SU938739A3 - Способ получени N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу полумени  новых N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей, обладающих физиологической активностыо.

Известно, что сложные эфиры N - (п-толилсульфонил)-L-аргинина обеспечивают растворение сгустков крови 1 .

Цель изобретени  - повышение противотромбозной активности и понижение токсичности производных НЛ-арилсульфониларгинина .

Цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  Н -арилсульфонил-1-аргининамида общей формулы

UII

C-H-CHzCHgCHgCHCOR

.(X)

/

BNS02

Я I Atгде R выбран из группы, включающей

RI

.11/ - V

(CHa)fiCOORa

где R -алкил-Сд,-QIQ ,алкенил-Сз-С/ , алкинил-Сд-С р , алкоксиалкил-С -С о i алкилтиоалкил-С -С о алкилсульфинилалкил-С2 . оксиалкил-С -ю

5 алкоксикарбонилалкил-С -С о, галоидалкил-С -С д , аралкил-С -С -, ct-карбоксиаралкил-С2-С 5 Циклоалкил-Сз

-С , циклоалкилалки -С -С о , фурфурйп ,тетрагидрофурфурил,замёщенный в:

10 случае необходимости минимум одним алкилом ., алкоксигруппой или их смес ми, ЗФУРилметил, тетрагидро-3-фУрилметил , замещенный в случае необходимости минимум одним

15 алкилом . алкоксигруппой их смес ми, тетрагидро-2-{3- или «-)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их

20 смес ми, 1,4-диокса-2-циклогексиЯметил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смес ми 2-тиенил, 3 тиенил, тетрагидро-2-тиенил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом алкоксигруппой Q|-С или же их смес ми , и тетрагидро-3 тиенил; R, выбран из группы, включающей водород, алкил , арил аралкил п  вл етс  целым числом или 3s Rj CH-iCHa)) где R - водород, алкил-С. -С , алке нил-C -Cfo , алкинил-С -С Р , алкоксиалкил-С -С о , алкилтиоалкил-С,-Qfc , алкилсульфинилалкил С2 С о оксиалкил-С -С о алкоксикарбонилалкил-С -С р , алкилкарбонилалкил-С, , галоидалкил-С -Сур аралкил-С , oL-карбоксиаралкил , циклоалкил -Cj-C Q , циклоалкилалкил-C -C jj, фур фурил, тетрагидрофурфурил, замещенны в случае необходимости минимум одним ал килом €,;-Cg-, алкоксигруппой или их смес ми, 3 ФУРИлметиЛ, тетрагидро-3-фурилметил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-Cj-Cg-i алкоксигруппой или их смес мк, тетрагидро-2-(3 или )пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним килом .g, алкоксМгруппой их смес ми, 1,А-диокса-2-циклогексилметил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С.-Cg, алкоксигруппой С Cg. или их смес ми 2-тиенил, 3 тиенил, тетрагидро-2-тйенил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-С -С алкоксигруппой С Cg или их смес ми и тетрагидро-3-тиенил; R выбран из группы, включающей алкил-С, , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Cj,-С , алкоксигруппой или их смес ми, аралкил Су-С. мещенный в кольце бензил, заместите лем которого  вл етс  алкил или алкоксигруппа Rr- выбран из группы, включающей Сб-.о с водород, алкил аралкил ЧИСЛОМ о, 1 или m  вл етс  целым Кб 9 где R  вл етс  группой - СООК,где водород, алкил . арил С7-С,2 и аралкил кажда  группа R, независимо от других,  вл етс  водородом, алкилом С С , фенилом, алкоксигруппой ,., алкоксикарбонилом или карбоксигруппой , ; Р  вл етс  целым числом 1 - 4; R замещен в положении 2 или 3i а R может быть замещен в положении 2, 3, , 5 или 6, COORg -Ю в случае необходимости замещенна  Минимум одним алкилом С f алкоксигруппой С,з.-С5 или их смес ми, .где С.-С,о водород и аралкил . 1,2, 3 целым числом г  вл етс  или Ц, COORio -,г алкил Ц Ofо ,арил где R4O водород и аралкил (, ОКСИ-, тио- или сульфинилгруппа; целое число О или 1, COORfl : Of -fO зри л водород, алкил и аралкил целое число О, 1 или 2; целое число О, 1 или 2, а сумма i + j  вл етс  целым числом 1 -или 2 ;; фенильна  или нафтильна  группа, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, кабамоил, Ы,Ы-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил ,, амино-, алкиламино-Ц-С Р , меркапто-, алкилтио-Cj-С д , аралкил-Су-С 2 карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -С Р , карбоксиал 2 .1О ациламино-Ci-С 0 , алкилкарбонил-С2 -Су0 , оксиалкил-С -С/р, галоидалкил-С -С о , оксиалкокси ,и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильнои группой, алкоксигруппои или их смес ми} фенильна  или нафтильна . группа, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-Cf-С о , алкокси-С -С и диалкиламино-С , и минимум, одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, карбамоил-j Н,М-диалкилкарбамоил-Cj-C P , N-алкилкарбамоил С С, , амино-, алкиламино-Cj С меркапто-, алкилтио-С , аралкил-С7 С 2 , карбоксил-, алкоксикарбонил-С С о . карбоксиалкил-С -С , ациламино-Су -С, , алкилкарбонил-С2 -0,С1 оксиалкил-С -C Q , галоидалкил-Су-С , оксиалкокси-С -С( фенил, замещенный в случае необходимости одной гидроксильной группой, алкоксигоуппой или их смес ми, оксантренильна  или дибензофуранильна  груп па, замещенна  минимум одним замест телем, выбранным из группы, включаю щей галоид, нитро-, циано-, окси-, дИалкиламино-С -С о сульфоамино-, карбамоил, М,Н-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил С.-С амино-, алкиламино-С -С , меркапто алкилтио-С -С о , аралкил-С7С« 2 ка боксил-, алкоксикарбонил-С -С , карбоксиалкил-С2 С-/о. ациламино-Cf алкилкарбонил-С -С д ,оксиалкил-Су-С/о галоидалкил ,оксиалкокси-С -С,и фенил,замещенный в случае необходимое ти минимум одной гидроксильной группо алкоксигруппои 0/ или их смес ми ,ок сантренильна  или дибензофуранильна  группа, замещенна  минимум одним за местителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С 7 , алкокси-Q-С рИ минимум одним заместителем выбранным из группы, включающей галоид- , нитро-, циано-, оксиг, диалкиламино-С -Сго сульфоамино-, карб моил-, H,N-диaлкилкapбaмoил-CJ-C(J , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С о , меркапто-, алкилтио-С -Цр , аралкил-С7-С 2 карбоксил- , алкоксикарбонил-С--С о карбоксиалкил-Са.-С|о ациламино-С -С|О , алкилкарбонил-С2. оксиалкил-С , -C,f,, галоидалкил-С - оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои или их смес ми, тетрагидронафтильной , 1,2-этилендиоксифенил 9 ной, хроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, быбранным из группы, включающей галоид-, ни-тро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-С -С о , сульфоамино-, карбамоил-, N,М-диалкилкарбамоил-С -С о , N-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С , , меркапто-, алкилтио-С -С , аралкил-С7-С 2) карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -Су , карбоксиалкил-С -Суд, ациламино-С -С о, алкилкарбонил-С2 0/о . оксиалкил-С -С. , галоидалкил-С . C,jj , оксиалкокси-С, С , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои их смес ми, тетрагидронафтильной, 1,2-этилендиоксифенильной, хроманильной , 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-Qj-С р алкоксил-С -С 0 , и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид- , нитро-, циано-, ОКСИ-, диадкиламино-С2 .Сго сульфоамино-, карбаМОИЛ- , М,Н-диалкилкарбамоил-С -Су , М-алкилкарбамоил-С С амиио-, алкиламино-С -С , меркапто-, .алкилтио-С f} , аралкил-С7 С 2 карбоксил- , алкоксикарбонил-С -С , карбоксиалкил-С2 - (д , ациламино-( о алкилкарбонил-С , оксиалкил-С , галоидалкил-С, , оксиалкокси-С -С р , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои или их смес ми, нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил , азуленил, бифениленил, aS-индаценил , S-индаценил, аценафтиленил , фенилкарбонилфенил, феноксифенил , бензофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил , индолил, 1Н-индазилил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил , хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил , карбазолил, акридинил, феназиНИЛ , фенотиазинил, феноксазинил или бензиимидазолил, любой из которых  вл етс  незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид- , нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-Су -Cjjj , алкокси-С -С о диалкиламиио-Сг-Сао , сульфоамино-, карбамо и - , N, М-диалкилкарбамоил-Са-С 5 , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С о , меркапто-, алкил тио-C -C j,, аралкил-С-у-С -г карбоксил- , алкоксикарбонил-С2 С.0 , карбоксиалкил-С2-С о ациламино-С -Суд алкилкарбонил-Cji -C o , оксиалкил-С-/ -Сф , галоидалкил-С -(р,оксиалкокси-С - ( и фенил (Замещенный в случае необхо димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруПпой С.-Сд. или их см с ми,аралкил-с-, циклоалкилфенил-Ci ) , циклоалкилалкилфенил-Qo Циклоалкилоксифенил-Ср-Су циклоалкилтиофенил-Ср-Суб 9,10-дигидроантрил , 5,6,7,8-тетрагидроантрил , 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3, 5,6,7,8-октагидрофенантрил, инденил инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил , изохроманил, 2,3-Дигид робензофуранил, 1,3-дигидроизобензо фуранил, тиоксантенип, 2Н-хроменил, 3, -дигидро- I -изохроменил, iH-xpoMeнил , индолинил, изоиндолинил, 1,2,3 -тeтpaгидpoxинoлил или 1,2,3,-тетрагидроизохинолил , любой из которых  вл етс  незамещенным или замещенным одной или нес-холькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, OKCI, алкил-С алкокси-С -C jj , диалкил амино-С2.-С2о. сульфоамино-, карбамо ил-, .N,М-диалкилкарбамоил СJ-C/O М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С , меркапто-, алкилтио-С -QO , аралкил-С -С 2. . карбоксил- , алкоксикарбонил-С -С о , карбоксиалкил-С2-С о ациламино-С -С и алкилкарбонил-С2 С о , оксиалкил-С -С р , галоидалкил-С -С о , оксиалкокси-С -С д , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смес ми или фенильна  группа, замещенна  минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси галоокси, алкоксиалкил, алкоксиалкок си, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкокси , причем указанный заместитель имеет атомов углерода и указанна  замещенна  фенильна  группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним за-местителем , выбранным из группы, включающей метил, этил, метокси.эток си, окси и галоид или их солей, orщепл ют ацидопизом или гидрогенопизом защитную группу в положении N от N -арилсульфонил-1-аргининамида формулы H-CHgt KgCHgCHCOK Е «HNSOz I Аг где R и Аг имеют указанные значени ; R и R выбраны из группы нитро-, тритил-, оксикарбонил-,ацил-, тозил- , водород и по крайней мере один из R и R  вл етс  защитной группой дл  гуанидиногруппы. Ацидолиз провод т избытком кисло1Ы при температуре от -10 до 100 С. Гидрогенолиз провод т в присутствии катализаторов гидрировани  в атмосфере водорода при температуре от до температуры кипени  растворител  . Целевые продукты могут быть выделены в свободном виде или в виде солей . Кроме того, продукты  огут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислоты при взаимодействии одного из свободных оснований с кислотой, такой как хлористоводородна , бромистоводородна  , йодистоводородна , азотна , серна , фосфорна , уксусна , лимонна , малеинова ,  нтарна , молочна , виннокаменна , глюконова , бензойна , метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо- , р-толуолсульфокислота и т.п. Аналогично, продукт может быть получен в виде фармацевтически приемлемых солей при взаимодействии одной из свободных карбоновых кислот с образованием , таким.как гидроокись натри , гидроокись кали , гидроокись ам- . мони , триэтиламин, прокаин, дибензиламин , 1-эфенамин, N,N -дибензилэтилендиамин , N-этилпиперидин и т.п. Аналогично обработка солей основанием или кислотой веде г к выделению свободного амида. Пример 1. А. Бензиловый эфир N -нитpo-N - (трет-бутоксикарбонил ) -..-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 28, г N -нитро-N -(тpeт-бyтoкcикapбoнил -L-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют по очереди 12, триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлороформиата при поддержании температуры на -55с. По прошествии 15 мин добавл ют 35,0 г бензилэфир-п-толуолсульфоната N-бутилглицина, IZ, мл триэтиламина и сухой тетрагидрофуран и затем смесь перемешивают в те 1ение 15 мин при . В конце этого перио да реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают kQQ мл этилацетата, и промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл раствора бикарбоната натри , 100 мл lOlg-Horo раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натри . После упаривани  раствор . тел  остаток раствор ют в 20 мл хлор форма и раствор помещают в колонку (80 см X 6 см) с 500 г силикагел  .на битого в хлороформе. Продукт элюирую вначале хлороформом, а затем 3%-ным метанол-хлороформом. Элюированную из метанолхлороформа фракцию упаривают до сухого остатка и nojiy a ют 26,0 г () бензилового эфира N -нитро-N (трет-бутоксикарбонил)-L-apгинил-W-бyтилглицинa в виде сиропа . ИК-спектр (RBr): 3300, , .I960 см Б. Гидрохлорид бензилового эфира N--нитро-1-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 26,0 г бензилового эфира (трет-бутоксикарбонил ) -L-apгинил-N-бyтилглицинa в. 50 мл этилацетата добавл ют 80 мл 10%-ного сухого НС1 в этилацетате при . Через 3 ч к этому раствору добавл ют 200 мл сухого этилового эфира с высаживанием в зкого маслооб разного продукта.Его отфильтровывают и промывают сухим этиловым эфиром с по . лучением 20,8 г гидрохлорида бензилово го эфира Ы -нитр6-и-аргинил-М-бутилгли цина в виде аморфного твердого вещества . I -6 г В. Бензиловый эфир N -нитро-N - (ЗЦИКлогёксил- -метоксифенилсульфо нил)-1-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 2,33 г гидрохлорида бензилового эфира N -нитро-1-аргинил-Ы-бутилглицина в 10 мл воды и lO мл диоксана добавл ют по очереди 1,2б г бикарбоната нат ри , 2,2 г 3 Циклогексил- -метоксифенилсульфонилхлорида при и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре; В конце этого перио да растворитель упаривают и остаток раствор ют в 100 мл,этилацетата, и промывают последовательно с помощью 9 0 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, 20 мл воды, 20 мл . ного бикарбоната натри  и 10 млводы , Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  остаток хроматографируют на 50 г силикагел  .промывают хлороформом и элюируют метанолхлороформом .Элюированную из 3 -ного метанол-хлороформа фракцию упаривают с получением 2,6 г (77) бензилового эфира М -нитро-М - (З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил )-1-аргинил-N -бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (RBr): 3300, 2920, 1740, , 1250 см--. Вычислено,: С 56,95; Н 6,87; N 12,ч6. Ч2.Н4б°0 6 Найдено ,: С 56,49; Н 6,63; 12,38., Г. Н/-(3-циклогексил- -метоксифенилсульфонил )-1-аргинил-М-бутилглицин . К раствору 3,00 г бензилового эфира N -HHTpo-N - (З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил )-L-аргинил-N-бутилглицина в 50 мл этанола, 10 мл уксусной кислоты и 10 мл воды добавл ют 0,5 г палладиевой черни, после чего смесь встр хивают в атмосфере водорода в течение 50 ч при комнатной температуре. В конце этого периода этанольный раствор фильтруют дл  удалени  катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим этиловым эфиром и хроматографируют на 80 мл ионообменной смолы марки Doiaiоп SK102 (размер частиц 200-30 меш (0,053-0,07 мм) , тип , производство фирмы Мицубиси кемикл индастриз лимитед). набитой в воде, промытой водой, с элюированием раство ром гидроокиси аммони . Элюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммони  фракцию упаривают до сухого остатка с получением 1,5 г (72) N -(ЗЦиклогексил-4-метоксифенилсульфонил )-1-аргинил-М-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества. , ИК-спектр (RBr): 3350, 2920,1630, t250 см. дычисленоД: С 55,63; Н 7,66, N 12,98.- . CifH4 N60ffS. НайденоД: С 55,32;н 7,39, N 12,BV. Пример 2. А. Этил 1- N -нитpo-N (3-ЦИКлогексил- -метоксифенилсульфонил )-1-аргинил - -метип-2-пиперидимкарбоксилат . К хорошо перемешиваемому раствору 2,05 г этил 1-(К -нитро-1-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата гид рохлорида и 1,26 г NaHCO в 10 мл во ды и ЦО мл диоксана добавл ют порци  ми 2,2 г 3 Циклогексил- -метоксибензолсульфонилхлорида при поддержании температуры на 0°е. Реакционную смес перемешивают в течение нЪчи при комнатной температуре, В конце этого пе риода реакционную смесь упаривают до сухого остатка. Остаток обрабатывают 50 мл этилацетата, и этилацетатный раствор промывают последовательно с помощью лимонной кислоты, насыщенных растворов NaCI, NaHCOj и NaHCI.Этилацетатный раствор упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле , набитом в хлороформе с элюированием из хлороформа, содержащего 3% метанола. Основную фракцию упаривают до сухого остатка с получв нием 2,6 г этил 1- М -нитро-М -(3 -циклогексил-+тметоксибензолсульфонил ) -L-арги ни л -+-метил-2-пиперидин карбоксилата. ИК-спектр (КВг): , 1735, 1635 1250 CM-l Г 2. Б. Ацетат этил -(З-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил ) -L-аргинил -- -метил-2-пмперидинкарбоксилата К раствору 2,6 г этил -нитро -N -(З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил ) -1-аргинил - -метил-2-пиперидинкарбоксилата в 40 мл этанола, 10 мл воды и 20 мл уксусной кислоты добавл ют 0,5 гпалладиевой черни,после чего смесь встр хивают в атмосфере водо 93 рода в течение 15 ч при комнатной тем-, пературе. Раствор фильтруют дл  удалени  катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта. Переосаждение с помощью этанолдиэтилового эфира дает 2,1 г ацетата этил I-LN - (3 Циклогекси -4-метоксиг фенилсульфонил) -L-apгинилJ-4-мeтил-2-пиперидинкарбоксилата . В. - (3 циклогексил-|-метоксифенилсульфонил )-1-аргинилЗ метил -2-пиперидинкарбонова  кислота. Раствор 2,А г ацетата этил - (3 ЦИKлoгeкcил- -мeтoкcифeнилcyльфoнил )-L-apгинил -4-мeтил-2-пиnepидинкapбoкcилaтa в 10 Мл этанола и 10 мл 1.Н. раствора NaOH перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Затем реакционную смесь концентрируют и раствор ют в 10 мл воды. Раствор нейтрализуют с помощью 2 н. pacTBOpa НС1 с получением белого резиноподобного осадка, который раствор ют в 150 мл хлороформа. Хлороформовый раствор промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме с получением 1,52 г 1-fM(.3 -циклогексил- -метоксифенилсульфонил )-1-аргинил -Ц-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3350, 2920, 1620, 1250 CM-I Вычислено,: С 5б,51 Н 7,Э, N 12,70. С2бН4 0б 52Найдено ,: С 56,51; Н 7,53 N 12,68. C использованием процедур и методик приведенных примеров синтезирован р д других N -арилсульфонил-L-аргининамидов или. их солей присоединени  кислоты, характеристики которых приведены в табл. 1. - ; в о с S jn см « « -го - О о °Is u A

R

f-XMfjCjNN ;r

r-U

00 vO

-

vO

CT

r.

l

1/4 1Л 1Л

п

fi

1

о

лoo

1Л

О)

о

оо

г- Г

сч от

o

tN

р г

с -

r.

vO

vO оо

хХ

0

JчО

vO

in

J-

-

I

s n

I V s n

It .

.|S

a Ю

SI i

§. Ists

zкк4 Vкa

ъг I.в«а

5й-вв

W Б

и .f

о

о -т

fM

a

к «

&

о u о

fO 1Л ft

. . i

vO CO

-тtrv

oo -

en

Onra OOO 3 inOU4OOI/4

SoSSSSKr- личсм1Г.

e- . , f,- .- r -«V4r-.-

r

о r

oo

vO vO

so

M

rf

00 n

0

- s

. Jf oo

00

rv r a

. 00

T4

m (vi

-T U1 in

L

X

I

U

Iс

j

1/,

X

ц i:L.

dj (U.

tn Qо

CD ir to n« t r1 te

CO

о

и

«ч OJS l g a Q л /

Я

Шin о u

r O

2 -

e

in tn

чО (M

t. in

ЧО ev(

n

ГМ VO

rf «n

4 vO

rr fA c -

a

(Г

.

p ro

CM Ol

oo

0 N

vO t4

1Л

ГЛ -

r

- m

- o rs o

«Mi : Q-iiJi

о г

о о о

Г Ш tr

vO

о %с

О

о

о со

о

ил

о

ft

S

1Ли

.в

«П .

00

г

ш чО

п

сч

 1Л . (.о чО

оо 1

п гл

- «о

со f

оо

tri

хГ)

«о . ил

U4

а

- «о

и

о

- -

0

ЛО

о

«

Г4 Г4

JК А О О , -

г

VO ОО

оо

(Ч

JT

Jf

in

jr ил

J- ил

1Л

1

г.

1Л

JJа

ш

i.i

а

.го

SП

3го

S ка I с 5

q J

S) .™ Ч S

к V о та ч

о а о

го - -

I X а le О)

Iт

иI

огл

U4) SZи

аSЧ)

с:чт

Q

(I f i,

V CLI СЧ OL

с/

gI

S

n

1 -ir, a «3 о

a wr

о оо . А

m «в

ч -« .

ОвЧое I

 

л - « -

3 I S I 5 I

о а - - -

se

и «оJfi 4

«$ 5 5

- И S

f«

о

«в

- -.

«г%

кл-

S

о о

сч (М 1

оа VO

о г

Г. fC

UN rt

« -

«ч

а

л и

и S 5 а

lo

l

in

. iA

оо

2 .2N N

чО

со U

« 2

s -

ь

г г

00

CO о

j (Г O in

-т j

а

I

S Ц)

I V S П

S X

П)

3 Ю

аю

;&| |g5

l iiirs

§ I g 1 S S

bC 3 2 5ч e 5 § 2

о %

о

Г4

rj vO

vO

о I

СЭ in

о о

о о ОСП

U4 чЛ

.u

1Л Г1

-Я- о -3m о

о о

«п о « оч

Ol

«N ff о о NO о

О

о о о

о u

kn in

г. Й5 «л in n J« 1ЛfO

- 00

см -

1Л -

1Л а

r- ГМ

о -

vO I

o ON о

-CM

«M 5

о oo

4

- in

r о

00

J

o

s

r

in in

m in in

a a

r

s a

cr

s s

та

s I V s

3- m к a .1

c т

3 I

. О

с;

о) ct

шQ. о

, m ж m

IП)

оI

оa

::z

I ri

о

z

2

о

п

w%

«

c in in 31 93 N -apилcyлbфoнил-L-apгининaмиды и их соли, полученные согласно предлагаемому изобретению, характеризуютс  наличием высокоспецифической ингибиторной активностью у млекопитающих по отношению к тромбину, а также существенным отсутствием токсичности , и поэтому эти соединени  полезны дл  проведени  анализа крови на содержание тромбина в качестве диагностических реагентов и/или дл  медицинского лечени  или профилакти|ки тромбоза. Кроме того, полученные соединени  полезны также в качестве ингибитора аггрегировани  тромбоциZ Антитромбическую активность N -арилсульфонил-1-аргининамида , полученного предлагаемым способом сравнивали с аналогичными показател ми дл  известного противотромботического агента, метилового эфира N -(п-толилсульфонил )-L-аргинина, с помощью определени  времени коагул ции фибриногена. Измерение времени коагул ции фибриногена проводили следующим образом . Порции по Oj3 мл раствора фибрино гена, который получен растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракци  1 по Кону), поставл емого фирмой Артур инкорпорейтед, в 0 мл борат ного буферного раствора (рН 7).сме шивали с О,1 мл боратного буферного раствора (рН 7,) (контроль) или раствора образца в том же буфере, и к раствору на лед ной ванне добавл ли 0,1 мл раствора трюмбина (5 единиц/мл ) , поставл емого фирмой Мочид фармасьютикл Ко., лимитед. . Непосредственно после смешивани  реакционную смесь переносили с лед ной бани в баню, поддерживаемую при . Врем , коагул ции исчисл лось как период между моментом переноса в баню и моментом по влени  фибринных нитей в первый раз. В случа х , когда не добавл лись образцы препаратов, врем  коагул ции составл ло 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в .табл. 1. Выражение концентраци , требуема  дл  удлинени  времени коагул ции в два раза соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой дл  удлинени  нормального периода коагул ции от 50-55 с до 100-110 с. Концентраци , требуема  дл  удлинени  времени коагул ции в два раза дл  известного противотромбического агента, метилового эфира N -(п-толиЛсульфонил )-L-аргинина, составл ет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 указанием R и Аг в формуле (I), а также присоединенной соли. В случае, когда раствор, содержащий N -арилсульфонил-1-аргининамид, полученный предлагаемым способом, ввод т в тело животного внутривенно, высока  антитромбинна  активность в циркулирующей крови сохран етс  в течение одного-трех часов. Период полураспада антитромботических соединений в циркулирующей крови составл ет , как было показано, приблизительно 60 мин; физиологическое состо ние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) оставалось хорошим Экспериментальное снижение содержани  фи&риногена у животных, вызванное вли нием тромбина, удовлетворительно подавл лось одновременным вливанием соединений, полученных предлагаемым способом. Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LD) и определенной внутривенным введением веществ формулы () мышам (самцы,, 20 г), составл ли от 150 до 600 мг на .кг веса тела. Характерные величины ЬОурДЛЯ соединений, полученных предлагаемым способом представлены в тйбл. 2.

33

938739

3

.Таблица 2

а JL

оснгсн;;

ОСНзСНз

ОСНз

0№Н2)СНз

ОСНз

v

COOH

СНэ

COOH

СНэ

CgHj

-v

cHj .250-300

COOH

СНз

270

yCOOH /-л

300

COOH

.

0

w

СНзСООН формула изобретени  1. Способ получени  N -арилсульфонил-1-аргининамидов общей формулы с -N - снг снгснг снсок , HjU ilWгде R выбран из группы, включающей . R {СН иСООН где R - алкил-Сд -С о , алкенил-С,,алкинил-Cj-C o ,алкоксиалкил-С2-С { , алкилтиоалкил-С -Со , алкилсульфини алкил-Cj-C o , оксиалкил-C-f-C o , алкоксикарбонила кил-С ,, , галоидалкил-С , ар лкил-С -С , с.-карбоксиаралкил-С -С 5 , циклоалкил Ъ O Циклоалкилалкил-Сд-С р , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С|-Cg- или их смес ми, 3-фурилметил , тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смес ми,тетраГидро-2- (3- или 4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С.-Сс или их смес ми, 1,+-диокса-2-циклогексилметил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смес ми, 2-тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости, мин мум одним алкилом С -С , алкоксигруппой или же их смес ми, и тетрагидро-3-тиенил; R - водород, алкил , арил аралкил п  вл етс  целым числом 1, 2 И/1И 3, CH-lCH«)in.COOR5 I Где R - водород, алкил-С -С , алкенил-С -С о, алкинил-С -С р , алкоксиалкил-Сд-С о , алкилтиоалкилICj-C O , алкилсульфинилалкил-С2.-С|(7 оксиалкил-С-)-С|о, алкоксикарбонилалкил , алкилкарбонилалкил-С -С 0 , галоидалкил-С аралкил-С С,- , о1-карбоксиаралкил-Се-С,,5 « циклоалкил-С , циклоалкилалкил-Сд-С 0 , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С Cg, алкоксигру пой или их смес ми, ЗФУРИЛметил , тетрагидоо-3 Фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним злкилом Cj -C,g, алкоксигруппой Су-С5 или их смес ми, тетрагидро-2- (3 или )пиранилметил,. замещенный в случае необходимости м нимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смес ми, 1.А-диокса-2-циклогексилметил , замещен ный в случае необходимости минимум одним алкилом С,-С,г, алкоксигруппой С -С5-или их смес ми, 2-тиенил, нил, тетрагидро-2-тиенил, замещенны в случае необходимости минимум одни алкилом , алкоксигруппой 0 С или их смес ми, и тетрагидро-3-тиен . - алкил С С(5 . фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигру пой Cj-Cg или их смес ми, аралкил C-f-С и замещенный в кольце бензил, заместителем которого  вл етс  алки Of С или алкоксигруппа R - водород, алкил-С -C Q , арил и аралкил-Су-С г. ; 1 ИЛИ m  вл етс  целым числом О, 36  вл етс  группой - COOR., I i -v-i .% I I 111 | к|V/vurv где Rg - водород, алкил-С -С ,арил аралкил-С -С. кажда  группа R, независимо от других, вл етс  водородом, алкилом 10 фенилом, алкоксигруппой , алкоксикарбонилом или карбок сигруппой , Р  вл етс  целым числом 1 Rg замещен в положении 2 или 3. а RT может быть замещен в положении 2, 3, t, 5 или 6, COOTlg а случае необходимости замещенна  минимум одним алкилом Cf-Cj, алкоксигруппой или их смес ми, где R .водород, ал кил-Су-С , арил C -Qfo аралкил-С -С а. ; г. вл етс  целым числом 1, 2, 3 или 4, COOS «DZ 1СН2Ч где Rjp- водород, алкил-С -Су . ариларалкил-Су-С ; -Сб-С.о Z - ОКСИ-, тио- или сульфинилгруппа; . q - Целое число О или t, cooua -(снгп CH2 )j - водород, алкил-С -С,, арил-С. аралкил-Ц С-) i - целое число О, 1 или 2; j - целое число О, 1 или 2, а сумма i + j  вл етс  целым числом 1 или 2;  вл етс  фенильной или нафильной группой, из которых люба  группа замещена инимум одним заместителем, выбраным из группы, включающей сульфоамио- , карбамоил, N,М-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил-С -С,амиО- , алкиламино-С -С р , меркапто-, лкилтио-C -C j,, аралкил-Су-С д. арбоксил-, алкоксикарбонил-C-j -C , арбоксилалкил , йциламиноC/f ) , алкилкарбонил-С Суо оксилкил-С -С О , галоидалкил-С -С,|о, ксиалксжси и фенил, замещеный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкокси группой С -С или их смес ми, фениль на  или нафтильна  группа, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, включа  галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-С -С , алкокси-С (У и диалкиламино-С2 -С2о и минимум одним заместителем, выбран ным из группы, включающей сульфоамиНО- , карбамоил-, Н,Ы-диалкилкарбамоил-С -С , М-алкилкарбамоил-Сд -С , амино-, алкиламино- , меркаптоалкилтио-Cf-С ,, аралкил-С- -С а. боксил-, алкоксикарбонил-С2 -С о ,карбоксиалкил-С2 . , ациламино-С -С у, алкилкарбонил-С. , оксиалкил Qf , галоидалкил-Q , оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксиг.руппой или их смес ми, оксантренильной или дибензофуранильной группой , замещенной минимум одним заместителем , выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси- , диалкиламино-С;2.2.О| сульфоамиНО- , карбамоил, Н,Ы-диалкилкарбамоил-Са-С О , М-алкилкарбамоил-С,-С, амино-, алкиламино-C -C Q , меркаптоалкилтио-Ci-Суд , аралкил-С -С , карбоксил-, алкоксикарбонил-С - Р , карбоксиалкил-CjL-Cfo , ациламино-С -С , алкилкарбонил-С -С о , оксиалкил-С -С д , галоидалкил-С -С О оксиалкокси-tf-С ди фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смес ми, оксантренильной или дибензофуранильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С и алкокси-С -C jj и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало ид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-Сч-Са .о, сульфоамино-, карбамоил- , N,м-диалкилкарбамоил-С -С, Н-алкилкарбамоил-С г б амино-, алкиламино-С C-fo меркапто- , алкил тио-С -С О, аралкил-C -qj ,ка рбок-сил алкОксикарбонил Г,-С, карбоксиалкил-С2 -С д , ациламино-С -С, , алкилкарбонил-С -С О оксиалкил-С -С,, , галоидалкил-С -С о, оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной- гидро ксильной группой, алкоксигруппой-С -С . или их смес ми, тётрагидронаф тильной, 1,2-этилендиоксифенильной, 9 лроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группыр включающей галоид-, нитро- , циано-, ОКСИ-, дйалкиламино-Ci-C2o« сульфоамино-, карбамоил К,Н-диалкилкарбймоил-С -Cy-j , N-алкилкарбамоил-Сд -С , , амино-, алкиламино-С - (р , меркапто-, алкилтио-С,-С, аралкил-С7-С|а , карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -Суо , карбоксиалкил-C -QIQ , ациламино-С.-Qyp , алкилкарбонил-С2 С о оксиалкил-С -Су(,, галоидалкил-С С о , оксиалкокси-С -С О , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смес ми, тетрагидронафтильной , 1,2-этилендиоксифенильной , хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых люба  группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил алкоксил минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей га оид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-С2 С, сульфоамино- , карбамоил-, },М-диалкилкарбамоил-С , , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-,алкиламино-С.-С/ , меркапто-, алкилтио-С -С -, аралкил-С. , арбоксил , алкоксикарбонил-С2. зрбоксиалкил-C -QfO , ациламино-С , aлкилкapбoнил-CJ |Q,oкcиaлкил-C -C 0 галоидалкил-1 - ксиалкокси-С -1(,рксо- и фенил, замещенный в случае необхо-/ димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смес ми, нафтохинолин, антрил, фенантрил , пенталенил, гепталенил, азуленил , бифениленил, aS-индаценил,5-индаценил , аценафтиленил, фенилкарбонйлфенил , феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил , изо бензотиенил , -тиантренил, дибензотиенил , феноксатиинил, йндолил, 1Н-индазилил , хинолил; изохинолил, фталазинил , 1,8-нафтиридинил, хиноксалиНИЛ , хиназолинил, циннолинил, карба (золил, акридинил, феназинил, фенотиазинил , феноксазинил или бензиимидазолил , любой из которых  вл етс  не-, замещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро- циано-, ОКСИ-, алкил-С -Q p, алкоксй-С -Суо, диалкиламино-Са-Сао 399 сульфоамичо-, карбамоил-, М,М-диалкилкарбамоил-С -С , N-алкилкарбамо ил-С.)-С , амино- , алкиламино-С -го меркапто-, алкилтио-С -С аралкил& ) 1 , карбоксил , алкоксикарбонил-С2 С ,о , карбоксиалкил-С2. , ациламино-C -Ci, алкилйарбонил Cj -Cfo оксиалкил-С -С о, галоидалкил-С -fo оксиалкокси-С -С уИ фенил, замещенный в случае необходи мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смес ми, аралкил-Су С 2, циклоал килфенил CQ-C , циклоалкилалкилфеНИЛ циклоалкилоксифенил , циклоалкилтиофенил , 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил , 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3, t, 5,6,7,8-окса гидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил , фенилтиофенил, изохроманил, 2,3 дигидробензофуранил, 1,3 дигидроизобензофуранил , -тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,-Дигидро-1-изохромеНИЛ , 4Н-хроменил, индолинил, изриндо Линил, 1,2,3,тетрагидрохинолил или 1 ,2,3,тетрагидроизохинолил, любой из которых  вл етс  незамещенным или замещеь ным одной или несколь кими группами, .выбранными из совокупности , включающей галоид-,, нитроциано- , ОКСИ-, алкил-Cf-С о , алкокси , диалкиламино-С2.-С2.о сульфо амйно-, карбамоил, М,Н-диалкилкарбамоил-С -С О , М-алкилкарбамоил-С. амино-, алкиламино-Cf-Qo J меркаптоалкилтио-С -Сус , аралкил-С -С а, кар боксил-, алкоксикарбонил-С2., карбоксиалкил-С2 С С ациламино-Cj , алкилкарбонил-С2 С о , оксиалкил-С -С 0 , галоидалкил-С -С, ок сиалкокси-С -С с оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидрцксильной группой алкоксигруппой С. -Cg- или их смес ми , или фенильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-, .алкокси-, галоидокси-, алкоксиалкилалкоксиалкокси- , алкоксикарбонилалкил- и .алкоксикарбонилалкокси-, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерода и указанна  замещенна  фенильна  группа в случае .необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил , этил, метокси, этокси, окси и галоид или их солей, о тличающийс   тем, что отщепл ют N-заместитель от N -замещенного-М -арилсульфонил-1-аргининамида , имеющего формулу НК; с-К-снгСНгСНгснсок 14 V - .1I И тагеог I к L где R и Аг имеют указанные значени ; Rи R выбраны из группы, включающей водород, нитро, тозил, тритил, оксикарбонил , ацил и по крайней мере один из радикалов R и R  вл етс  защитной группой дл  гунидиногруппы, с помощью ацидолиза или гидрогено лиза с последующим гидролизом, если необходимо,получаемого продукта реакции с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, от л и ч а ющ и и с   тем, что ацидолиз провод т избытком кислоты при температуре от -10 до . 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что гидрогенолиз провод т в инертном растворителе в присутствии водородактивационного катализатора в атмосфере водорода при температуре от до температуры кипени  растворител . П р и о ритет по приза к а м: СООИэ о 19.01.77 при R-rpynna 10.03-77 при R-rpynna -K-CH- CHzlmCOO-Rj 06.06.77 при 07.06.77 при где 938739Л2 R-rpynna R - тетрагидронафтил. кл. 260- 70, опублик. 23.10.710 Истрчники информации, Дч прин тые во внимание при экспертизе R4 1. Патент США IP 3622615,

Claims (3)

1. формула изобретения

   Ί.

   1. Способ получения N -арилсульфонил-1--аргининамидов общей формулы «Ч / н₂н с -N - сн₂ сн₂сн₂ сне он , й ΗΝ|θ8

   Аг где R выбран из группы, включающей

   -N

   Ri (CHJhCOOR (I) где - алкил-Сд-С{₀ , алкенил-Су алкинил-СуС.(₀ .алкоксиалкил-Сз-С^о , алкилтиоалкил-Сз-Cj^ , алкилсульфинил· алкил-СуС^о , оксиалкил-СуС^о , ал коксикарбонилалкил- ^C$~^Cft> » галоидалкил-Су -С_/с> , ардлкил-Су С^ , с<-карбоксиаралкил-Cg-C^y , циклоалкил-С^-С^, циклоалкилалкил-Сд-С^ , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С^-Cg, алкоксигруппой С| -Cg- или их смесями, 3Фу рилметил, тетрагидро-З'Фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С^-С₅, алкоксигруппой С^-Cg или их смесями,тетрагидро-2^-(3 или 4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С^-Сд , алкоксигруппой С^~Су или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су~Сд, алкоксигруппой (Ц-С$ или их смесями, 2-тиенил, З'тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости, минимум одним алкилом Су -С^ , алкоксигруппой Су-Сg или же их смесями, и тетрагидро-3~тиенил;

   Κχ- водород, алкил Су-Су_р, арил ^C6^_Ci0 ^{и а}Р^{алкил с}.7Су₂;

   η является целым числом ί, 2 и/in 3,

   CH-lCHihnCOOBj (П)

   I Нд где R₃ - водород, алкил-Су-Су_О , алкенил-Cj-Cyo, алкинил-С^-Сур , алкоксиалкил-Сз~Суо , алкилтиоалкил“С3-С40 , алкилсульфинилалкил-С_а-Су0 , оксиалкил-Cy-Qo, алкоксикарбонилалкил-С^-Суо , алкилкарбонилалкил-С^-Сур , галоидалкил-Су -Суо , аралкил-С₇ -Cyg. , . об^_карбоксиаралкил~Се-Суд , циклоалкил-С^-С^р , циклоалкилалкил-Сд-Сур , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су -Сд, алкоксигруппой Су-Cg или их смесями, З'фурилметил, тетрагидло-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су“Сд, аЯкоксигруппой Су-С^или их смесями, тетрагидро-2-(3~ или 4-) пиранилметил,замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су-Cg, алкоксигруппой Су-Cg или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С^-Cg, алкоксигруппой Cy-Cg-или их смесями, 2-тиенил, 3^_тие-_ад нил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су-Cg, алкокси группой Су-Сдили их смесями, и тетрагидро^_3^_тиенил;

   Ry. - алкил Су ~С_<0 , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Су-Cg, алкоксигруппой Су-Сg или их смесями, аралкил Су-б^и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является

   Су-Cg или алкоксигруппа Су-С^;

   Rg - водород, алкил-Су-Су_о , -%-Су_о ^и аралкил-С₇-Су_г ;

   m является целым числом О,

   Кб алкил арил55 ( Ш)

   938739 36 |где R₆ является группой - COOR^, где R& - водород, алкил-Су -Су_р .арил'^С6^О^И аралкил-С у-С^;

   каждая группа R₇, независимо от других_tявляется водородом, алкилом, фенилом, алкоксигруппой

   Су, алкоксикарбонилом или карбоксигруппой С^-С₆; Р является целым числом 1 -4;

   R₆ замещен в положении 2 или 3, a R₇ может быть замещен в положении 2, 3, 4, 5 или 6,

   СООКд -м-D (W (СВДг в случае необходимости замещенная минимум одним алкилом Су-Cg, алкоксигруппой Су-Cg или их смесями, где R<) - водород, алкил-Су-Сур , арил-С^-Су_ои аралкил-Су-Суз, ;

   г.является целым числом 1, ** ’ COO-Rjo < > (V) (СН₂^

   R,_o~ водород, алкил-Су-СуЗ , -с₆ -Cjp И аралкил-CfCy^ Z - окси-, тиогруппа;.

   q - целое число

   COOKfl
2. 2, 3 или где арил9 или сульфинилгде

   А—(еад--U (®)

   - водород, алкил-Су Су_о, арил-С^-Су^и аралкил-Су-С^»

   - целое число 0, 1 или 2}

   - целое число 0, 1 или 2, а •сумма i + j является целым числом 1 или 2;

   является фенильной или нафгруппой,

   Аг тильной иЗ которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, карбамоил, N,Ν-диалкилкарбамоил Ц-Су_о , N-алкилкарбамоил-С^-Сб.амино-, алкилами но - Су -Су_о , меркапто-, алкилтио- ^С4 ’^С4О ’ аралкил-Су-Су^, карбоксил-, алкоксикарбонил- ^С2.'^С*О ’ карбоксилалкил йциламино-Су-Су_о , алкилкарбонил-С^-Суо , оксиал кил-Су ~Су₀ , галоидалкил-Су-Суо, оксиалкокси Су-С^_о и фенил, замещенный в случае необходимости минимум <5

   37 938739 одной гидроксильной группой, алкоксигруппой Су -С$· или их смесями, фенильная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, включая галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-С^-Сур , алкокси-Су-Сур и диалкиламино-С^-С^р , и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамиHO-, карбамоил-, Ν,Ν-диалкилкарбамоил-С^-Сур, Н-алкилкарбамоил-Сх~С^ , амино-, алкиламино-Су -Су_О , меркаптоалкил тио-Су-Су_о , аралкил-С?-Су карбоксил-, алкоксикарбонил-С^-Сур ,карбоксиалкил-Сз.-Сур , ациламино-Су-Сур, алкилкарбонил-С^-Сур, оксиалкил-Су -Су₀ , галоидалкил-Су -Сур , оксиалкокси-Су-Сур и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксиг.руппой Су~С$ или их смесями, оксантренильной или дибензофуранильной группой , замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано- , окси-, диалкиламино-С^-Схо, сульфоамино-, карбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил-С^-Сур, Ы-алкилкарбамоил-С^-С^ , амино-, алииламино-Су-Сур , меркапто-, алкилтио-Су -Сур , аралкил-С₇-Су₄ , карбоксил-, алкоксикарбонил-С^-^₀, карбоксиалкил-Са.-Сур , ациламино-Су-Сур, алкилкарбонил-С^-Суо , оксиалкил-Су-Сур , галоидалкил-Су-Сур , оксиалкокси-Су-Сури фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой Су-Су или их смесями, оксантренильной или дибензофуранильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-Су-Сур и алкокси-Су-Сур и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано^-, окси-, диалкиламино-Сч-Сю, сульфоамино-, карбамоил- , N,Ν-диалкилкарбамоил-С^-Сур, М-алкилкарбамоил-С^-С^, амино-, алкиламино-Су“Сур, меркапто-, алкилтио-Су -Сур , аралкил-Су-С_<г ,карбок-силалкОксикарбонигРГ^-С^^, карбоксиалкил-С₂-Сур , ациламино-Су -Сур , алкилкарбонил-Сз/С^р , оксиалкил-(^ “Сур , галоидалкил-Су-Су₀, оксиалкокси-Су-Сур и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной· гидроксильной группой, алкоксигруппой-Су-С_в или их смесями, тётрагидронафтильной, 1 ,2-этилендиоксифенильной,

   5f

   38 . лроманильной, 2,3^_этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, дйалкиламино-С^-Сго, сульфоамино-, карбамоилт, Ν,Ν-диалкилкарбймоил-С^-С^ , М-алкилкарбамоил-C^-Q, , амино-, алкиламино-С4-С,о , меркапто-, алкилтио-Су-Су^, аралкил-Су-С^, карбоксил-, алкоксикарбонил- ^ci^c/o « карбоксиалкил-C^-Cfo , ациламино-Су ~С4О , алкилкарбонил-С^-Сур , оксиалкил-С₄-Су_о, галоидалкил-Су -С^о , оксиалкокси-Су -Сур , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой Су-С^ или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-этилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3^-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил Су-СурИ алкоксил Су-Сур, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино-С^-С^_о, сульфоамино-, карбамоил-, N,Ν-диалкилкарбамоил-Cj-Cyo , N-алкилкарбамоил-С^-С^, амино-,алкиламино-Cj, меркапто-, алкилтио-Су-Су₀, аралкил-Су-Су^ , карбоксил, алкоксикарбонил-С , карбок си ал кил-C^-Qo , ациламино-Су Сто » алкилкарбонил-С^^оксиалкил-Су-^р , галоидалкил-Су-С^оксиалкокси-Су-^о/эксо- и фенил, замещенный в случае необхо-/ димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой Су-Су или их смесями, нафтохинолин, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, aS-индаценил.S-индаценил, ацёнафтиленил, фенилкарбонйлфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо(b)тиенилι, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, йндолил, 1Н-индазилил, хинолилу изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бензиимидазолил, любой из которых является не-, замещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро^-* циано-, окси-, алкил-Су-Qyp, алкокси-Су-Суо, диалкиламино-С^-Сяо» '· «О

   39 938739 сульфоамино-, карбамоил-, Ν,Ν-диалкилкарбамоил- » N -алкилкарбамоил-С^-С^, амино-, алкиламино-Су -Су_о , меркапто-, алкилтио-Су-Су^, аралкил> карбоксил-, алкоксикарбонил-С2~С,о , карбоксиалкил-С^-Сур , ациламино-С|~С^0, алкилйарбонил“Сх~Су_о , оксиалкил-Су-Сур, галоидалкил-Су -Су₀ , оксиалкокси-Су-СурИ фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой Су-С^-, или их смесями, аралкил-С₇~С₁₂_, циклоалкилфенил Cq-C^ , циклоалкилалкилфенйл Cyg , циклоалкилоксифенил циклоалкилтиофенил С^-Су^ , 9, Ю-дигидроантрил, 5»6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3.4,5,6,7.8-ок’са гидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3~дигидробензофуранил, 1,3~дигидроизобензофуранил, -тиоксантенил,

   I - · /

   2Н-хроменил, 3,4-дигидро-1-изохроменил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндо- ²⁵ линия, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из сово- 30 купности, включающей галоид-., нитро-, циано-, окси-, алкил-fy ~Су₀ , алкокси-Су-Сур, диалкиламино-С^-Сао, сульфоамйно-, карбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил-С₃-Су₀, И-алкилкарбамоил-С^-Се , 35 амино-, алкиламино-Су-Суд, меркапто-. алкилтио-Су-Сур , аралкил-С-у-Су^., карбоксил-, алкоксикарбонил-Сз.-С^р , карбоксиалкил-С₂-Сур . ациламино-Су -Су₀ , алкилкарбонил-С^-Сур , окси- 40 алкил-С₄ -Сур , галоидалкил-Су-Сус,, оксиалкокси-Су-Сур, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигрупйой Су -Cg или их смесями, или фенильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-, алкокси-, галоидокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси-, алкоксикарбонилалкил- и .алкоксикарбонилалкокси-, причем указанный заместитель имеет 3“7 атомов углерода и указанная замещенная фенильная группа в случае .необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метокси, этокси, окси и галоид или их солей, о тличающийс я тем,^что отщепляют N-замести- ’ тель от N -замещенного-N ²-арилсуль:фонил-1-аргининамида, имеющего формулу

   НМ.

   ^с-м-сн_гсн₂сн_г*снсон » к тогео_г ;

   к' лг

   R и Аг имеют указанные значения;

   R^Mвыбраны из группы, включающей тритил, окгде

   R' и водород, нитро, тозил, сикарбонил, ацил и по крайней мере один из радикалов R¹ и R° является защитной группой для гунидиногруппы, с помощью ацидолиза или гидрогенолиза с последующим гидролизом, если ¹ необходимо,получаемого продукта реакции с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

   2. Способ поп. 1, от л и ч а ющ и й с я тем, что ацидолиз проводят избытком кислоты при температуре от -10 до 100°С.
3. 3. Способ поп. 1, о т л и ч а ющ ий с я тем, что гидрогенолиз про- ¹ водят в инертном растворителе в присутствии водородактивационного катализатора в атмосфере водорода при температуре от 0°С до кипения растворителя, температуры

   Π ρ и о ρ и τ ет н а к а м:

   п о п р и зсоок₉

   19.01.77

   10.03.77

   06.06.77 при R-rpynna сенеги при R-rpynna z^R’

   -N-СН-(СН_г)тС00К₅ , *4 где - атом водорода;

   при R-rpynna f

   Кг _ . ¹ где Ry - замещенный арил;¹

   41 938739 .06.77 при R-группа

   .. . «л где - тетра гидронафтил'.