DE19504504A1 - Heterocyclische Thrombininhibitoren - Google Patents

Heterocyclische Thrombininhibitoren

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DE19504504A1 DE1995104504 DE19504504A DE19504504A1 DE 19504504 A1 DE19504504 A1 DE 19504504A1 DE 1995104504 DE1995104504 DE 1995104504 DE 19504504 A DE19504504 A DE 19504504A DE 19504504 A1 DE19504504 A1 DE 19504504A1
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Wilfried Dr Hornberger
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische p-Amidino-heteroa­ rylmethylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonyl­ resten, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Thrombin­ inhibitoren.
EP 601 459 beschreibt heterocyclische Thrombininhibitoren, die eine Sulfonamidgruppe aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Thrombin­ inhibitoren der Formel
sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch ver­ träglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
R¹ OH, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₃-Fluoralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl-C₁-C₁₀-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R²OOC-(CH₂)n- oder R³R²N, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₁₀-Alkyl oder zusammen eine C₂-C₇-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel II
worin
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wobei eine CH₂-Gruppe durch O, S, NR⁶ ersetzt sein kann, (CH₃)₃Si-C₁-C₄-alkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl oder - falls R⁴ = H - ein C₁-C₈-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl) oder CONR⁷R⁸ (R⁷, R⁸ sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl bzw. zusammen eine C₃-C₆-Alkylenkette) ersetzt ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen eine C₂-C₆-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer a-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH₂-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C₁-C₄-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylenkette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können.
W, X, Y, Z: CH oder N, wobei jedoch mindestens einer der Reste N ist und der Ring durch 1 oder 2 der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: C₁-C₄-Alkyl, OH, O-C₁-C₄-Alkyl, CF₃₁ F, Cl, Br, SC₁-C₄-Alkyl, O(CH₂)n COOR⁶ (n = 1-4).
Der Begriff "Aryl" bezeichnet überall mono- oder bicyclische aro­ matische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem enthalten, z. B. Phenyl oder Naphthyl, und mit bis zu drei glei­ chen oder verschiedenen Substituenten versehen sein können.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich überall auf 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, die 1 oder 2 Heteroatome wie N, O oder S enthalten können und an die ein Arylring beispielsweise ein Phenylring ankondensiert sein kann.
Bevorzugte Substituenten R¹ sind: OH, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃CH₂, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl (besonders Benzyl und Phenethyl), Naphthyl-C₁-C₄-alkyl, Pyridyl, Isochinolyl, NH₂, C₁-C₄-Mono- bzw. Dialkylamino, Piperidinyl.
Als Aminosäuren A, die bevorzugt in der D-Konfiguration vor­ liegen, seien besonders erwähnt: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenyl- bzw. Cyclohexylglycin, Phenyl- bzw. Cyclo­ hexylalanin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexylalanin, wobei in den Resten vorhandene Phenylringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C₁-C₄-Alkyl-, O-C₁-C₄-Alkyl-, OH-, F-, Cl- oder COOR⁶-Reste substituiert sein können, Asparaginsäure, Glutamin­ säure, Asparagin, Glutamin, wobei das N-Atom gewünschtenfalls eine oder zwei Alkylgruppen tragen kann oder Teil eines C₄-C₈-Rin­ ges ist, Serin, Homoserin, Threonin, wobei die Carboxyl- bzw. Hy­ droxylgruppe durch einen C₁-C₈-Alkylrest verestert bzw. verethert sein kann.
Als cyclische, bevorzugt L-konfigurierte Aminosäuren B seien erwähnt:
Bevorzugte heteroaromatische Amidinverbindungen sind:
Weiter bevorzugt sind folgende heteroaromatische Amidinverbindun­ gen
wobei die Aromaten ein oder mehrere der folgenden Substituenten tragen: C₁-C₄-Alkyl, OH, OC₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br.
Folgende Substanzen seien vorzugsweise genannt:
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyraz)methyl
Et-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-F-3-pic
CF₃-CH₂-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Bu-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-BzO-3-pic
n-Bu-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Octyl-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-i-PrO-3-pic
Benzyl-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-O CH₂COOMe-3-pic
i-Propyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-6-Cl-2-pic
Phenyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
2-Naphthyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-OH-2-pic
3-Pyridyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-Me-2-pic
2-Thienyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-4-Me-2-pic
N-Piperidinyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
H₂N-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-4,6-Cl₂-2-pyrim)methyl
Me₂N-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-(OH)2-5-pyrim)methyl
EtHN-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(4-OMe)-Pro-NH-(2-am-4,6-M e₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-(5-am-4,6-(OH)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(4-Cl)-Pro-NH-(5-am-4,6-Me₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-4,6-(MeO)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-2-am-5-pyraz
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-P ro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(2-am-4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-4,6-(MeO)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Dpa-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Dpa-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Dpa(4,4′-MeO)-Pro-NH-6-am-3 -pic
Me-SO₂-(D)Dpa(4,4′-Cl₂)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂)-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂)-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Tbg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OH)-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl
Me- SO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-6-am-2-Ne-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Aze-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Aze-Pro-NH-(2-am4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
1-Naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-5-am-2-pic
1-Naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
HOOC-(CH₂)₃-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
HOOC-(CH₂) ₃-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-5-am-2-pic
HO₃S-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-TMSiA-Pro-NH-6-am-3-pic
Die in dieser Übersicht verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
am = amidino,
Asp = Asparaginsäure,
Aze = Azetidin-2-carbonsäure,
Cha = Cyclohexylalanin,
Chg = Cyclohexylglycin,
Dpa - Diphenylalanin,
Phe Phenylalanin,
Phg = Phenylglycin,
pic = picolyl,
Pip = Pipecolinsäure,
Pro = Prolin,
pyrim = pyrimidyl,
pyraz = pyrazinyl,
Ser = Serin,
Tbg = t-Butylglycin,
TMSiA = Trimethylsilylalanin
Gegenstand der Erfindung sind weiter die Verbindungen der For­ meln IV, V, VI und VII
worin R¹, A, B, W, X, Y und z die angegebene Bedeutung besitzen und wobei in Formel V die Amindinfunktion in mono- oder bisge­ schützter Form (Cbz- oder BOC-Gruppe) vorliegen kann. Die Zwi­ schenprodukte sind neue dienen zur Herstellung der Verbindungen I und sind wertvolle Bausteine für die Synthese von Serinprotease-In­ hibitoren.
Das Strukturfragment der Formel VIII
ist neu und als Bestandteil von Serinprotease-Inhibitoren und insbesondere von Thrombin-Inhibitoren wertvoll.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Wein­ säure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernstein­ säure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.
Die Verbindungen I lassen sich ausgehend von der α-Aminosäure H-A-OH bzw. von der N-geschützten cyclischen Aminosäure B-OH nach Reaktionsschema I bzw. II herstellen.
Schema I
Schema II
In den vorstehenden Reaktionsschemen bedeuten R⁹ = H oder C₁-C₄-Alkyl, R¹⁰ = C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl oder t-Butyl, R¹¹ = CN oder
und P eine Schutzgruppe, bevorzugt t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Alternativ können die geschützten Aminosäuren P-A-OH und H-B-OR¹⁰ zum Dipeptid P-A-B-OR¹⁰ gekuppelt werden und anschließend nach Abspaltung von P mit R¹SO₂Cl bzw. von R¹⁰ mit Verbindungen der Formel IV bzw. V umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge be­ liebig ist.
R¹-SO₂-A-OH kann auch direkt mit
zum Endprodukt I bzw. Zwischenprodukt VI gekuppelt werden.
Werden Amidin-haltige Zwischenprodukte in geschützter Form bei den vorstehenden Reaktionssequenzen eingesetzt, so werden die Schutzgruppe(n) auf der Endstufe abgespalten.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen werden nach Standard­ bedingungen der Peptidchemie durchgeführt (s. M. Bodansky, A. Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1084).
Boc-Schutzgruppen werden mit HCl/Dioxan oder CF₃COOH/Methy­ lenchlorid, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit NaOH oder LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. t-Butylester werden mit Säuren, z. B. CF₃COOH, verseift.
Die Umsetzung mit den Sulfonylchloriden R¹-SO₂Cl in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diiso­ propylethylamin erfolgt in organischen Lösungsmitteln wie CH₂Cl₂, THF oder DMF. Im Falle freier Carbonsäurefunktionen wird in Ge­ genwart wäßriger Alkalimetallhydroxid- oder -carbonat-Lösungen umgesetzt.
Die Herstellung der Amidine aus den Nitrilvorstufen erfolgt nach der klassischen Pinner-Synthese (R. Roger u. D.G. Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) oder bevorzugt nach einer modifizierten Pinner-Synthese, die über Imino-thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg u. a., Pharmazie 1984, 39, 226). Die kataly­ tische Hydrierung von N-Hydroxyamidinen, die durch Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe zugänglich sind, mit Raney Ni bzw. Pd/C in alkoholischen Lösungsmitteln führt ebenfalls zu Amidinen (B.J. Broughton u. a., J. Med. Chem. 1975, 18, 1117).
Die neuen Verbindungen lassen sich zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogen­ aktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit.
Weitere Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängi­ ger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombin­ induzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B. bei M. Alzhei­ mer), die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.
Ihr besonderer Vorteil liegt darin, daß sie auch nach oraler Gabe wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent.
Beispiel 1 N-Methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidino-5-picolyl)amid­ acetat a) 2-Cyano-5-(azidomethyl)pyridin
Zu einer Lösung von 8,8 g (0,07 mMol) 2-Cyano-5-(hydroxy­ methyl)pyridin (WO 83/01446) und 6,9 g Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 14,5 g (0,07 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und anschließend 2 h nachgerührt. Nach Ab­ destillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml Toluol und 50 ml Dimethylsulfoxid ge­ löst, mit 11,2 g (0,17 Mol) Natriumazid und 0,7 g Tetrabutyl­ ammonium-bromid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Abdestillieren des Ethers verblieben 6,8 g gelbliche Kri­ stalle, die ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion ein­ gingen.
b) 2-Cyano-5-(aminomethyl)pyridin
Die nach a) erhaltene Verbindung wurde in 45 ml Tetrahydro­ furan und 1,2 ml Wasser gelöst und unter Rühren portionsweise mit 11,2 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, das ausgefallene Triphenylphosphin­ oxid abgesaugt und das Filtrat mit etherischer Salzsäure auf pH2 eingestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abge­ saugt, mit Ether gewaschen und nacheinander mit Toluol und heißem Isopropanol digeriert. Man isolierte 4,7 g (40%) Hydrochlorid, Fp.: 253-256°C (Zersetzung).
c) Boc-D-phenylalanyl-prolin-(6-cyano-3-picolyl)amid
Zu einer Lösung von 2,11 g (12,5 mMol) 2-Cyano-5-(amino­ methyl)pyridin und 4,5 g (12,5 mMol) Boc-D-Phe-Pro-OH in 70 ml CH₂Cl₂ tropfte man bei -5°C 8,12 g Diisopropylethylamin und anschließend 11 ml (15 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50%ige Lösung in Essigester). Es wurde 2 h nachgerührt, wo­ bei man die Temperatur von -5° auf 20°C ansteigen ließ. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonat- und 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrock­ net und zur Trockene eingeengt. Man erhält einen schwach gelblichen kristallinen Rückstand, Fp.: 167-170°C, der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einging.
d) N-Methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(6-amidino-3-pico­ lyl)amid-acetat
Die vorstehende Verbindung wurde in 70 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 80 ml HCl-gesättigtem Essigester versetzt. Nach kurzer Zeit schied sich ein Niederschlag aus, der durch Zugabe von Ether vervollständigt wurde. Dieser wurde abgesaugt, mit Ether HCl-frei gewaschen und im Vakuum getrocknet.
2,5 g (6,5 mMol) des vorstehenden Hydrochlorids wurden in 50 ml CH₂Cl₂ suspendiert. Nach Zugabe von 1,35 g (13,5 mMol) Triethylamin entstand eine Lösung, in die bei 0 bis 5°C 0,7 g (6,1 mMol) Methansulfonsäurechlorid gelöst in 10 ml CH₂Cl₂ eingetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raum­ temperatur nachgerührt und anschließend mit Wasser, 5%iger Zitronensäure- und 5%iger NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der zähe, ölige Rückstand aus einem Essigester/Ether-Ge­ misch (1 : 1) auskristallisiert.
4,1 g der vorstehenden Verbindung und 4 ml Triethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst, bei 0°C mit H₂S gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Gemäß DC-Kontrolle (CH₂Cl₂/MeOH, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen und mit Kochsalz-, 5%iger Zitronensäure- und NaHCO₃-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,1 g reines kristallines Thio­ amid.
Das Thioamid wurde in 150 ml Aceton gelöst und bei Raum­ temperatur nach Zusatz von 7 ml Methyliodid 6 h stehen gelas­ sen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der amorphe Rück­ stand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet. Das S-Methyl-thioimidsäuremethylester-hydroiodid wurde in 50 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 10%iger Ammonium­ acetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Iso­ lierung wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschließend das CH₂Cl₂ abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbliebene Iodid- Acetat-Mischsalz wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers in das reine Acetat überführt und anschließend gefriergetrocknet. Man iso­ lierte ein weißes amorphes Pulver, FAB-MS (M+H)⁺ = 533.
Beispiel 2 N-Methylsulfonyl-D-cyclohexylglycylprolin-(6-amidino-3-pico­ lyl)amid-acetat
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1 aus Boc-D-Cyclohexyl­ glycyl-prolin und 2-Cyano-5-(aminomethyl)pyridin erhalten, FAB-MS: 525 (M-H)⁺.
Beispiel a
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
100 mg Substanz des Beispiels 2
240 mg Maisstärke
 27 mg Gelatine
 90 mg Milchzucker
  4,5 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikro­ skopisch feiner Verteilung)
  0,5 mg Magnesiumstearat
  4,5 mg Talcum
Beispiel b
In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung her­ gestellt:
200 mg Substanz des Beispiels 3
300 mg Kernmasse
350 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milch­ zucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Misch­ polymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Ver­ zuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Mais­ stärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so her­ gestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaft­ resistenten Überzug versehen.
Beispiel c
100 g Substanz des Beispiels 1 werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 eingestellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Claims (4)

1. Heterocyclische Thrombininhibitoren der Formel I sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeu­ tungen besitzen:
R¹ OH, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₃-Fluoralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl-C₁-C₁₀-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R²OOC-(CH₂)n- oder R³R²N, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₁₀-Alkyl oder zusammen eine C₂-C₇-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann- und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel II worin
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wobei eine CH₂-Gruppe durch O, S, NR⁶ ersetzt sein kann, (CH₃)₃Si-C₁-C₄-alkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl oder - falls R⁴ = H - ein C₁-C₈-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = Wasser­ stoff, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl) oder CONR⁷R⁸ (R⁷, R⁸ sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl bzw. zusammen eine C₃-C₆-Alkylenkette) ersetzt ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen eine C₂-C₆-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH₂-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C₁-C₄-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylenkette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können.
W, X, Y, Z: CH oder N, wobei jedoch mindestens einer der Reste N ist und der Ring durch 1 oder 2 der folgenden Reste substituiert sein kann: C₁-C₄-Alkyl, OH, O-C₁-C₄-Alkyl, CF₃, F, Cl, Br, SC₁-C₄-Alkyl, O(CH₂)n COOR⁶ (n = 1-4).
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII worin R¹, A′ B, W, X, Y und Z die angegebene Bedeutung besit­ zen und wobei in Formel V die Amindinfunktion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen kann.
4. Verbindungen enthaltend das Strukturfragment der Formel VIII worin X, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung besitzen.
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