JP2002501081A - トロンビンインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは詳細な説明に記載されたものを表す）の化合物及びその製造方法が記載されている。新規化合物は医薬の製造のために適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は新規の５員の複素環アミジン、その製造及びトリプシン類似のセリン
プロテアーゼ、特にトロンビン及びキニノゲナーゼ、例えばカリクレインの競合
的インヒビターとしてのその使用に関する。本発明は、活性成分として前記化合
物を含有する医薬品、並びにトロンビンインヒビター、抗凝固薬及び抗炎症薬と
しての前記化合物の使用にも関する。

【０００２】 トロンビンはセリンプロテアーゼのグループに属し、血液凝固カスケード中の
末端の酵素として重要な役割がある。内因性の並びに外因性の凝固カスケードは
複数の強化工程を介してプロトロンビンからのトロンビンの形成に至る。トロン
ビンにより触媒されるフィブリノゲンからフィブリンへの分解は、次いで血液凝
固及び血小板の凝集を引き起こし、これは血小板因子３及び凝固因子ＸＩＩＩの
生成により並びに全ての系の高活性メディエータの生成によりトロンビン形成を
強化する。

【０００３】 トロンビン形成及びトロンビン作用は、白色の動脈性血栓並びに赤色の静脈性
血栓の形成の際の中心的な事象であり、従って医薬の潜在的に有効な攻撃点であ
る。トロンビンインヒビターはヘパリンとは反対に、補因子とは無関係に同時に
遊離トロンビンの作用並びに血小板についての作用を結びつけて完全に阻害する
ことができる。これは急性期において経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及び溶
解による血栓塞栓性の症状を阻害することができ、かつ体外循環（心肺装置、血
液透析）における抗凝固薬として用いられる。これは一般に、例えば外科的手術
の後の血栓症予防のために使用される。

【０００４】 合成アルギニン誘導体は、プロテアーゼのトロンビンの活性セリン基と相互作
用することによりトロンビンの酵素活性に影響を及ぼすことは公知である。Ｎ末
端アミノ酸がＤ形の形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇベースのペプチドは特
に有利であることが判明した。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−イソプロピルエス
テルは、競合的に作用するトロンビンインヒビターとして記載されている（C. M
attson等, Folia Haematol, 109, 43 - 51, 1983）。

【０００５】 Ｃ−末端のアルギニンのアルデヒドへの誘導化は、インヒビター作用を強化す
る。「活性化」セリンのヒドロキシル基を半アセタール的に結合させることがで
きる多数のアルギナールが記載されている（ＥＰ１８５３９０、４７９４８９、
５２６８７７、５４２５２５；ＷＯ９３／１５７５６、９３／１８０６０）。

【０００６】 ペプチド性のケトン、フッ素化されたアルキルケトン、並びにケトエステル、
ホウ酸誘導体、リン酸エステル及びα−ケトカルボン酸アミドのトロンビンイン
ヒビター作用は、同様にセリン−相互作用と共に説明可能である（ＥＰ１１８２
８０、１９５２１２、３６２００２、３６４３４４、４１０４１１、４７１６５
１、５８９７４１，２９３８８１、５０３２０３、５０４０６４、５３０１６７
；ＷＯ９２／０７８６９、９４／０８９４１）。

【０００７】 J. Oleksyszyn等, J. Med. Chem. 37, 226 - 231 (1994)に記載されたペプチ ド性の４−アミジノフェニル−グリシン−ホスホネート−ジフェニルエステルは
、他のセリンプロテアーゼと比較して不十分な選択性を有する不可逆なトロンビ
ンインヒビターである。

【０００８】 ＤＥ３１０８８１０、ＷＯ９３／１１１５２及びＥＰ６０１４５９には、アグ
マチン及びアルギニン−誘導体が記載されており、これはセリンプロテアーゼの
活性セリンと相互作用を示すことができない。

【０００９】 ＷＯ９４／２９３３６、ＥＰ０６０１４５９及びＷＯ９５／２３６０９はアグ
マチン基がアリールアミジン基に置き換えられた実施態様を記載している。

【００１０】 ＥＰ０６７２６５８には、アグマチン基又はベンズアミジン基を有するトロン
ビンインヒビターの他に、アミジノチオフェンを有するトロンビンインヒビター
も記載されている（例６５）。

【００１１】 キニノゲナーゼはセリンプロテアーゼであり、これはキニノゲンから血管に作
用するペプチド、例えばキニン（ブラジキニン、カリジン及びＭｅｔ−Ｌｙｓ−
ブラジキニン）を放出する。キニノゲンは多機能タンパク質であり、これはカス
ケード反応において凝固及び炎症を引き起こす。このキニノゲンはインヒビター
としてシステイン−プロテアーゼによる破壊の前に細胞を保護する（Mueller Es
terl, 1985, FEBS Lett. 182, 310 - 314）。重要なキニノゲナーゼは血漿−カ リクレイン、組織−カリクレイン及びマスト細胞−トリプターゼである。

【００１２】 キニン、例えばブラジキニン及びカリジンは血管に作用するペプチドであり、
これは多数の生物学的プロセスに影響を及ぼす。これは炎症性プロセスにおいて
重要な役割がある。血管透過性の向上により低血圧症及び水腫が生じる。さらに
、これは著しく効果のある痛みを生じさせる生体特有の物質であり、喘息、アレ
ルギー性鼻炎及び関節炎の病理学において細胞媒介物質として重要である（K.D.
Bhoola, C.D. Figueroa, K. Worthy, Pharmacological Reviews 1992, 44 (1）
, 1 - 80）。

【００１３】 炎症プロセスの基礎をなすメカニズムとは無関係に、血管から、循環する血液
の全タンパク質−系を含有する液体の流出が生じる。これは喘息、鼻炎及び炎症
が原因の内部疾患のような疾患において血管からの血漿液の流出が関与すること
を意味している。特にアレルギー性プロセスにおいて、この場合マスト細胞−ト
リプターゼが放出される（Salomonsson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1992,
146, 1535 - 1542）。

【００１４】 アルギニン−クロロメチルケトンＨ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ ₂ Ｃｌ及びＨ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ₂−ＣｌはKettner and Sh
awにより血漿−カリクレインインヒビターとして記載されている（Biochem. 197
8, 17, 4778 - 4784 and Meth. Enzym. 1981, 80, 826 - 842）。

【００１５】 ベンズアミジン及びベンジルアミジンの多様な合成誘導体は、血漿カリクレイ
ンのインヒビターとして優れていることが判明し、その際、ベンズアミジンは著
しく強い阻害作用を示す（F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemica
l Pharmacology 1974, 23, 2247 - 2256）。

【００１６】 ＰＫＳＩ−５２７、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン−４−カルボキシメチル−アニリドのヒドロクロ
リドは、このキニノゲナーゼについての有効なインヒビターである（Wanaka, Oh
amoto et al., Thromb. Res. 1990, 57 (6), 889 - 895）。

【００１７】 本発明の対象は、式Ｉ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の意味を有する： Ａは：

【００１８】

【化２９】

【００１９】 （式中、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ¹はＨＯＯＣ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル −ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ²はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり、及び Ｒ³はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−である）を表し、 Ｂは：

【００２０】

【化３０】

【００２１】 （式中、 Ｒ⁴はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり（その際、Ｒ¹及 びｍは上記の意味を表す）、 ｐは０又は１であり、 Ｒ⁵はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ⁶はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−チエニル−、３−イン ドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジ
ル−、フェニル−（これはＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ −、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異なる
基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までの同じ
又は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有することができ及び／又はその際、環中の１
又は２個のＣ−Ｃ単結合はＣ＝Ｃ二重結合に置き換えられていてもよく及び／又
はこれにフェニル環が縮合していてもよい）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂ビシクロアルキル−又 はＣ₁₀トリシクロアルキル−であるか、又は Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になってエチレン基又はプロピレン基であり、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−，フェニル−（これはＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異
なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までの
同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有することができる）であり、及び Ｒ⁸はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）を表し、 Ｄは：

【００２２】

【化３１】

【００２３】 （式中、Ｒ²⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｂｎ又はＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、及び
その際次のことが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す：

【００２４】

【化３２】

【００２５】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＲ¹³＝、−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁴＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＨの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 又は ｄ） Ｘ＝−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝、−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 及び Ｒ⁹はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル−であり、 Ｒ¹⁰はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹¹はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁴はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ²⁰は上記と同様のものである）を表すか、 又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のものを表
す：

【００２６】

【化３３】

【００２７】 （式中、 ＸはＯ、Ｓ又は−ＮＲ¹⁷−を表す、 及び Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝又は−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 及び Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁶及びＲ²⁰は上記と同様のものである、 Ｒ¹⁷はＨ、ＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−である、 Ｒ¹⁸はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−である、 Ｒ¹⁹はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−である）を表す 又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
合、Ｅは次のものを表す：

【００２８】

【化３４】

【００２９】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又は−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝、−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝、−ＣＲ¹⁸＝を表す、 及び Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は上記の意味を表す）を表 す、 Ｆは：

【００３０】

【化３５】

【００３１】 を表す］で示される化合物並びにそれと生理学的に認容性の酸との塩である。

【００３２】 Ｂにより表されるアミノ酸誘導体は有利に（Ｄ）−配置であり、Ｄ中のアゼチ
ジンカルボン酸、プロリンもしくはピペコリン酸は有利に（Ｌ）−配置である。

【００３３】 基Ａ〜Ｅが次のものを表す式Ｉの化合物並びにそれと生理学的に認容性の酸と
の塩が有利である： Ａ： ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ−
、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル ）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＯＣ−（ ＣＨ₂）_t−、 Ｂ：

【００３４】

【化３６】

【００３５】 （式中、 ｐは０又は１である、 Ｒ⁴はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２又は ３）である、 Ｒ⁵はＨ−、メチル−である、 Ｒ⁶はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−チエニル−、３−イン ドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジ
ル−、フェニル−（これは基ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃−Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ −、Ｆ−又はＣｌ−の３個までの同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までのメチル基を有することができる）、
ビシクロ［２．２．２］−オクチル−、ビシクロ［２．２．１］−ヘプチル−、
アダマンチル−、インダニル−、デカリニル−であり、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、フェニル−（これは基ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃ Ｏ−、Ｆ−又はＣｌ−の３個までの同じ又は異なる基を有することができる）、
Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までのメチル基を有することができる）
であり、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである） Ｄ：

【００３６】

【化３７】

【００３７】 （式中、Ｒ²⁰はＨ、ＣＨ₃、Ｂｎ又はＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、その際、次のこ とが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す：

【００３８】

【化３８】

【００３９】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ¹⁷である場合 Ｙは−ＣＲ¹³＝又は−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁴＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＨの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵を表す、 又は ｄ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝、−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 及び Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁴はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁷はＨ、ＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ²⁰は上記の意味と同じである）、又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次の意味を表
す：

【００４０】

【化３９】

【００４１】 （式中、 ＸはＯ、Ｓ又は−ＮＲ¹⁷−を表し、その際 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝又は−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 及び Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁰は上記の意味を表す、 Ｒ¹⁸はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、及び Ｒ¹⁹はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−を表す） 又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
合、Ｅは次のものを表す：

【００４２】

【化４０】

【００４３】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又は−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ¹⁸＝を表す 及びＲ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は上記の意味を表す） Ｆ：

【００４４】

【化４１】

【００４５】 Ｂにより表されるアミノ酸誘導体は有利に（Ｄ）−配置であり、Ｄ中のアゼチ
ジンカルボン酸、プロリンもしくはピペコリン酸は有利に（Ｌ）−配置である。

【００４６】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表す式Ｉの化合物並びにそれと生理学的に
認容性の酸との塩が特に有利である： Ａ： ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅） Ｂ：

【００４７】

【化４２】

【００４８】 （式中、 ｐは０又は１である、 Ｒ⁴はＨ−、ＣＨ₃−である、 Ｒ⁵はＨ−、ＣＨ₃−である、 Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までのメチ ル基を有することができる）、２−チエニル−、３−インドリル−、４−イミダ
ゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（こ
れは基ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−の３ 個までの同じ又は異なる基を有することができる）、ビシクロ［２．２．２］オ
クチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル、インダニル、デカリ
ニルであり、この場合、シクロペンチル−、シクロヘキシル−及びシクロヘプチ
ル−が特に有利である、 Ｒ⁷はＨ、ＣＨ₃−である、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃−である、 Ｄ：

【００４９】

【化４３】

【００５０】 （式中、Ｒ²⁰はＨ、ＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、及び その際、次のことが通用する： ＤはＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次の意味を表す

【００５１】

【化４４】

【００５２】 （式中 Ｘは−Ｓ−を表し、及び、その際、 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 及び Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−である、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣＨ₃−である、 Ｒ²⁰は上記と同様のものを表す） 又は ＤはＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次の意味を表
す、

【００５３】

【化４５】

【００５４】 （式中、 ＸはＳを表し、その際、 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 及び Ｒ¹³、Ｒ²⁰は上記の意味を表し、及び Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） 又は ＤはＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
合、Ｅは次のものを表す：

【００５５】

【化４６】

【００５６】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又はＮＣＨ₃の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 及び Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹⁸はＨ、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表し、 Ｒ¹⁶、Ｒ²⁰は上記の意味を表す） Ｆ：

【００５７】

【化４７】

【００５８】 Ｂにより表されるアミノ酸誘導体は有利に（Ｄ）−配置であり、Ｄ中のアゼチ
ジンカルボン酸、プロリンもしくはピペコリン酸は有利に（Ｌ）−配置である。

【００５９】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表す式Ｉの化合物並びにそれと生理学的
に認容性の酸との塩がさらに特に有利である： Ａ： ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅） Ｂ：

【００６０】

【化４８】

【００６１】 （式中、ｐは０又は１であり、 Ｒ⁴はＨ−であり、 Ｒ⁵はＨ−であり、 Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−インドリル−、４−イミダゾ リル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロア
ルキル−（これは４個までのメチル基を有することができる）、フェニル−（こ
れは基ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−の３ 個までの同じ又は異なる基を有することができる）、ビシクロ［２．２．２］オ
クチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル、インダニル、デカリ
ニルであり、その際、シクロペンチル−、シクロヘキシル−及びシクロペンチル
−が特に有利であり、 Ｒ⁷はＨであり、 Ｒ⁸はＨである） Ｄ：

【００６２】

【化４９】

【００６３】 その際、次のことが通用する： ＤはＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す：

【００６４】

【化５０】

【００６５】 （式中 ＸがＳを表し、及び Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ−及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 及び Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表し、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） 又は ＤはＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のものを表
す：

【００６６】

【化５１】

【００６７】 （式中、 ＸはＳを表し、及び Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 及び Ｒ¹³は上記の意味を有し、及び Ｒ¹⁶はＨ、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す）又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
合、Ｅは次の意味を表す：

【００６８】

【化５２】

【００６９】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又はＮＣＨ₃の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝ＮＣＨ₃の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 及び Ｒ¹⁶は上記の意味を有し、及び Ｒ¹⁸はＨ、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） Ｆ：

【００７０】

【化５３】

【００７１】 Ｂにより表されるアミノ酸誘導体は有利に（Ｄ）−配置であり、Ｄ中のアゼチ
ジンカルボン酸、プロリンもしくはピペコリン酸は有利に（Ｌ）−配置である。

【００７２】 実施例に挙げられた化合物以外に次の化合物が特に有利である

【００７３】

【化５４】

【００７４】

【化５５】

【００７５】

【化５６】

【００７６】

【化５７】

【００７７】 省略形リスト： Ａｄａａｌａ： アダマンチルアラニン Ａｄａｇｌｙ： アダマンチルグリシン ＡＩＢＮ： アゾビスイソブチロニトリル Ａｃ： アセチル ａｍ： アミジノ Ａｚｅ： アゼチジンカルボン酸 Ｂｎ： ベンジル ｂｓ： 広幅一重項 Ｂｏｃ： ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｕ： ブチル Ｃｂｚ： ベンジルオキシカルボニル Ｃｈａ： シクロヘキシルアラニン Ｃｈｅａ： シクロヘプチルアラニン Ｃｈｅｇ： シクロヘプチルグリシン Ｃｈｇ： シクロヘキシルグリシン Ｃｏｇ： シクロオクチルグリシン Ｃｐａ： シクロペンチルアラニン Ｃｐｇ： シクロペンチルグリシン ｄ： 二重項 ＤＣ： 薄層クロマトグラフィー ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｃｈ： ジシクロヘキシルアラニン Ｄｃｈａ： ジシクロヘキシルアミン ＤＣＭ： ジクロロメタン Ｄｅｐ： ４，５−デヒドロピペコリン酸 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン Ｄｐａ： ジフェニルアラニン ＥＤＣ： Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド−ヒドロクロリド Ｅｔ： エチル Ｅｑ： 当量 Ｇｌｙ： グリシン ｆｕｒ： フラン ｈａｍ： ヒドロキシアミジノ ＨＯＳｕｃｃ： ヒドロキシスクシンイミド ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー ｉｍｉ： イミダゾール ｉＰｒ： イソプロピル ｉｓｏｘ： イソキサゾール Ｌｅｕ： ロイシン Ｌｓｇ： 溶剤 Ｍｅ： メチル α−ＭｅＣｈａ： α−メチルシクロヘキシルアラニン β,β−Ｍｅ₂Ｃｈａ：２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メチル−酪酸又は
β，β−ジメチルシクロヘキシルアラニン ４−ＭｅＣｈａ： （４−メチルシクロヘキシ−１−イル）アラニン γ−ＭｅＣｈａ： （１−メチルシクロヘキシ−１−イル）アラニン ３,３−Ｍｅ₂Ｃｈａ：（３，３−ジメチルシクロヘキシ−１−イル）アラニン ４−ＭｅＣｈｇ： （４−メチルシクロヘキシ−１−イル）グリシン ３,３−Ｍｅ₂Ｃｈｇ：（３，３−ジメチルシクロヘキシ−１−イル）グリシン ＭＰＬＣ： 中圧液体クロマトグラフィー ＭＴＢＥ： メチル−ｔ−ブチル−エーテル ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｎｏｇ： ノルボルニルグリシン Ｏｈｉｎｄ： （２）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｏｘａｄｉａｚ： １，２，４−オキサジアゾール Ｏｘａｚ： オキサゾール Ｐｈ： フェニル Ｐｈｅ： フェニルアラニン Ｐｉｃ： ピペコリン酸 ＰＰＡ： プロピルホスホン酸無水物 Ｐｒｏ： プロリン Ｐｙ： ピリジン ｐｙｄａｚ： （３５）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３
−カルボン酸 Ｐｙｒ： ３，４−デヒドロプロリン ｐｙｒａｚ： ピラゾール ｐｙｒｒ： ピロール ｐｙｚｏ−３： （３Ｓ）ピラゾリジン−３−カルボン酸 ｑ： 四重項 ＲＴ： 室温 ＲＰ−１８： 逆相Ｃ−１８ ｓ： 一重項 ｓｂｒ： 一重項 広幅 ｔ： 三重項 ｔ： 第３級 ｔＢｕ： ｔ−ブチル ｔｅｒｔ： 第３級 ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド ＴＥＡ： トリエチルアミン ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＴＦＦＡ： トリフルオロ酢酸無水物 ｔｈｉａｚ： チアゾール ｔｈｉｏｐｈ： チオフェン Ｔｈｚ−２： チアゾリジン−２−カルボン酸 Ｔｈｚ−４： チアゾリジン−４−カルボン酸 ５,５−Ｍｅ₂Ｔｈｚ−４： （４５）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カ
ルボン酸 ＴＯＴＵ： Ｏ−（シアン−エトキシカルボニルメチレン）−アミノ］
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ｔｒｉａｚ： １，２，４−トリアゾール Ｚ： ベンジルオキシカルボニル 本願明細書並びに特許請求の範囲において、個々の置換基について次の定義が
通用する： 置換基自体又は他の置換基の一部としての「シクロアルキル」の用語は、記載
された数の炭素原子を含有する飽和又は環式炭化水素基を包含する。Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキルは３〜８個のＣ原子を有する飽和環式基、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル
、シクロヘプチル又はシクロオクチルに関する。

【００７８】 置換基自体又は置換基の一部としての「アルキル」の用語は、それぞれ記載さ
れた長さの線状又は分枝鎖のアルキル鎖の基を意味する。従ってＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ルは、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−
プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを意味し、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ペンチル、１−ペンチル、２−ペン チル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル
−１−ペンチル又は３，３−ジメチル−ブチルを意味する。Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルは
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルとして記載された基の他にさらに、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキル
、ヘプチル又はオクチルである。

【００７９】 置換基自体又は置換基の一部としての「アルコキシ」の用語は、それぞれ記載
された長さを有し、かつ１個の酸素原子を介してそれぞれ基幹の化合物と結合し
ている線状又は分枝鎖のアルキル鎖−基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシは、例
えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−２−
プロポキシ、２−メチル−１−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシを意味
する。

【００８０】 本発明の対象は、次の構造：

【００８１】

【化５８】

【００８２】 ［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を表し、構造単位Ｄの窒素原子には、水素原子、
保護基、場合により置換された天然又は非天然のアミノ酸、場合により置換され
たカルボン酸又は場合により置換されたアルキル基が存在する］を有する化合物
でもある。この構造フラグメントは、セリンプロテアーゼ−インヒビターの成分
として及び特にトロンビン−インヒビター及びカリクレイン−インヒビターの成
分として有用である。

【００８３】 本発明の対象は、次の構造単位

【００８４】

【化５９】

【００８５】 ［式中、Ｅは上記の意味を有し、ＮＲ⁹の窒素原子には、水素原子、保護基、場 合により置換された天然又は非天然のアミノ酸、場合により置換されたカルボン
酸又は場合により置換されたアルキル基が存在する］を有する化合物でもある。

【００８６】 最後に、本発明の対象は次の構造：

【００８７】

【化６０】

【００８８】 ［式中、ＱはＣＨ₃又はＣｌ；ＴはＮＣＨ₃、Ｏ又はＳ；及びＷはＮＣＨ₃又はＳ を表す］を有する化合物である。

【００８９】 さらに、本発明の対象は、式Ｖａ及びＶｂ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ Ｖａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂ Ｖｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］の中間体である。

【００９０】 この新規の中間生成物は化合物Ｉの製造のために利用され、セリンプロテアー
ゼ−インヒビターの合成のための有用な構成単位である。

【００９１】 式Ｉの化合物は、それ自体として又は生理学的に認容性の酸とそれとの塩の形
でも存在することができる。このような酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳
酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸
、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息
香酸、グルコン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンである。

【００９２】 式Ｉの化合物においてＲ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＯＣ、アリール−Ｃ₀〜Ｃ₄ アルキル−ＯＯＣ及び／又はＦはヒドロキシアミジンである場合、この化合物は
生体内でプロドラックとして作用することができ、この化合物から酵素的経路に
おいて相応するカルボン酸（Ｒ¹＝ＨＯＯＣ−）もしくは相応するアミジン（Ｆ ＝−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂が生じる。

【００９３】 一般式Ｉの化合物のプロドラックとは、生体内で代謝により一般式Ｉの薬理活
性化合物になる化合物と解釈される。この化合物は例えばファーストパス（firs
t-pass）代謝により肝臓中に生じることができる。

【００９４】 式Ｉの新規化合物は、トリプシン類似のセリンプロテアーゼの、特にトロンビ
ンの、並びにキニノゲナーゼの、例えばカリクレインの競合的インヒビターであ
る。この化合物は次の適応において使用される： − 病理メカニズムが直接的又は間接的にトロンビンのタンパク質分解作用に
起因する疾患 − 病理メカニズムがレセプター及びシグナルトランスダクションのトロンビ
ン依存性活性に起因する疾患 − 体細胞中の遺伝子発現の刺激［例えばＰＡＩ−１、ＰＤＧＦ（血小板由来
成長因子）、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、組織因子による刺激］又は阻害（
例えば平滑筋細胞中でのＮＯ−合成）を伴う疾患 − トロンビンのミトゲン作用に起因する疾患 − 上皮細胞（例えば血管内皮細胞）のトロンビン依存性の収縮性変化及び浸
透性変化に起因する疾患 − トロンビン依存性の血栓塞栓症、例えば深在性の静脈血栓症、肺血栓症、
心筋梗塞、脳梗塞、心房細動、バイパス閉鎖 − 播種性血管内凝固症（ＤＩＣ） − 再閉塞及び血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロ
ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノゲン活性
剤を用いた組合せ薬物療法における再潅流時間の短縮並びにこれら全ての物質の
組み換えられた又は突然変異した形 − ＰＴＣＡによる早期の再閉塞及び後期の再狭窄の発生 − 平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖 − ＣＮＳ中の活性トロンビンの集積（例えばアルツハイマー病の場合） − 腫瘍成長並びに腫瘍細胞の付着及び転移に対する。

【００９５】 特にこの新規の化合物は、例えばトロンビン依存性の血栓塞栓症、深在性の静
脈血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、脳梗塞及び不安定なアンギナの治療及び予防の
ために、さらに播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）の治療のために使用される。さら
に、再潅流時間の短縮及び再閉塞時間の延長のための血栓溶解剤、例えばストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ及び他
のプラスミノゲン活性剤との組合せ療法のために適している。

【００９６】 さらに有利な適用分野は、経皮経環冠動脈形成術の後のトロンビン依存税の早
期再閉塞及び後期再狭窄の阻止、平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖の阻止、（
アルツハイマー病の場合の）ＣＮＳ中の活性トロンビンの集積の阻止、腫瘍の対
抗及び腫瘍細胞の付着及び転移を引き起こすメカニズムの阻止である。

【００９７】 この新規の化合物は人工的な表面、例えば血液透析膜及びそのために必要なチ
ューブ系及び導管の被覆のため、並びに血管外循環の酸素供給器、ステント及び
心臓弁の被覆のためにも使用される。

【００９８】 新規の化合物は、さらに、病理メカニズムが直接的又は間接的にキニノゲナー
ゼ、特にカリクレインのタンパク質分解作用に起因する疾患、例えば炎症疾患、
例えば喘息、膵臓炎、鼻炎、関節炎、じんま疹及び他の内部炎症性疾患において
使用される。

【００９９】 本発明による化合物は通常、経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内
、直腸）で投与することができる。この適用は鼻腔を通して蒸発又は噴霧により
行うことができる。

【０１００】 この用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用の種類に依存する。一般に
、１人あたりの１日の作用物質用量は経口投与の場合約１０〜２０００ｍｇ、腸
管外投与の場合約１〜２００ｍｇである。この用量は２〜４回の用量に分けて又
は１日に１回で、デポー製剤として投与することができる。

【０１０１】 この新規の化合物は通常の製剤学的な適用形の形で、固体又は液体で適用する
ことができる、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、顆粒、糖衣錠、坐剤、溶
液、軟膏、クリーム又はスプレーとして適用することができる。これらは通常の
ように製造される。作用物質はこの場合、通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合
剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスを用いて加工することができ
る（H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttg
art, 1978参照）。こうして得られた適用形は作用物質を通常０．１から９９質 量％の量で含有する。

【０１０２】 実施例 式Ｉの化合物は相応する表１〜３に示した。

【０１０３】 構成単位Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは有利にあらかじめ別々に構築され、適当な保護さ
れた形で使用される（表１〜３参照）。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】 表１は、アミンＨ−Ｅ−ＣＮとＮ末端保護アミノ酸Ｐ−Ｄ−ＯＨとのカップリ
ングによりＰ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、Ｎ末端保護基の脱離によりＨ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ
にし、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｂ−ＯＨとのカプリングによりＰ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ
Ｎにし、保護基Ｐの脱離によりＨ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、引き続き場合により
保護された（Ｐ）−Ａ−Ｕ−構成単位（Ｕ＝脱離基）を用いたアルキル化又は（
Ｐ）−Ａ′−Ｕ−構成単位（Ｕ＝脱離基）を用いた還元アルキル化又は適当な（
Ｐ）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ−誘導体を用いたMichael付加により（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ− Ｅ−ＣＮにすることによる分子Ｉの線状の構築を記載している。ニトリル基のア
ミジン基への変換は、一般的なピナー合成（R. Boder, D.G. Neilson, Chem. Re
v. 1962, 61, 179）又は中間体としてイミノチオエステル塩を介して進行する変
更ピナー合成（H. Vieweg et al., Pharmazie 1984, 39, 226）又はA. Eschenmo
ser Helv. Chim. Acta 69 (1986) 1224の方法により直接行われる。引き続き分 子中になお存在する保護基は有利に酸性加水分解により脱離される。

【０１０６】 構成単位ＥがＨ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂として合成中に組み込まれる場合、保護され た中間体の一つに関してアミド基のニトリル基への脱水素又はチオアミド基への
変換が行われる。もう一つは、構成単位ＥがＨ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂として合成中で 使用することができる。

【０１０７】

【表２】

【０１０８】 表２は、Ｈ−Ｂ−Ｐの相応する適当な場合により保護されたＡ−構成単位への
アルキル化、還元アミノ化又はMichael付加により（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｐにし、Ｃ −末端保護基の脱離により（Ｐ）−Ａ−Ｂ−ＯＨにし、Ｈ−Ｄ−Ｐとのカップリ
ングにより（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＯＨにし、Ｈ−Ｅ−ＣＮとのカップリングによ
り（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、この中間体を反応させて表１と同様の最
終生成物にすることによる分子Ｉの線状の構築を記載している。

【０１０９】 Ｂの箇所になお遊離ＮＨ−官能基を有する化合物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｐの場合、
Ｃ−末端保護基の分解の前になお適当な保護基を設置しなければならない。それ
ぞれ使用される保護基は相互に直交していなければならない。

【０１１０】 また、Ｈ−Ｅ−ＣＮ−構成単位について、Ｈ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−ＣＳ ＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＰ）ＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−Ｃ（Ｎ Ｐ）ＮＨＰも使用することができ、その際、最初の場合にカップリングされた中
間生成物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂を脱水素して（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ −Ｅ−ＣＮにするか、例えばLawesson's試薬を用いて直接（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−
Ｅ−ＣＳＮＨ₂に変換することができる。

【０１１１】

【表３】

【０１１２】 表３は輻輳合成による化合物Ｉの製造のための著しく有効な方法を記載する。
相応して保護された構成単位（Ｐ）−Ａ−Ｂ−ＯＨ及びＨ−Ｄ−Ｅ−ＣＮは相互
にカプリングされ、生じた中間体（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮを表１と同様に
最終生成物へと反応させる。

【０１１３】 また、Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＮについて、Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂又はＨ−Ｄ−Ｅ− ＣＳＮＨ₂を使用することもでき、その際、最初の場合にカプリングされた中間 体（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂を脱水素して（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ− ＣＮにするか、又は（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂に変換する。

【０１１４】 Ｎ−末端保護基として、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ、有利にＢｏｃが使用さ
れ、Ｃ−末端保護基はメチル、ｔ−ブチル及びベンジルである。分子中に複数の
保護基が存在し、かつこれらは同時に脱離されるべきでない場合、これらは相互
に直交していなければならない。

【０１１５】 必要なカップリング反応並びに通常の保護基の導入反応及び脱離反応はペプチ
ド化学の標準条件によって実施される（M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Prac
tice of Peptide Synthesis", 第２版, Springer Verlag Heidelberg, 1994参照
）。

【０１１６】 Ｂｏｃ−保護基はジオキサン／ＨＣｌ又はＴＦＡ／ＤＣＭ、Ｃｂｚ−保護基は
水素化分解又はＨＦを用いて脱離される。エステル官能基のけん化はアルコール
性溶剤又はジオキサン／水中でＬｉＯＨを用いて行われる。ｔ−ブチルエステル
はＴＦＡ又はＨＣｌを用いて脱離される。

【０１１７】 この反応はＤＣを用いて制御され、その際通常の次の展開剤を使用した： Ａ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５ Ｂ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１ Ｃ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｄ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％ＨＯＡｃ ４０：１０：５ Ｅ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％ＨＯＡｃ ３５：１５：５ カラムクロマトグラフィーによる分離を言及する限り、この分離は上記の展開
剤を使用したシリカゲルを用いた。

【０１１８】 逆相ＨＰＬＣ分離はアセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液を用いて実施した
。

【０１１９】 全体の反応はルーチンに従って窒素雰囲気下で実施した。

【０１２０】 出発化合物は次の方法により製造した： 構成成分Ａとして、アルキル化のために、例えばα−ブロモ酢酸−ｔ−ブチル
エステル、β−ブロモプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロモプロピオ
ン酸−ｔ−ブチルエステル、γ−ブロモ酪酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロモ
酪酸−ｔ−ブチルエステル、ＴＨＰ−保護ブロモメタノール、ＴＨＰ−保護γ−
ブロモプロパノール、α−ブロモ−γ−ブチロラクトンが使用され、還元アミノ
化のために、例えばジヒドロオキシアセトン、アセトンジカルボン酸−ジ−ｔ−
ブチルエステルが使用され及びMichael付加のために、例えばアクリル酸−ｔ− ブチルエステル、メタクリル酸−ｔ−ブチルエステル、フマル酸−ジ−ｔ−ブチ
ルエステルが使用される。前記のｔ−ブチルエステルは、市販されていない場合
には、G. Uray, W. Linder, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362と同様に製造さ れる。

【０１２１】 Ｂ−構成成分： アミノ酸の一般的及び特別な合成について文献中に多様な方法が提供されてい
る。これについての概要は、特にBand E16d/Teil 1 - Houben-Weyl, p. 406 ff.
に提供されている。

【０１２２】 頻繁に使用される出発物質は、ベンゾフェノンイミン酢酸エチルエステル、ア
セトアミドマロン酸ジエチルエステル及びイソニトリル酢酸エチルエステルであ
る。

【０１２３】 多様なラセミ体のグリシン−誘導体及びアラニン−誘導体の製造は、例えばイ
ソニトリル酢酸エチルエステル、相応するケトンもしくはアルデヒドから出発し
て行った（H.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber. 1975, 10
8, 3079参照）。

【０１２４】 シクロオクチルグリシン、シクロヘプチルグリシン、２−ノルボルニルグリシ
ン、アダマンチルアラニン、γ−メチルシクロヘキシルアラニン、４−イソプロ
ピル−シクロヘキシ−１−イル−アラニン、４−メチルシクロヘキシ−１−イル
−アラニン、４−メチル−シクロヘキシ−１−イルグリシン、シクロヘプチルア
ラニン及びシクロペンチルアラニンの合成は、相応する２−ホルミルアミノ−ア
クリル酸エチルエステル（U. Schoellkopf and R. Meyer, Liebigs Ann. Chem.
1977, 1174もしくはH.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 19
85, 108, 3079）を介して、イソシアン酢酸エチルエステルから出発し、それぞ れのカルボニル化合物、シクロオクタノン、シクロヘプタノン、２−ノルボルナ
ノン、１−ホルミルアダマンタン、１−ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン
、１−ホルミル−４−イソプロピル−シクロヘキサン、１−ホルミル−４−メチ
ル−シクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサノン、ホルミルシクロヘプタン及
びホルミルシクロペンタンを用いて次の一般的方法によって実施した。

【０１２５】 ２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルの合成のための一般的作業法： ＴＨＦ１５０ｍＬ中のカリウム−ｔ−ブチラート１００ｍに０〜−１０℃でＴ
ＨＦ５０ｍＬ中のイソシアン酢酸エチルエステル１００ｍの溶液を滴下した。１
５分後に、同じ温度でＴＨＦ５０ｍＬ中の相応するカルボニル化合物１００ｍｍ
ｏｌを添加し、この反応混合物をゆっくりと室温に上昇させ、溶剤を回転蒸発器
で除去した。残留物を水５０ｍＬ、酢酸１００ｍＬ及びＤＣＭ１００ｍＬと混合
し、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶剤を回転蒸
発器で除去した。ほぼ純粋に生じる生成物を必要な場合にカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル（展開剤：エーテル／石油エーテルからなる混合物）を介
してさらに精製することができた。

【０１２６】 ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステルから出発するアミノ酸ヒドロ
クロリドの一般的な方法： ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステル１００ｍをＰｄ／Ｃ（１０％
）−水素を用いて氷酢酸２００ｍＬ中で完全に反応するまで水素化した。次いで
触媒を濾別し、氷酢酸を可能な限り回転蒸発器で除去し、残留物を半濃塩酸２０
０ｍＬ中で５時間加熱還流させた。塩酸を回転蒸発器で除去し、生成物を真空中
で５０℃で乾燥し、数回エーテルで後洗浄した。ヒドロクロリドがわずかに着色
された結晶として生じた。

【０１２７】 シクロオクタノン１８．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発し、シクロオクチル
グリシン−ヒドロクロリド２５．０ｇが得られた。シクロヘプタノン２２．４ｇ
（２００ｍｍｏｌ）から出発し、シクロヘプチルグリシン−ヒドロクロリド３６
．２ｇが得られた。２−ノルボルナノン１６．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発
し、２−ノルボルニルグリシン−ヒドロクロリド２６．６ｇが得られた。１−ホ
ルミルアダマンタン１９．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）から出発し、アダマンチルア
ラニン−ヒドロクロリド２６．０ｇが得られた。１−ホルミル−１−メチル−シ
クロヘキサン１２．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）から出発し、γ−メチルシクロヘキ
シルアラニン−ヒドロクロリド１６．６ｇが得られた。４−メチルシクロヘキサ
ノン１６．８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発し、４−メチルシクロヘキシルグリ
シン−ヒドロクロリド２５．９ｇが得られた。トランス−１−ホルミル−４−メ
チルシクロヘキサン１５ｇから出発し、トランス−４−メチルシクロヘキシ−１
−イル−アラニン−ヒドロクロリド１８ｇが得られた。３，３−ジメチル−１−
ホルミルシクロヘキサン９ｇから出発し、３，３−ジメチル−シクロヘキシ−１
−イル−アラニンヒドロクロリド１０ｇが得られた。

【０１２８】 この合成のために必要なアルデヒド、１−ホルミル−３，３−ジメチル−シク
ロヘキサンはMoskal and Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 106, 137-
141)に記載されている。

【０１２９】 ｎ−ヘキサン（７２ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を
１０分間に−６０℃で水不含のジエチルエーテル２８０ｍＬ中のジエチルイソシ
アノメチルホスホネート（１７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。
生じた懸濁液を−６０℃で１５分間後撹拌し、１０分間に水不含ジエチルエーテ
ル１００ｍＬ中の３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１３ｇ、１０５ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、その際、温度を−４５℃に保持した。この反応混合物を０℃
にし、９０分間この温度で撹拌し、３８％の水性塩酸１５０〜２００ｍＬを注意
深く添加した。完全に加水分解させるために、室温で１５時間強力に撹拌した。
有機相を分離し、これを水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液それぞれ２００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、回
転蒸発器で濃縮し、溶剤を除去した。得られた残留物はさらに生成せずにアミノ
酸の合成のための出発材料として使用した。

【０１３０】 シクロペンチルグリシンの製造は、６Ｎ塩酸を用いたＮ−アセチル−（Ｄ，Ｌ
）−シクロペンチルグリシンの加水分解により行った、これはJ.T. Hill and F.
W. Dunn, J. Org. Chem. 30(1965), 1321の文献の方法に従って製造した。

【０１３１】 Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−シクロヘキシルアラニン Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨ ３．４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）
をＭｅＯＨ１００ｍＬ中でＡｌ₂Ｏ₃上の５％のＲｈ２５０ｍｇの存在で、２４時
間１０バールで水素を用いて水素化した。濾過し、溶剤を除去した後に、Ｂｏｃ
−（Ｄ）−α−メチル−Ｃｈａ−ＯＨ２．８ｇが得られた。

【０１３２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ ｐｐｍ）：１２（著しく広幅なシグナル、Ｃ
ＯＯＨ）；１．７−０．８（２５Ｈ；１．３５（ｓ，Ｂｏｃ）、１．３０（ｓ，
Ｍｅ））。

【０１３３】 Ｂｏｃ−（３−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨは、J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chun
g et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 270)の方法と同様に合成した。

【０１３４】 Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンの製造 Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンは１，２−ジヒドロナフタリンから出発し
て製造した。１，２−ジヒドロナフタリンをまずＨＢｒを用いて１−テトラリル
ブロミドに変換した（J. Med. Chem. 1994, 37, 1586と同様に）。引き続きこの
ブロミドをアセトアミドマロン酸ジエチルエステルと反応させ、加水分解により
分解し、得られたα−アミノ酸を標準条件下でＢｏｃ保護した形に変換した。さ
らなる製造方法はE. Reimann and D. Voss（E. Reimann; D. Voss Arch. Pharm
1977, 310, 102）により記載されている。

【０１３５】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）Ｄｃｈ−ＯＨの製造 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１２ｍＬ中で触
媒量の５％Ｒｈ／Ａｌ₂Ｏ₃と一緒に５バールで水素化した。濾過し、溶剤を真空
中で除去した後、生成物が定量的収率で得られた。

【０１３６】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｃｈｅａ−ＯＨの製造 シクロヘプチルメタノールとメタンスルホン酸クロリドとから製造したシクロ
ヘプチルメチルメタンスルホネート４．０ｇ（１９．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ア
セトニトリル５０ｍＬ中のベンゾフェノンイミングリシンエチルエステル４．９
ｇ（１８．４７ｍｍｏｌ）、乾燥微粉末炭酸カリウム８．６ｇ（６４．６５ｍｍ
ｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド１ｇ（３ｍｍｏｌ）と一緒に１時
間不活性ガス雰囲気下で加熱還流させた。その後、炭酸カリウムを濾別し、濾液
を蒸発乾固し、この粗製生成物をエタノール４０ｍＬ中の２Ｎ塩酸２０ｍＬで１
．５時間室温で直接加水分解した。この反応溶液を希釈した後、酸性領域中で酢
酸エステルでベンゾフェノンを抽出し、引き続きアルカリ領域で（ｐＨ＝９）で
ＤＣＭを用いてＨ−Ｄ，Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＥｔを抽出し、この溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、回転蒸発させた。収量３．７ｇ≒理論値の９５％。

【０１３７】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−（３，４，５−（ＭｅＯ）₃）Ｐｈｅ−ＯＨの製造は、 ベンゾフェノンイミングリシンエチルエステルをトリメトキシベンジルクロリド
でアルキル化し、引き続きＢｏｃ−保護基を導入し、エステルけん化することに
より行った。

【０１３８】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−β，β−Ｍｅ₂Ｃｈａ−ＯＨの製造はU. Schoellkopf, R. Me
yer, L. Ann. Chem. 1977, 1174-82に従って行った。

【０１３９】 前記のアミノ酸は一般に公知の方法により、水／ジオキサン中でジ−ｔ−ブチ
ル−ジカーボネートを用いてそれぞれＢｏｃ保護形に変換し、引き続き酢酸エス
テル／ヘキサン−混合物から再結晶させ、カラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲル（展開剤：酢酸エステル／石油エーテル−混合物）で精製した。

【０１４０】 Ｂｏｃ保護されたアミノ酸を表１によるＢ−構成単位として使用した。

【０１４１】 前記のアミノ酸をＢ−構成単位として部分的に相応するベンジルエステルの形
に変換し、相応して保護されたＡ−構成単位と連結させた。遊離Ｎ−Ｈ−官能基
をなお有する化合物の場合、これを引き続きＢｏｃ−基で保護し、ベンジルエス
テル基を水素化し、構成単位Ａ−Ｂ−ＯＨを晶出、塩析もしくはカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この方法はｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｂｏｃ）（Ｄ ）Ｃｈａ−ＯＨについて例示的に後に記載されている。

【０１４２】 （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステルの合成 トルエン２２００ｍＬ中の（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン−ヒドロクロリド
１００ｇ（４８１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０４ｇ（９６２ｍｍｏｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート１０９．７ｇ（５５７ｍｍｏｌ）の
懸濁液を水分離器でゆっくりと加熱還流した。８０〜９０℃の温度範囲で、塩化
水素発生並びに懸濁液の透明溶液への溶解が観察された。水がもはや析出しなく
なったとき（約４時間）、トルエン５００ｍＬを留去し、この反応混合物を一晩
中冷却し、生じた残留物を濾別し、それぞれヘキサン１０００ｍＬで２回後洗浄
した。得られた残留物（１９５ｇ）をジクロロメタン２０００ｍＬ中に懸濁させ
、水１０００ｍＬを添加し、撹拌しながら５０％のカセイソーダ液をｐＨ９〜９
．５になるまで漸次添加した。有機相を分離し、それぞれ水５００ｍＬで２回洗
浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、目的生
成物１１５ｇ（９４％）が明色の油状物として得られた。

【０１４３】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ンベンジルエステル （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇ（４４０ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル２０００ｍＬ中に溶解し、室温で炭酸カリウム６０７．５ｇ
（４．４０ｍｏｌ）及びブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル９４．３ｇ（４８４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この温度で３日間撹拌した。カーボネートを濾別し、アセト
ニトリルで後洗浄し、母液を濃縮（３０℃、２０ミリバール）し、残留物をメチ
ル−ｔ−ブチルエーテル１０００ｍＬ中に取り、有機相を５％クエン酸及び飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤
を濾別し、濃縮し、得られた油状物（１６８ｇ）を次の反応で直接使用した。

【０１４４】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得られた油状物（１６８ｇ、４４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１４００ｍＬ中に溶かし、炭酸カリウム粉末６１８ｇ（４．４７ｍｏｌ）及びジ
−ｔ−ブチルジカーボネート１０７．３ｇ（４９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で
６日間撹拌した。炭酸カリウムを吸引濾過し、アセトニトリル約１０００ｍＬで
後洗浄し、濾液を濃縮した。所望の生成物２３０ｇが得られた。

【０１４５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシル−アラニンベンジルエステル１１５ｇを純粋なエタノール１０００ｍＬ
中に溶かし、２５〜３０℃で活性炭上１０％のＰｄ９ｇの存在で２時間常圧で水
素を用いて水素化した。濾過し、溶剤を回転蒸発器で除去した後、黄色の油状物
１００ｇ（２６０ｍｍｏｌ）が得られ、これをアセトン１６００ｍＬ中に取り、
加熱還流させた。加熱浴から出し、滴下漏斗を介してアセトン中のシクロヘキシ
ルアミン２７ｇ（２７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温に
冷却する際に、所望の塩が晶出した。この固体を濾別し、アセトン２００ｍＬで
後洗浄し、最終的な精製のためにもう１回アセトンから再結晶させた。残留物を
真空乾燥器中で３０℃で乾燥させた後、所望の塩７０．２ｇが白色粉末として得
られた。

【０１４６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシン−シクロヘキシルアンモニウム塩を同様の方法で、出発物質と
してシクロヘキシルグリシンから製造した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルグリシン−もしくはＮ−Ｂｏ
ｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルグ
リシン−誘導体は相応するシクロヘプチル−及びシクロペンチルグリシン化合物
から製造した。

【０１４７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩： ａ） ３−ブロモ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル ブロモプロピオン酸１６．６４ｇ（１０９ｍｍｏｌ）、濃縮した２−メチルプ
ロペン１５０ｍＬ及び濃硫酸２ｍＬを−３０℃で窒素向流中でオートクレーブに
適したガラス容器中へ添加し、しっかり封鎖し、７２時間室温で撹拌した。後処
理のために、この反応容器を新たに−３０℃に冷却し、この反応溶液を注意深く
氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬ中に注ぎ込んだ。撹拌しながら
、過剰の２−メチルプロペンを蒸発させ、残留物をジクロロメタンそれぞれ５０
ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し
、水流真空中で濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製
した（展開剤：ｎ−ヘキサン、後でｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル９：１）。
目的化合物１８．９ｇが得られた。

【０１４８】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニンベンジルエステル （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル４９．４ｇ（１８９ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル２５０ｍＬ中に溶かし、室温でブロモプロピオン酸−ｔ−
ブチルエステル３１．６ｇ（１５１ｍｍｏｌ）を添加し、５日間還流させながら
沸騰させた。生じた沈殿物を濾別し、アセトニトリルで数回後洗浄し、濾液を水
流真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン３５０ｍＬ中に取り、有機相を５％
のクエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（展開剤：ジクロロメタン、後にジクロロメタン／メタノー
ル９５：５）。わずかに不純物を有する油状物が得られ、これを次の反応に直接
使用した。

【０１４９】 ｃ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得られた油状物（３０ｇ、最大７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１５０ｍｌ中に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン２８ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ
）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート１９．２ｇ（８８ｍｍｏｌ）を添加し、３
日間室温で撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で水流真空中で濃縮し、残留
物をｎ−ヘキサン中に取り、５％クエン酸溶液それぞれ３ｍＬで５回洗浄し、合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濃縮し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより分離した（展開剤：ヘキサン／酢酸エチルエステ
ル９５：５）。所望の生成物３２．６６ｇ（６４ｍｍｏｌ）が得られた。

【０１５０】 ｄ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル３２．６６ｇ（６４ｍｍｏｌ）を純粋なエタ
ノール３２５ｍＬ中に溶かし、２５〜３０℃で炭素上の１０％Ｐｄ３ｇの存在で
１４時間常圧で水素を用いて水素化した。溶液をCelite^(R)で濾過し、エタノー ルで後洗浄し、溶剤を回転蒸発器で蒸発させた後、黄色の油状物２６．７ｇが得
られ、これをアセトン中に収容し、加熱還流させた。加熱浴を取り除き、滴下漏
斗を介してアセトン中のシクロヘキシルアミン７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。反応混合物を室温に冷却した際に、所望の塩が晶出した。固体を濾別し
、アセトン２５ｍＬで後洗浄し、最終的な精製のためにアセトンからもう１回再
結晶させた。残留物を真空乾燥中で３０℃で乾燥した後、所望の塩２６．６ｇ（
５４ｍｍｏｌ）が白色粉末として得られた。

【０１５１】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン： ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
５０ｍＬ）中に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。
引き続き１２時間加熱還流させた。溶剤を回転蒸発により除去し、Ｈ−Ｐｙｒ−
ＯＭｅ−ヒドロクロリドが生成物として得られた。収量３．８４ｇ（１００％）
。

【０１５２】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（８
ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶かし、−１０℃
でエチルジイソプロピルアミン（１５．５ｍＬ、８９．２４ｍｍｏｌ）を添加し
た。この温度で５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＨ−Ｐｙｒ
−ＯＭｅヒドロクロリド（３．４ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。
引き続き、酢酸エチルエステル中のプロパンホスホン酸無水物の溶液（５０％、
２０ｍＬ、２６．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間−１０〜０℃で撹拌した。こ
のバッチをジクロロメタンで希釈し、生じた飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×
８０ｍＬ）５％のクエン酸溶液（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（
１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を回転蒸発
器で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（
シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）。収量：６．２ｇ（６０
％）。

【０１５３】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＯＭｅ（５．５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中に溶かし
、カセイソーダ液（１Ｎ、２２．２ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温
で２時間撹拌した。このジオキサンを回転蒸発により除去し、水相を酢酸エチル
エステルで洗浄し、硫酸水素カリウム溶液（２０％）でｐＨ１〜２に酸性化した
。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
、収量：５ｇ（９４％）、無色の発泡体。水で飽和されたｎ−ヘキサンから再結
晶させることで相応するカルボン酸が無色の結晶として生じた。（ｍ．ｐ．＝１
５８〜１６０℃）。

【０１５４】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン： この化合物は同様の方法でＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン及び３，４−デヒドロプロピンメチ
ルエステルから製造した。

【０１５５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニルプロリン： ａ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（２
０ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶かした。
−５℃に冷却した後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９０ｍＬ、５１８．８
８ｍｍｏｌ）を滴加し、５分間後撹拌した。引き続き−５℃でＨ−Ｐｒｏ−ＯＢ
ｎ×ＨＣｌ（１２．５４ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後
、塩化メチレン（４５ｍＬ）で希釈した酢酸エチルエステル中の５０％のプロパ
ンホスホン酸無水物溶液を３０分間にわたり滴加した。０〜５℃で１時間撹拌し
た後に、ゆっくりとＲＴに加熱し、１２時間ＲＴで撹拌した。このバッチを塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸溶液及び飽和塩
化ナトリウム溶液で順番に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を真空
中で留去した。収量２８．９ｇ（帯黄色油状物、９７％）。

【０１５６】 ｂ） ａ）で得られた生成物（２８．５ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）をメタノール
（６５０ｍＬ）中に溶かし、炭素上の１０％Ｐｄ（１．８ｇ）を添加し、ＲＴで
１気圧の水素で水素化した。引き続き、触媒をCelite^(R)で濾別し、濾液を真空 中で濃縮した。収量：２２．２ｇ（無色フォーム、９２％）。

【０１５７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシルプロリン： この化合物は同様にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン
）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン及びプロリンメチルエステルから製造した
。

【０１５８】 Ｄ−構成単位： Ｄ−構成単位として使用される化合物（Ｌ）−プロリン、（Ｌ）−ピペコリン
酸及び（Ｌ）−アゼチジンカルボン酸は、遊離アミノ酸として、Ｂｏｃ−保護化
合物として又は相応するメチルエステルとして市販されている。（Ｌ）−３，４
−デヒドロプロリン又は（Ｄ，Ｌ）−４，５−デヒドロピペコリン酸もしくは相
応する保護された誘導体をＤ−構成単位として使用する場合、製造された化合物
を一般に最終段階で水素化して相応するプロリン誘導体にする。（Ｌ）−３，４
−デヒドロプロリン（Ｈ−Ｐｙｒ−ＯＨ）は市販されており、（Ｄ，Ｌ）−４，
５−デヒドロピペコリン酸（Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｅｐ−ＯＨ）はA. Burgstahler
, C. E. Aiman J. Org. Chem. 25 (1960), 489又はC. Herdeis, W. Engel Arch.
Pharm 326 (1993), 297により製造することができる。

【０１５９】 Ｅ−構成単位の合成は次のように実施した： ５−アミノメチル−２−シアノチオフェン： この構成単位の製造はＷＯ９５／２３６０９に記載されたと同様に実施した。

【０１６０】 ４−アミノメチル−２−シアノチオフェン： ａ） ２−ブロモ−４−ホルミルチオフェン ３−ホルミルチオフェン３６ｇ（３２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６００ｍＬ
中に溶かし、５℃に冷却し、塩化アンモニウム１００ｇ（７５０ｍｍｏｌ）を添
加し、引き続きこの反応混合物を加熱還流させた。４５分間の間に塩化メチレン
４０ｍＬ中の臭素５９ｇ（１９ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴加し、４時間還流で
後反応させた。冷却した後、この反応溶液を氷水６００ｇ上に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で回転蒸発させた。粗製生成物６４．５ｇが得られ、これをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／石油エーテル）で精製し
た。この場合、合計でわずかに不純物を有する生成物５６．５ｇが得られた。

【０１６１】 ｂ） ２−シアノ−４−ホルミルチオフェン ＤＭＦ２５ｍｌ中の２−ブロモ−４−ホルミルチオフェン１３．５３ｇ（７０
．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）７．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）を添加
し、この反応混合物を３．５時間加熱還流させ、その際、当初の明緑色の懸濁液
は黒色の溶液に移行した。水の添加の後にこの反応混合物を酢酸エステルで数回
抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、軽
度の真空下で回転蒸発させた。残留物（７ｇ）にエーテルを添加することにより
、純粋な生成物１．６ｇを得ることができた。母液を他のバッチからの粗製生成
物と一緒にクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、塩化メチレン／石
油エーテル１：１）。合計で２−ブロモ−４−ホルミルチオフェン５６．５ｇを
２−シアノ−４−ホルミルチオフェンに反応させ、純粋な生成物１２．６ｇが得
られた（収率３１％）。

【０１６２】 ｃ） ２−シアノ−４−ヒドロキシメチルチオフェン エタノール２００ｍＬ中の２−シアノ−４−ホルミルチオフェン１２．６ｇ（
９１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム３．４７ｇ（９１．８ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、室温で２時間撹拌し、その際、反応混合物はゆっくりと透明
な溶液を形成した。真空中で濃縮した後、残留物を酢酸エステル中に取り、飽和
食塩溶液、５％クエン酸及び飽和食塩溶液で順番に洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ほとんど純粋な生成物１１．７ｇが得られ
た（収率９１．５％）。

【０１６３】 ｄ） ４−ブロモメチル−２−シアノチオフェン ２−シアノ−４−ヒドロキシメチルチオフェン１１．７ｇ（８４．０７ｍｍｏ
ｌ）をトリフェニルホスフィン２４．１ｇ（９１．８７ｍｍｏｌ）と一緒にＴＨ
Ｆ１００ｍＬ中に溶かし、冷却しながら（氷浴）少しずつテトラブロモメタン３
０．４７ｇ（９１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、真空
中で濃縮し、シリカゲル（塩化メチレン／石油エーテル）を用いてクロマトグラ
フィーにより精製した。石油エーテル１８．８ｇをなお含有する結晶の明黄色の
生成物が得られた。

【０１６４】 ｅ） ４−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル−２−シア
ノチオフェン ４−ブロモメチル−２−シアノチオフェン１８．８１ｇ（粗製生成物、最大８
４．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１６０ｍＬ中に溶かし、５℃に冷却し、少しずつ８
０％の水素化ナトリウム懸濁液３．０７ｇ（１０２．４ｍｍｏｌ）を添加した。
引き続きＴＨＦ１６０ｍＬ中に溶かしたジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレ
ート２２．２５ｇ（１０２．４ｍｍｏｌ）を５℃で滴加し、その後一晩中室温で
撹拌した。ＤＣにより反応は不完全だったため、３０〜３５℃で４．５時間加熱
した。０〜５℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液３３ｍＬをゆっくりと
滴加し、真空中でＴＨＦを留去し、残留物を数回酢酸エステルで抽出し、酢酸エ
ステル層を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で回転蒸発
させた。赤色の粘稠性残留物（３４．６１ｇ）を粗製生成物として引き続く反応
に使用した。

【０１６５】 ｆ） ４−アミノメチル−２−シアノチオフェン−ヒドロクロリド ４−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチル−２−シアノチ
オフェン３４．６１ｇ（粗製生成物、最大８４．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸エステ
ル６００ｍＬ中に溶かし、０〜５℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、室温に温め
た。３時間後に生じた懸濁液を回転蒸発させ、塩化メチレンと共に数回蒸留し、
残留物をエーテルと共に撹拌し、残留物を真空中で乾燥させた。生成物１３．８
５ｇが明色の粉末として得られた。２工程にわたる収率：９４．３％。

【０１６６】 ２−アミノメチル−４−シアノチオフェン： ａ） ４−シアノ−チオフェン−２−カルバルデヒド ４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド４９．３ｇ（２５８．０５ｍｍ
ｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）２７．８ｇ（３１０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ
１３０ｍＬ中に懸濁させ、８時間加熱還流させた。この溶液を真空中で４０℃で
回転蒸発させ、残留物を酢酸エステル中に懸濁させ、Soxleth装置中に移した。 残留物を一晩中抽出し、黄色の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で回転
蒸発させ、得られた黄色の固体をエーテルから再結晶させた。生成物２５．３ｇ
が得られた（理論値の８０％）。

【０１６７】 ｂ） ４−シアノ−チオフェン−２−カルバルデヒド−オキシム ４−シアノ−チオフェン−２−カルバルデヒド１１．６ｇ（８４．６ｍｍｏｌ
）をメタノール１４０ｍＬ中に溶かし、炭酸ナトリウム１２．３ｇ（１１６．１
ｍｍｏｌ）を添加した。引き続きヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド６．５（
９３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ冷却しながら１５℃で添加し、なお２時間１０℃
で撹拌した。水８０ｍＬの添加の後に、この反応混合物をジエチルエーテルそれ
ぞれ５０ｍＬで５回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空中で
除去した。所望の生成物１２．５ｇが黄色結晶粉末として得られた（理論値の９
６％）。

【０１６８】 ｃ） ２−アミノメチル−４−シアノチオフェン−ヒドロクロリド 微細な亜鉛くず１１．２２ｇ（１７１．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて注意深
く、トリフルオロ酢酸５０ｍＬ中の４−シアノ−チオフェン−２−カルバルデヒ
ド−オキシム４．６５ｇ（３０．６０ｍｍｏｌ）の０〜５℃に冷却した溶液に、
温度が１５℃を上回らないように添加した。室温で３時間撹拌した後、過剰の亜
鉛をデカントして除去し、トリフルオロ酢酸を真空中（油ポンプ）で十分に除去
し、残留した油状物を０℃に冷却し、３Ｎカセイソーダ液１５０ｍＬ及び塩化メ
チレン２Ｌからなる０℃に予冷した混合物を添加した。不溶物を濾過した後、有
機相を除去し、水相を塩化メチレン２０ｍＬで８回抽出し、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、引き続き、氷冷しながら６Ｍメタノール性塩酸２０ｍＬ
を添加した。この場合、生成物はヒドロクロリドの形で白色固体として生じ、そ
の際、晶出を完全にするために、懸濁液を一晩中４℃に冷却した。生成物２．２
ｇが無色の針状晶として得られた（理論値の５０％）。

【０１６９】 ５−アミノメチル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド−ヒ
ドロクロリド： ５−シアノ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド１９ｇ（
１０５．４２ｍｍｏｌ）をメタノール７６０ｍＬ及び２Ｎ塩酸溶液１１０ｍＬ中
に懸濁させ、炭素上のＰｄ（１０％）９．５ｇを添加し、室温で水素化した。水
素４．７ｌを吸収した後（４ｈ）メタノールを真空中で留去し、水相を酢酸エス
テルで３回抽出し、引き続き水相を凍結乾燥した。所望の生成物１６．３ｇが白
色固体として得られた（理論値の７０．４％）。

【０１７０】 ５−アミノメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド： ａ） ５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル ２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル３０ｇ（１９８ｍｍｏ
ｌ）及びプロパルギルクロリド１５０ｍＬからなる１０〜１５℃に冷却した混合
物に、トリエチルアミン２１．２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加し、
室温で１時間後撹拌し、引き続き水を添加し、エーテルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で回転蒸発させた。残留物を真空中で０．５Ｔｏ
ｒｒで蒸留し、その際、生成物が１１６〜１２２℃で留出した。

【０１７１】 ｂ） ５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸 ５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル４７．３
ｇ（２５０ｍｍｏｌ）にエタノール１５０ｍＬ中で水酸化カリウム１４ｇ（２５
０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６時間６０〜７０℃で撹拌した。冷却
後に真空中で濃縮し、残留物を水に取り、エーテルで抽出し、水相を塩酸で酸性
にし、引き続きエーテルで数回抽出し、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮（油ポンプ、５０℃）した。所望の生成物３１ｇが得られた（理論
値の７７％）。

【０１７２】 ｃ） ５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸クロリド ５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸１２０ｇ（７４３ｍｍｏ
ｌ）を塩化チオニル５００ｍＬ及びピリジン２滴と一緒に１０時間加熱還流し、
引き続き真空中で濃縮し、次いで２０Ｔｏｒｒで蒸留した。生成物は１２５〜１
３３℃で留出した。７８ｇが得られた（理論値の５８％）。

【０１７３】 ｄ） ５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸アミド 塩化メチレン１００ｍＬ中の５−クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボ
ン酸クロリド１０ｇ（５５．５６ｍｍｏｌ）の溶液中に１０〜１５℃で１時間ア
ンモニアを導入し、引き続き１時間室温でさらに撹拌した。溶液を０℃に冷却し
た後、沈殿物を吸引濾過し、わずかに冷たい塩化メチレンで洗浄し、アンモニウ
ム塩を除去するために残留物を水と共に２回十分に撹拌した。真空中で乾燥した
後、純粋な生成物６．５８ｇが明色粉末として得られた（理論値の７４％）。

【０１７４】 ｅ） ５−アミノメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸アミド−ヒドロクロ
リド 濃アンモニア溶液１００ｍＬ及びメタノール７２ｍＬからなる混合物に、５−
クロロメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸アミド２．４４ｇ（１５．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を４０℃に温め、その際、常にアンモニアガス
で飽和させた。６時間後に出発物質は反応した。メタノールを真空中で除去し、
水相を塩化メチレンで２回抽出し、引き続き水相を真空中で穏和に回転蒸発によ
り乾燥させた。この白色の固体の残留物を粗製生成物としてカップリングに使用
した。

【０１７５】 アミノメチル−オキサゾール−４−チオカルボキサミド及び２−アミノメチル
−チアゾール−４−チオカルボキサミドは、G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter
及びG. Jung Angew. Chemie (1996) 108, 1604に応じて製造し、その際、この文
献に記載されたＮ−Ｂｏｃ保護化合物を塩化メチレン中のエーテル性塩酸で脱保
護した。

【０１７６】 ４−アミノメチル−チアゾール−２−チオカルボキサミド： ａ） モノチオシュウ酸ジアミン チオオキサミド酸エチルエステルから出発し、W. Walter, K.-D. Bode Liebig
s Ann. Chem. 660 (1962), 74-84に従ってモノチオシュウ酸ジアミンを製造した
。

【０１７７】 ｂ） ２−カルバモイル−４−クロロメチル−チアゾール チオオキサミド酸エチルエステル１０ｇ（９６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール１
７０ｍＬ中に装入し、１，３−ジクロロアセトン２６ｇ（２０４ｍｍｏｌ）を添
加し、窒素下で９０分間１１２℃に加熱した。その後、この反応混合物を真空中
で濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン（１２０ｍＬ）から十分に撹拌した。その際、
純粋な生成物１０ｇが得られた。

【０１７８】 ｃ） ４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−チオカルバモイル−チアゾール ２−カルバモイル−４−クロロメチル−チアゾール１０ｇ（５６．６ｍｍｏｌ
）をアンモニアで飽和したメタノール３５０ｍＬの溶液及び２５％の水性アンモ
ニア溶液中に導入した。さらにアンモニアで飽和させながら、６時間４０〜４２
℃に加熱し、その後この反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールと共に蒸留し
、残留物を引き続きまずエーテルで、次いでアセトンから十分に撹拌した。その
際、粗製生成物７．６ｇが単離され、これはなお若干の塩化アンモニウムを含有
していた。この副生成物の分離のために、粗製生成物を（Ｂｏｃ）₂Ｏと水性ジ オキサン溶液中で反応させ、この保護された化合物をカラムクロマトグラフィー
により精製した。その際、純粋な生成物４９．５ｇが得られた。

【０１７９】 ｄ） ４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−シアノ−チアゾール ４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−カルバモイル−チアゾール４．９５ｇ（１９
．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬ及びジイソプロピルエチルアミン１６
．７ｍＬ（９７．４４ｍｍｏｌ）中に装入し、０℃に冷却し、０〜５℃で塩化メ
チレン１０ｍＬ中のトリフルオロ酢酸無水物６．３５ｍＬの溶液を添加し、引き
続き室温に温めた（ＤＣ−対照）。その後、水２５ｍＬを添加し、室温で３０分
間撹拌し、１０％のクエン酸溶液でｐＨ２．５に調節し、有機相を数回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粘性のわずかに褐色がかった粗
製生成物５．４ｇが得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【０１８０】 ｅ） ４−Ｂｏｃ−アミノメチル−２−チオカルバモイル−チアゾール ｄ）から得られた粗製生成物（最大１９．２４ｍｍｏｌ）をピリジン６５ｍＬ
及びトリエチルアミン５ｍＬ中に溶かし、硫化水素で飽和し、週末にわたり室温
で放置した。その後、この反応混合物を真空中で回転蒸発させ、エーテル及び酢
酸エステルからなる混合物中に取り、１０％のクエン酸溶液及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で回転蒸発させた。その際、明黄色の固体のフォ
ームとして６．０ｇが得られた。

【０１８１】 ｆ） ４−アミノメチル−２−チオカルバモイル−チアゾール−ヒドロクロリド 先行する試験から得られた生成物を、塩化メチレン１００ｍＬ中に取り、約５
モルのエーテル性塩酸溶液３０ｍＬを添加し、一晩中室温で撹拌した。その後、
この反応混合物を真空中で回転蒸発により乾燥させ、エーテルと共に数回蒸留し
、引き続き塩化メチレンから撹拌した。所望の生成物４．１５ｇが明黄色の非晶
質の物質として得られた。

【０１８２】 ４−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール×Ｈ
ＯＡｃ ａ） α−アセチルグリシンメチルエステルヒドロクロリド カリウムｔ−ブチレート（１７．８ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２
０ｍＬ）中に装入し、−７０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−ジフェニルメチリ
デングリシンメチルエステル（４０ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
。この温度で３０分間撹拌した後、この帯黄色の溶液をＴＨＦ（７０ｍＬ）中の
アセチルクロリド（１２．４ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下
した。この温度で１．７５時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を添加
し、帯黄色の懸濁液をなお１０分間室温で撹拌した。このＴＨＦを室温で回転蒸
発器により除去し、残留した水相をジエチルエーテルで３回洗浄した。この水相
を凍結乾燥させ、残留物をメタノールと一緒に撹拌した。生成物のメタノール性
溶液を３５℃で回転蒸発器により濃縮した。収量：２６．４ｇ（１５７．９ｍｍ
ｏｌ、ｑｕａｎｔ．、帯黄色の固体）。

【０１８３】 ｂ） ＢＯＣ−Ｇｌｙ−（α−アセチル−Ｇｌｙ）−ＯＭｅ ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２４．０５ｇ、１３７．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４
００ｍＬ）中に装入し、トリエチルアミン（１３．８７ｇ、１３７．１９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この無色の溶液を−２０℃に冷却し、この温度でＴＨＦ（２０
ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチルエステル（１８．７５ｇ、１３７．２８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴加した。無色の懸濁液を−２０℃でなお３０分間撹拌し、次いで
α−アセチルグリシンメチルエステルヒドロクロリド（２３．０ｇ、１３７．３
ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分間−２０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（２０
ｍＬ）中のトリエチルアミン（１３．８７ｇ、１３７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を
４５分間内で滴加した。−２０℃で４時間撹拌した後、なおＲＴで１２時間後撹
拌した。残留物を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたＴＨＦ相を回転蒸発器
で濃縮した。収量：４４．１ｇ（わずかに褐色がかった油状物）。

【０１８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．４０
（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
、５．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓｂｒ，１Ｈ）。

【０１８５】 ｃ） ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボ
ン酸メチルエステル ＢＯＣ−Ｇｌｙ−（α−アセチル−Ｇｌｙ）−ＯＭｅ（３９．８ｇ、１３８．
２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に装入し、室温でLawesson's試薬（９６
．６ｇ、２３８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。引き続き帯黄色の溶液を１
．５時間加熱還流させた。ＴＨＦを回転蒸発器により除去した。残留物（赤褐色
の油状物）をジエチルエーテル（６００ｍＬ）と共に撹拌した。エーテル相を不
溶性の褐色がかった油状物からデカントし、５％のクエン酸（２×）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃−溶液（９×）及び水（２×）で順番に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
た後、溶剤を回転蒸発器で除去した。収量：２２．０ｇ（７７ｍｍｏｌ、５６％
、わずかに褐色がかった固体）。

【０１８６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ）、２．７５
（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
、５．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）（ＢＯＣ−基に関する主要な回転異性
体）。

【０１８７】 ｄ） ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボ
ン酸 ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
メチルエステル（２２．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に
溶かし、水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加
した。室温で３０分間撹拌した後、エタノールを回転蒸発器で除去し、残留した
溶液を水（７０ｍＬ）で希釈した。この水相を酢酸エチルエステル（３×）で洗
浄し、２０％のＮａＨＳＯ₄溶液でｐＨ２にし、その際、わずかに褐色がかった 油状物が生じた。この水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。わずかに褐色がかった残留物をジイソプロ ピルエーテル中で撹拌した。残留した無色の沈殿物を吸引濾過し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。収量：６．９ｇ（２５．４ｍｍｏｌ、３３％、無色の固
体）。

【０１８８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．
６５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１８９】 ｅ） ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボ
キサミド ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
（６．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶かし、トリエチルア
ミン（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃に冷却した後、ＴＨＦ
（１０ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチルエステル（３．４１ｇ、２５ｍｍｏｌ）
の溶液を滴加した。−２０℃で３０分間撹拌した後、わずかに褐色がかった懸濁
液中へアンモニアを４５分間導入した。引き続き室温に温めた。残留物を吸引濾
過し、ＴＨＦで抽出し、濾液を濃縮した。収量：６．９ｇ（２５ｍｍｏｌ、ｑｕ
ａｎｔ．）。

【０１９０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．
６５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓｂｒ，１Ｈ）、７．５
０（ｓｂｒ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１９１】 ｆ） ４−シアノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサ
ミド（６．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に装入した
。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（１５．８４ｇ、１２２．８
ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き−５℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリ
フルオロ酢酸無水物（８．２５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり
滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、反応混合物をなお１２時間
後撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、２０％のクエン酸、飽和
ＮａＨＣＯ₃−溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、真空中で濃縮した。収量：６．３ｇ（２５ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ）。

【０１９２】 ｇ） ４−アミジノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾー
ル×ＣＨ₃ＣＯＯＨ ４−シアノ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−メチルチアゾール（５
．５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かし、Ｎ−アセ
チルシステイン（４．１ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き６０℃
に加熱し、２２時間アンモニアを導入した。このバッチをメタノールで希釈し、
アセテートイオン交換体に注いだ。メタノールを回転蒸発器で除去し、残留物を
アセトンと共に撹拌した。無色の残留物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。収
量：４．７５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ、６６％、無色の固体）。

【０１９３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．
８０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１９４】 ２−アミノメチル−５−アミジノ−４−メチルチアゾール×２ＨＣｌ ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンニトリル（１２．０ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）及びジエチ
ルアミン（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶か
した。この溶液を−１０℃に冷却し、硫化水素で飽和し、引き続き一晩中室温で
撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、トルエンで洗浄した。生成物を真空中で
４５℃で乾燥した。収量：１３．２ｇ（６９．４ｍｍｏｌ、９０．３％、帯黄色
の固体）。

【０１９５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．
８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０（
ｓｂｒ，１Ｈ）、９．６５（ｓｂｒ，１Ｈ）。

【０１９６】 ｂ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボ
ン酸メチルエステル Ｎ−ＢＯＣ−グリシンチオアミド（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（７０ｍＬ）中に装入し、２−クロロアセト酢酸メチルエステル（７．９ｇ
、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間６０℃で加熱し、引き続き４８時間室
温で撹拌した。メタノールを回転蒸発器で除去し、残留物をアセトン／ジエチル
エーテルと共に撹拌した。残留した沈殿物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。この
濾液から得られた固体が生成物（ＤＣ及びＨＰＬＣにより精製）であった。収量
：８．７ｇ（３０．４ｍｍｏｌ、５７．８％）。

【０１９７】 ＥＳＩ−ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１９８】 ｃ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボ
ン酸 ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
メチルエステル（２．８ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍ
Ｌ）中に溶かし、１Ｎ苛性ソーダ液（１９ｍＬ）を添加した。室温で４時間撹拌
した後、１，４−ジオキサンを回転蒸発器で除去した。水で希釈し、酢酸エチル
エステルで洗浄した。水相を２０％の硫酸水素カリウム溶液で酸性にし、その際
生じた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。こうして得られた生成物を真空乾燥
器中で４０℃で乾燥した。収量：２．５ｇ。

【０１９９】 ｄ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボ
キサミド ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
（１２．６ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍＬ）及びジメ
チルホルムアミド（０．４ｍＬ）中に溶かした。０℃に冷却した後、ジクロロメ
タン（４０ｍＬ）中のオキサルクロリド（６４．６ｇ、５０．９０ｍｍｏｌ）の
溶液を３０分内に滴加した。０℃で２時間撹拌した後に−２０℃に冷却し、この
温度でアンモニアを反応が完全になるまで導入した。引き続き室温に温め、水で
洗浄した。その際に生じた沈殿物を吸引濾過した。有機相を５％クエン酸溶液で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、回転蒸発器で濃縮した。その際に得られた固体 をあらかじめ濾別した沈殿物と合わせ、真空乾燥器中で５０℃で乾燥した。収量
：９．８ｇ（３６．１２ｍｍｏｌ、７８％）。

【０２００】 ｅ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−５−シアノ−４−メチルチアゾール ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサ
ミド（１１．１３ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に
懸濁させ、０℃に冷却した。次にこの温度でエチルジイソプロピルアミン（１７
．８６ｍＬ、１０２．５５ｍｍｏｌ）を、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）中
のトリフルオロ酢酸無水物（６．５６ｍＬ、４７．１７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっ
くりと添加した。１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、５％のクエン酸
溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、溶剤を回転蒸発器で除去し、粗製 生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：６．５ｇ（２５
．６６ｍｍｏｌ、６３％）。

【０２０１】 ｆ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−チオア
ミド ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−５−シアノ−４−メチルチアゾール（７
．５ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶かし、トリエチル
アミン（２７ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃で硫化水素で飽和し、次いで４
８時間室温に放置した。引き続き溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を酢酸エチ
ルエステルに取り、２０％の硫酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を開演蒸発器で除去し、粗製生成物をジクロロメタン中に溶かし、
石油エーテルと共に撹拌した。生じた生成物を吸引濾過し、真空乾燥器中で５４
０度で乾燥させた。収量：７．１ｇ（２４．７ｍｍｏｌ、８３％）。

【０２０２】 ｇ） ５−アミジノ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾー
ル×ＨＯＡｃ ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール−５−チオアミド
（７．１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶かし、
ヨードメタン（１７．５ｇ、１２３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５６時
間撹拌した後、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を１０％のメタノール性酢
酸アンモニウム溶液（２９ｍＬ）中に溶かし、反応が完全になるまで４０℃で撹
拌した。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をジクロロメタンと共に撹拌し、そ
の際生じる固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。残留物をメタノール
中に溶かし、アセテートを負荷したイオン交換体を用いて相応するアセテートに
変換した。溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた赤褐色の油状物をジクロロメタ
ンと共に撹拌した。その際、生成物が無色の固体として得られ、これを真空中で
４０℃で乾燥させた。収量：５．３ｇ（１６．０４ｍｍｏｌ、６５％）。

【０２０３】 ｈ） ５−アミジノ−２−アミノメチル−４−メチルチアゾール×２ＨＣｌ ５−アミジノ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−メチルチアゾール×
ＨＯＡｃ（１．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸
濁させ、室温で１，４−ジオキサン（４．８４ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）中の
４Ｍ塩酸を添加し、この温度で３時間攪拌した。生成物を濾過し、ジクロロメタ
ンで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥した。収量：０．７３ｇ（３．００ｍｍｏｌ
、６２％）。

【０２０４】 ２−アミノメチル−５−アミジノ−４−トリフルオロメチルチアゾール×２ＨＣ
ｌ ａ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール
−５−カルボン酸−エチルエステル Ｎ−ＢＯＣ−グリシンチオアミド（５．０ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル（６０ｍＬ）中に溶かし、５〜１０℃でエチル−２−クロロ−４，４，
４−トリフルオロアセトアセテート（６．３８ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）を滴加
した。引き続きなお３０分間５℃で及び１２時間室温で撹拌した。このバッチを
次いで０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．７７ｍｍｏｌ）を滴
加した。０℃で２０分間撹拌した後、帯黄色の懸濁液が透明な赤褐色の溶液に変
わった。引き続き、チオニルクロリド（２．１ｍＬ、２８．８９ｍｍｏｌ）を０
℃でゆっくりと滴加した。０℃で２０分間撹拌した後、なお１時間室温に温めた
。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）中に取り、酢酸エチル
エステルで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。
粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：９８）
により精製した。収量：２．２ｇ（６．４ｍｍｏｌ、２４．５％）。

【０２０５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、
４．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ
）。

【０２０６】 ｂ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール
−５−カルボキサミド ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５
−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、４２．３３ｍｍｏｌ）をメタノール中に
溶かした。エステルが完全にカルボキサミドに変換されるまでこの溶液に室温で
アンモニアを導入した。溶剤を回転蒸発器で除去し、粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーをもいて精製した。収量：４．６ｇ（１４．１４ｍｍｏｌ、３
３％）。

【０２０７】 ｃ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−５−シアノ−４−トリフルオロメチ
ルチアゾール ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５
−カルボキサミド（４．６ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）中に溶かし、−５℃に冷却した。この温度でエチルジイソプロピルアミン（
４．６ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフル
オロ酢酸無水物（３．４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。引き続き
、なお０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び５％のクエン酸
溶液で順番に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後に溶剤を回転蒸発器で除去した。 この粗製生成物をジエチルエーテル／石油エーテルと一緒に撹拌した。上澄液を
油状物から除去し、回転蒸発器で濃縮した。収量：１．９ｇ（６．１８ｍｍｏｌ
、４４％）。

【０２０８】 ｄ） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール
−５−チオアミド ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−５−シアノ−４−トリフルオロメチルチ
アゾール（４．６ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中に溶かし
、トリエチルアミン（２４ｍＬ）を添加し、この溶液を硫化水素で飽和した。室
温で２日後に溶剤を回転蒸発器で除去した。粗製生成物を酢酸エチルエステル中
に取り、２０％の硫酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。収量：２．５ｇ（７．３２ｍｍｏｌ、４９％）。

【０２０９】 ｅ） ５−アミジノ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメ
チルチアゾール ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５
−チオアミド（２．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中
に溶かし、ヨードメタン（１０．４ｇ、７３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。引き
続き室温で４８時間撹拌した。溶剤を回転蒸発器で除去した後、残留物をメタノ
ール（５ｍＬ）中に取り、１０％のメタノール性酢酸アンモニウム溶液（８．５
ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４日間撹拌した後、粗製生成物
の溶液をアセテート負荷したイオン交換体に注ぎ、溶剤を回転蒸発器で除去した
。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．８ｇ
（２．０８ｍｍｏｌ、２８％）。

【０２１０】 ｆ） ５−アミジノ−２−アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール×
２ＨＣｌ ５−アミジノ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチル
チアゾール（０．８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶かし、１，
４−ジオキサン（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中の塩酸４Ｍ溶液を添加した。

【０２１１】 室温で１時間撹拌した後、溶剤を回転蒸発器で除去した。こうして得られた粗製
生成物をさらに精製することなしに次の反応に使用した。収量：０．６ｇ（２．
０ｍｍｏｌ、９７％）。

【０２１２】 ＥＳＩ−ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０２１３】 ５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル ａ） ５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル： テトラヒドロフラン４００ｍｌ中のジイソプロピルアミン２５．１ｍｌ（１７
９ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に２０分間でｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モル溶液１１２ｍｌ（１７９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶
液を−３５℃にし、新たに−７８℃に冷却し、この温度でテトラヒドロフラン８
０ｍｌ中の２−シアノ−３−メチルチオフェン２０．０ｇ（１６２ｍｍｏｌ）の
溶液を滴加した。この溶液はその際に暗褐色に着色した。４５分間後撹拌し、ジ
メチルホルムアミド６３ｍｌ（８１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、新たに３
０分間撹拌した。後処理のために−７０℃で水１６０ｍｌ中のクエン酸２７ｇの
溶液を添加した。回転蒸発器で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液５４０ｍｌを添
加し、ジエチルエーテルそれぞれ２５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、この溶剤を水流真空
中で留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ヘキ
サン／酢酸エステル４／１）。目的化合物２３ｇ（９４％）が得られた。¹Ｈ− ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）、８．０（ ｓ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）。

【０２１４】 ｂ） ５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル： 無水エタノール３００ｍｌ中の５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カ
ルボニトリル２３ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム
５．７５ｇ（１５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分間撹拌し、反応混合物
を水流真空中で濃縮し、酢酸エステル中に取り、５％クエン酸溶液及び飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し
、溶剤を水流真空中で室温で留去した。このように目的化合物２４ｇがなお溶剤
を含有する暗赤色油状物として得られ、これをさらに精製せずに次の反応に使用
した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）
、４．７（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）。

【０２１５】 ｃ） ５−ブロモメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル： テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフ
ェン−２−カルボニトリル２４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホス
フィン４４ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、テトラヒドロフラン１０
０ｍｌ中のテトラブロモメタン５５ｇ（１６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室
温で９０分間撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で水流真空中で濃縮し、残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開剤 ヘキサン：酢酸エス
テル ８：２）。なおわずかな溶剤を含有する目的化合物３４ｇが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）、５． ０（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）。

【０２１６】 ｄ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−メチル
チオフェン−２−カルボニトリル： テトラヒドロフラン２５５ｍｌ中の５−ブロモメチル−３−メチルチオフェン
−２−カルボニトリル３３．８ｇの０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム５
．０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。引き続き、テトラヒドロフラン
２５５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート３６．４ｇ（１６７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴加し、その際、温度は５℃を上回らなかった。室温にし、一
晩中撹拌した。反応を完全にするためになお３時間３５℃に温め、その後、室温
に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５１０ｍｌをゆっくりと添加した。溶剤を
水流真空中で留去し、残留物を数回酢酸エチルエステルで抽出し、合わせた有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃
縮した。なおジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレートを含有する油状の残留
物５７．６ｇが得られ、これは粗製生成物として次の反応に使用した。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４５（ｓ，１８Ｈ）、２．３ ５（ｓ，３Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。

【０２１７】 ｅ） ５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリルヒドロク
ロリド： ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−メチルチオ
フェン−２−カルボニトリル５２．６ｇ（ｄ）からの粗製生成物）、最大１３９
ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステル９５０ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。塩化
水素ガスで飽和させ、１０分後に白色沈殿物が生じた。室温で２時間撹拌し、３
０℃で１時間撹拌し、引き続き生じた懸濁液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルと共に撹拌し、溶剤を濾過し、乾燥し固体残留物を室温で真空中
で乾燥させた。目的化合物２４．７ｇ（９４％）が白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）、４． ２５（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１８Ｈ）、８．８−９．０（ｂｓ，３Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５．０（ＣＨ３）、３６．４（ＣＨ２）、１ ０４．８（Ｃ−２）、１１３．８（ＣＮ）、１３１．５（Ｃ−４）、１４２．８
（Ｃ−５）、１４９．６（Ｃ−３）。

【０２１８】 ５−アミノメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボニトリル−ヒドロクロリ
ド この化合物の製造を５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニ
トリルと同様に実施し、その際使用した３−クロロ−２−シアンチオフェンはト
リフルオロ酢酸無水物を用いる３−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの脱
水素により製造した。

【０２１９】 ５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−５−チオカルボキサミド ａ） ２−アミノ−３−シアン−４−メチルチオフェン−５−カルボン酸メチル
エステル ２−アミノ−３−シアン−４−メチルチオフェン−５−カルボン酸エチルエス
テルはOrganikum, 第１９版, Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Heide
lberg, Berlin, 1993, Kap. 6, p. 374-475に従って、アセト酢酸エチルエステ ル１３０ｇ（１．０モル）、マロン酸ジニトリル６６ｇ（１．０モル）、硫黄３
２ｇ（１．０モル）及びモルホリン８０ｇ（０．９２モル）から出発して合成し
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ）
、２．３（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｑ，２Ｈ）、７．９（ｂｓ，２Ｈ）。

【０２２０】 ｂ） ４−シアン−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル アセトニトリル及びジメチルホルムアミドからの１：１混合物６００ｍｌ中の
２−アミノ−３−シアン−４−メチルチオフェン−５−カルボン酸エチルエステ
ル２０．５ｇ（９７．５ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、ｔ−ブチルニトリル
１５．７ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を滴加し、その際反応混合物は温まり、著しくガ
ス発生した。７時間室温で撹拌した後、回転蒸発器で高真空中で濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン）により精製し、所望の
化合物９．１ｇ（４８％）が黄色の油状物として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７ ０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．３（ｔ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ） 、４．３（ｑ，２Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）。

【０２２１】 ｃ） ５−ヒドロキシメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル： ３−シアン−４−メチル−チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル２５．
１ｇ（１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４００ｍｌ中の溶液に、０℃で少
しずつ水素化アルミニウムリチウム２．４４ｇ（６４ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で５時間撹拌し、過剰量の還元剤を０．５ｎ塩酸の添加により消滅させ、この
反応混合物を水流ポンプで濃縮し、水で希釈し、酢酸エステルで３回抽出した。
次いで、合わせた有機相を０．５ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ
１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶剤を水流
ポンプ真空中で室温で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（展開剤
ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製し、所望の化合物１６．１ｇ
（８３％）が軽度に黄色の油状物が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．２（ｓ，３Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｍ， １Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。

【０２２２】 ｄ） ５−ブロモメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル： ５−ヒドロキシメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル１６ｇ（１
０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍｌ中の溶液に５℃でトリフェニル
ホスフィン３０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでテトラブロモメタン３
８ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液を添加した。
室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で水流ポンプ真空中で濃縮
し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開剤 石油エーテル
：ジクロロメタン １：１）。目的化合物１７ｇ（７６％）が黄色の油状物とし
て得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．２５（ｓ
，３Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。

【０２２３】 ｅ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチル
チオフェン−３−カルボニトリル： ５−ブロモメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル１７．２ｇ（
７９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の０℃に冷却した溶液に
、少しずつ水素化ナトリウム（油不含）３．５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）を添加した
。引き続きジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート２２．５ｇ（１０３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液に滴加し、その際、この温度は
５℃を上回らなかった。室温に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液４００ｍｌをゆっくりと添加した。溶剤を水流ポンプ真空中で留去し、残留物
をわずかな水で希釈し、酢酸エチルエステルで３回抽出した。合わせた有機相を
飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシ
レートを含有する油状物２８ｇが得られ、粗製生成物として次の反応において使
用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４（ｓ，９Ｈ
）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、８．４
（ｓ，１Ｈ）。

【０２２４】 ｆ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチル
チオフェン−３−チオカルボキサミド ｅ）から得られた粗製生成物（最大７９ｍｍｏｌ）をピリジン２８０ｍｌ及び
トリエチルアミン１４０ｍｌ中に溶かし、室温で硫化水素で飽和した。当初黄色
の溶液が緑色に変色した。室温で一晩中撹拌した。反応を完全にするために、な
お１５分間硫化水素を導入し、室温で２時間後撹拌した。過剰量の硫化水素を窒
素流を用いて洗浄塔を介して追い出した。その後、反応混合物を回転蒸発器で濃
縮し、酢酸エステルに取り、２０％の硫酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。その際、明黄色の固体のフ
ォーム２７っが得られ、これをさらに精製することなしに次の反応に使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４（ｓ，１８Ｈ）、２
．１５（ｓ，３Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｂｓ
，１Ｈ）、９．７５（ｂｓ，１Ｈ）。

【０２２５】 ｇ） ５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド ヒ
ドロクロリド ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチルチオ
フェン−３−チオカルボキサミド（ｆ）からの粗製生成物、最大７０ｍｍｏｌ）
２７ｇを酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。塩化水素
ガスで飽和させ、その際、１０分後に白色沈殿物が沈殿した。２時間室温で撹拌
し、沈殿物を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、室温で真空中で固体残留物
を乾燥させた。目的化合物１３．６ｇ（８７％）が白色粉末として得られた。Ｅ
Ｉ−ＭＳ：Ｍ⁺＝１８６。

【０２２６】 ５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキサミド ａ） ５−ホルミル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル： ２−アミノ−４−クロロ−５−ホルミルチオフェン−３−カルボニトリル５３
．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）（この化合物の製造はＤＢ３７３８９１０の特許明細
書中に記載されている）のアセトニトリルとジメチルホルムアミドからの１：１
混合物６００ｍｌ中の溶液に、室温でｔ−ブチルニトリル３５ｇ（３２５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その際、この反応混合物は２０℃から３７℃に加熱され、著しい
ガス発生が生じた。２５℃に冷却し、７時間室温で撹拌し、黒色溶液を回転蒸発
器で高真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開剤 ジクロロ
メタン）により精製し、所望の化合物２９ｇ（６８％）が黄色の油状物として得
られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝９．１（ｓ，１Ｈ
）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。

【０２２７】 ｂ） ５−ヒドロキシメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル ５−ホルミル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２８．５ｇ（１６
６ｍｍｏｌ）の無水メタノール４００ｍｌ中の溶液に、５℃で水素化ホウ素ナト
リウム６．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物は軽度
に温まり、暗赤色に変色した。著しいガス発生が観察された。１０分後に反応混
合物を水流ポンプ真空中で濃縮し、酢酸エステル２００ｍｌ中に取り、１ｍ塩酸
２００ｍｌで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液それぞれ２５０ｍｌで２回
洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶剤を水流ポン
プ真空中で室温で留去した。目的化合物２２ｇ（７６％）が暗赤色の油状物とし
て得られ、これを精製することなしに次の反応において使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ （２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．６５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９５（ ｔ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。

【０２２８】 ｃ） ５−ブロモメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル： ５−ヒドロキシメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２１．７
ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の溶液に、５℃でトリ
フェニルホスフィン３６．１ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いでテトラブ
ロモメタン４５．６ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に添加した。一晩中室
温で撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を回転蒸発器で水流ポンプ真空中で濃縮し
、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開剤 石油エーテル：ジクロロメタン
１：１）により精製した。目的化合物２６．０ｇ（８８％）が油状物として得
られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．９５（ｓ，２
Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）。

【０２２９】 ｄ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−クロロ
チオフェン−３−カルボニトリル： ５−ブロモメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２５．０ｇ（
１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍｌ中の０℃に冷却した溶液に、
水素化ナトリウム（油不含）６．９ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。
引き続き、ジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート３４．４ｇ（１５９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液を滴加し、その際、温度は５℃
を上回らなかった。室温に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液３
００ｍｌをゆっくりと添加した。溶剤を水流ポンプ真空中で留去し、残留物をわ
ずかな水で希釈し、酢酸エチルエステルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和
塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。なおジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレー
ト及び溶剤の残りを含有する油状物５１．３ｇが得られ、粗製生成物として次の
反応において使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１
．４（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、８．６５（ｓ
，１Ｈ）。

【０２３０】 ｅ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチル
チオフェン−３−チオカルボキサミド ｄ）から得られた粗製生成物（３９．４ｇ、最大１０６ｍｍｏｌ）の一部を、
ピリジン４００ｍｌ及びトリエチルアミン４０ｍｌ中に溶かし、室温で硫化水素
で飽和した。当初黄色の溶液が緑色に変色した。一晩中室温で撹拌した。過剰量
の硫化水素を窒素流を用いて洗浄塔を介して追い出した。その後、この反応混合
物を氷冷した２０％の硫酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルエステ
ルで３回抽出した。有機相を引き続き２０％の硫酸水素ナトリウム溶液で数回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。その際、溶剤含有の
残留物４９．０ｇが得られ、これはさらに精製することなしに次の反応において
使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４、１．４
５（ｓ，１８Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｂｓ
，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。

【０２３１】 ｆ） ５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキサミド ヒ
ドロクロリド ｅ）からの粗製生成物３８．０ｇ（最大９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステル
４００ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。塩化水素ガスで飽和させ、その際１０
分後に白色の沈殿物が生じた。反応はなお完全でないため、酢酸エチルエステル
２００ｍｌを添加し、新たに塩化水素ガスで飽和し、一晩中室温で撹拌した。沈
殿物を濾過し、石油エーテルで後洗浄し、室温で真空中で乾燥した。目的化合物
２１．１ｇが不純物として塩化アンモニウムを含有する白色粉末として得られた
。ＥＩ−ＭＳ：Ｍ⁺＝２０６。

【０２３２】 ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カ
ルボン酸アミド ａ） アミノチオキソ酢酸エチルエステル シアンギ酸エチルエステル２９．１ｇ（２９４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン
０．４ｇ（０．５７ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍｌ中の溶液に、０
℃で硫化水素を飽和するまで導入し、その際、溶液はオレンジ色に変色した。週
末の間室温で撹拌し、反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿物（２９．１ｇ）
を濾別し、冷たいベンゼンで後洗浄した。母液を濃縮し、新たに０℃に冷却した
。濾別し、石油エーテルで後洗浄し、軽度に帯黄色の固体として目的化合物５．
７ｇがさらに得られた（Ｒｆ＝０．７、ジクロロメタン／メタノール ９：１）
。総収率：８９％。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．２
５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、９．９（ｂｓ
，１Ｈ，ＮＨ）、１０．４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。

【０２３３】 ｂ） メチルオキシアミドラゾンカルボン酸エチルエステル アミノチオキソ酢酸エチルエステル３４．５ｇ（２５９ｍｍｏｌ）のエタノー
ル４００ｍｌ中の溶液に、室温でメチルヒドラジン１１．９３ｇ（１３．６ｍｌ
、２５９ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ中の溶液を滴加し、その際、反応混
合物は軽度に温まった。室温で３時間撹拌し、濃縮し、残留物をさらに精製せず
に反応ｃ）に使用した。

【０２３４】 ｃ） アミノ［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−メチル−ヒ
ドラゾノ酢酸エチルエステル ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨの活性化及びｂ）との反応： ＢＯＣ−グリシン５４．４６ｇ（３１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０
０ｍｌ中の溶液に、室温でトリエチルアミン３７．７ｇ（５１．７ｍｌ、３７３
ｍｍｏｌ）を添加した。−５℃に冷却し、４０分間クロロギ酸エチルエステル４
０．４７ｇ（３５．５ｍｌ、３１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ
中の溶液をゆっくりと滴加した。−５℃で３０分間撹拌し、生じた沈殿物を濾別
し、わずかなテトラヒドロフランで後洗浄し、この濾液を、ｂ）からの残留物（
２５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍｌ中の溶液をゆっくりと滴加す
ることによりさらに直接反応させた。一晩中撹拌し、回転蒸発器で減圧下で濃縮
乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール９５：５、Ｒｆ＝０．２６）により精製した。油状物１５．７ｇが得ら
れ、ジエチルエーテル中に取り、沈殿物を濾過した（８．５ｇ、１１％）。¹Ｈ −ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
，２Ｈ）、４．３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３（ｂｓ，２Ｈ）。

【０２３５】 ｄ） ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−
３−カルボン酸エチルエステル アミノ［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−メチル−ヒドラ
ゾノ−酢酸エチルエステル７．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をキシレン３０ｍｌ中
に懸濁させ、１０分間１８０℃に予熱したシリコーン油浴中に浸した。次いで溶
剤を直接反応混合物から留去し、残留物をさらに１０分間１８０℃で撹拌した。
溶剤を５０℃で高真空中で除去し、暗色油状物６．８ｇ（＞９５％）が得られ、
これを精製せずに次の反応に使用した。試料をシリカゲルを用いて濾過し、ＮＭ
Ｒ−スペクトル分析で試験した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）
：δ＝１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．９（ｓ
，３Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２３６】 ｅ） ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−
３−カルボン酸アミド ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−
カルボン酸エチルエステル６．９ｇ（最大２３．２ｍｍｏｌ）のエタノール２０
０ｍｌ中の溶液に、−１０℃で２０分間アンモニアガスを導入した。なお１時間
０℃で及び室温で一晩中撹拌した。反応が不完全であったため、ガス導入の処置
を（上記したように）なお２回繰り返し、一晩中０℃で撹拌した。回転蒸発器で
濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン＋
５〜１０％メタノール、Ｒｆ＝０．３ ジクロロメタン／メタノール ９：１）
。無色の油状物として４．７１ｇが得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４（ｓ，９Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｄ ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、７．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６（ｂｓ，１Ｈ）、７．６
５（ｓ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２３７】 ｆ） ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−
３−カルボン酸アミド−ヒドロクロリド ５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−
カルボン酸アミド４．７ｇ（最大１８．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチルエステル６０
０ｍｌ中の溶液に、５℃で塩化水素を飽和するまで導入し、その際、白色沈殿物
が生じた。室温で一晩中撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、ジエチルエーテルを添加
し、濃縮し、ジエチルエーテルに再び取り、沈殿物を濾別し、乾燥した。なお塩
化アンモニウムを含有する白色固体３．７ｇが得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｂｓ，２Ｈ） 、７．６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｓ，１Ｈ）、８．７−８．９（ｍ，２Ｈ
）。

【０２３８】 ５−アミノメチル−３−シアノフラン−ヒドロクロリド： ａ） ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−シアノ
フラン ５−ブロモ−メチル−３−シアノフラン２０．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン５０ｍＬ中の０℃に冷却した溶液を、３０分間にわたり、０℃で
撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）４．８ｇ（０．１２ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ中の懸濁液に添加した。引き続きジ−ｔ−
ブチル−イミノジカルボキシレート２６．２ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン５０ｍＬ中の溶液を滴加し、その際、温度は５℃を上回らなかった。５
〜１０℃で３時間撹拌し、室温に加熱し、一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ム溶液１５０ｍＬをゆっくりと添加した。溶剤を水流ポンプ真空中で留去し、残
留物を酢酸エチルエステル６０ｍＬでそれぞれ４回抽出し、合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で
濃縮した。室温で真空（１ｍｍＨｇ）中で３時間乾燥させた後に、なおジ−ｔ−
ブチル−イミノジカルボキシレートを含有する暗色のシロップ３３．２ｇが得ら
れ、粗製生成物として次の反応に使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．４０、１．４５（ｓ，１８Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ） 、６．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。

【０２３９】 ｂ） ５−アミノメチル−３−シアノフラン−ヒドロクロリド ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−シアノフラ
ン（ａ）からの粗製生成物）１２．８９ｇを酢酸エチルエステル８０ｍＬ中に溶
かし、−１０℃に冷却した。塩化水素ガスで飽和し、その際１５分後に白色沈殿
物が生じた。室温にし、２時間撹拌し、引き続き生じた懸濁液を回転蒸発器で濃
縮し、残留物（７ｇ）をジエチルエーテルと撹拌し、溶剤を濾過し、固体残留物
を室温で真空中で乾燥させた。目的化合物５ｇ（７９％）が軽度に黄土色の粉末
として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．１５
（ｂｓ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、８．６−８．９（ｍ，４Ｈ）。

【０２４０】 ５−アミノメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリル： ａ） ５−シアノ−１−メチルピロール−２−カルバルデヒド １−メチルピロールをクロロスルホニルイソシアネート及びジメチルホルムア
ミドとアセトニトリル中で反応させることにより２−シアノ−１−メチルピロー
ルに変換した（例えば、C. E. Loader et al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2673
-6）。

【０２４１】 ジイソプロピルアミン（１７．５ｍＬ、１２４．３８ｍｍｏｌ）を窒素下でＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）中に装入した。−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
溶液（１５％、７５．９ｍＬ、１２４．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き−
２０℃で４５分間撹拌し、次いで再度−７８℃に冷却した。この温度で１−メチ
ルピロール−２−カルボニトリル（１２ｇ、１１３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍＬ）中の溶液を滴加した。−７８℃で４５分後に、ＤＭＦ（４３．９ｍＬ
、５４６．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、さらに２時間この温度で撹拌した。クエン
酸モノヒドレート（２０．５６ｇ）の添加後に室温に加熱し、水（１１２ｍＬ）
を添加した。ＴＨＦを回転蒸発させ、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチ
ルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を回転蒸発させ、粗製生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ジクロロメタ
ン）。収量：８．２５ｇ（５４％）。

【０２４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１（ｓ，３Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６
．９（ｄ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）。

【０２４３】 ｂ） ５−ヒドロキシメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリル ａ）により得られた生成物（８．２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２
００ｍＬ）中に溶かし、−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ、６１
．１３ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃で１．５時間撹拌した後、溶剤を回転蒸
発させ、残留物に氷水及び２０％の硫酸水素ナトリウム溶液を添加した。水相を
酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を回転蒸発させ、粗
製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ジクロ
ロメタン／メタノー ９７．５／２．５）。

【０２４４】 収量：７．６ｇ（９１％）。

【０２４５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．９（ｔ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、
４．６（ｄ，２Ｈ）、６．１（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）。

【０２４６】 ｃ） ５−アジドメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリル ｂ）により得られた生成物（７．５ｇ、５５．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２
０ｍＬ）中に溶かし、０℃でトリフェニルホスフィン（４３．３４ｇ、１６５．
２５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で５分間撹拌した後、テトラブロモメタン
（５４．８ｇ、１６５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き０℃で３０分間、
室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、アジ化ナトリウム（４．３７ｇ
、６７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き室温で４．５時間撹拌した。０℃
で飽和塩化ナトリウム溶液を滴加し、このバッチを酢酸エチルエステルで希釈し
た。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を回転蒸発させ、粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチルエステル／
ヘキサン＝１／２０）。収量：５．６ｇ（６３％）。

【０２４７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）
、６．２（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）。

【０２４８】 ｄ） ５−アミノメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリル ｃ）により得られた生成物（４．７１ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）をメタノール
（１００ｍＬ）中に溶かし、炭素上のパラジウム（１０％、１ｇ）を添加した。
引き続き１気圧で４時間水素を用いて水素化した。触媒をセライト（Celite^(R) ）で濾別し、濾液を回転蒸発させた。残留物をジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル＝１／１と共に撹拌した。生成物を吸引濾過し、真空乾燥器中で３５℃で乾燥
させた。種留溶２．７ｇ（６８％）。

【０２４９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）
、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）。

【０２５０】 ４−アミノメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリル： ａ） ５−シアノ−１−メチルピロール−３−カルバルデヒド 三塩化アルミニウム（２４．２４ｇ、１８０．８６ｍｍｏｌ）をニトロメタン
／ジクロロメタン（１／１、３２０ｍＬ）中に溶かし、−２０℃に冷却し、１−
メチルピロール−２−カルボニトリル（８ｇ、７５．３６ｍｍｏｌ）を添加した
。引き続き、ジクロロメタン（４２ｍＬ）中に溶かしたα，α−ジクロロジメチ
ルエーテル（１０．４ｇ、９０．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で４時間撹拌
した後、このバッチを氷（２００ｇ）上に注いだ。水相をジエチルエーテルで抽
出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で中性に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を回転蒸発させ
た。粗製生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。収量：９．２ｇ（９１
％）。

【０２５１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７
．４（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ） ｂ） ４−アミノメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリルを５−シア
ノ−１−メチルピロール−３−カルバルデヒドから出発して、５−アミノメチル
−１−メチルピロール−２−カルボニトリルの合成と同様に製造した。４−アジ
ドメチル−１−メチルピロール−２−カルボニトリルの還元を、有利にStauding
er反応（S. Nagarajan et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 5044-6）によって行っ
た。

【０２５２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓｂｒ
，２Ｈ）、７．００（ｓｂｒ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓｂ
ｒ，２Ｈ）。

【０２５３】 ５−アミノメチル−１−メチルピロール−３−カルボニトリル： ａ） ４−シアノ−１−メチルピロール−２−カルバルデヒド １−メチルピロール−２−カルバルデヒド（１０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（１００ｍＬ）中に溶かし、−４５℃に冷却した。アセトニトリル
（４０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（３８．９ｇ、２７４．９ｍ
ｍｏｌ）を４０分間にわたり滴加した。引き続き室温で１２時間撹拌した。ジメ
チルホルムアミド（３５ｍＬ）の滴加の後、５０℃で１時間加熱した。室温に冷
却した後、この反応混合物を氷（２００ｍＬ）及び２Ｎ苛性ソーダ液（２８６ｍ
Ｌ）上に注いだ。生じた沈殿物を吸引濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出
した。合わせたエーテル相を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液及び水で中性に洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を水流ポンプ真空中で留去し、残留物
をあらかじめ得られた沈殿物と合わせた。石油エーテルから再結晶させると４−
シアノ−１−メチルピロール−２−カルバルデヒド（４．３ｇ）が得られた（例
えばC. E. Loader et al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2673-6参照）。

【０２５４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．０（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７
．３（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。

【０２５５】^{1 3} Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３７．４； ９４．１； １１４．７； １ ２５．８； １３２．２； １３５．８； １７９．７。

【０２５６】 ｂ） ５−アミノメチル−１−メチルピロール−３−カルボニトリルを４−シア
ノ−１−メチルピロール−２−カルバルデヒドから出発し５−アミノメチル−１
−メチルピロール−２−カルボニトリルの合成と同様に製造した。

【０２５７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．６（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ）
、４．２（ｓｂｒ，２Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）。

【０２５８】 ５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール−ヒドロクロリ
ド： ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノメチル−１，２，４−ジオキサジアゾール−２−カル
ボン酸メチルエステル（S. Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-20）を
メタノール（５０ｍＬ）中に溶かした。この溶液中に−１０℃〜ＲＴでアンモニ
アを反応が完了するまで導入した。溶剤を回転蒸発させた。こうして得られた粗
製生成物をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶かし、−５℃でジイソプロピルエ
チルアミン（２．９ｍＬ、１６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）中に溶かしたトリフルオロ酢酸無水物（１．０６ｍＬ、７
．６１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、このバッチをジク
ロロメタンで希釈し、５％クエン酸溶液で２回、及び飽和塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を回転蒸発させ、粗製生
成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ジクロロメタン：メタ
ノール＝９７．５：２．５）。収量：１．２（８０％）。

【０２５９】 ｂ） ５−アミノメチル−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール−ヒドロ
クロリド ａ）により得られた生成物（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
４５ｍＬ）中に溶かし、ＲＴでジオキサン（３．９ｍＬ、１５．６１ｍｍｏｌ）
中の４Ｍ塩酸を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後で溶剤を回転蒸発させた。
収量：６４５ｍｇ（１００％）。

【０２６０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．６（ｓ，２Ｈ）、９．２（ｓ，３Ｈ）
。

【０２６１】 １−メチル−５−アミノメチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド： ａ） １−メチル−５−アミド−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル １−メチル−３−メトキシカルボニル−ピラゾール−５−カルボン酸クロリド
（１−メチル−３−メトキシカルボニル−３−カルボン酸３．７ｇ、２０．０９
ｍｍｏｌから製造、J. Org. Chem. 1989, 54, 428）をトルエン中に溶かし、− １０℃で冷却した。引き続き−１０℃〜０℃でアンモニアを完全に反応するまで
導入した。溶剤を回転蒸発させた。残留物をエタノール中に取った。１５分間撹
拌した後に、エタノールを回転蒸発させ、残留物を温かい水に溶かし、０℃に冷
却することにより沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空中
で４５℃で乾燥した。収量：１．５ｇ（４１％）。

【０２６２】 ｂ） １−メチル−５−シアノ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル ａ）により得られた生成物（１．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（２０ｍＬ）中に取った。−１０℃でジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍ
Ｌ、２２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この温度でトリフルオロ酢酸無水物（１．
３ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を４５分間に
わたり滴加した。引き続き０℃でなお１時間撹拌した。このバッチをジクロロメ
タンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、５％のクエン酸溶液で２回
、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶
剤を回転蒸発させた。収量：１．３５ｇ（１００％）。

【０２６３】 ｃ） １−メチル−５−シアノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド ｂ）により得られた生成物（１．３５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（
５０ｍＬ）中に装入し、−１０℃に冷却した。引き続き、８時間にわたりアンモ
ニアを導入した。ＲＴで１２時間撹拌した後、出発物質の反応は完了していた。
生じた生成物を吸引濾過し、冷たいメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：１．２２ｇ（１００％）。

【０２６４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．０（ｓ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）
、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。

【０２６５】 ｄ） １−メチル−５−アミノメチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド ｃ）により得られた生成物（０．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ
）中に溶かし、木炭上１０％のパラジウム（７８ｍｇ）を添加した。引き続きＲ
Ｔで常圧かで完全に反応するまで水素化した。触媒をCelite^(R)で濾別し、溶剤 を回転蒸発させた。収量：０．４ｇ（１００％）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）： １５５。

【０２６６】 １−メチル−３−アミノメチル−ピラゾール−５−カルボン酸アミド ａ） １−メチル−３−アミド−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル １−メチル−５−メトキシカルボニル−ピラゾール−３−カルボン酸クロリド
（１−メチル−５−メトキシカルボニル−３−カルボン酸４．１７ｇ、２２．６
ｍｍｏｌから製造、J. Org. Chem. 1989, 54, 428）をトルエン中に溶かし、− １０℃で冷却した。引き続き−１０℃〜０℃でアンモニアを完全に反応するまで
導入した。溶剤を回転蒸発させた。残留物をエタノール中に取った。１５分撹拌
した後、エタノールを回転蒸発させ、残留物を温かい水に溶かし、０℃に冷却す
ることにより沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空中で４
５℃で乾燥した。収量：３．３６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、８１％）。

【０２６７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．８５（ｓ，３Ｈ）、４
．１５（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓｂｒ，１Ｈ）、７．７（
ｓｂｒ，１Ｈ）。

【０２６８】 ｂ） １−メチル−３−シアノ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル ａ）により得られた生成物（３．３６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１−メチル−
５−シアノ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造について前記し
た方法と同様に反応させた。収量：２．５９ｇ（１５．７ｍｍｏｌ、８５％）。

【０２６９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．９０（ｓ，３Ｈ）、４
．１５（ｓ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。

【０２７０】 ｃ） １−メチル−３−シアノピラゾール−５−カルボン酸アミド ｂ）により得られた生成物（２．５６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、１−メチル
−５−シアノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの製造について前記した方法
と同様に反応させた。収量：２．３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ、９９％）。

【０２７１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．１５（ｓ，３Ｈ）、７
．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓｂｒ，１Ｈ）、８．１５（ｓｂｒ，１Ｈ）。

【０２７２】 ｄ） １−メチル−３−アミノメチル−ピラゾール−５−カルボン酸アミド × ＨＣｌ ｃ）により得られた生成物（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−５
−アミノメチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの製造について前記した方
法と同様に反応させた。収量：１．５ｇ（５．６ｍｍｏｌ、８３％）。

【０２７３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．００（ｑ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓｂｒ
，１Ｈ）、８．０５（ｓｂｒ，１Ｈ）、８．２５（ｓｂｒ，３Ｈ）。

【０２７４】 １，４−ジオキサン中でＨＣｌを用いて繰り返し処理し、引き続き濃縮するこ
とにより、生成物を相応するヒドロクロリドの形に変換することができた。

【０２７５】 例１： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニルプロリル−［２−（４−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド−ヒドロ
クロリド ａ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ＣＳＮＨ₂）−ｔｈｉａｚ Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ
（２．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、２−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉａｚ−４−ＣＳＮ
Ｈ₂（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．５ ｍＬ、３２．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬ中に溶かし、０℃に冷却し
、プロパンホスホン酸無水物の酢酸エステル中の５０％の溶液４．８ｍＬ（６．
２１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌
し、引き続き真空中で濃縮し、残留物を水に取り、エーテルで数回抽出し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。軽度に汚染されているた
め生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。精製されたフラク
ションをエーテルから晶出させた。この場合、所望の生成物が合計で１．９ｇ得
られた。

【０２７６】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−Ｃ（ＳＣＨ₃）ＮＨ）−ｔｈｉａｚ−ヒドロヨージド： Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−２−（４−ＣＳＮＨ₂）−ｔｈｉａｚ（１．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）
を、塩化メチレン３０ｍＬ中のヨウ化メチル３．７ｍＬと一緒に室温で一晩中撹
拌し、真空中で穏和に濃縮し、粗製生成物（２．０８ｇ、最大２．６７ｍｍｏｌ
）として次の反応に使用した。

【０２７７】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−（Ｃ（ＮＨ₂）ＮＨ）−ｔｈｉａｚ−ヒドロアセテート
： Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−２−（４−Ｃ（ＳＣＨ₃）ＮＨ）−ｔｈｉａｚ−ヒドロヨージド（２．
０８ｇ、最大２．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬ中に溶かし、酢酸ア
ンモニウム０．６ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間４０〜５０℃で
撹拌した。溶剤を真空中で回転蒸発させた後、残留物を塩化メチレン中に取り、
不溶性の過剰の酢酸アンモニウムを濾別し、塩化メチレン溶液を濃縮し、残留物
をエーテル中に取り、ｎ−ヘキサンを用いて所望の生成物が無定型固体として沈
殿した。粗製生成物（２．１ｇ）をメタノール２０ｍＬ中に溶かし、アセテート
イオン交換体（３．７ｇ、Fluka, Best. Nr. 00402）を用いて相応するアセテー
トの形に変換した。

【０２７８】 ｄ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａ
ｍ）−ｔｈｉａｚ−ジヒドロクロリド Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−２−（４−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＨ）−ｔｈｉａｚ × ＣＨ₃ＣＯＯＨ（２ ．０ｇ、最大２．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬ及び５Ｎ水性塩酸溶液２
０ｍＬからなる混合物中で４時間４０〜５０℃に加熱し、引き続き塩化メチレン
で数回抽出し、水相を真空中で若干濃縮し、引き続き凍結乾燥した。ＨＯＯＣ−
ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ
−ジヒドロクロリド１．４ｇが非晶質固体として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ⁺）：４６５。

【０２７９】 例２：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロア
セテート： ａ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ
（６．３５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及び４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２
−ＣＮ（２．３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）から出発して、例１と同様にカップリ
ングを行ってＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈにし、その際クロマトグ ラフィーによる精製によって、所望の生成物６．９５ｇが得られた。

【０２８０】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ＣＳＮＨ₂）−ｔｈｉｏｐｈ Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−４−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ（６．９５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ ）をピリジン４０ｍＬ及びトリエチルアミン７ｍＬ中に溶かし、０〜５℃で硫化
水素で飽和（緑色の溶液）し、１週間にわたり室温で放置した。真空中で３５℃
／３５ｍｂａｒで濃縮した後、黄色の油状の残留物をエーテル２００ｍＬに取り
、２０％の硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬでそれぞれ４回、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液２０ｍＬでそれぞれ２回、水２０ｍＬで洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色の固体のフォーム６．７４ｇが得られ
た。

【０２８１】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−Ｃ（ＳＣＨ₃）ＮＨ）−ｔｈｉｏｐｈ−ヒドロクロリド Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−４−（２−ＣＳＮＨ₂）−ｔｈｉｏｐｈ（６．７４ｇ、１０．５８ｍｍ
ｏｌ）の粗製生成物を、塩化メチレン６５ｍＬ中に装入し、ヨウ化メチル９．０
１ｇ（４．０ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中室温で放置した。その
後、真空中で穏和に濃縮し、その際、黄色の固体のフォームとして８．３６ｇが
得られた。

【０２８２】 ｄ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＨ）−ｔｈｉｏｐｈ−ヒドロクロリド Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−ＣＨ₂−４−（２−Ｃ（ＳＣＨ₃）ＮＨ）−ｔｈｉｏｐｈ−ヒドロクロリドの粗
製生成物を、メタノール中の１０％の酢酸アンモニウム溶液１６．３ｇ（２１．
１６ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール中で一晩中室温で撹拌した。出発材料が完全
には反応していないため、もう１回１０％の酢酸アンモニウム溶液１．６３ｇを
添加し、もう１回一晩中撹拌した。溶剤を真空中で回転蒸発させた後、残留物を
塩化メチレン中に取り、不溶性の過剰量の酢酸アンモニウムを濾別し、新たに真
空中で濃縮し、所望の生成物７．１２ｇが黄色の固体のフォームとして得られた
。

【０２８３】 ｅ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａ
ｍ）−ｔｈｉｏｐｈ−ヒドロアセテート 前記の例から得られたＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−
Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＨ）−ｔｈｉｏｐｈ−
ヒドロヨージドの粗製生成物を塩化メチレン１００ｍＬ中に溶かし、エーテル性
の塩酸溶液（約５Ｎ）２４．５ｍＬを添加し、一晩中室温で撹拌した。生じた懸
濁液を真空中で濃縮し、塩化メチレンで２回共蒸留し、残留物をアセテート−イ
オン交換体（Fluka, Best. Nr. 00402）を用いて酢酸塩の形に変換し、その際、
４．９２ｇが得られた。その内の２．５ｇをＭＰＬＣ（ＲＰ−１８、アセトニト
リル／水）で精製し、フラクションを凍結乾燥させた。目的生成物１．２３ｇが
非晶質の白色固体として得られた。

【０２８４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６４。

【０２８５】 例３：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−ピペコリル酸−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒド
ロアセテート： ａ） Ｈ−Ｐｉｃ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ Ｂｏｃ−Ｐｉｃ−ＯＨ（１０．１ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）及び５−Ｈ₂Ｎ− ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−ＣＮ−ヒドロクロリド（８．５４ｇ、４８．８８ｍ ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶かし、０℃でエチルジイソプロ
ピルアミン（５３．２ｍＬ、３１１．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルエステル中
のプロパンホスホン酸無水物の５０％溶液（４６ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加
した。０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメ
タンで希釈し、２０％硫酸水素ナトリウム溶液（４×）、炭酸水素ナトリウム溶
液（３×）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶剤を水流真空中で留去した。残留物（１８．４
１ｇ）をＢｏｃ−基の脱離のためにイソプロパノール２００ｍＬ及び６．８Ｎイ
ソプロパノール性塩酸溶液５０ｍＬを添加し、一晩中室温で撹拌した。その後、
蒸発乾固させ、ジクロロメタンで２回共蒸留し、残留物をエーテルと共に撹拌し
た。所望の生成物１２．７ｇが明褐色粉末として得られた。

【０２８６】 ｂ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｉｃ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ａ
ｍ）−ｔｈｉｏｐｈ−ヒドロアセテート： この化合物の製造を両方の構成単位Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ及びＨ−Ｐｉｃ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＮ）− ｔｈｉｏｐｈのカップリングにより例２ａ）と同様に行った。最終生成物ＨＯＯ
Ｃ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｉｃ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉ
ｏｐｈ−ヒドロアセテートへの反応は、例２ｂ）〜ｄ）と同様に実施した、 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４７８。

【０２８７】 例４：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルエチル］アミド−ヒドロク
ロリド ａ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａ
ｍ）−ｔｈｉｏｐｈ−ジヒドロクロリド この化合物はＢｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ、４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−
ＣＮ×ＨＣｌ及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ
−ＯＨから出発し、例２及び３と同様にいくつかの工程を介して製造した。

【０２８８】 ｂ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａ
ｍ）−ｔｈｉｏｐｈ−ジヒドロクロリド ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）
−ｔｈｉｏｐｈ−ジヒドロクロリド１．１ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を水３０ｍＬ
及び酢酸１０ｍＬからなる混合物中に溶かし、活性炭上の１０％パラジウム０．
５ｇを添加し、８時間軽度の加圧下で室温で水素化した。触媒を交換した後新た
に８時間水素化し、触媒を吸引濾過し、Celite^(R)を介して濾過し、引き続き水 性の有機相を凍結乾燥した。この場合所望の生成物０．８６ｇが白色の非晶質固
体として得られた。

【０２８９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４５０。

【０２９０】 ここに記載した製造方法の他に、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン
の代わりに直接Ｂｏｃ−プロリンを使用し、その際、水素化工程を行わないこと
もできる。

【０２９１】 例５：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［２−（４−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド この化合物を、例１と同様にＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（
Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び２−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉａｚ−４−ＣＳＮＨ ₂ から出発して製造することができる。

【０２９２】 例６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド： この化合物をＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−ＣＮから出発して例２
と同様に製造するか、又はＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ− ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈの水素化により例４と同様に合成する ことができる。

【０２９３】 例７：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［５−（２−アミジノ−３，４−ジメチル）−チエニルメチル
］−アミド： この化合物は５−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−（３，４−Ｍｅ₂）−ｔｈｉｏｐｈ−２−Ｃ ＯＮＨ₂及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ ｒｏ−ＯＨから出発し例２ａ）と同様にＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＯＮＨ₂−３，４−
Ｍｅ₂）−ｔｈｉｏｐｈに変換することができる。塩化メチレン中のトリフルオ ロ酢酸無水物及びジイソプロピルエチルアミンを用いたアミドのニトリル官能基
への脱水の後に、アミジン官能基を例２と同様に構築し、引き続き保護基を脱離
させることができる。

【０２９４】 例８ａ：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルグ
リシル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート： 例８ｂ：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロヘプチルグ
リシル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート この化合物は４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−ＣＮ、Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−
ＯＨ及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｃｈｅｇ−
ＯＨから出発し、例３と同様に製造することができ、例４と同様に最終工程で水
素化し、引き続きＭＰＬＣ（ＲＰ１８，アセトニトリル／水）を用いて分離した
。Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成において使用し
た場合、水素化工程は不必要である。

【０２９５】 例９ａ：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルグ
リシル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート： 例９ｂ：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロペンチルグ
リシル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート： この化合物は４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−ＣＮ、Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−
ＯＨ及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｃｐｇ−Ｏ
Ｈから出発し例３と同様に製造することができ、例４と同様に最終工程で水素化
し、引き続きＭＰＬＣ（ＲＰ１８，アセトニトリル／水）を用いて分離した。Ｂ
ｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成において使用した場
合、水素化工程は不必要である。

【０２９６】 例１０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド この化合物は例１と同様にＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ
）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉａｚ−２−ＣＳＮＨ₂ から出発して製造することができる。

【０２９７】 例１１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシルプロリル−［４−（２−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド この化合物は例１と同様にＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ
）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び４−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｔｈｉａｚ−２−ＣＳＮＨ₂ から出発して製造することができる。

【０２９８】 例１２：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−５−（３−アミジノ）−イソオキサゾリルメチル］アミド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ｉｓｏｘ−３−ＣＯＮＨ₂から出発し、例 ２ａ）と同様にＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（３−ＣＯＮＨ₂）−ｉｓｏｘに変換することができ
る。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸無水物及びジイソプロピルエチルアミン
を用いたアミドのニトリル官能基への脱水の後に、アミジン官能基を例２０と同
様にアンモニア及びアセチルシステインとの反応により構築し、引き続き保護基
を脱離することができる。

【０２９９】 例１３：１−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シル−グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（３−アミジノ）−チ
エニル−メチル］アミド ａ） １−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（３−シアノ）チエニルメチル］アミ
ド １−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル］
−アゼチジン−２−カルボン酸（WO 9429336）３．９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）及
び５−アミノメチル−３−シアノチオフェン−ヒドロクロリド２ｇ（１１．５ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍＬ中の溶液に、−５℃でジイソプロピルエチルア
ミン５．９ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）及び引き続き酢酸エチルエステル中の５０％
のプロパンホスホン酸無水物溶液１１．５ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）を滴加した
。２時間後撹拌し、温度を１０℃に上昇させた。有機相を水、５％炭酸水素ナト
リウム溶液及び５％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、
濃縮乾固させた。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、
溶離剤：酢酸エチルエステル）により、白色の非晶質粉末４．５ｇ（理論値８５
％）が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０３００】 ｂ） １−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルグリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（３−シアノ）−チエニル
メチル］アミド 前記の化合物４．５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール７０ｍＬ中に溶
かし、ジオキサン中の４Ｎ塩酸１２．３ｍＬを添加し、室温で一晩中放置した。
溶剤を留去した後、残留物を塩化メチレン中に溶かし、水で３回抽出した。合わ
せた水性抽出物を１Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、生じた油状の塩基を
塩化メチレンで３回抽出し、引き続きこの溶剤を留去した。油状物２．９ｇ（８
ｍｍｏｌ）が残留した。これを塩化メチレン５０ｍＬ及びアセトニトリル１０ｍ
Ｌ中に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）及びブロ
モ酢酸−ｔ−ブチルエステル１．５ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の添加後に室温で２４
時間放置した。

【０３０１】 有機相を５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水でそれぞれ２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を留去した。軽度に帯黄色の油状物
３．３ｇ（理論値の９２％）が残留した。ＦＡＢ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０３０２】 ｃ） １−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（３−アミジノ）チエニルメ
チル］アミド 前記の生成物を例２と同様にアミジンの形に変換した。得られた粗製アミジン
は著量の副生成物を含有し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：
塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２４：６：１．５）により精製しなければな
らなかった。白色の非晶質粉末０．９ｇが単離された。Ｂｏｃ保護基及びｔ−ブ
チルエステル基の脱離を、３Ｎ塩酸中で１２時間放置することにより行った。最
後に塩酸をトルエンを添加しながら留去した後、塩酸性の残留物を、メタノール
／２５％アンモニア−溶離剤（５０／２．５）を用いるシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィーによりベタインの形に変換した。白色の非晶質粉末０．４５ｇが
得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ⁺） 例１４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ）−フリルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート ａ） プロリル−［５−（３−シアノ）−フリルメチル］アミド−ヒドロクロリ
ド ５−アミノメチル−３−シアノフランヒドロクロリド２．５ｇ（１５．８ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ中の懸濁液に、室温でＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ３
．０５ｇ（１４ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン６．１１ｇ（４７．
３ｍｍｏｌ）エチルジイソプロピルアミンを添加した。軽度に冷却しながら、５
℃でプロパンホスホン酸無水物の酢酸エチルエステル中の５０％の溶液１５．８
ｍＬ（７４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル
エステルで希釈し、５％クエン酸溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥
剤を留去した後、溶剤を水流ポンプ真空中で留去した。帯黄色の油状物４．３ｇ
（８６％）が得られ、これを直接さらに反応させた。

【０３０３】 ａ）により得られた油状物（４．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ基の脱離
のために酢酸エチルエステル４０ｍＬ中に溶かし、０℃で塩化水素で飽和させた
。一晩中撹拌し、反応混合物を回転蒸発器により濃縮乾固した。目的化合物３．
４ｇ（９９％）が得られた。

【０３０４】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−シアノ）−フリルメチル］
アミド ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ ２．５８ｇ（６．７
ｍｍｏｌ）及びプロリル−［５−（３−シアノ）−フリルメチル］アミド−ヒド
ロクロリド１．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ中に懸濁させ
、エチルジイソプロピルアミン３．４５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を約５℃に冷却し、プロパンホスホン酸無水物の酢酸エチルエステ
ル中の５０％溶液６．７ｍＬを滴加し、その際溶液は透明になった。室温で一晩
中撹拌した後、酢酸エチルエステルで希釈し、２０％硫酸水素ナトリウム溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそれぞれ３回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を乾燥剤の分離後に水流ポンプ真
空中で留去した。所望の生成物３．７ｇが油状物として得られた。

【０３０５】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−アミドチオカルボニル）−
フリルメチル］アミド ｂ）により得られた生成物をピリジン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１
５ｍＬ）中に溶かした。この反応混合物を室温で硫化水素で飽和し、室温で一晩
中撹拌した。過剰量の硫化水素を窒素で追い出し、反応混合物を氷冷した５％の
硫酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬ上に注いだ。酢酸エチルエステルで３回抽出
し、合わせた有機相をなお５％の硫酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶剤を水流ポンプ真空中で留去した。得られた粗製生
成物（３．３ｇ）はさらに精製することなしに次の工程で使用した。

【０３０６】 ｄ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−Ｓ−メチルイミノチオカル
ボニル）−フリル−メチル］アミド−ヒドロヨージド ｃ）で得られた粗製生成物をアセトン５０ｍＬ中に溶かし、ヨウ化メチル８．
３ｇ（５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、溶剤を水流ポ
ンプ真空中で留去した。残留物をわずかな酢酸エチルエステル中に溶かし、ジイ
ソプロピルエーテル中の溶液に滴加し、その際沈殿物が生じ、これを吸引濾過し
、ジイソプロピルエーテルで後洗浄した。室温で真空中で乾燥させた後、固体の
フォーム３．３ｇが得られた。

【０３０７】 ｅ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ）−フリルメチル
］アミド−ヒドロアセテート。

【０３０８】 ｄ）により得られた粗製生成物（３．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル４０ｍＬ中に溶かし、酢酸アンモニウム０．９９（１２．９ｍｍｏｌ）を添加
し、４０℃で２時間撹拌した。その後、溶剤を水流ポンプ真空中で留去し、残留
物をジエチルエーテルに取り、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を
逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水及び酢酸緩衝液）で精製し、黄色の固体のフ
ォーム９９１ｍｇが得られた。

【０３０９】 ｆ） Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−プロリル−［５−（３−アミジノ）−フリルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート ｅ）により得られた生成物（９９１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水性塩
酸溶液２０ｍＬを添加した。４５℃で３時間撹拌した後、水で希釈し、得られた
混合物を凍結乾燥させた。こうして得られた粗製生成物をメタノール中に溶かし
、イオン交換体（Fluka, Bestell-Nr. 00402）を介して酢酸塩の形に変換した。
所望の生成物４８４ｍｇが得られた。

【０３１０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４４６。

【０３１１】 例１５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル−プロリル−［５−（３−アミジノ）−フリルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４３４ この製造は例１４と同様に実施し、その際、ｂ）においてＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシンを
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンに代えて使用した。

【０３１２】 例１６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミド−１−メチル）プロリルメチル］アミド
： ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シ
クロヘキシル−アラニル−プロリン（２．５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、無水メ
チレンクロリド（３０ｍＬ）中に溶かし、−１０℃に冷却し、この温度でＮ−エ
チルジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５
分間撹拌した後、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の５−アミノメチル−１−メチル
ピロール−２−カルボニトリル（０．７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。引き続き、酢酸エチルエステル（４．６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）中の５０
％のプロパンホスホン酸無水物溶液を２０分間にわたり滴下した。−１０℃〜０
℃で９０分間撹拌した後で、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（それぞれ１５ｍＬ）で２回、５％のクエン酸溶液（それぞれ１５ｍＬ）で２
回及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、真空中で濃縮し、粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、塩化メチレン：メタノール＝９５：５）により精製した。収量：２．３ｇ（７
４％）。

【０３１３】 ｂ） ａ）により得られた生成物（２．３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メ
チレン及びメタノールからなる混合物（１：１，５０ｍＬ）中に溶かし、ヒドロ
キシルアミンヒドロクロリド（６６４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で７時間
、引き続き室温で４８時間攪拌した。溶剤を真空中で留去し、残留物に水を添加
し、酢酸でｐＨ５に酸性化した。この水溶液を塩化メチレン（２×）及び酢酸エ
チルエステル（１×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶剤を真空中で留去した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シ
リカゲル、塩化メチレン：メタノール＝９５：５）。収量：１．６ｇ（白色フォ
ーム、６６％）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：６３３。

【０３１４】 ｃ） ｂ）により得られた生成物（１．６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノ
ール（３５ｍＬ）中に溶かし、酢酸（０．３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）及びラネ
ーニッケル（８４ｍｇ）を添加し、５０℃で水素１気圧で水素化した（２．５ｈ
）。冷却後に触媒をCelite^(R)で濾別し、濾液を真空中で濃縮した。収量：１． ７ｇ（白色フォーム、９９％）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：６１７。

【０３１５】 ｄ） ｃ）により得られた生成物（１．７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メ
チレン（５０ｍＬ）中に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスで
飽和した。２時間撹拌した後に、溶剤を真空中で留去し、粗製生成物をクロマト
グラフィーにより精製した（ＲＰ１８、アセトニトリル：水＝１：９酢酸添加物
０．１％を有する）。収量：７６０ｍｇ（５７％）、融点：１８４〜１８５℃、
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６１。

【０３１６】 例１７：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［２−（４−アミジノ−１−メチル）ピロリルメチル］アミ
ドを例１６と同様に製造した、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６１。

【０３１７】 例１８：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［４−（２−アミジノ−１−メチル）ピロリルメチル］アミ
ドを例１６と同様に製造した。

【０３１８】 例１９：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）
−シクロヘキシルアラニル−プロリル−［２−（４−アミド）オキサゾリルメチ
ル］アミド−ヒドロクロリドを例１と同様に、Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び２−アミノメチル−４−チオカ
ルボキサミドオキサゾールから出発して製造した。

【０３１９】 例２０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）ピラゾリルメチル］ア
ミド−ヒドロクロリド： ａ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニルプロリル−［５−（３−アミド−１−メチル）−ピラ
ゾリルメチル］アミド Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ
（１．２５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に装入した
。−１０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ
）を滴加した。引き続き、１−メチル−５−アミノメチル−ピラゾール−３−カ
ルボン酸アミド（０．４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）中の溶液を添加した。５分間撹拌した後に、５０％のプロパンホスホン酸無
水物 酢酸エチルエステル溶液（２．３６ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）及びジクロ
ロメタン（５ｍＬ）を５分間内に滴加した。０℃で４５分間撹拌した後、ＲＴで
１２時間加熱した。溶剤を回転蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、５％クエン酸溶液で２回及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで洗浄し、溶剤を回転蒸発させた。粗
製生成物をクロマトグラフィーにより精製した（ＲＰ−１８、アセトニトリル、
水）。収量：２２０ｍｇ（１４％）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：６１９。

【０３２０】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−シアノ−１−メチル）−ピ
ラゾリルメチル］アミド ａ）により得られた生成物（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１５ｍＬ）中に溶かし、１０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍ
Ｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水
物（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液
を滴加した。０℃で１時間後に、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で２回、５％クエン酸溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶剤を回転蒸発させた。収量：１８０
ｍｇ（８４％）。

【０３２１】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
シクロヘキシル−アラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）−
ピラゾリルメチル］アミド−ヒドロアセテート ｂ）により得られた生成物（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１
ｍＬ）中に溶かし、アセチルシステイン（５２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を
添加した。引き続き、３５℃でアンモニアを完全に反応するまで導入した。溶剤
を回転蒸発させ、粗製生成物をイオン交換体（ポリマー支持体上のアセテート、
Fluka 00402）を用いてアセテートの形に変換した。粗製生成物をクロマトグラ フィーにより精製（ＲＰ−１８、アセトニトリル、水）した。収量：５０ｍｇ（
１６％）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：６１８。

【０３２２】 ｄ） Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）ピラゾリルメチル］アミ
ドヒドロクロリド ｃ）により得られた生成物（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（５ｍＬ）中に溶かし、ジエチルエーテル（０．１４７ｍＬ）中の５Ｍ塩酸を
添加した。ＲＴで１２時間撹拌した後、溶剤を回転蒸発させ、生成物を水に取り
、凍結乾燥させた。収量：４０ｍｇ（９２％）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４ ６２。

【０３２３】 例２１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ）−１，２，４−オキサジアゾリルメ
チル］アミド ヒドロクロリドはｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−アミノ−３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾ
ールから出発し、例２０と同様に製造した。

【０３２４】 例２２：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシルプロリル−［５−（２−アミジノ−３−メチル）−チエニルメチル］アミ
ド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリ
ルヒドロクロリドから出発し、例２ａ）−ｅ）と同様に製造した。ＦＡＢ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６４。

【０３２５】 例２３：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ−３−メチル）−チエニルメチル］ア
ミド： Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ
及び５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリルヒドロクロ
リドから出発して例２ａ）−ｅ）と同様に製造した。

【０３２６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４７８。

【０３２７】 例２４：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）−トリアジルメチル］
アミド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＯＨ及び５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリ
アゾール−３−カルボン酸アミドから出発して製造した。まず例２０ａ）−ｄ）
と同様に実施し、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシル−アラニル−デヒドロプロピル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）−
トリアジルメチル］アミドが得られた。この化合物を例４ｂ）と同様に目的化合
物に変換した。

【０３２８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６３。

【０３２９】 例２５：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−プロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）−トリアジニルメチル
］アミド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリ
アゾール−３−カルボン酸アミドから出発して製造した。まず、例２０ａ）−ｄ
）と同様に実施し、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシル−デヒドロプロリル−［５−（３−アミジノ−１−メチル）−
トリアジル−メチル］アミドが得られた。この化合物を例４ｂ）と同様に目的化
合物に変換した。

【０３３０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４４９。

【０３３１】 例２６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−クロロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−クロロ）−チエニルメチル］ア
ミド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキ
サミド ヒドロクロリドから出発し、例１ａ）−ｄ）と同様に製造した。

【０３３２】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４９８。

【０３３３】 例２７：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−クロロ）−チエニルメチル］アミ
ド： この化合物は、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−クロロ）−チエニル］
メチルアミド１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）（前記の例２６）のエタノール１
０ｍｌ中の０℃に冷却した溶液中に塩化水素を飽和するまで導入し、室温で５時
間撹拌することにより製造した。濃縮し、それぞれ少量のトルエンと共に蒸留し
、残留する塩化水素を除去した。残留物（１００ｍｇ、９５％）をエタノール中
に溶かし、アセテートイオン交換体（Fluka, Best.-Nr. 00402）を用いて相応す
るアセテートの形に変換した。

【０３３４】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５２６。

【０３３５】 例２８：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−メチル）−チエニルメチル］ア
ミド： この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ及び５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキ
サミド ヒドロクロリドから出発し、例１ａ）−ｄ）と同様に製造した。

【０３３６】 ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４７８。

【０３３７】 例２９：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−メチル）−チエニルメチル］アミ
ド： この化合物は、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−プロリル−［５−（３−アミジノ−４−メチル）−チエニル］
メチルアミド１００ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）（前記の例２８）のエタノール
１０ｍｌ中の０℃に冷却した溶液中に塩化水素を飽和するまで導入し、室温で５
時間撹拌することにより製造した。濃縮し、少量のトルエンと共にそれぞれ３回
蒸留し、残留する塩化水素を除去した。残留物（８９ｍｇ、８５％）をエタノー
ル中に溶かし、アセテートイオン交換体（Fluka, Best.-Nr. 00402）を用いて相
応するアセテートの形に変換した。

【０３３８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５０６。

【０３３９】 例３０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ−３−クロロ）−チエニルメチル］ア
ミド この化合物は、次の反応により製造される：Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを５−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ−
３−Ｃｌ）−ｔｈｉｏｐｈとカプリングさせてＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＮ−３−Ｃ ｌ）−ｔｈｉｏｐｈにし、アミジン結合させ、引き続き例２と同様に保護基を脱
離させる。

【０３４０】 例３１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ−３−クロロ）−チエニルメチル］ア
ミド この化合物は、次の反応により製造される：Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨを５−Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ−
３−Ｃｌ）−ｔｈｉｏｐｈとカプリングさせてＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＮ−３−Ｃ ｌ）−ｔｈｉｏｐｈにし、アミド結合させ、引き続き例２と同様に保護基を脱離
させる。

【０３４１】 例３２：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は、Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ
−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈから保護基の脱離、 エステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４２】 例３３：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈから、保護基の脱離及 びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４３】 例３４：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）−チエニル−メチ
ル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈから保護基の脱離及び エステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４４】 例３５：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シルアゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−アミジノ）−チエニル−メチル
］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈから保護基の脱離及び エステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４５】 例３６：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［２−（４−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚから保護基の脱離及びエ ステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４６】 例３７：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［２−（４−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚから保護基の脱離及びエ ステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４７】 例３８：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−アミジノ）−チアゾリル−メ
チル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚから保護基の脱離及びエ ステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４８】 例３９：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−アミジノ）−チアゾリル−メ
チル］アミド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚから保護基の脱離及びエ ステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製造される。

【０３４９】 例４０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミ
ド この化合物はＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミン ヒドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ
、引き続き保護基の脱離（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）により製造した。

【０３５０】 例４１：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５１】 例４２：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５２】 例４３：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシルプロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）により製造した。

【０３５３】 例４４：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５４】 例４５：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シルプロリル−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５５】 例４６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシルアゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエ
ニル−メチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）に
より製造した。

【０３５６】 例４７：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シルアゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニ
ル−メチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５７】 例４８：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シルアゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニ
ル−メチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３５８】 例４９：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニルアゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエ
ニル−メチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）に
より製造した。

【０３５９】 例５０：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエ
ニルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３６０】 例５１：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸−［４−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニ
ルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈをヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、
引き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により
製造した。

【０３６１】 例５２：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチル］ア
ミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）によ
り製造した。

【０３６２】 例５３：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチル］アミ
ド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３６３】 例５４：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチレン］ア
ミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３６４】 例５５：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチル］ア
ミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）によ
り製造した。

【０３６５】 例５６：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチル］アミ
ド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３６６】 例５７：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−プロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾリルメチル］アミ
ド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３６７】 例５８：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チ
アゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）によ
り製造した。

【０３６８】 例５９：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チア
ゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３６９】 例６０：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリ
シル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チア
ゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３７０】 例６１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チ
アゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でジクロロメタン中のＨＣｌ）によ
り製造した。

【０３７１】 例６２：Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チア
ゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でメタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３７２】 例６３：Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チア
ゾリルメチル］アミド この化合物は（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ａ
ｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−ＣＮ）−４−ｔｈｉａｚをヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）と反応させ、引
き続き保護基の脱離及びエステル交換（室温でエタノール中のＨＣｌ）により製
造した。

【０３７３】 例６４：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア
ラニル−（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸
［４−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロクロリド ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−
カルボン酸 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニン９．９５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジニル］−２−オキサゾリ
ジノン（Y. Nakamura, C. Shin, Chem. Lett. 1991, 1953）７．４ｇ（２５．８
ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ヒドロクロリド７．４ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ ８０ｍｌ中の溶液に、−５℃でジイソプロピル−エチルアミン３．３ｇ （２５．８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン１．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ
）を添加し、−５℃で２時間及び室温で１２時間攪拌した。

【０３７４】 この反応溶液をエーテル２００ｍｌで希釈し、５％クエン酸溶液、５％ＮａＨ
ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、乾燥及び溶剤を除去した後に残留物をカラムクロマ トグラフィーにより精製（塩化メチレン／アセトン、５０／２．５）した。黄色
の油状物４．０ｇ（理論値の２４％）が得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）： ６５５。これをＴＨＦ８０ｍｌ及び水２７ｍＬ中に溶かし、０℃で順番に３０％
Ｈ₂Ｏ₂ ２．８ｍｌ及び１Ｎ ＮａＯＨ １２．６ｍｌを滴加し、２．５時間後
撹拌した。飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液１５ｇを添加した後にエーテルで抽出し、ア ルカリ相を分離し、１ｍ ＫＨＳＯ₄溶液で酸性に調節した。エーテルで数回抽 出し、乾燥し、溶剤を留去した後に、白色の非晶質の粉末２．２ｇが残留した。

【０３７５】 ｂ） ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラ ヒドロピリダジン−３−カルボン酸−［２−（４−ａｍ）−チエニルメチル］ア
ミド−ヒドロクロリド 前記の酸０．７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）及び２−アミノメチル−４−アミジノ−
チオフェン−ジヒドロクロリド０．３ｇをＤＭＦ４ｍｌ中に懸濁させた。０℃で
Ｎ−メチルモルホリン０．１４５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、ほぼ完
全な溶解が行われ、これに０−［（シアン−エトキシカルボニルメチレン）−ア
ミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）０．４７５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）及びさらにＮ−メチルモルホリ
ン０．１４ｇを添加した。この反応混合物を０℃で３時間窒素下で撹拌し、引き
続き３５℃の浴温度で約１ｍｂａｒでＤＭＦを十分に留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、４５／５
、終わりあたりに５０％酢酸０．７部を添加）。軽度に帯黄色の非晶質粉末０．
７５ｇが得られた。

【０３７６】 これをＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１０ｍｌ中に溶かし、室温で
一晩中放置した。トルエン３０ｍｌを添加した後、真空中で濃縮し、残留物をエ
ーテルで処理し、引き続きシリカゲルカラム（溶離剤：ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ₃ 、５０／２）でベタインの形に変換した。このベタインを水２０ｍｌ中に溶かし
、ＨＣｌでｐＨ４．５に調節し、凍結乾燥させた。非晶質粉末０．３６ｇが得ら
れた、ＦＡＢ−ＭＡＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４７６。

【０３７７】 例６５：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア
ラニル−（３Ｓ）−ピラゾリジン−３−カルボン酸−［４−（２−アミジノ−チ
エニル−メチル］アミド−ヒドロクロリド Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニン８．３６ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−ピラゾリン−３−カルボン酸メチルエステル［H. O. Kim, C. Lum,
M.S. Lee, THL 38 (28), 4935 (1997)］５ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ ₂ ６０ｍｌ中に溶かし、−８℃で撹拌しながらＥＤＣ・ＨＣｌ ６．１ｇ（３ １．８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０分後にジイソプロピルエチルアミン４．
０ｇ（３１ｍｍｏｌ）を滴加した。４０分間撹拌した後、ＤＭＡＰ ０．８ｇを
添加し、室温で２日間放置した。エーテル２００ｍｌを添加した後、５％クエン
酸溶液、５％ＮａＨＣＯ₃溶液及び水で洗浄し、引き続きエーテルを乾燥後に留 去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン
、５０／２）の後、白色の非晶質粉末８．２ｇ（理論値の６３％）が単離した。

【０３７８】 けん化：このエステル８．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）をジオキサン６０ｍｌ及び
水１２ｍｌ中に溶かし、１０℃で１ｎ ＮａＯＨ １５ｍｌを添加した。１．５
時間後に１ｎ ＨＣｌでｐＨ８に調節し、ジオキサンを留去し、残留物を水２５
０ｍｌで希釈し、エーテルで乾燥させた。水相を１ｎ ＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２ ．５に調節し、生じた酸をエーテルで抽出した。エーテルを除去した後、非晶質
の酸７．７ｇが残留した。水飽和のｎ−ヘキサンから再結晶させた試料は１１５
から１２０℃で溶融し、旋光度［α］_D ²⁰＝＋１１２．４゜（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１
）を示した。

【０３７９】 ４−アミノメチル−２−アミジノ−チオフェン−ジヒドロクロリドとのカップリ
ングを例６４の工程ｂ）と同様に実施した。カラムクロマトグラフィーによる精
製（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／５０％酢酸、４０／１０／０．７）により
、前記の酸４．１５ｇから出発して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（３Ｓ）−ピラゾリジン−３
−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）−チエニル−メチル］アミド−アセテー
ト４ｇが得られた。

【０３８０】 保護基の脱離：前記の化合物をジオキサン１２ｍｌ中に溶かし、１ｎ ＨＣｌ
２０ｍｌを添加し、７．５℃で４．５時間加熱した。この溶液を水５０ｍｌで希
釈し、イオン交換体（３−Ａ４樹脂、BioRad）でｐＨ４に調節し、水を留去した
。残留物をイソプロパノール中に溶かし、ヒドロクロリドをエーテルの添加によ
り沈殿させた。カラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ／５０％酢酸、３５／１５／７）の後に、残留物を水に溶かし、１ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ４に調節し、凍結乾燥させた。非晶質のヒドロクロリド１．６ｇが得
られた、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６５。

【０３８１】 例６５と同様に次のものが得られた： 例６６：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシル−
アラニル−（３Ｒ）−ピラゾリジン−３−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）
−チエニルメチル］アミド−ヒドロクロリド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６５。

【０３８２】 例６７：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシル−
グリシル−（３Ｒ）−ピラゾリジン−３−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）
−チエニルメチル］アミド−ヒドロクロリド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４５１。

【０３８３】 例６７：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシル−
グリシル−（３Ｓ）−ピラゾリジン−３−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）
−チエニルメチル］アミド−ヒドロクロリド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４５１。

【０３８４】 例６９：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシル−
グリシル−（−）−チアゾリジン−２−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）−
チエニルメチル］アミド−ヒドロクロリド 出発材料：（−）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル［R. L. John
son, E.E. Smissman, J. Med. Chem. 21, 165 (1978)］ 例７０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシル−
アラニル−（−）−チアゾリジン−２−カルボン酸−［４−（２−アミジノ）−
チエニルメチル］アミド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４８２。

【０３８５】 例７１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア
ラニル−（Ｌ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸−［４−（２−アミ
ジノ）−チエニルメチル］−アミド−ヒドロクロリド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５１８。

【０３８６】 例７２：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルグ
リシル−（Ｌ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸−［４−（２−アミ
ジノ）−チエニルメチル］−アミド−ヒドロクロリド 白色の非晶質粉末。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５０４。

【０３８７】 例７３：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−（４５）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−［２−（
４−アミジノ）−チエニルメチル］アミド この化合物を次の一連の反応により製造した：Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）
−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨと（５）−５，５−Ｍｅ₂−ｔｈｚ−４− ＯＭｅ−［J. Samanen u. a., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 501 (1990) ］とのカプリングによりＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−
Ｃｈａ−（２，２−Ｍｅ₂−ｔｈｚ−４）−ＯＭｅにし、このメチルエステルを アルカリ加水分解し、生じた酸とＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−２−ｔｈｉｏｐ
ｈとのカプリングによりＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−
Ｃｈａ−（２，２−Ｍｅ₂−ｔｈｚ−４）−ＮＨ−ＣＨ₂−２−（４−ＣＮ）−ｔ
ｈｉｏｐｈにし、アミジン結合及び引き続く保護基の脱離を例２ｂ−ｅと同様に
行った。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５０５；融点１８４〜７℃（分解）。

【０３８８】 例７４：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−［４−（２−アミジ
ノ）−チエニルメチル］アミド この化合物を次の一連の反応により製造した：Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）
−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨと５，５−Ｍｅ2−ｔｈｚ−４−ＯＭｅ− とのカプリングによりＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃ
ｈｇ−（２，２−Ｍｅ₂−ｔｈｚ−４）−ＯＭｅにし、このメチルエステルをア ルカリ加水分解し、生じた酸とＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−４−ｔｈｉｏｐｈ
とのカプリングによりＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃ
ｈｇ−（５，５−Ｍｅ₂−ｔｈｚ−４）−ＮＨ−ＣＨ₂−４−（２−ＣＮ）−ｔｈ
ｉｏｐｈにし、アミジン結合及び引き続く保護基の脱離を例２ｂ−ｅと同様に行
った。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：５０５；融点１６４〜１６６℃（分解）。

【０３８９】 例７５−９０ ＷＯ９８／０６７４１の例１４と同様に、相応するＡ−Ｂ−Ｄ−構成単位とＥ
−Ｆ−構成単位とから次の化合物が製造される：

【０３９０】

【化６１】

【０３９１】 例９１ 例２０と同様に、相応するＥ−構成単位及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨから次の化合物を製造した： ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−３−（５−ａｍ−１
−Ｍｅ）−ｐｙｒａｚ 例９２ ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｔｈｚ−４−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ａ
ｍ）−ｔｈｉｏｐｈを例３と同様に、Ｂｏｃ−Ｔｈｚ−４−ＯＨ、５−Ｈ₂Ｎ− ＣＨ₂−ｔｈｉｏｐｈ−２−ＣＮ及びＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏ ｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨから製造した。

【０３９２】 薬理学的実施例 例Ａ カリクレイン−インヒビターのための色素試験 試薬：ヒト血漿からのカリクレイン（No. K 3126, Sigma, Deisenhofen, Deutsc
hland） 基質：Chromozym GK（No. 709875, Boehringer, Mannheim, Deutschland） 緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ＨＣｌ ｐＨ＝８．５０）。

【０３９３】 実験方法： カリクレイン−活性の測定のための色素試験をマイクロプレート中で実施した
。ＤＭＳＯ中の基質溶液２μｌを緩衝液９３μｌに添加し、カリクレイン０．０
１ユニット／ｍｌの最終濃度で混合した。２０〜２５℃で１０分間インキュベー
ションした。この試験を基質１００μｌ（最終濃度５００μｍｏｌ／ｌ）を添加
することにより開始した。さらに３０分間インキュベーションした後、吸光率を
光度計中で４０５ｎｍで測定した。

【０３９４】 例Ｂ トロンビン時間 試薬：トロンビン試薬（Kat. No. 126 594, Boehringer, Mannheim, Deutschlan
d） シトレート−血漿の調製： V. cephalicaのヒトの静脈血９部をクエン酸ナトリウム溶液（０．１１ｍｏｌ
／ｌ）１部と混合した。引き続き遠心分離した。血漿を−２０℃で貯蔵すること
ができた。

【０３９５】 実験方法： 試験物質溶液５０μｌ及びシトレート−血漿５０μｌを３７℃で２分間インキ
ュベーションした（ＣＬ８，ボールタイプ、Bender & Hobein, Muenchen, FRG）
。引き続き、トロンビン試薬１００μｌを添加（３７℃）した。フィブリン凝固
の形成までの時間を測定した。

【０３９６】 例Ｃ トロンビンインヒビターのための色素試験 試薬：ヒト血漿トロンビン（No. T-8885, Sigma, Deisenhofen, Deutschland） 基質：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ２ＨＣｌ（S-2238, Chromogeni
x, Moelndahl, Schweden） 緩衝液：Ｔｒｉｓ ５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＮａＣｌ １５４ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ８
．０ 実験の実施： 色素試験は微量定量プレート中で実施することができる。ＤＭＳＯ中の基質溶
液１０μｌをトロンビン（最終濃度０．１ＮＩＨ−ユニット／ｍｌ）を有する緩
衝液２５０μｌに添加し、２０〜２８℃で５分間インキュベーションした。この
試験を緩衝液中の基質溶液５０μｌ（最終濃度１００μｍｏｌ／ｌ）の添加によ
り開始し、２８℃でインキュベーションし、５分後にクエン酸（３５％）５０μ
ｌの添加により停止した。吸光度を４０５／６３０ｎｍで測定した。

【０３９７】 例Ｄ 結晶板濃度の高い血漿中での血小板凝集 試薬：ヒト血漿トロンビン（No. T-8885, Sigma, Deisenhofen, Deutschland） シトレート濃度の高い、血小板濃度の高い血漿の製造： 健康で医薬品を使用していない試験人体のVena cephalicaからの静脈血を集め
た。この血液を０．１３モル濃度のクエン酸三ナトリウムと９から１まで混合し
た。

【０３９８】 血小板濃度の高い血漿（ＰＲＰ）を２５０×ｇで遠心分離する（室温で１０分
間）ことにより製造した。血小板濃度の低い血漿（ＰＰＰ）は３６００×ｇで２
０分間遠心分離することにより製造した。ＰＲＰ及びＰＰＰを３時間室温で密封
したＰＥ−容器中に保存することができた。血小板濃度をセルカウンターを用い
て測定し、これは２．５〜２．８・１０⁸／ｍｌにあった。

【０３９９】 試験方法： 血小板凝集物を濁度測定により測定した（PAP 4, Biodata Corporation, Hors
ham, PA, USA）。トロンビンを添加する前に、ＰＲＰ２１５．６μｌを３分間試
験物質２．２μｌと共にインキュベートし、引き続き１０００ｒｐｍで２分間撹
拌した。０．１５ＮＩＨ−ユニット／ｍｌの最終濃度の場合にトロンビン溶液２
．２μｌは３７℃／１０００ｒｐｍで最大凝集効果を生じた。試験物質のインキ
ュベーション効果を、物質なしでのトロンビンの凝集速度（上昇）を異なる濃度
で試験物質を用いたトロンビンと比較することで測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 19/02 19/02 27/16 27/16 29/00 29/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 プランクシュタット ビスマルクシュトラーセ 22ベー (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ダムシュテュッカーヴェーク 37 (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ゴル デナー ヴィンケル 14 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA14 BA32 CA59 DC35 DC44 NA13 ZA362 ZA542 ZC202 ZC412 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 DA56 EA22 EA24 EA28 FA42 GA01 HA02

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の意味を表す： Ａは 【化１】 （式中、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ¹はＨＯＯＣ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル −ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ²はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−を表し及び Ｒ³はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−を表す）を表し、 Ｂは 【化２】 （式中、 Ｒ⁴はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり（この場合、Ｒ¹ 及びｍは上記の意味を表す）、 ｐは０又は１であり、 Ｒ⁵はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ⁶はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−チエニル−、３−イン ドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジ
   ル−、フェニル−（これはＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ −、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異なる
   基を有していてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までの同じ又
   は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有していてもよい及び／又はその際、環中の１又
   は２個のＣ−Ｃ単結合はＣ＝Ｃ二重結合により置き換えられていてもよい及び／
   又はこれにフェニル環が縮合していてもよい）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂ビシクロアルキル− 又はＣ₁₀トリシクロアルキル−であるか、又は Ｒ⁴及びＲ⁶は一緒になってエチレン基又はプロピレン基を表し、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、フェニル−（これはＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異
   なる基を有していてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までの同
   じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有していてもよい）であり、 Ｒ⁸はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）を表し、 Ｄは 【化３】 （式中、Ｒ²⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｂｎ又はＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、及び
   、その際、次のことが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のもの： 【化４】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＲ¹³＝、−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁴＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＨの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 又は ｄ） Ｘ＝−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝、−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 及び Ｒ⁹はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル−であり Ｒ¹⁰はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹¹はＨ−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁴はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、及び Ｒ²⁰は上記と同様のものである）を表すか、又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のもの： 【化５】 （式中、 ＸはＯ、Ｓ又は−ＮＲ¹⁷−を表し、 及び Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝又は−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 及び Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁶及びＲ²⁰は上記と同様のものであり、 Ｒ¹⁷はＨ、ＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹⁸はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁹はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−である）を表すか、 又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
   合、Ｅは次のもの： 【化６】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又は−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝、−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝、−ＣＲ¹⁸＝を表す、 及び Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は上記と同様のものである ）を表し、 Ｆは 【化７】 を表す］で示される化合物又はそのプロドラッグ及びそれと生理学的に認容性の
   酸との塩。
2. 【請求項２】 基Ａ〜Ｅが次のものを表す： Ａ： ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ−
   、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル ）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＯＣ−（ ＣＨ₂）_t−、 Ｂ： 【化８】 ［式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ⁴はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２又は ３）であり、 Ｒ⁵はＨ−、メチル−であり、 Ｒ⁶はＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−チエニル−、３−イン ドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジ
   ル−、フェニル−（これはＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃−Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ− 、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異なる基を有していてもよい
   ）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までのメチル基を有していてもよい
   ）、ビシクロ［２．２．２］−オクチル−、ビシクロ［２．２．１］−ヘプチル
   −、アダマンチル−、インダニル−、デカリニル−であり、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、フェニル−（これはＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−
   、Ｆ−又はＣｌ−のグループの３個までの同じ又は異なる基を有していてもよい
   ）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（これは４個までのメチル基を有していてもよい
   ）であり、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである］ Ｄ： 【化９】 ［式中、Ｒ²⁰はＨ、ＣＨ₃、Ｂｎ又はＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、その際、次のこ とが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す： 【化１０】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ¹⁷の場合 Ｙは−ＣＲ¹³＝又は−ＣＨ＝及び、 Ｚは−ＣＲ¹⁴＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び、 Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＨの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 又は ｄ） Ｘ＝ＮＲ¹²の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝、−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 及び Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁴はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、 Ｒ¹⁷はＨ、ＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ²⁰は上記と同様のものである）、又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のものを表
   す： 【化１１】 （式中、 ＸはＯ、Ｓ又は−ＮＲ¹⁷−を表し、その際、 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝又は−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す、 及び Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁰は上記の意味を表し、 Ｒ¹⁸はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−であり、及び Ｒ¹⁹はＨ−、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル−を表す） 又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
   合、Ｅは次のものを表す： 【化１２】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁹＝を表す 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又は−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ¹⁸＝を表す、 及びＲ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は上記の意味を表す）］、 Ｆ： 【化１３】 請求項１記載の式Ｉの化合物並びにそれと生理学的に認容性の酸との塩。
3. 【請求項３】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表す： Ａ：ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、Ｈ
   ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅） Ｂ： 【化１４】 ［式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ⁴はＨ−、ＣＨ₃−である、 Ｒ⁵はＨ−、ＣＨ₃−である、 Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル（これは４個までのメチル 基を有していてもよい）、２−チエニル−、３−インドリル−、４−イミダゾリ
   ル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは
   ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−のグループ の３つまでの同じ又は異なる基を有していてもよい）、ビシクロ［２．２．２］
   オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル、インダニル、デカ
   リニルであり、その際、シクロペンチル−、シクロヘキシル−及びシクロヘプチ
   ル−が特に有利である、 Ｒ⁷はＨ、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃−である］ Ｄ： 【化１５】 ［式中、Ｒ²⁰はＨ、ＢｎＯ（ＣＯ）−を表し、及び その際、次のことが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す： 【化１６】 （式中、 Ｘは−Ｓ−を表し、その際 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 及び Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−であり、 Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣＨ₃−であり、及び Ｒ²⁰は上記と同様のものを表す）、 又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のものを表
   す： 【化１７】 （式中、 ＸはＳを表し、その際、 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 及び Ｒ¹³、Ｒ²⁰は上記の意味を表し、 Ｒ¹⁶はＨ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） 又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩである場
   合、Ｅは次のものを表す： 【化１８】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又はＮＣＨ₃の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝−ＮＲ¹²−の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 及び Ｒ¹²はＣＨ₃−又はＣ₂Ｈ₅−であり、 Ｒ¹⁸はＨ、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表し、及び Ｒ¹⁶、Ｒ²⁰は上記の意味を表す）］、 Ｆ： 【化１９】 請求項１又は２記載の式Ｉの化合物並びにそれと生理学的に認容性の酸との塩。
4. 【請求項４】 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表す： Ａ： ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、
   ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅） Ｂ： 【化２０】 ［式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ⁴はＨ−であり、 Ｒ⁵はＨ−であり、 Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、２−チエニル−、３−インドリル−、４−イミダゾ リル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロア
   ルキル−（これは４個までのメチル基を有することができる）、フェニル−（こ
   れはＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−のグル ープの３個までの同じ又は異なる基を有することができる）、ビシクロ［２．２
   ．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル、インダニル
   、デカリニルであり、その際、シクロペンチル−、シクロヘキシル−及びシクロ
   ヘプチル−が特に有利であり、 Ｒ⁷はＨであり、 Ｒ⁸はＨである］ Ｄ： 【化２１】 ［その際、次のことが通用する： ＤがＩＩ、ＩＩＩ又はＸＩである場合、Ｅは次のものを表す： 【化２２】 （式中、 ＸはＳを表し、及び Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁵＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁵＝を表す、 及び Ｒ¹³はＣｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−であり、及び Ｒ¹⁵はＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） 又は ＤがＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＸである場合、Ｅは次のものを表
   す： 【化２３】 （式中、 ＸはＳを表し、及び Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹³＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹³＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す 及び Ｒ¹³は上記の意味を表し、及び Ｒ¹⁶はＨ、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す）又は ＤがＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩを表す場
   合、Ｅは次のものを表す： 【化２４】 （式中、 ａ） Ｘ＝Ｓの場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁸＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁸＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−Ｎ＝を表す、 又は ｂ） Ｘ＝Ｏ又はＮＣＨ₃の場合 Ｙは−ＣＨ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 又は Ｙは−ＣＲ¹⁶＝及び Ｚは−ＣＨ＝を表す、 又は ｃ） Ｘ＝ＮＣＨ₃の場合 Ｙは−Ｎ＝及び Ｚは−ＣＲ¹⁶＝を表す、 及び Ｒ¹⁶は上記の意味を表し、及び Ｒ¹⁸はＨ、Ｃｌ−、ＣＦ₃−又はＣＨ₃−を表す） Ｆ： 【化２５】 請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物並びにそれと生理学的に
   認容性の酸との塩。
5. 【請求項５】 構成単位 【化２６】 ［式中、Ｄ及びＥは請求項１から４までのいずれか１項に記載された意味を表し
   、構成単位Ｄの窒素原子には水素原子、保護基、置換又は非置換の天然又は非天
   然のアミノ酸、置換又は非置換のカルボン酸又は置換又は非置換のアルキル基が
   存在する］を含有する化合物。
6. 【請求項６】 構成単位 【化２７】 ［式中、Ｅは請求項１から４までのいずれか１項に記載された意味を表し、ＮＲ ⁹ の窒素原子には水素原子、保護基、置換又は非置換の天然又は非天然のアミノ 酸、置換又は非置換のカルボン酸又は置換又は非置換のアルキル基が存在する］
   を含有する化合物。
7. 【請求項７】 式 【化２８】 ［式中ＱはＣＨ₃又はＣｌ、ＴはＮＣＨ₃、Ｏ又はＳ、及びＷはＮＣＨ₃又はＳを 表す］の構成単位を含有する化合物。
8. 【請求項８】 通常の助剤及び担持剤の他に、請求項１から４までのいずれ
   か１項記載の化合物並びに請求項５、６又は７記載の化合物を含有する医薬品。
9. 【請求項９】 ・ 病理メカニズムが直接的又は間接的にトロンビンのタンパク質分解作用に起
   因する疾患に対する、 ・ 病理メカニズムがレセプター及びシグナルトランスダクションのトロンビン
   依存性活性に起因する疾患に対する、 ・ 体細胞中の遺伝子発現の刺激又は阻害を伴う疾患に対する、 ・ トロンビンのミトゲン作用に起因する疾患に対する、 ・ 上皮細胞のトロンビン依存性の収縮性変化及び浸透性変化に起因する疾患に
   対する、 ・ トロンビン依存性の血栓塞栓症に対する、 ・ 播種性血管内凝固症に対する、 ・ 再閉塞に対する及び血栓溶解剤を用いた組合せ薬物療法における再潅流時間
   の短縮のため ・ ＰＴＣＡによる早期の再閉塞及び後期の再狭窄の発生に対する ・ 平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖に対する ・ ＣＮＳ中の活性トロンビンの集積に対する ・ 腫瘍成長に対する並びに腫瘍細胞の付着及び転移に対する 医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物
   並びに請求項５、６及び７記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 ・ 病理メカニズムが直接的又は間接的にキニノゲナーゼ、特にカリクレインの
    タンパク質分解作用に起因する疾患に対する、 ・ 炎症性疾患、例えば喘息、膵炎、鼻炎、関節炎、じんま疹及びカリクレイン
    が関与する他の内部疾患に対する 医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物
    並びに請求項５、６及び７記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 表面の被覆のための請求項１から４までのいずれか１項記
    載の式Ｉの化合物。
12. 【請求項１２】 式Ｖａ及びＶｂ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ Ｖａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂ Ｖｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは請求項１から４までのいずれか１項記載の意味を表
    す］の化合物。
13. 【請求項１３】 トロンビンインヒビターとして適した医薬品の製造のため
    の請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物の使用。