：465.1。 實施例9 9 3 -（3 —甲基苯基擴醯基）胺基一 6 一甲基一 1 一〔（ 2 一 n 〃一甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮鹽酸鹽 A 丫，
Sh Η。 先後利用碳酸氫鈉（0 · 7 8 g，9 · 2 m m ο 1 ) 和甲基碘（Ο · 32ml ，5mmo 1)處理實施例5之 步驟5所製備之3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 .（2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基} — 2 — 口比D定酮三氟醋酸鹽（0 · 2g，〇 · 42mmo 1 )的N ，N —二甲基甲醯胺（6 m 1 )溶液，並於室溫下攪拌達 2 · 5小時。高真空下蒸發該反應混合物，利用鹽水處理 殘餘物，並以1 Μ H C 1調整其ρ η至1。藉由過濾以 收集不溶物。利用二氯甲烷（5 X )萃取水層。利用飽和 之碳酸氣納i谷液（2 X )卒取結合之二氯甲院萃取液。利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -212 - --------------------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（210) 用1 Μ H C 1調整結合之水性碳酸氫鹽萃取液之ρ η至 1。藉由過濾以收集不溶物，並令其與自酸性鹽水處理所 獲致之先前固體相結合。高真空下隔夜乾燥該固體，隨後 利用甲醇處理’並經過濾以除去不溶物。蒸發發濾液以生 成白色固體之標的化合物（154mg，75%)。 1H — NMR (300MHz ， DMS〇一d6) δ 9 · 3 〇（s，1 Η )， 8.8 5(t，J = 5.3Hz，lH)， 8 . 1 4 ( s，4 Η )， 7.61 — 7.66(m，2H)， 7.39 — 7.44(m，2H)， 7.23(d，J=7.6Hz，lH)， 6.〇8(d，J=8.2Hz，lH)， 4 · 6 7 ( m，2 H )， 3.91(t，J = 5.1Hz，2H)， 3.93(m，2H) ，3.28(s，3H)， 2.35(s，3H) ，2.19(s，3H)。質譜（ LCMS，ESI)計算分析 C19H26N6〇5S : 451 (M + H);結果：451 · 2 °MS— MS of 4 5 1.2 peak gave 4 0 8 . 9 ( M - C ( 二 N H ) N H )。 實施例1 0 0 3 -（3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -丙基一 l 一〔（ 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）:213 - -- --------------------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（211) 2 — N 〃一乙基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶 酮鹽酸鹽
利用類似實施例9 9之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (3〇〇MHz ，DMS〇一 d6)5 9 . 2 6 ( b r s， 1H)， 8.55(t，lH，J 二 5.2Hz)， 7 . 9 5 ( b r s，4H) ，7.64(m，2H)， 7 · 4 2 ( m，2 H )， 7.24(d，lH，J=7.5Hz)， 6.〇8(d，lH，J = 7.7Hz)， 4 · 6 3 ( s，2 H )， 3.87( br t，2H，J = 5.0Hz)， 3.66(q，2H，J=6.9Hz)， 2 . 3 5 ( s ^ 3 H ) ，2.19(s，3H)， 1.09(1，3^1，1=6.9^12)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C2〇H28N6〇5S : 46 5 . 5 ( M + H )。結果：465.1 。MS— MS o f 4 6 5.1 peak gave 423.0 (M—C ( =N H ) N H )。 實施例101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΖΊ4 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（212) 3_ (3 一甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 - N 〃一苄基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶 酮鹽酸鹽
利用類似實施例9 9之方法，製備標的化合物。 質譜（LCMS，ES I )計算分析C25H3〇N6〇5S ·· 5 2 7 · 6 ( M + Η )。，結果·· 5 2 7 · 0。M S — MS of 5 2 7.0 peak gave 4 8 5 . 0 ( M - C (=N H ) N H )。 實施例1 0 2 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基—1 一〔（ 2 - N 〃一丁基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡陡 酮鹽酸鹽
利用類似實施例9 9之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ， CDC13/CD3〇D) (5 7.64(m，2H)， 7.42(d，lH，J = 7.7Hz)， 7 · 3 6 ( m ，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :2Ί5-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT---------線φ-· 1222441 A7 B7 五、發明說明（213) 6 · 1 1 ( d，1 Η，J 4 · 7 〇（s，2 Η )， 3 · 5 8 ( t，2 Η，J 3 · 4 9 ( t，2 Η，J 2 · 3 9 ( s ，3 Η )， 7.7Hz 7 . 3 H z 4 · 9 H z .3 0 ( s
H 1.64(m，2H) ，1.36(m，4H)， 〇.95(1，3^1，>1=7.2^12)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C22H32N6〇5S : 493,6 (M + H)。結果：493.3。MS— MS o f 4 9 3-3 peak gave 452.0 (M—C ( =N H ) N H )。 實施例1 0 3 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 - N -甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 三氟醋酸鹽 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Λ
TFA 1 . 〔N，N>——二（特丁氧羰基）〕2 -（苄基氧羰 基胺基）乙氧基一N—甲基胍 將偶氮二羧酸二乙酯（520mg，3 · Ommo 1 )加入至實施例2之步驟3所製備之〔N，N / -二（特 丁氧鑛基）〕2 -（卡基氧鑛基胺基）乙氧基脈（9 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 五、發明說明（21今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mg，2.0mmol)，甲醇（121//1，3·0 mmo 1)及三苯膦（790mg，3 · Ommo 1)之 四氫呋喃（3 0 m 1 )溶液中。周溫下，隔夜攪拌該混合 物。加入醋酸乙酯（5 0 m 1 )，利用飽和N a H C〇3溶 液（4 0 m 1 )，鹽水（2 X 4 0 m 1 )進行沖洗，將其 置於N a 2 S 0 4上乾燥。經蒸發溶劑後，藉由閃蒸層析法 (〇 - 4 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液）純化殘餘物，生成 白色固體之標的化合物（3 8 5 m g，4 1 % )。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5 7.36(m，5H)，5.30(br s，lH)， 5.11(s，2H)， 4.12(t，J = 5.〇Hz，2H)， 3.50(t，J = 5.0Hz，2H)， 3.07(s，3H) ，1.48(s，9H)， 1 · 4 3 ( s，9 H )。 2 · 〔N’N^ -二（特丁氧羰基）〕2 —胺基乙氧基 —N —甲基胍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氫氣（球形瓶）下，氫化前述步驟所製備之〔N ’ -二（特丁氧羰基）〕2 -（苄基氧羰基胺基）乙氧 基一 N —甲基胍（7〇0mg ，1 · 5mm〇 1)和 1〇 %Pd/C (70mg)之甲醇（20ml)和氯仿（5 m 1 )之混合物達1小時。經由寅氏鹽過濾以除去觸媒’ 並於真空下濃縮濾液。藉由閃蒸層析法（9 5 : 5二氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21今 燒：經氯飽和之甲醇）純化殘餘物，生成無色泡沬之標的 化合物（250mg，50%)。 iH - NMR (300MHz，CDC 13) ό 4.l4(t，J = 5.0Hz，2H)， 3 〇9(s’3H) ’ 3.〇6(Q，J = 5.0Hz，2H)， 3 . 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 {〔N’N> —二（特丁氧羰基）〕〔2 -（N -甲基 胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕} 一 2 —吡啶酮 將Castro氏反應試劑（B〇P ) ( 3 5 5 m g， 〇.8mmo1)加入至實施例5之步驟2所製備之3— (3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一羧基甲基 一 2 — 11 比 11 定酮（253mg，〇.75mmol)，前述 步驟所製備之〔N，N> -二（特丁氧羰基）〕2 -胺基 乙氧基一N —甲基胍（2 50mg ，〇 · 75mmo 1 ) 及二異丙基乙胺（180//1 ，1 . Ommo 1)之N， N -二甲基甲醯胺（1 〇m 1 )溶液中。室溫下，隔夜攪 拌該混合物。加入醋酸乙酯（5 0 m 1 )，利用飽和 NaHC〇3溶液（2x2〇ml)，10%檸檬酸（2x 2〇m 1 )及鹽水（2 0 m 1 )進行沖洗，將其置於 N a 2 S〇4上乾燥。經於真空下蒸發溶劑後，藉由管柱層 析法（2 : 1醋酸乙酯：己烷；隨後2 %甲醇之二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 巧1〇 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（21θ) 溶液）純化殘餘物2次，生成白色固體之標的化合物（ 38〇mg，78%)。 'H-NMR (300MHz ， CDCI3) 5 8.12(s，lH)，7.67(m，3H)， 7.48(d，J=7.6Hz，lH)， 7.34(s，lH) ，7.31(s，lH)， 7 ·〇 9 ( m，1 H )， 6.〇8(d，J=7.8Hz，lH)， 4 . 6 1 ( s，2 H )， 4.02(t，J = 5.1Hz，2H)， 3.46(q，J = 5.3Hz，2H)， 3.〇9(s，3H) ，2.39(s，3H)， 2.37(s，3H) ，1.53(s，9H)， 1 · 4 7 ( s，9 H )。 4 . 3 —（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（2 — N —甲基狐基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一 2 — 吡啶酮三氟醋酸鹽 室溫下，攪拌前述步驟所製備之3 -（ 3 -甲基苯基 磺醯基）胺基一6 —甲基一1— { 〔N，N> —二（特丁 氧鑛基）〕〔2 —（N -甲基狐基氧乙基）胺基擬基甲基 〕} — 2 —吡陡酮（37〇mg ，〇· 57mmo 1)和 三氟醋酸（2 m 1 )之二氯甲烷（3 m 1 )混合物達2小 時。經於真空下蒸發溶劑後，藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g ----------—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -iny- 1222441 A7 B7 五、發明說明（217) ，1 0 %甲醇之二氯甲烷溶液）純化殘餘物，生成無色泡 沬之標的化合物（3 1 0 m g，9 6 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 1〇.91(s，1H) ，9.28(s，1H)， 8.43(t，J = 5.5Hz，lH)， 8.09(d，J = 5.〇Hz，lH)， 7 . 9 3 ( b r s，2H)，7.66(s，lH)， 7.62(m，lH)，7.43(m，2H)， 7.24(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.09(d，lH，J = 7.7Hz)， 4 . 6 2 ( s ^ 2 H )， 3.79(t，2H，J = 5.2Hz)， 3.35(q，2H，J = 5.4Hz)， 2.77(d，J=4.8Hz，3H)， 2.35(8，311)，2.19(3，3^1)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析 C19H26SN6〇5 : 4 5 1 . 0 ( M + H );結果：451.1°MS— MS of 4 5 1-1 peak gave 394.9 (M—C( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =N H ) N C H 3 )。 實施例1 0 4 3 —(苄基磺醯基）胺基一6 —甲基—1 一〔 （2 — N- 甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮三氟醋酸 鹽 -ZZU - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441
A7 _B7_ 五、發明說明（21δ) s
•TFA 利用類似實施例1 0 3之方法，製備標的化合物。 'H-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ l〇.89(s，lH) ，8.57(s，lH)， 8.47(t，J = 5.5Hz，lH)， 8.09 ( b r s，lH)，7.93(s，2H)， 7 · 3 4 ( m，5 H )， 7.13(d，卜 7.5Hz，lH)， 6.1〇（d，J=7.7Hz，lH)， 4.73(s，2H) ，4.51(s，2H)， 3.83(t，J = 5.4Hz，2H)， 3 · 4 1 ( m，2 H )， 2.77(d，J=4.9Hz，3H)， 2.25(s，3H)。質譜（MALDI-TOF，a —氰基一 4 一羥基肉桂酸基質）計算分析C i 9 H 2 6 N 6〇5 S ·· 4 5 1 . 2 ( M + H ) ^473.2 (M + Na) •，結果 :451.4，473.5。MS— MS of 4 5 1 . 4 peak gave 394 . 9 (M— C ( = NH) N C H a )。 實施例1〇5 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（219) 2〜（N -甲氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 一吡啶酮
ΪΗ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用N，N —二異丙基乙胺（0 · 〇8ml ， 〇 · 46mmo 1)和焦碳酸二甲酯（〇 · 〇5ml ， 〇 · 4 6 m m ◦ 1 )處理實施例5之步驟5所製備之3 -(3-甲基苯基磺醯基）胺基一6一甲基一1一〔 （2— 胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮鹽酸鹽（ 0 · 2 g，〇 · 4 2 m m ο 1 )之乙腈（1 〇 m 1 )懸浮 液。室溫下，隔夜攪拌該反應混合物。加入額外之溶劑N ’ N -二甲基甲醯胺（5 m 1 )以形成溶液。加入額外之 焦碳酸二甲酯（0.30ml ，2.76mmol)，並 攪拌該反應混合物2天。高真空下蒸發該反應混合物至乾 燥狀態，並藉由矽膠管柱（5g Sep-Pak ; 4 %甲醇之二氯 甲烷溶液爲流洗溶劑）純化殘餘物，生成白色固體之所欲 產物（0.071g，29%產率）。 'H-NMR ( 3 00MHz，DMS〇—d6) δ 9.65(s，1H) ，9.30(s，1H)， 8(t，J = 5.5Hz，lH)， 2 H )， 2 H )， 23(d，J=7.5Hz，lH)， 8 7 7 7 0 - 7 . 6 7 ( m 8 - 7 . 4 4 ( m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 _B7_ 五、發明說明（220) 6 · 2 〇（s，2 Η )， 6.〇6(d，J=7.6Hz，lH)， 4.61 ( m，2 Η )， 3.73(t，J = 5.5Hz，2H)， 3 · 6 1 ( s，3 Η )， 3.27 — 3.31 (m，2H)， 2.35(8，31〇，2.18(3，311)。質譜（ LCMS ，ES I )計算分析 C2〇H26N6〇7S : 495 (M + H);結果：495.〇。 實施例1〇6 3 -（3 —甲基苯基礦酸基）胺基一 6 —甲基—1 一〔（ 2 -（N，N / ，N 〃一三乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基 羰基甲基〕一 2 —吡啶酮
將焦碳酸二乙酯（1 5 0 // 1 ，1 · 0 m m ο 1 )加 入至實施例5之步驟5所製備之3 -（ 3 -甲基苯基）磺 酸基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔（ 2 - N -脈基氧乙基） 胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮鹽酸鹽（2 3 7 mg，0 . 5mm〇 1 )和N，N> —二異丙基乙胺（ 18 0//1 ， 1 .Ommol)之 N，N —二甲基甲醯胺 (1 0 m 1 )溶液中。周溫下，隔夜攪拌該混合物。高真 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ζ. Δ6 - ------------—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（221) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 空下蒸發該N，N —二甲基甲醯胺，令殘餘物溶解於二氯 甲烷（5〇ml)中，利用10%檸檬酸（2x20ml )和鹽水（2 0 m 1 )進行沖洗，並將其置於N a 2 S〇< 上乾燥。經蒸發溶劑後，藉由Waters Sep-Pak ( 1 0 g， 3 〇 - 4 0 %醋酸乙酯之二氯甲烷溶液）純化殘餘物，生 成白色固體之標的化合物（21〇mg，65%)。 'H-NMR (300MHz ， CDCI3) 5 9 . 3 3 ( b r s，lH) ，8.64(s，lH)， 8 . 5 8 ( b r s，lH)，7·97(ιη，2Η)， 7.52(d，J=7.5Hz，lH)， 7 · 2 6 ( m，2 H )， 6.15(d，J=7.7Hz，lH)， 4.70 — 5.00(m，2H)， 4.40(q，J=7.1Hz，2H)， 4.21(q，J=7.2Hz，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.0 7 (q，J=7· 1Hz，2H)， 3.85(m，2H) ，3.54(m，2H)， 2.41(s，3H) ，2.39(s，3H)， 1.41(t，J=7.1Hz，3H)， 1.3〇（t，J=7.2Hz，3H)， 1.09(七，了=7.11^2，311)。質譜（ LCMS，ESI)計算分析 C^HuNeOnS : 653·〇(Μ + Η);結果：653.0。 本紙張尺錢財目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-224- 1222441 A7 B7 五、發明說明（222) 實施例1〇7 3 一（3 —甲基苯基擴醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（ 2 — (N，N — —二乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲 基〕一 2 —吡啶酮
和3 —（3 —甲基苯基擴醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2-（N-乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡陡酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η
將焦碳 乙酯（1 5 0 // 1 (3 —甲基苯基）磺 入至實施例5之步驟5所製備之 醯基胺基一 6 -甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰 基甲基〕一 2 —吡啶酮鹽酸鹽（4 7 5 m g mmo 1 )和N —甲基嗎啉（220# 1 ， .0 • 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mm 〇1 )之N，N / —二甲基甲醯胺（1 〇m 1 )溶液 中。周溫下，隔夜攪拌該混合物。高真空下蒸發該N， N > -二甲基甲醯胺，令殘餘物溶解於二氯甲烷（5 0 m 1 )中，利用1 〇 %檸檬酸（2 X 2 0 m 1 )和鹽水（ 2 0 m 1 )進行沖洗，並將其置於N a 2 S〇4上乾燥。經 蒸發溶劑後，藉由 WatersSep-Pak ( 1 0 g，3 0 — 4 0% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 A7 B7 _______ ___ 五、發明說明（223) 醋酸乙酯之二氯甲烷溶液’及隨後之2 5%甲醇之二氯甲 ;读溶液）純化殘餘物’生成白色固體之3 —（ 3 -甲基苯 基磺醯基）胺基—6 一甲基一1 一〔 （2一（N ’ 一 二乙氧羰基）胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 ^32〇ms , 55%)。 i^^NMR (300MHz，CDC 13) δ g # 3 4 ( b r s，lH) ，8.74(s，lH) ， g # 5 9 ( b r s，lH) ，7.67(s，1H)， 7.64( m，lH)，7.60(s，lH)， 了 .38(d，J 二 7·5Ηζ，1Η)， 了 .32(d，J = 5.2Hz，2H)， 0e〇l (d^ J = 7 ·6Ηζ ? 1H)， 4.97 + 4.67(m，2H)， 4.4〇(q，J = 7.1Hz，2H)， 4. 14 (qj J = 7. 1Hz ^ 2 U )， 4.36 + 3.91(m，2H)， 3.52(m，2H) ，2.38(s，3H)， --------------------訂---------線^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 2 6 ( S j 3 H ) 7 經 濟 1 · 4 2 ( t j J 二 7 . 1 Η Ζ y 3 Η ) 部 智 慧 1 . 2 1 ( t J = 7 • 1 Η Ζ y 3 Η ) 〇 質 譜 ( 財 產 L C Μ S ’ E S I ) 計 算 分析 C 2 4 :Η 3 2 N 6 〇 9 S 局 員 工 5 8 1 • 2 ( M + H ) ； 結 果 • 5 8 1 . 〇 〇 消 費 合 及 白 色 固 體 目S 之 3 — ( 3 一 甲 基 苯 基 磺醯 基 ) 胺 基一 作 社 一甲 基 _ 1 — [ ( 2 一 ( N —— 乙 氧 wi 基 ) 胍 基 氧 乙 基） 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ZZK)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_ 五、發明說明（224) 基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮（80mg，16%)。 'H-NMR (300MHz ， CDC 13) ά 8 . 3 0 ( b r s，lH)， 8 . 1 7 ( b r s，lH)， 7.56(m，4H) ，7.33(m，2H)， 6.14(d，J = 7.7Hz，lH)， 5 . 7 7 ( b r s，2H)， 4.67 (br s，2H)， 4.35(q，J=7.1Hz，2H)， 3.85(m，2H) ，3.4 2 (m，2H)， 2.44(s，3H) ，2.36(s，3H)， 1.39(七，了=7.1：«2，311)。質譜（ LCMS，ES I )計算分析C2lH28N6〇7S·· 5〇.1(¥ + ：«);結果：5〇9.1。 實施例1〇8 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 {〔 (2 - N 〃一（3 -苯基丙基）胍基氧乙基）胺基羰基甲 基〕一 2 -吡啶酮鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 _ _ B7 ____—— 五、發明說明（226) 藥片之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如下所述，製備分別含有2 5 · 0 ’ 5 0 · 0及 1 0 0 . 0 m g之下列活性化合物的_ # : a · 3—;基磺醯胺基—Θ 一甲基—1 一〔 （3 基氧丙基）胺基羰基甲基〕一 2 - 比D定酮；及 b · 3 —苄基磺醯胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 基氧乙基）胺基羰基甲基〕—2 — _碇_ 含有2 5 - 1 0 0 m g活性化合物劑量之藥片 含量（m g ) 活性化合物 25.0 50.0 1〇〇.〇 微結晶纖維素 37.25 100.0 2〇〇·0 改質之食品玉米澱粉 37.25 4.25 8.5 硬脂酸鎂 0.50 0.75 1.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合所有之活性化合物，纖維素及部份之玉米澱粉’ 並將其顆粒化成爲1 0 %玉米澱粉糊。濾篩所生成之顆粒 糊，進行乾燥並摻合剩餘之玉米殿粉和硬脂酸鎂。將所生 成之顆粒壓縮成藥片，其係分別含有25 . 0，50 . 〇 及1 0 0 · 0 m g之活性成份/藥片。 實施例1 1 0 靜脈內注射溶液之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） 1222441 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（227) 如下所述，製備上述活性化合物之靜脈內投藥劑型 活性化合物 檸檬酸鈉 檸檬酸 氯化鈉 注射用水（USP) 0.5-10.0 mg 5-50 mg 1-15 mg 1-8 mg 達至1 ml 利用上述組成，活性化合物係於室溫下溶解於預先製 備之溶液（含有氯化鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉及注射用水（ USP))中。參閱第 1636 頁，United States Pharmacopeia/National Formulary ( 1 995)，United States Pharmacopeial Convention, Inc.,出版，Rockville, Maryland ( 1 994)。 實施例1 1 1 活體外抑制純化之酶 反應試劑：所有之緩衝鹽類係獲自於Sigma Chemical Company (St. Louis, M〇）且爲可達之最高純度。酶基質N -對甲苯磺醯基一 Phe— Va 1 - Arg —對硝基醯替苯 胺（SigmaB7632 ) ，N —苯甲醯基—I 1 e— G 1 u — G 1 y — A r g —對硝基醯替苯胺鹽酸鹽（Sigma B2291 ) ，N —苯甲醯基—G 1 y — P r o — Ly s —對硝基醯替 苯胺（Sigma T6140) ，N —琥珀醯基—A 1 a — A 1 a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ζ0Ό - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 _ 五、發明說明（22δ) P r 〇 - P h e —對硝基醯替苯胺（SigmaS7388)及Ν — CBZ — Va l—Gly— Arg —對硝基醯替苯胺（ Sigma C7 27 1 )係獲致於Sigma 〇N —琥珀醯基一 A la -A 1 a— P r 〇 - Ar g —對硝基醯替苯胺（BACHEM L-1720)和 N —琥珀醯基—A 1 a— A 1 a— P r ο — V a 1 —對硝基醯替苯胺（BACHEM L-l 770 )係獲致於 BACHEM ( King of Prussia, PA )。 人體α -凝血酶，因子X a及血纖維蛋白溶酶係獲致 於 Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana) 〇 牛 a —胰凝乳蛋白酶（Sigma C4129 )，牛胰蛋白酶（Sigma 丁8642 )及人體腎臟細胞尿激酶（Sigma U5004 )係獲致於 S igma。人體白血球彈性蛋白酶係獲致於El as tin Products (Pacific，M〇）。 K :之測定：所有分析係基於測試化合物抑制酶的能力 ，該酶係催化肽對-硝基醯替苯胺基質之水解。於典型之 K i測定中，利用D M S〇製備基質溶液，並利用分析緩衝 液（由 50mM HEPES，200mM NaCl， Ρ Η 7 · 5 )進行稀釋。每一種基質之最終濃度係如下所 示。通常，基質濃度係低於K m之實驗測定値。製備1 · 0 m g / m 1測試化合物之D M S〇溶液。利用D M S〇進 行稀釋，產生包含2 0 0倍濃度範圍之8個最終濃度。利 用分析緩衝液製備下述濃度之酶溶液。 對典型上K i之測定，9 6孔槽盤中之每一個孔槽皆吸 量注入2 8 0 m 1基質溶液和1 〇 m 1測試化合物溶液， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ;2ο5Ί - "~ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（229) 且於Molecular Devices盤讀數器中，在3 7 °C下，令該盤 達到熱平衡超過1 5分鐘。藉由加入1 〇 m 1酶溶液以起 始反應，並記錄4 0 5 nm下增加之吸收度達1 5分鐘。 對應於低於1 0 %總基質水解之數據係用於計算。不含有 測試化合物之樣品的速度（吸收度改變之速率對時間之函 數）係除以含有測試化合物之樣品的速度，且其比値係對 測試化合物濃度之函數作圖。此數據符合線性迴歸，並計 算該直線之斜率値。此斜率之倒數即爲實驗測定之K :値。 凝血酶：藉由水解基質N -琥珀醯基一 A 1 a -A 1 a - P r 〇 - A r g -對硝基醯替苯胺之能力，分析 凝血酶之活性。利用分析緩衝液製備濃度爲3 2 m Μ之基 質溶液（32mM<<Km=180mM)。最終 DMS〇 濃度爲4 · 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之人體α —凝 血酶，使其濃度爲1 5 η Μ。最終反應濃度爲：〔凝血酶 〕=0·5ηΜ，〔基質 Ν —琥拍醯基—Ala — Ala 一 P r 〇 - A r g -對硝基醯替苯胺〕=3 2mM。 因子X〔 FXa〕：藉由水解基質N —苯甲醯基一 Γ1 e— G 1 u - G 1 y—Ar g —對硝基醯替苯胺鹽酸 鹽之能力，分析F X a之活性。利用分析緩衝液製備濃度 爲 5 ImM之基質溶液（5 lmM<<Km = 1 3 OmM) 。最終D M S〇濃度爲4 . 3 %。利用分析緩衝液稀釋純 化經活化之人體因子X，使其濃度爲3 0 0 η Μ。最終反 應劑濃度爲：〔FXa〕=l〇nM， 〔Ν—苯甲醯基一 I 1 e - G 1 u — G 1 y— Ar g -對硝基醯替苯胺鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ζ0Ζ - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7 五、發明說明（230) 鹽〕二 5 1 m Μ。 血纖維蛋白溶酶：藉由水解基質Ν -對甲苯磺醯基-G 1 y - P r 〇 — Ly s -對硝基醯替苯胺之能力，分析 血纖維蛋白溶酶之活性。利用分析緩衝液製備濃度爲3 7 mM之基質溶液（37mM<<Km=243mM)。最終 D M S 〇濃度爲4 · 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之人 體血纖維蛋白溶酶’使其濃度爲2 4 0 η Μ °最終反應劑 濃度爲：〔血纖維蛋白溶酶〕=8 η Μ，〔 Ν —對甲苯磺 醯基一 G 1 y - P r 〇 — Ly s -對硝基醯替苯胺〕= 3 7 m Μ。 胰凝乳蛋白酶：藉由水解基質Ν -琥珀醯基一 A 1 a — A 1 a - P r o — Ph e —對硝基醯替苯胺之能力，分 析胰凝乳蛋白酶之活性。利用分析緩衝液製備濃度爲1 4 mM之基質溶液（14mM<<Km=6 2mM)。最終 D M S〇濃度爲4 · 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之牛 胰凝乳蛋白酶，使其濃度爲8 1 η Μ。最終反應劑濃度爲 ：〔胰凝乳蛋白酶〕二2 · 7 η Μ，〔 Ν -琥珀醯基一 A1 a - A1 a - Pr o — Phe —對硝基醯替苯胺〕= 1 4 m Μ 〇 胰蛋白酶：藉由水解基質Ν —苯甲醯基一 P h e — V a 1 - A r g -對硝基醯替苯胺之能力，分析胰蛋白酶 之活性。利用分析緩衝液製備濃度爲1 3 m Μ之基質溶液 (13mM<<Km=291mM)。最終DMS〇濃度爲 4 . 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之牛胰蛋白酶，使其 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^1 1_· ^^1 ϋ 1_ ί mmM9 emmK 1B_— · in mmKK an ϋ-i ^ mmmme n ^i·· emmmm mmmmmmm ΙΒϋ n-i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222441 A7 B7_______ 五、發明說明（231) 濃度爲120nM。最終反應劑濃度爲：〔胰蛋白酶〕= 4nM，〔N —苯甲醯基一Phe— Val — Arg —對 硝基醯替苯胺〕=1 3 m Μ。 彈性蛋白酶：藉由水解基質Ν -琥珀醯基一 A 1 a -A 1 a - P r ◦- Va 1 -對硝基醯替苯胺之能力，分析 彈性蛋白酶之活性。利用分析緩衝液製備濃度爲1 9 m Μ 之基質溶液（19mM<〈Km=8 9niM)。最終 D M S〇濃度爲4 . 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之人 體白血球彈性蛋白酶，使其濃度爲7 5 Ο η Μ。最終反應 劑濃度爲：〔彈性蛋白酶〕=2 5 η Μ，〔 Ν —琥珀醯基 —A 1 a— A 1 a— P r o—Va 1 -對硝基醯替苯胺〕 =1 9 m M。 尿激酶：藉由水解基質N— CBZ - Va 1 - Gly - A r g -對硝基醯替苯胺之能力，分析尿激酶之活性。 利用分析緩衝液製備濃度爲1 0 0 m Μ之基質溶液（ l〇〇mM<Km=120mM)。最終DMS〇濃度爲 4 · 3 %。利用分析緩衝液稀釋純化之人體腎臟尿激酶， 使其濃度爲1 · 2 m Μ。最終反應劑濃度爲：〔尿激酶〕 = 40nM，[N-CBZ-Va 1-Gly-Arg-對硝基醯替苯胺〕=100mM。 本發明化合物之測試結果係示於下表中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222441 A7 B7 五、發明說明（232) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 分析Ki(nM)或（nM)下之抑制％ 化合物 凝血酶 FXa 胰凝乳 彈性 血纖維 胰蛋白酶 蛋白酶 蛋白酶 蛋白溶酶 1 53 0@24,000 0@24,000 0@24,000 0@24,000 0@24,000 2 7.9 24,000 14,000 0@24,500 0@24,500 0@24,500 4 29 7,900 0@79,000 5 6.0 0@24,600 0@24,600 0@24,600 0@24,600 8 43 0@56，〇〇0 0@56,000 16 2.0 2,200 0@19,000 4,000 24 2.0 2,200 0@18,000 7,600 30 61 7.600 0@23,500 0@23,500 0@23,500 0@23,500 38 51 420 0@20,000 0@20,000 0@20，〇00 0@20,000 55 220 2,100 2,300 71 580 8,700 0@12,000 0@12,000 0@12,000 0@12,000 85 290 1,300 0@18,000 0@18,000 0@18,000 1,600 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Z00 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（233) 結果顯示本發明之化合物係爲凝血酶有效且具高度選 擇性之抑制劑。 基於充分地描述本發明，熟習此技藝之人士應當了解 ，在未影響本發明之範圍或其任何較佳體系下，於條件， 調製組成及其他參數之寬廣和對等範圍內，可實施本發明 。所有引證專利和文獻係倂入本發明中充作參考資料。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) _咖一 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. ^441
    好寸件2a: 申請專利範圍 • I修正. I補充本，3平6#场| —--- 第87 1 1 9488號專利申請案 中文申請專利範圍·;無劐線替換本 種式W之化合物 民國93年6月25臼修迮 R^·— ‘hi， 〇 R1、2 R13 RW R15 Het
    VI] (請先閲1-¾背面之注意事項再本頁j 綾濟、部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽.；其中 R 1係苯基，其係未經取代，以鹵 Cp3，〇CF3，H3C〇一， c S ( = 0 }(=:〇）c1-4烷基，一c==c，N〇2， 2或一 N Η ( C = 〇 ) C 1 - 4烷基加以單取代，以相同 ^、同之_ ’ C卜6院基，c F 3，C】· 4燒氧基， Η 3 C 0——或N 0 2加以雙取代，以相同或不同之c ] 烷 基加以三取代，或以相同或不同之鹵加以四取代或五取代 ;午基，其係未經取代，以齒，C ]-4烷塞或c F 3加以單 ，或以相同或不同之鹵加以雙取代；聯苯基； c 烷基 8- R R rn 其中R ] 1係Η或C 係Η或鹵；吡啶基；
    烷基；Rl2 其4 表紙張尺度適用中國國家福準（CNS)糾級（2】GX297讀） -1 - 1222441 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍0- r}3 其中r 1 3係Η或鹵； :% 其中R 1 4係H或 C i - 4烷基；
    hc3j〇 CN〇V'〇] 其中R15係H.Cii烷基； 〇 Rl6 其中R 1 6係H或C i — 4烷基； / r!7 - ^ ;或 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 其中R 1 7係H或C ! - 4烷基； r5 〇 <3， 其中R5係H或C1-4烷基； H e t係 X係〇；Z係一s ( = 〇）=〇一或一〇c ( = 〇）一； R 8係Η，C i - 4烷基，苯基一 C 1 - 4 院基一或C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 院基一 c ( = 〇）〇一； R a係Η或C i - 4烷基一C (=〇）〇一； Rc係H，Ci-4烷基或Ci-4烷基一 C(=〇）〇一； R d係H、C i - 4烷基或硝基苯基磺醯基； R7，Rb，Re，R12，R13，R14 及 R15 係 H 或R 1 2和R 1 3以及其所連接之碳原子一起形成環丙撐基： 或 RldR15 — 起形成一（CH2) P —，而 R12， R 1 3及R 1 4係如上述所定義者； ηι和η係各別爲0或1 ;及 Ρ係1至4之整數。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 々 1222441 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物 S〇 其中Z係 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 8係氫或 C 1 - 4院基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R a，R b 及R e皆爲氫。 5 ·如申請專利範圍第1項，仆a物 甘 床1項之化口物其中R 1係經取 代或未經取代之苄基或苯基。 示： 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式 VID所 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝· 太
    Rc 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 燒基 N〇 vm 或其藥學上可接受之鹽；其中 R 係絮基，其係未經取代，以鹵，c Cf3，〇CF3，H3C〇一， —S ( = 〇)(=〇）Cl-4 烷基， c N或-N H ( d ) C , _ 4 ^完基加以單取代，以相同 或不同之鹵，^-6院基，CF3 ’ Cl_4院氧基， Η 3 C〇一或N〇2加以雙取代，以相同或不同之c : 4烷 基加以二取代，或以相同或不同之鹵加以四取代或五取代 1222441 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ;苄基，其係未經取代，以鹵，C i - 4烷基或C F 3加以單 取代，或以相同或不同之鹵加以雙取代；聯苯基； 其中R 1 1係Η或C i - 4烷基；R12 其中 R 1 2係Η或鹵；吡啶基；
    其中R 1 3係Η或鹵； :% 其中R 1 4係Η或 C 1 - 4院基 ； R15 RlS/ % 〇〉其中π係η"…院基；级。1〇]
    R16 其中R16係1^或（：1-4烷基； /—-N N尸 其中R 1 7係Η或C i _ 4烷基； ;或 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C R X /係〇； Z '係一 s ( = 〇）=〇— 或一〇c ( = 〇）一; R 2 8係Η，C i - 4烷基，苯基一 C ! - 4烷基—或 -4烷基一C ( = 〇）〇一； R a係Η或C ! - 4烷基一C ( = 0 )〇一; RC係Η，C!- 4烷基或Ci- 4烷基一 C(=〇）〇一； R b，R 3 2，R 3 3，R 3 4 及 R 3 5 係 H，或 R I以及其所連接之碳原子一起形成環丙撐基； R 2 5係Η或C i - 4烷基； m和η係各別爲0或1。 和 本紙張尺度適用中國國家摞準( CNS ) Α4規格（210X297公釐） ;4 · 1222441 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中z -係 一 S 〇 2 —。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 8 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2 5係 C i - 4烷基。 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中r 2 5係甲 基。 1 0 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2 8係 氫或C 1 - 4院基。 1 1 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中r i係苯 基’千基’ 1一萘基甲基，2—萘基甲基，吡啶基，喹啉 基或喹啉基甲基。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r τ係8 一 d奎啉基，5 —甲基一 8 —喹啉基，8 — d奎啉基甲基，5 一甲基一 8 —嗤琳基甲基，4 一苯並一 2，1 ，3 —噻二 唑，5 -氯一 2 -苯硫基，5 -氯一 1 ，3 -二甲基一 4 一吡唑基，吡啶基，異d奎啉基，吡啶基甲基，異喹啉基甲 基，四氫嗤啉基或四氫喧啉基甲基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中m和n 皆爲Q，且R"，Ri3，Rl4及Rl5皆爲氫。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲 3 -苄基磺醯胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧 乙基）胺基羰基甲基〕一2 -吡啶酮； 3 -（ 3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 〔（2 —胍基氧乙基）胺基羯基甲基〕一 2-批11定酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 3 —干基磺酿胺基—6 —甲基一 1 一〔 （1 一（1 一 胍基氧甲基）環丙基）胺基羰基甲基〕- 2 -吡啶酮； 3 -（ 3 -氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮； 3 —（2 —碘苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基—1一〔 (2 —狐基氧乙基）胺基類基甲基〕一 2 —吼卩定酮I ; 3 — (2-氯苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基—1一〔 (2 —狐基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一 2 —吼卩定酬； 3 —（2 —溴苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —狐基氧乙基）胺基簾基甲基〕一2 —卩比卩定酮； 3 —（3 —氟苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1—〔 (2 —狐基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一 2 —卩比卩定酬； 3 —（4 一氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮； 3 —（ 2 —氯一 6 —氟卡基磺醯基）胺基一 6 —甲基 一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡π定 酮； 3 — (2 —氟苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —狐基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —卩比π定酬； 3 —（4 一氟苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮； 3 —（2，3 —二氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（ 2 -胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 3 -（3，4 一二氟苄基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2 —吡啶酮 > 3 -（2，4 一二氯苄基磺醯基）胺基—6 -甲基— 1 一 〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 3 —（2，5 —二氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮 3 -（3，4 一二氯苄基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 —〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 _吡啶酮 3_ (1 —萘基甲基磺醯基）胺基一6 —甲基一 1 一 〔（2-胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2—吡啶酮； 3 —（2 —甲基苄磺醯基）胺基一 6 —甲基一1一 〔 (2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮； 3 -苯基磺醯胺基一 6 -甲基—1 一〔 （2 —胍基氧 乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮； 3 -（3 -氯苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1一〔 (2 —脈基氧乙基）胺基羯基甲基〕一 2 —吼卩定嗣； 3 -（4 一甲氧基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一〔（2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮； 3 -（3，4 一二氯苯基擴醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一 〔（ 2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 1222441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 J 3 -（3 —溴苯基磺醯基）胺基一 6 -甲基一 1 一〔 (2 —脈基氧乙基）胺基鎖基甲基〕一 2 —卩比卩定酬； 3 -（3，4 —二氯苯基磺醯基）胺基-6 -甲基-1— 〔 （2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 —吡啶酮 3 —（ 4 一甲基苯基礦醜基）胺基一6 —甲基一 1 一 〔（2 —脈基氧乙基）胺基鑛基甲基〕一 2 —吼卩定嗣； 3 一（ 4 一乙基苯基礦酿基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2-胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2—吡啶酮； 3— ( 3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —異丙基一 1 一〔（2 —胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 -吡啶酮； 3 -（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一6 —乙基一 1 一 〔（2-胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2—吡啶酮； 3 — (3 -甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —丙基一 1一 〔（2-胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2-吡啶酮； 3 -（ 3 -甲基苯基磺醯基）胺基—6 —甲基—1. 一 〔（2—N〃一甲基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一2— 吡啶酮； 3 —（3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1 一 〔（2 — N 〃一丁基胍基氧乙基）胺基羰基甲基〕一 2 — 吡啶酮； 3 — （3 —甲基苯基磺醯基）胺基一 6 —甲基一 1一 { (2 — N 〃一（3 -苯基丙基）胍基氧乙基）胺基羰基 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X29<7公釐） 1222441 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 甲基丨一 2 —吡啶酮； 或其藥學上可接受之鹽類。 1 5 ·如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合 物’其係用於抑制血液中之凝血酶、抑制血液中之血液血 小板凝集之生成、或抑制血栓之生成。 1 6 . —種用於哺乳動物抑制蛋白質水解之藥學組成 物，其係包含抑制蛋白質水解有效含量之申請專利範圍第 1至1 4項中任一項之化合物，及藥學上可接受之載體或 稀釋劑。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其係 包含有效含量之該化合物以抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶 〇 1 8 · —種製備申請專利範圍第1項之式νπ化合物之 方法，其係包含令式Κ之化合物 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 % 本 R12 R13 R14 R15
    Ο—NH， 、N .Rb 、RC IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽，與式X之化合物
    OH X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222441 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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