CZ237697A3

CZ237697A3 - Derivát peptidického p-amidinobenzylamidu jako inhibitor thrombinu a meziprodukty pro jeho přípravu

Info

Publication number: CZ237697A3
Application number: CZ972376A
Authority: CZ
Inventors: Werner Dr. Seitz; Helmut Dr. Mack; Thomas Dr. Zierke; Hans-Joachim Dr. Böhm; Hans Wolfgang Dr. Höffken; Stefan Dr. Koser; Thomas Dr. Pfeiffer; Wilfried Dr. Hornberger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-06
Publication date: 1998-04-15
Also published as: FI973282A7; FI973282A0; BR9607412A; NO973657L; MX9705970A; EA002767B1; AU706834B2; AU4787596A; KR19980702112A; WO1996024609A1; CN1173872A; HUP9800634A2; EA199700155A1; NO973657D0; CA2210989A1; HUP9800634A3; US5932567A; FI973282L; EP0809651A1; JPH10513462A

Description

Oblast, techniky

Vynález se týká peptidických p-amidino-benzy1amidů s N-koncovými sulfony1ovými nebo aminosulfonylovými skupinami, jejich výroby a použití jako inhibitorů thrombinu.

Dosavadní stav techniky

Peptidické thromboinhibitory jsou popsány v patentových spisech číslo EP 601459, EP 672658, W0 94/29336 a WO 95/23609.

Podstata „vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát peptidického p-amidinobenzylamidu obecného vzorce I

NH

R¹ - S0₂ - A - B - NH - D - NH₂ (I) kde znamená

R¹ hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, f1uoroalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu arylou, heteroary1ovou, R²00C-(CH₂)_n nebo R³R²N, kde R² a R³ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy 10 uhlíku, skupinu ary• · • · • · ··· ···· ···· • ···· · · · · ··· • · ··· · · · ···· · ·· · · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··

- 2 lovou, arylalkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo společně aikylenový řetězec se 2 až 7 atomy uhlíku, na který je popřípadě nakondenzována arylová nebo heteroarylová skupina, nebo který obsahuje atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo popřípadě substituovaný atom dusíku, a n znamená číslo 1,2,3 nebo 4,

A zbytek H-aminokyseliny obecného vzorce II

R⁴

I

- NH- C -- CO- (II)

I

R⁵ kde znamená

R⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu arylovou nebo skupinu arylalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podíle,

R⁵ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo skupinu cykoalkyl-CH2- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, přičemž jedna skupina CH2 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NR⁶, skupinu bicykloalkyl-(CH₂)o-1, adamanty1 -(CH2)o - 1, (CH3)3S1-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu arylovou nebo arylalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu betaroarylovou, heteroarylalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

- v případě když R⁴ znamená atom vodíku - alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kde atom vodíku je nahrazen skupinou SR⁶, OR⁶, C0-0R⁶, kde znamená R⁶ atom • · · · · vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo 2namená R⁵ skupinu CONR⁷R⁸, kde R⁷, R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě akylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R⁴ a R⁵ znamenají společně alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, který muže obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,

B cyklický zbytek H-aminokyseliny obecného vzorce III

- N- (CH₂)_m kde znamená m číslo 2, 3 nebo 4 a atom vodíku v kruhu může být nahrazen hydroxyskupinou nebo akylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a v případě, že m znamená 3 nebo 4, může být jedna skupina -CHz- kruhu nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo mohou být dva sousedící atomy vodíku zaměněny dvojnou vazbou nebo nakondenzovanými aromáty nebo methylenovým řetězcem se 4 až 6 atomy uhlíku,

D strukturní fragment obecného vzorce IV, V nebo VI

(IV ( v ) ( VI )

R13 • · • · • · ··· ···· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· kde znamená

R⁹ atom fluoru, chloru, bromu, skupinu N0₂, R¹⁵0,

R¹⁵00C, R¹⁵OCH2, R¹⁵NHCO, R¹⁵NH, R¹⁵CONH nebo R¹⁵OOCCH2O, přičemž R¹⁵ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu benzylovou nebo fenylovou,

Rio, ri1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu R¹⁵0, přičemž R⁹ a R¹⁰, popřípadě R¹¹ společně znamenají nakondenzovaný fenylenový kruh nebo alkylenový řetězec sestávající z 3 až 5 atomů uhlíku, ve kterém mohou být jeden nebo dva atomy uhlíku nahraženy atomem kyslíku,

R¹² atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1 íku,

R¹³ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R¹⁵CO, CF3CO, C2F5CO, R¹⁵OCH2, R¹⁵OOC, R¹⁵OCH₂CO, R¹⁵OOCCO nebo R¹⁵NHCOCO,

R¹⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, skupinu N02, R¹⁵0, R¹⁵OOC, R¹⁵OCH2, R¹⁵CO, R¹⁵CONH, r¹⁵nhco nebo R¹⁵OOCCH₂O a

W, X, Y, Z CH nebo atom dusíku, přičemž však nejméně jeden ze zbytků W, X, Y nebo Z znamená atom dusíku a kruh skupiny obecného vzorce VI může být substituován jedním nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, atom fluoru, • · chloru, bromu, skupinu S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu 0(CHz)nCOOR⁶, kde znamená η 1 až 4, a jeho stereoisomery a soli s fyziologicky vhodnými kyselinami, přičemž amidinová skuina může být chráněna jednou nebo dvěma chránícími skupinami

Vý»?az aryl znamená vždy monocyklické nebo bickyklické aromatické skupiny s 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, například skupinu fenylovou nebo naftylovou popřípadě s až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty.

Výraz “heteroary1 znamená vždy pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh a jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě s nakondenzovaným arylovým kruhem například s fenylovým kruhem.

Výraz ”cykloalkyl“ znamená vždy nasycenou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, nebo cykloheptylovou, přičemž jsou kruhy popřípadě substituovány skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinou 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodné jsou následující skupiny Ia až Ig:

Ia

Ib

R¹- SCH-A- B- NH- CH₂-Λ Λ • · . . . . . · · · · · I • · · ···· ··· • · · · · · · · · · ·« • · ··· · · · ···· ·· ···· ·· •· ··· ·· ···· ·· ·« kde znamená

R¹ hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku, trifluorethylovou CF3CH2, fenylovou, naftylovou, fenylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, zvláště skupinu benzylovou a fenethylovou, skupinu naftylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyridylovou, isochinolylovou, skupinu NH2, monoa1ky1aminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu piperidinylovou zbytek glycinu, alaninu, val inu, leucinu, isoleucinu, fenylglycinu, cyklohexyiglycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tetrahydropyrany1glycinu, tetrahydropyrany1 val inu, al fa-methylcyklohexylalaninu, difenylalaninu, dicyklohexylalan i nu, přičemž fenylové kruhy ve zbytcích mohou jsou popřípadě substituovány aš třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu 0-alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru a skupinu COOR⁶, dále znamená zbytek kyseliny asparagové, glutaminé, asparaginu, glutaminu, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo je částí kruhu se 4 aš 8 atomy uhlíku, zbytek šeřinu, homoserinu, threoninu, přičemž skupina karbonylová nebo hydroxylová může být esterifikována nebo etherifi kována skupinou alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, aminokyseliny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

o

fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci,

R⁹ atom chloru, bromu, nitroskupinu, skupinu R¹⁵0, R¹⁵00C,

R¹⁵0CH2, R¹⁵NH, R¹⁵CONH nebo R¹⁵00CCH20, přičemž R¹⁵ znamená atom vodíku, skupinu akylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu benzylovou nebo fenylovou,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu R¹⁵0.

skupinu akylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

Obzvláště s výhodou znamená

R¹ skupinu hydroxy1ovou, methylovou, ethylovou, CH3^_(CH2)3, trif1uorethy1ovou CF3-CH2, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou, pyridylovou, (CH3)2N, CH3-NH, NH2 a piperidinylovou .

A zbytek cyklohexy1glycinu, cyklobexylalani nu, tetrahydropyran-4-yl-glycinu, tetrahydropyran-4-ylval inu, dicyklohexy1 alaninu, difenylalani nu nebo feny1alani nu, přičemž fenylové kruhy jsou popřípadě substituovány až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu atom fluoru a chloru nebo znamená zbytek šeřinu nebo terč.-butylserinu, aminokyseliny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

B skupinu vzorce ne

·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ · · ···· • ···· · · · · ··· • · ··· · · · ···· · ·· ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci,

R⁹ atom chloru, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,

R^w atom vodíku, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu.

^Ic R¹-S0₂-A- B- NH- CH₂ •N NH

= X NH₂

NH

Id

R¹-S0₂

NH- CH₂-(^Z 2-/ x=/ ^xnh₂

Ie

R¹-S0₂

NH- CH₂

N _x//

N

NH 'NH₂ kde znamená až 10 atomy uhlíku, fenylovou, naftylovou,

R¹ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 skupinu trifluorethylovou CF3CH2, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, zvláště skupinu benzylovvou a fenethylovou, skupinu naftylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alyklovém podílu, pyridylovou, isochino 1y1ovou, NH2, monoa1kylaminoskupinu a dialky1aminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a piperidinylovou skupinu,

A zbytek glycinu, alaninu, val inu, leucinu, isoleucinu, fenylglycinu, cyk1ohexy1glyci nu, fenylalani nu, cyklohexylalaninu, tetrahydropyranylglycinu, tetrahydropyrany1 val i nu, difenylalaninu, dicyklohexylalaninu, přičemž fenylové kruhy ve zbytcích mohou jsou po- 9 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • ···· 9 · · · · ·· • · · · · · · · · · · · · « · ···· ···

999 99 9999 99 99 případě substituovány aš třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru a skupinu COOR⁶, dále znamená zbytek kyseliny asparagové, glutaminé, asparaginu, glutaminu, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo je částí kruhu se 4 až 8 atomy uhlíku, zbytek šeřinu, homoserinu, threoninu, přičemž skupina karbonylová nebo hydroxylová může být ester ifikována nebo ether ifikována skupinou alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, aminokyse1 iny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci ,

X skupinu CH nebo atom dusíku.

Především s výhodou znamená

R¹ skupinu CFa-CHz, dy1ovou, hydroxylovou, methylovou, ethylovou CH3-(CH2)3, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou, pyri(CH3)2N, CH3-NH, NH2 a piperidinylovou,

- 10 ·· ···· ·· · · «· ··· «··· · · · · • · ··· · · · · · ·· • · · « · » · · ··· · · • · ···· ··· ·· ··· ·· ···· ·« ·· zbytek cyklohexylglycinu, cyklohexylalaninu, tetrahydropyran-4-yl-glycinu, tetrahydropyran-4-y1 val inu, dicyklohexylalaninu, difenylalaninu nebo fenylalaninu, přičemž fenylové kruhy jsou popřípadě substituovány až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, methylovou skupinu, bydroxylovou skupinu atom fluoru a chloru nebo znamená zbytek šeřinu nebo terč. -butylser inu, aminokyseliny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

B skupinu vzorce

nebo

fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci

X skupinu CH nebo atom dusíku nebo ve sloučeninách Ic,

Id a Ie znamená

R¹ hydroxylovou skupinu, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu trifluorethylovou CF3-CH2, skupinu fenylovou, naftylovou, feny1alky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, bzvláště skupinu benzylovou nebo fenethylovou, skupinu naftylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu pyridylovou, isochinolylovou, NHz, monoalkylaminoskupínu nebo dialky1aminskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu piperidinylovou,

A zbytek cyklohexylglycinu, cyklohexylalaninu, tetrahydropyran-4-yl-glycinu, tetrahydropyran-4-ylva1 i nu, difeny1alani nu, dicyklohexylalaninu, feny1alani novou, přičemž je fenylový podíl substituovaný dvěma až třemi stejnými nebo roz« · · · · ·

- 11 • · ·· €· · · ··· · · · · «··· • ···· · · · · · · · • · · « · · · · ···· · • · · · · · ··· • · ··· ·· ···· · · ·· dílnými skupinami ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru, zbytek fenylalaninu, šeřinu nebo terč.-butylserinu, aminokyseliny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

B skupinu

N (CH2)1,2 oder 3 fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci ,

X skupinu CH nebo atom dusíku ^If R¹-S0₂-A- 3-

kde znamená

A zbytek glycinu, alaninu, val inu, leucinu, isoleucinu, fenylglycinu, cyklohexyiglycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tetrahydropyranylglyci nu, tetrahydropyrany1val inu, alfa-methylcyklohexylalaninu, difenylalaninu, dicyklohexylalaninu, přičemž fenylové kruhy ve zbytcích mohou jsou popřípadě substituovány aš třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru a skupinu COOR⁶, dále znamená zbytek kyseliny asparagové, glutaminé, asparaginu, glutaminu, přičemž atom dusíku je popřípadě substitu• · · · · · • ·

ován jednou nebo dvěma a1 kýlovým i skupinami nebo je částí kruhu se 4 až 8 atomy uhlíku, zbytek šeřinu, homoserinu, threoninu, přičemž skupina karbonylová nebo hydroxylová může být esterifikována nebo etherifikována skupinou alkylovou s 1 až 8 atomy ublíku, aminokyseliny jako zbytky A jsou s výhodou v D-konfiguraci,

B

fragmenty B jsou přednostně v L-konfiguraci,

R methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

X skupinu CH nebo atom dusíku.

Jakožto obzvláště výhodné se uvádějí sloučeniny:

MeSO₂-(D)-α-Me-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

EtSO₂-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

EtSO₂-(D)- (3,4-Dimethoxy)Phe- Pro-NH-(2-MeO)- 4 -amb MeSO₂-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb MeSO₂-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D,L)-(Dibenzosuberyl)Gly-Pro-NK-(2-MeO) -4-amb

EtSO₂-(D)-(4-Methoxy)Phe-Pro-NH-(2 MeO)-4-amb

MeSO₂-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

CF₃SO₂-(D) -(4-Chlor)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

CF₃SO₂-(D,L)-(Me₃Si)Ala-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

CF₃CH₂SO₂- (D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Phe-Aze-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂- (D) -(tert.-Butyl)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

- 13 Bz-SO₂-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb n-Bu-SO₂-(D) -Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

HO-SO₂-(D) -Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

H₂N-SO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

HOOC-CH₂-CH₂-SO₂- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb

2-Naphth.-S0₂-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)- 4-amb

MeSO₂-(D,L)-(β-Phenyl)Pro-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Hyp-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)Gly-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-l-Tic-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-2-Ind-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-2-Phi-NH-(2-MeO)-4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-(Cyclo)Leu-NH-(2-MeO)-4-amb

Pro-S0₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-4-amb

Ph-SO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH - (2 - OCH₂-COOH)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-NH-COMe)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-NH₂) -4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-COOH)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-C00Me)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH- (2-CH₂OH)-4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-C1)-4-amb

HO-SO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Br)-4-amb

H₂N-SO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2,6-Dimethoxy)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(2,3-Dimethoxy)- 4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(3-MeO)-4-amb

HOSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(3-OH)-4-amb

CF₃SO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(3-iPrO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(3-Cl)-4-amb

EtSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(4-am)-napme

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(Me)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(COOH)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(COOMe)

MeSO₂- (D) -Phe-Pro-NH-4-amb(CH₂OH)

MeSO₂- (D) -Phe-Pro-NH-4-amb(CO-CH₂Ph)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(CO-CF₃)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(CHO)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(COCH₂OH)

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4-amb(COCONHCH3) • · • · · · · ·

- 14 ·· » « • ·

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(6-am-2-MeO)-3-pic

MeSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyraz)methyl

EtSO₂-(D)Phe-Pro-NH-(6-am-2-F)-3-pic

CF₃-CH₂-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(6-am-2-OH)-3-pic n-BuSO₂-(D)-Phe-Pro-NH-(6-am-2-BzO)-3-pic n-BuSO₂-(D)-Phe-Pro-NH-(6-am-2-OH)-3-pic n-Octyl-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-(6-am-2-i-PrO)-3-pic

Benzyl-SO₂- (D) -Phe-Pro-NH-(6-am-2-OCH₂COOM)e-3-pic

1- Propyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-6-Cl)-2-pic

Phenyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-3-MeO)-2-pic

2- Naphthyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-3-OH)-2-pic

3- Pyridyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-(5-am-3-Me)-2-pic

2-Thienyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-4-Me)-2-pic

N-Piperidinyl-SO₂-(D) Phe-Pro-NH-(5-am-3-MeO)-2-pic H₂N-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-4,6-Cl₂-2-pyrim)methyl Me₂N-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-(OH)₂-5-pyrim)methyl EtHN-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Phe(4-OMe)-Pro-NH-(2-am-4,6-Me₂-5-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-(5-am-4,6- (OH)₂-2-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Phe(4-Cl)-Pro-NH-(5-am-4,6-Me₂ - 2-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pyr-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(6-am-2-Me)-3-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(6-am-2-MeO)-3-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(6-am-2-Cl)-3-pic

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-4,6- (MeO)₂-5-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-4,6-(MeO)₂-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am)-5-pyraz

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Chg-Pyr-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(6-am-2-Me)-3-pic

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(6-am-2-MeO)-3-pic ·«·· • ·

MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(6-am-2-Cl)-3-pic

MeSO₂-(D)Chg-Fro-NH-(2-am-4,6- (MeO)₂-5-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-4,6- (MeO)₂-2-pyrim)methyl MeSO₂-(D)Dpa-?ro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Dpa-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Dpa(4,4'-MeO)-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Dpa(4,4'-Cl₂)-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂)-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂) -Pro-NH-(5-am)-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Tbg-Pro-NH-(6-am-2-MeO)-3-pic

MeSO₂-(D)Asp(OH)-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-(6-am-2-Me)-3-pic

MeSO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Phe-Aze-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂- (D) Phe-Aze-Pro-NH-(2-am-4,6- (MeO)₂- 5-pyrim)methyl

MeSO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl

1-Naphthyl-S0₂-Gly-Pro-NH-(5-am-)2-pic

1-Naphthyl-S0₂-Gly-Pro-NH-(6-am-2-Me)-3-pic

HOOC- (CH₂) ₃-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (6-am) -3-pic

HOOC- (CH₂) ₃-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (5-am) -2-pic

MeSO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-(5-am)-2-pic

HO₃S-(D)Chg-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-TMSiA-Pro-NH-(6-am)-3-pic

1. 2 . 3. 4 .

5.

6.

7.

8. 9. 10

Jako především obzvláště výhodné se uvádějí sloučeniny··

MeSO₂- (D) - (4 - Methoxy) Phe- Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-4 -amb(Me)

MeSO₂-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb

MeSO₂-(D)-Phe-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)-Chg-Pro-NH-(5-am)-2-pic

MeSO₂-(D)-Cha-Pyr-NH-(6-am)-3-pic

MeSO₂-(D)-Chg-Pyr-NH-(6-am)-3-pic

HOOC-CH₂-SO₂- (D) -Cha-Pro-NH-(6-am)-3-pic • * • · • · · · · · ·

- 16 Seznam zkratek:

AIBN am

Ala

4- amb ftsp

A2e

Boc

Bz

Cbz

Cha

Cbg

Cog

Cpa (Cyklo)Leu

DCM

Gly

Hyp

2-Ind

Leu napme

NBS

Ph

Phe

2-Phi

Pie Pip Pro Pyr pyr i m pyraz Tbg 1 -Tic azob i s i sobutyrod i n i tr i 1 amidino alanin

4-amidinobenzyl kyselina asparagová kyselina azetidikarboxylová terč.-butyloxykarbonyl benzy1 benzy1oxykarbonyl cyk1ohexy11n i n cyk1ohexy1g1yc i n cyklookty1glyc i n cyklopenty1alan i n kysel i na 1-aminocyklohexankarboxylová d i ch1 ořme than g1yc i n hydroxyprolin kyselina 2-indolinkarboxylová

1euc i n naf tylmethyl

N-bromsuckci n i m i d f eny 1 fenylalanin kysel ina 2-perhydroindolkarboxylová pikolyl kyselina pipekolinová proli n kyselina 3,4-pyrrolin-2-kyrboxylová pyr i m i dy1 pyraz i ny1 terč.-butylglycin kyše1 i na 1 -tetrahydro i sochi noli nkarboxy1ová

9999 • · · · · · « • · · · · « · a • · · 9 · · · • · · « · ·

9 9 9 9 · · 9 · · «

3-Tic kyselina 3-tetrahydroisochinolinkarboxylová

TMSiA trimethylsilylalanin

4-amb(R¹³) znamená strukturu

R³³

NH

4-amb (R¹³)

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce VII, VIII, IX a X jako meziproduktů pro sloučeniny obecného vzorce I

HoN

D - CN

VII //

NH

H₂N - D -C (Vlil)

NH₂

Rl — S0₂ — A - B - NH - D — CN <IX )

Rl- S0₂- A

NH // •C \

NH

Cx )

NHOH kde R¹, A, B a D mají shora uvedený význam a kde v obecném vzorci VIII a I se mohou být amidinonové skupiny v monochráněné nebo bischráněné formě. Meziprodukty jsou nové a vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jsou důležitými stavebními kameny pro syntbesu inhibitorů serinproteázy.

Strukturní fragment obecného vzorce XI

- 18 0

NH₂ 'NH-D(XI)

NH je nový a cenný jako podíl inhi torů inhibitorů thrombinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se serinproteázy a obzvláště mohou být jako takové nebo v podobě solí s fyziologicky vhodnými kyselinami. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, fumarová, jantarová, hydroxyjantarová, sírová, glutarová, asparagová, pyrohroznová, benzoová, glukuronová, šťavelová, askorbová a acety1glycin.

Amidinová skupina ve sloučeninách obecného vzorce I může být monochráněná nebo bischráněná skupinou chránící aminoskupinou. Jako chránící skupina se hodí obzvláště skupiny Cbz a Boc. Totéž platí pro amidinovou skupinu ve sloučeninách obecného vzorce VIII.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat z výchozí H-aminokyseliny H-A-OH, popřípadě na atomu dusíku chráněné aminokyseliny B-OH podle reakčního schéma I, popřípadě II.

- 19 • · ·· 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 · · · ·· • · 999 9 9 9 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Schéma

RiSChCl

0R17

OR¹⁷

OH H₂N - D- R¹⁸

NH- D- R¹⁸

Schéma z r^:-so₂-

OH H₂N D Rl8

NH D R¹⁸

NH - D-R¹⁸

NH D-R¹⁸ • 4 • · »·· · 4 · ···« 4 • · ·«»· · · · · ··* «4 · · · · · · · ·

V uvedených reakčních schématech znamená R¹⁶ atom vodíku, nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R¹⁷ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo terc.butylovou, R¹⁸ kyanoskupinu nebo ^NH₂® x®

-C (X = Cl, Br, J, CH₃C00) z

NHo

NH _N__P 0

-c — c — c

NHP ' NH— P , NH;

a P znamená chránící skupinu, s výhodou terč.-butoxykarbony1ovou (Boc) nebo benzyloxykarbony1ovou (Cbz) skupinu.

Nebo mohou být chráněné aminokyseliny P-A-OH a H-B-OR¹⁷kopulovány k dipeptidu P-A-B-OR¹⁷ a nato se mohou nechat reagovat po odštěpení chránící skupiny P s R^OzCl , popřípadě po odštěpení R¹⁷ se sloučeninami obecného vzorce VII popřípadě VIII, přičemž sled reakcí je libovolný.

Sloučenina R¹-S02-A-H se muže také přímo kopulovat se sloučen i nou

H- B- NH-D- R¹⁸ na konečný produkt obecného vzorce I, popřípadě meziprodukt obecného vzorce VII, popřípadě IX.

Pokud se v uvedených reakcích použije meziproduktu obsahujících skupinu amidinovou v chráněné formě, tak se chránící skupiny odštěpí na konečném stupni.

Jesliže znamená symbol R^1S amidoskupinu, muže dále sloučenina reagovat po připojení k

P - A - B - NH - CH₂ - D - CONH2 , popřípadě • · « · • · · · · · ·«· ·· ··· «· ···· ·· *·

- 21 R¹ - S0₂ - A - B - NH - CH2 - D - CONH2 na ni trii a z toho dále na amidin.

Potřebné kopulační reakce se provádějí za standardních podmínek peptidové chemie (M. Bodansky, A. Bodansky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag 1084).

Chrániči skupiny Boc se odštěpují systémem kyselina chlorovodíková/dioxan nebo kyselina trif1uoroctová/methylenchlorid nebo fluorovodíkem. Esterové skupiny se zmýdelňují hydroxidem sodným nebo hydroxidem lithným v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, nebo ethanol. Terč.-butylester se zroýdelňuje kyselinami, například kyslinou trifluoroctovou.

Reakce se sulfonylchloridy RÍ-S02C1 v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin, pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin se provádí v organických rozpouštědlech, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. V případě volných skupin karboxy1ových kyselin se reakce provádí v přítomnosti vodných roztoků hydroxidů nebo uhličitanů alka1ických kovů.

Příprava amidinů z nitrilových předstupňů se provádí podle klasické Pinnerovy synthesy (R. Roger a D.G. Neilson, Chem. Rev. 61, str. 179, 1961) nebo s výhodou podle modifikované Pinnerovy synthesy, která probíhá přes iminothioesterové soli jako mezistupně (H.Vieweg a kol., Pharmazie 39, str. 226, 1984). Katalytická hydrogenace N-hydroxyamidinů, která je proveditelná adicí hydroxylaminu na kyanoskupinu, vede rovněž k amidinům v přítomnosti Raneyoa niklu popřípadě palladia na uhlí v alkoholických rozpouštědlech (B.J. Broughton a kol., J. Med. Chem. 18, str. 1117, 1975).

Nových sloučenin je možno používat k terapii a profylaxi • · · · • · thromboembolických příhod závislých na thrombinu, jako jsou trombózy hloubkových ěil, plicní embolie, infarkty myokardu a mozkové infarkty, angína pectoris, dále k terapii rozptýlené intravasální koagulace (DIC). Dále se hodí ke kombinované terapii s thrombolytiky, jako je streptokináza, urokináza, prourokináza, t-PA, APSAC a jiné plasminogenni aktivátory ke zkrácení reperfusní doby a prodloužení reoklusní doby.

Dalšími oblastmi použití jsou bránění časné, na thrombinech závislé reoklusi a pozdní restenózy po perkutánní trangluminární koronární angioplasii, bránění thrombiny indukované prolifaraci buněk hladkého svalstva, bránění akumulaci aktivních thrombinu v ZNS (například při Alzheimerově nemoci), potlačování nádorů a bránění mechanismům vedoucím k adhezi a me-

tastázování nádorových	buněk.
Jejich zvláštní	přednost í	je	, že j sou	úč i nné i př i
orálním podávání.
Sloučeniny podle	vynálezu	je	možno podávat obyvklým
způsobem orálně, nebo	parenterálně	(subkutánně,	i ntravenosně,

intramuskulárně, intraperitoneálně, rektálně). Aplikace může probíhat také vdechováním par nebo sprejů

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na druhu aplikace. Zpravidla obnáší denní dávka účinné látky pro osobu přibližně 10 až 2000 mg při orálním podávání a přiblžně 1 až 100 mg při parenterálním podávání. Tato dávka může být rozdělena do 2 až 4 jednotlivých dávek, nebo může být podána jednou denně jako deponovaná forma.

Nových sloučenin lze používat v obvyklých farmaceutických aplikačních formách, v pevném nebo tekutém stavu, například jako tablety, filmem povlečené tablety, kapsle, prášky, granu-

• ·

- 23 • · · · · · • · · · • · · · · · • · · · · • · · · láty, dražé, čípky, roztoky, maasti, krémy nebo spreje. Vyrábějí se o sobě známými způsoby. Účinné látky se používají spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojivá tablet, plnidla, konzervační činidla, činidla k rozpadu tablet, činidla upravující tekutost, zviáčňovadla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (například H.Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) . Získané aplikační formy obsahují účinnou látku v hmotnostním množství 0,1 až 99 %.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-Methyl sulfony1 -(D)-f eny1 a1any1proli n-(2-methoxy-4-am i di no)benzy1am i dačetát

a) 3-Nitro-4-methy1benzonitri 1

Do 1 litru dýmavé kyseliny dusičné se při teplotě -10 C přidá během 90 minut 399 g (2,56 mol) 4-metbylbenzoni tri 1u. Za 1 hodinu po přidání se reakční směs nalije do 2,5 1 ledové vody, přičemž se vysráží pevná látka, která se oddělí na filtrační nuči a vodou se promyje do neutrální hodnoty pH. Získá se 363 g 3-n i tro-4-met.hy lbenzon i tr i 1 u (88 % teorie) .

¹H-NMR (CDCI3; m v ppm):

8,3 (d,lH), 7,8 (dd, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , 2,7 (s, 3H) .

• ···· ·

- 24 b) 3-Ami no-4-methylbenzonitri 1

V 1,2 1 ethanolu se suspenduje 120 g 3-nitro-4-methylbensonitrilu a v přítomnosti 7 g palladia na uhlí se při teplotě místnosti hydrogenuje 50 1 vodíku. Po oddělení katalyzátoru se rozpouštědlo odtáhne. Získá se 95 g čistého 3-amino-4-methylbenzonitrilu (97 % teorie).

¹H-NMR (DMSO- d⁶; u v ppm) :

7,1 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 5,35 (s, 2H, NH₂) ,

2, 15 (s, 3H) .

c) 3-Hydroxy-4-methylbenzonitri 1

Do 85 g (0,72 mol) 3-amino-4-methylbenzonitrilu v 1,8 1 e

6N kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 až 5 C přikape během pul hodiny roztok 49,2 g (0,72 mol) dusitanu sodného ve 217 ml vody. Roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 až o

C a pak ještě 1 hodinu při teplotě varu. Po vychladnutí roztoku, se produkt extrahuje ethy1acetátem a z roztoku se získká ve formě fenolátu ledovým 5N hydroxidem sodným. Vodná fáze se pak okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a produkt se extrahuje ethy1acetátem. Získá se 41 g 3-hydroxy-4-methy1henzonitri 1u (43 Z teorie).

¹H-NMR (DMSO- d^&; u v ppm):

10,3 (s, OH), 7,25 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 2,20 (s, 3H).

d) 3-Methoxy-4-methylbenzoni tri 1

K suspensi 0,11 mol hydridu sodného a 30 ml dimethylformamidu se přikape 15 g (0,11 mol) 3-hydroxy-4-methylbenzonitri lu rozpuštěného ve 30 ml dimethy1formamidu a míchá se tak dlouho, až přestane být patrný vývoj vodíku. Přikape se 10,6 ml (0, 17 mol) methyljodidu a roztok se míchá jednu hodinu při • ·

- 25 teplotě místmosti. Roztok se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje systémem ether/ethylacetát 7 · 1 . Po odtažení rozpouštědla začne produkt pomalu krystalovat. Získá se 14,8 g 3methoxy-4-methylbenzonitrilu (89 % teorie).

¹H-NMR (CDCI3; w v ppm) ·

7,2 (m, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) .

e) 4-Brommethyl-3-methoxybenzonitri 1

Ve 210 ml 1,2-dichlorethanu se rozpustí 14,7 (0,1 mol) 3-methoxy-4-methy1benzonitrilu, po dávkách se během jedné hodiny brómuje 19,1 g (0,11 mol) NBS v přítomnosti katalytického

O množství azo-bisisobutyronitri 1u při teplotě 82 C a po ukončené přísadě se míchá 30 minut při teplotě 82 C. Po přidání n-heptanu se vysrážený sukcinimid oddělí a rozpouštědlo se odtáhne. Výtěžek je 18,5 g 4-brommethyl-3-methoxybenzonitri 1u (82 % teori e) .

^H-NMR (DMSO- d⁶: u v ppm):

7,60 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 4,68 (s, 2H) ,

3,96 (s,3H).

f) 4-Ftalimi domethyl-3-methoxybenzon i tri 1

Při teplotě místnosti se míchá 24 hodin a pak při teplotě 50 C po dobu jedné hodiny 24,4 g (108 mol) 4-brommethyl-3methoxybenzonitri 1u rozpuštěného ve 125 ml dimethy1formamidu a 20,0 g ftalimidu draselného. Směs se vlije do vody, přičemž se produkt vysráěí v podobě pevné látky. Získá se 21,5 g 4-ftalimi domethy1-3-methoxybenzonitri 1u (68 % teorie) .

íH-NMR (DMSO- d⁶; u v ppm):

7,9 (m, 4H) , 7,5 (d, 1H) , 7,35 až 7,25 (m, 2H) , 7,78 (s, 2H) ,

3,92 (s, 3H).

• ·

- 26 • ···· · · · · · ·· • · · · · · · · ···· ·

g) 4-Am i nomethy1 - 3-methoxybenzoni tr i 1

Do 21,2 g (73 mmol) 4-ftalimidomethyl-3-methoxybenzonitrilu rozpuštěného ve 290 ml tetrahydrofuranu se přidá 10,6 ml hyd. razinhydrátu a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Přikape se 180 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a po 1,5 hodinách se rozpouštědlo úplně odtáhne. Zbytek se vyjme do MTBE, extrahuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nastaví se 2N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 9 až 10 a extrahuje se methylenchloridem. Získá se 8,0 g 4-aminomethy1-3-methoxybenzonitrilu (68 % Leorí e) .

¹H-NMR (DMSO- d6; u v ppm):

7,55 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H), 2,5 až 1,6 (NH₂)h) Boc-Prol in-( 4-kyano-2-methoxy)benzy1amid

Míchá se 16,0 g Boc-prolinu (50 mmol), rozpuštěného v 80 ml tetrahydrofuranu, 30 minut při teplotě 0 C s 5,7 g hydroxysukcinimidu a 10,2 DCC v methylenchloridu. Přikape se při β

teplotě 0 C 8.0 g (50 mmol) 4-aminomethyl-3-methoxybenzonitrilu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, filtrát se smísí se stejným objemem ethylacetátu a promyje se studeným 5% roztokem bydrogensíránu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se 11,5 g Boc-prolin-(4-kyano-2metboxy)benzylamidu (65 % teorie).

¹H-NMR (DMSO- d⁶: u v ppm):

8,38 (m, NH) , 7,50 aš 7,35 (m, 3H) , 4,40 až 4,05 (m, 3H,

N-CH₂-Ar/N-CH-CO), 3,87 (s, 0CH₃), 3,50 až 3,25 (m, 2H,-N-CH₂)

2,25 až 2,00 9H) .

(m, 1H), 1,90 až 1,65 (m,

3H)

1,40 a 1,30 (2s, ·· ·«·· · ·

- 27 i) Proli n - ( 2-methoxy-4-kyano)benzylami d

Ve 130 ml methylenchloridu se rozpustí 11,4 g (31,7 mmol) boc-prolin-(4-kyano-2-methoxy)benzy1amidu a při teplotě O až 5

O

C se nasytí chlorovodíkem. Po dvou hodinách je Boc-skupina dokonale oddělena. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný prolin-(2-methoxy-4-kyano)benzylamid se použije bez dalšího čištění v následující reakci.

‘H-NMR (DMSO- d*; u v ppm):

10,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,39 (d, 1H), 4.40 až 4,20 (m, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,00 až 1,80 (m, 3H) .

j) Boc-( D)-(4-Methoxy)fenylalany1proli n-(2-methoxy-4-kyano)benzylam i d o

Při teplotě -5 C se spojí 1,55 g (5,25 mmol) boc-(D)-phe (4-0Me)-0H, 3,9 ml diisopropylethy1ami nu a 1,55 g (5,25 mmol) prolin-(2-methoxy-4-kyano)benzylamidhydrochloridu se 4,4 ml (5,9 mmol) anyhydridu propanfosfonové kyseliny (50% v ethylacetátu) ve 35 ml methylenchloridu a míchá se jednu hodinu při teplotě 0 C. Reakční směs se promyje postupně IN roztokem hydroxidu sodného IN kyselinouy chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla se získá 2,4 g Boc-(D)-(4-methoxy)feny1 a1anylprolin-(2-methoxy-4-kyano)benzylamidu v podobě pevné látky. íH-NMR (DMSO- d⁶; w v ppm):

8,72 až 7,87 (t, 2H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,15 (d,

2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,00 + 6,70 (2d, 1H) , 4,40 až 4,10 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3,05 až 2,55 (m, 4H) , 1,95 až 1,55 (m, 4H) , 1,2 (s, 9H) .

k) ( D) - (4-Methoxy)fenyla1any1proli n-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i dd i hydrochlor i d

- 28 ·« »··· ·« » « • <

Ni trii se známým způsobem ( DE 4121947) nechá reagovat přes stupeň thioaminu na amidin. Z nitrilu jako výchozí suroviny se získá 2,2 g thioamidu.

¹H-NMR (DMSO- d⁶; u v ppm):

9,85 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,65/7,85 (2t, 1H) , 7,55 až 6,65 (m, 7H, Ar-H), 4,40 až 4,10 (m, 4H) , 3,86/3,85 (2s, 3H) , 3,71/ 3,70 (2s, 3H) , 3,05 až 2,60 (m, 4H) , 2,10 až 1,55 (m, 4H) ,

1,35 až 1,10 ( s, 9H).

Z 2,2 g thioamidu jako výchozí látky se reakcí s methyljodidem a methanolickým roztokem amoniaku získá po vyčištění sloupcovou chromatografií (eluční systém DCM/MeOH 9‘1) 1,7 g amidinu v podobě hydrojodidu.

¹H-NMR (DMSOd⁶: u v ppm):

9,28 (s, 2H)

8,87 ( s, (m, 7H, Ar-H), 4,45 až

3, 7 aě 3,4/3,0 až 2,6 (

2H) , 8,75/7,95 (st, 1H) , 7,40 4.10 (m, 4H) , 3,90 (s, 3H) , 3 m, 4H) , 1,95 až 1,55 (m, 4H) , až 6,65 70 ( s, 3H), 1,30/1,22 (2s, 9H)

Amidinhydroohlorid na iontoměniči IRA 420 převede na aminhydrochlorid, rozpustí se v 50 ml methylenchloridu a při teplotě o

až 5 C se nasytí chlorovodíkem. Míchá se jednu hodinu a rozpouštědlo se odtáhne. Získá 1,0 g (D)-í4-methoxy)fenylalany1prolin-(2-methoxy-4-amidi no)benzylamidu v podobě dihydrochloridu. FAB-MS (M⁺) = 453.

iH-NMR (DMSO- d⁶; u v ppm):

9,50 (5-široké), 9,25 (s, široké), 8,85 až 8,65 (široký signál, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 7,35 íd, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,35 až 4,10 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) ,

3,75 (s, 3H) , 3,75 až 3,55 (m, 2H) , 3,20 až 2,80 (m, 2H) , 1,90 až 1,40 ( m, 4H) ( 1) N-Methyl sulfony1-(D)-(4-methoxy)f enyla1any1proli n( 2-methoxy-4-amidino)benzy1amidacetát

- 29 ···· • 9 ·> ·· ·· • » · · · · · • · · ♦· ·· · ···· • · ·«· · · * · · · · · • · · · · · ··· ·< ··· ·· ···· ·· ··

Do roztoku 0,9 g (2 mmol) (D)-(4-methoxy)fenylalanylpro1 in-( 2-methoxy-4-amidino)benzy1amiddihydrochloridu ve 20 ml o

pyridinu se přidá při teplotě 0 C 0,23 g (2 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po oddesti 1ování rozpovištědl a se zbytek čistí sloupcovou chromátografií (eluční činidl o:CH2CI3/methanol/50% kyselina octová, 45/5/1,5). Eluát jednotlivých frakcí se oddestiluie, ke konci za přísady toluenu a zbytek se vysuší vymrazením. Získá se 0,5 g N-methylsulfonyl-(D)-(4-methoxy)fenylalanylprol jn-(2-methoxy-4-amidi no)benzy1amidacetátu v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS: (M⁺).

Př í k1 ad 2

N-Methyl sulf onyl- ( D)-fenyla1any1prolin-(alfa-methyl -4-am i d i no)henzylamid

a) N - (p-Kyanobenzy1)benzof enon i m i n

Do roztoku 150 g (0,8 mol) 97% benzofenonimi nu a 144,8 g (0,74 mol) p-kyanobenzylbromidu ve 450 ml acetonitrilu se přidá 270 g (2,0 mol) bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá šest hodin při teplotě místnosti. Po odsátí anorganických solí se rozpouštědlo dokonale oddestiluje, zbytek se smísí se 300 ml vody a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 2x vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se k suchu. Po digerování etherem se získá 180 g N-(pkyanobenzy1)benzofenoniminu v podobě bílých krystalu o teplotě tání 101 až 102 C.

b) 1 - ( 4-Kyanofenyl) et.hylami n

Do roztoku 1 ithiumdiisopropy1amidu, připraveného z 8,15 g 0,08 mol) di isopropy1ami nu a 48,3 ml (0,08 mol) 15% roztoku

- 30 ·· ···· ·· ·· ·» ·· ··· · · · · ···· • · ··· · · · · · ·· • « · # · · 4 · ··· · · ·· · · * · ··· ·· ··· «· ···· ·· ·· butyllithia v hexanu, ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě -70 C 20,7 g (0,07 mol) N-(p-kyanobenzyl)benzofenonimi nu a míchá se dále 15 minut. Pak se přikape 9,94 g (0,07 mol) methyljodidu a teplota reakční směsi se nechá vzrůst na teplotu místnosti. Po přidání 100 ml vody se několikrát extrahuje etherem, etherová fáze se promyje 5% roztokem kyseliny citrónově, 5% roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a ether se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, přidá se 100 ml kyseliny chlorovodíkové a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Z reakční směsi se oddestiluje ve vakuu tetrahydrofuran, zbylá kyselinová fáze se k odstranění benzofenonu několikrát etrahuje etherem, načež se kyselinová fáze za chlazení ledem alkalizuje vodným roztokem uhličitanu draselného a olejová fáze se extrahuje methy1enchloridem. Extrakt se vysuší uhli č i taném draselným. Po odtažení methylenchloridu se získá 9,7 g (95 % teorie) 1 -(4-kyanofenyl)ethylaminu v podobě zažloutlého oleje, používaného bez čištění v následující reakci.

c) Boc-( D)- Feny1alany1proli n-(alfa-methyl -4-kyano)benzy1am i d

Do roztoku 3,65 g (25 mmol) 1 -(4-kyanofeny1)ethy1ami nu a 9,1 g (25 mmol) Boc-D-Phe-Pro-0H ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě -5 C přikape 16,2 g di isopropy1ami nu a 22 ml (30 mmol) anhydridu kyseliny propanfosfonové (50% roztok v ethy1acetátu). Míchá se dvě hodiny, přičemž se teplota nechá a

stoupnout z -5 na 20 C. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhliči taném draselným a 5% kyselinou citrónovou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se bledě žlutý krystalický Boc-(D) -feny1 a1any1prolin-(a 1fa-methy1 - 4-kyano) benzy1amid. který se bez čištění použije v následující reakci .

• ·

- 31 (d) (D)-Fenylalanylpro]i n-(alfa-methy1-4-amidi no)benzy1ami dd i hvdrooh1or i d

Rozpustí se 4. 1 g Boc-(D)-fenylalanylprolin-(alfa-methyl4-kyano)benzy1amidu a 4 ml triethylaminu ve 40 ml pyridinu, při teplotě O C se nasytí sirovodíkem a nechá se noc. Podle stát přes

DC-kontroly (CHaCla/MeOH, 9/1) je reakce na thioamid úplná. K izolací se pyridin ve vakuu oddestiluje, zbytek se vyjme do 250 ml ethyleacetátu a promyje se chloridem sodným, 5% kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhlici tanu sodného. Po vysušení a oddest. i 1 ován í rozpouštědla se získá 4,1 g čistého krvsta1 ického thioamidu. Thíonamid se rozpustí ve 150 ml acetonu a při teplotě místnosti se po přidání 7 ml methyl jodidu nechá šest hodin stát. Po odtažení rozpouštědla se amorfní zbytek vymíchá s etherem a nakonec se vysuší. Hydrojodid methylesteru S-methy1thi oimidové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, smísí se s 15 ml 10% roztoku amoniumacetátu a udržuje se tři hodiny na teplotě 60 C. K izolování se rozpouštědlo odtáhne, zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, nerozpustné podíly se odfiltrují a nakonec se methylenchlorid oddestiluje. Digerováním se směsí e t.hy 1 acetát - d i ethy 1 ether se odstraní v něm rozpustné nečistoty. Zbylá směsná jodidacetátová sůl se rozpustí v systému aceton/voda (3/2), na iontoměnioi TRA-acetátu se převede na čistý acetát, a nakonec se vysuší vyrorazením. Izolujue se bílý prášek o teplotě tání

B

110 až 115 C, který se rozpustí v 70 ml methy1enchloridu a smísí se s 80 ml ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem. Po krátké době se vysráží sraženina, která se doplní přidáním etheru. Sražen i na se odsaje, promyt. ím stheren se žhaví chlorovodíku a vysuší se ve vakuu. Získají se bílé krystaly (D)-feny1 a 1anylprol in-( alfa-methyl - 4-am i d i no)benzylam i dd i hydrochloridu o teplotě tání 190 až 195 C.

FAB-MS: 407 (M⁺).

• · • 9

- 32 ( e) N- Met.hy 1 sul f ony 1 - (D) -fenylal anylprol in-(alf a - methyl -4am i d i no)benzy)am i dacetát

Obdobným způsobem jako podle příkladu le se získá N-methylsulf ony]-(D)- f enylalany1prolin-(alfa-methyl-4-amidino)benzylamidacet.át v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS: 485 (M⁺) .

Příklad 3

N-Methyl sulfonyl-(D)-cyklohexy1 a1any1proli n-(2-methoxy-4-am i di no)benzylam i d

Obdobně jako podle příkladu se kondenzujue 1.70 g (6,26 mmol) Bnc-(D) -Cba-OH «3 1,85 g (6,26 mmol) prol in-(2-methoxy-4-kyano)benzylamidhydrocbl oridu (příklad lí) za získání 2,7 g Boc-(D)-Cha-Pro-(2-MpO-4-CN)benzylamidu, načež se chránící skupina Boc odštěpí v DCM plynným chlorovodíkem. Převedou se 2,0 g (4,45 mmol) H-(D)-Cba-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidbydrocbloridu ve 40 ml DCM a 8,9 mmol di isopropy1ethy1aminu při teplotě O C se 0,7 ml metbylsulfonylcbloridu na 2,0 g odpovídajícího sulfonamidu. Nitril se známým způsobem (DE 4121947) nechá reagovat přes stupeň thioamidu za získání amidinu. Po převedení amidinhydrojod idu za amidinhydroacetát (příklad 4b) se získá 0,8 g Me-SO2-(D)-Cha-Pro-(2-methoxy-4-amidino)benzy1 amidu, kt.erý se vyčistí sloupcovou chromatograf i í podobně jako podle příkladě 11. FAB-MS: (M+H)⁺=496.

Př í k1 a d 4

N-Methyl sul f onyl - ( D, L) - difenylalanyl prol i n - ( 2- met, boxy - 4amidino)benzylamid ( a) Boc - ( D, I.) - Dpa - Pro - ( 1 -MeO-4-CN) benzyl amid « · • ·

- 33 Obdobně jako podle příkladu lj se nechává reagovat 6,0 g (17,6 mmol) Boc-(D,L)-Dpa-OH a 5,2 g (17,6 mmol) H-Pro-(2-MeO4-CN)benzy1amidhydrochloridu a vyčistí se sloupcovou chromatogra fií na šili kage1u ( e 1uční činidlo: DCN/4,5% MeOH) . Z í ská se 5,6 g Boc-(D,L)-Dpa-Pro-(1 -MeO-4-CN)benzylamidu.

¹H-NMR (DMSO- d⁶: u v ppm):

8,45 a 7,95 ( 1H, NH), (2 diastereomery popřípadě rotamery), 7,5 až 6,9 (14H), 5,35 až 4,95 (m, 1H), 4,5 až 4,1 (3H) , 4,0 až 3,0 (3H), 3,90 a 3,85 (s, 3H), (2 diastereomery), 2,1 až 1,1 (13H).

( b) Me-SO2- ( D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-amidino)benzylam i d

Ze 3,55 g (6,0 mmol) sloučeniny s chránící Boc skupinou (příklad 4al se ve 30 ml DCM plynným chlorovodíkem odštěpí 3,1 σ H-( D, I.) - Dpa - Pro - ( 2 - MeO-4-CN) benzy 1 am i dhydrochl or i du a 1,5 g (2,9 mmol) tohoto bydrochloridu ve 30 ml DCM a 1,1 ml diisopropy1ethy1ami nu se při teplotě 0 C dvě hodiny míchá s 0,24 ml methyl sulfony1chloridu. Organická fáze se promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a produkt, se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: DCM/5% MeOH). Získá se 1,15 g Me-SO3-(D,L) -Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Známým způsobem (DE 41 21 947) se 1,15 g (2,1 mmol) tohoto nitrilu převede přes tioamid na amidin. Získá se 1,3 g thioamidu a 0,95 g amidinhydrojod idu, který na iontoměniči (IRA 420) převede na amidinhydroacetát. Získá se 0,77 g Me-S02-(D,L)-DpaPro-(2-MeO-4-amidi no)benzy1amidhydroacetátu (čistota 95% pdole chromatografie HPLC). EAB MS: (M+H)⁺= 578.

Příklad 5

N-Methylsu1fony1 -(D)-feny1alanylprolin-(6-amidino)-3-pikolylam i dacet.át.

- 34 (a) 2-Kyano-5-(az i dometbyl1pyri d i n

Do roztoku 8,8 g (0.07 mmol) 2-kyano-5-(hydroxymethyl)pyridinu (WO 83/01446) a 6,9 g triethy1ami nu ve 200 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti při kape 14,5 g (0,07 mol) anhydridu trifluoroctové kyseliny, rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu a dvě hodiny se míchá. Po oddesti 1ování methyl enchl or i du se zbytek rozpustí ve směsi 50 ml toluenu a 50 ml dimethylsulfoxidu, smísí se s 11,2 g (0,17 mol) natriumazidu a 0,7 g t.etrabuty 1 amon i umbrom i du a míchá se přes noc. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a několikrát se extrahuje etherem. Po vysušení síranem sodným a po oddesti 1 ování etheru zbyde 6,8 g 2-kyano-5-(azidomethyl)pyridinu v podobě žlutavých krystalů, které se bez čištění použijí v následující reakci.

(b) 2-Kyano-5-(am i nomethy1)pyr i d i n

2-Kyano-5-( azi domethy1)pyridi η, získaný podle odstavce (a), se rozpustí ve 45 ml tetrahyfrofuranu a 1,2 ml vody a za míchání se po dávkách smísí s 11,2 g trifenylfosfinu. Reakční směs se nechá stát přes noc. Po oddesti 1 ování rozpouštědla se zbytek vyjme do 1OO ml etheru, vysrážený trifeny1fosfi noxid se odsaje a filtrát se nastaví etherovou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Vysrážený hydrochlorid se odsaje, promyje se etherem a následně se digeruje toluenem a horkým isopropanolem. Izoluje se 4,7 g (40 % teorie) 2-kyano-5-( aminomethy1)pyridin v podobě hydrochlnridu o teplotě tání 253 až 256 C (za rozkladu).

(c) Boc-(Dl-Fenyla 1any1proli n-(6-kyano)-3-pikolylam i d

Do roztoku 2,11 g (12.5 mmol) 2-kyano-5-(aminomethyl)pyridinu a 4.5 g (12,5 mmol) Boc-D-Phe-Pro-OH v 70 ml methylenchloridu se při kape při teplotě -5 C 8,12 g diisopropyl• · · · « · • · ·

- 35 • *» et.hylaminu a následně 11 ml (15 mmol 1 anhydridu propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Roztok se míchá dvě s ® hodiny, přičemž se teplota nechá zvýšit, z -5 C na 20 C. Organická fáze se promyie vodou, 5% roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a 5% roztokem citrónové kyseliny, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se Boc-(D)-fenylalanylprolin(6-kyano)-3-pikolylamid v podobě světle žlutého krystal ického zbytku o t.epl oi.ě tání 167 až 170 C, který se bez čištění použije v nás!eduj í c í reakc i .

(dl N-Methyl sulfony1 - ( D) -feny1alany1proli n-(6-amidino)-3pi kolyl am i dačetát

Boc-(Dl-Feny]alanylprol i n-(6-kyano) -3-pi ko1y1am i d, z í skaný podle odst.avce ( c) , se rozpustí ve 100 ml isopropanolu, smísí se s roztokem 2,3 g kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml isopropanolu a pěl, hodin se udržuje na teplotě 50 C, přičemž se vysráží hydrochlorid sloučeniny zbavené chránící skupiny. Odsaje se a promytím studeným isopropanolem se zbaví kyseliny chlorovodíkové. V 50 ml methylenchloridu se suspenduje 2,5 g (6,5 mmol) získaného hydrochloridu. Po přidání 1,35 g (13,5 mmol) t.r i ethy 1 am i nu se získá roztok, do kterého se při teplotě o

až 5 C při kape 0,7 g (6,1 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny, rozpuštěného v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se protřepe s vodou, 5% ci trnovou kyselinou a 5% roztokem hydrogenuhl iči tanu sodného. Po vysušení síranem sodným a oddesti 1 ování rozpouštědla vykrystaluje ze směsi ethy1acetát/ether (1:1) houževnatý olejnatý zbytek. Rozpustí se 4,1 g tohoto zbytku a 4 ml triethylaminu ve 40 ml pyridinu, při teplotě 0 C se nasytí sirovodíkem a nechá se přes noc stát. Podle DC-kontroly (CH2CI2/ MeOH, 9/1) je reakce ukončena. K izolování se pyridin oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 250 ml ethylacetátu, promyje roztokem chloridu sodného, 5% roztokem citrónové kyseliny a « ·

- 36 roztoken bydrogenuhl ičitanu sodného. Po vysušení a oddestilování rozpouštědla se získá 4, 1 g čistého krystalického thioamidii. Thioamid se rozpustí ve 150 ml acetonu a po přidání 7 ml methyl j od i du se nechá stát. šest hodin při teplotě místnosti. Po odtažení rozpouštědla se amorfní zbytek vymícbá se suchgým etherem a vysuší se. Hydrochlorid methylesteru S-methylthioimidové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, smísí se s 15 ml 10% roztoku amoniumacetátu a udržuje se 3 hodiny při teplotě 60 C. K izolování se rozpouštědlo odtáhne, zbyt.ek se rozpustí ve 1OO ml methylenchloridu, nerozpustné podíly se odfiltrují a methylenchlorid se následně oddestiluje. Digerováníffl směsí ethylacetátu a di ethyl etheru se oddělí rozpuštěné nečistoty. Zbylé směsná acetátová sůl se rozpust. í v systému aceton/voda (3/2) a na iont.oměniči TRA-acetát se převede na čistý acetát a následně se vysuší vymrazením. Izoluje se N-methylsulfonyl( D)-fonylalanylpro1 in-(6-amidinn) -3-pikolylami dacetát v podobě o

bílého amorfního prášku o teplotě tání 128 až 137 C.

PAR-MS: 473 (M+H)+

Příklad 6

N-Methylsu1f ony1 -(D)-cyklohexy1glycy1prol in-(6-amidino) -3pi kolylam i dačetát (a) Boc-(D)-Cyklohexy1glycy1prol i n

Ve 300 ml methylenchloridu se suspenduje 29 g (0,113 mol) Boc-(D)-cyklohexy!glyeinu a 18.7 g (0,113 mol) prolinmethylest.erhydrochl oridu a přikapáním 58,3 g (0,45 mol) d i i sopropy 1 e t O hylaminu se uvede do roztoku. Po ochlazení na teplotu -15 C se přikape 113 ml (0.147 mol) anhydridu propanfosfonové kyše1 iny (50% roztok v et, 1 y 1 acetátu) a jednu hodinu se míchá. Po přidání 200 ml vody se organická fáze oddělí, promyje se vodným roztokem uhličitanu draselného, O,5N kyseliny chlorovodí·» ···· • · · « · · · · • · · · • · · • · · · » • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · kové a 5% roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje, olejnatý zbytek (41 g) se rozpusatí ve 400 ml ethanolu, smísí se se 120 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a dvě hodiny se míchá při teplotě místnost, i Po oddest i 1 ován í alkoholu se vodná fáze zředí vodou a několikrát se extrahuje me thy 1 - t.erc buty 1 etherem . Vodná fáze se okyselí rozt.okem hydrogensíránu draselného a extrahuje se třkrát methy1enchloridem. Po vysušení a oddesti 1 ování methylenchloridu olejnatý zbytek vykrystaluje ze systému diisopropylether/n-hexan (1/3). Izoluje se 28 g Boc-(D)-cyklohexy1 glycylprolin v podobě bílých krystalů o teplotě tání 145 až 148 ° C.

(b) Boc-(D)-Cyklohexy1glycy1prol i n-(6-kyano) -3-pikolylam i d

Ve 300 ml methylenchloridu se suspenduje 26,6 g (0,075 mol) Boc-(D) -cyklohexylglycylprol i nu a 12,7 g (0,075 mol) 6-kyano3-piko1y1aminhydrochl oridu a smísí se diisopropylethylami nu. Při teplotě -10 se 47 g (0,364 mol)

C se při kape 66 ml anhvdridu propanfosfonové kysel iny (55% roztok v ethy1acetátu) míchá se jednu hodinu při teplotě 0 a fáze methylenchloridová se oddělí.

C, smísí se s 200 ml vody Po promvtí organické fáze

0,1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, přičemž započne rychlá krystalizace, která se dokončí přidáním 150 ml n-hexanu. Po odsátí a vysušení se izoluje 31,4 g (89 % teor i e ) Boc - ( T>) - cyk 1 ohexyl gl ycy 1 prol i n - ( 6 - kyano) - 3- pikolyl am i β du v podobě bílých krystalů o teplotě tání 150 až 151 C.

(c) N-Methy1 sulfony1 -(D)-cyklohexylglycy1prol i n-(6-am i di no)3-pi koly!am i dačetát

Ohdohně jako podle příkladu 5d se z Boc-(D)-cyklohexylglycy1 pro1 in-(6-kyano)-3-pikoly1amidu chránící skupina Boc od- 38 -

štěpí , produkt. se nechá reagovat s chloridem methansulfonové kyseliny a kyanoskupina se převede na amidin. N-Methylsulfony1 - ( D) -cyklohexy1glycy1prolin-(fi-awidino)-3-pi kolylam i dačetát se izoluje v podohě bílých krystalů o teplotě tání 250 až 256 °C (za rozkladu). FAB-MS: 465 (M+H⁺).

Příklad 7

N-Methylsu1f ony1 -(D)-cyk1ohexy1glycy1 pro1 i n-(5-am i di no) 2-pi kolylam i dačetát (a) 5-Karboxami do- 2-piko1y1amin

Do roztoku 3.5 g (24 mmol) 2-kyano-5-karboxamidopyridinu v 80 ml methanolu a 20 ml končentrovaného amoniaku se přidají 3 g Raneyova niklu a rozt.ok se hydrogenuje při teplotě mtstosti. Po přibližně sedmi hodinách je absorbování vodíku ukončeno. Po odsátí katalyzátoru se filtrát zahustí a zbytek se rnzpust.í ve 20 ml 2N kysel iny chlorovodíkové a ve 20 ml methanolu. Pn přidání 150 ethyl acet.átu dojde k vysrážení hydrochloridu, který se odsaje a vysuší (3.7 g). Volná zásada má teplotu tání 198 až 202 ’c.

(b) 5-Kyano-2-pikolylamin

Ve 150 ml methanolu a 300 ml methylenchloridu se suspenduje 41 g (0_;22 mol) 5-karboxamido-2-pikoly1aminu, ochladí se na teplotu 10 C a přísadou 150 ml triethylaminu se uvede do roztoku. Přikape se roztok 47.6 g (0,22 mol) (Boc)₂0 a roztok se míchá čtyři hodiny při t.eplotě místnosti. Po odtažení rozpouštědla se zbytek smísí s nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se 5x methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší a rozpouštědlo se ke konci za přísady toluenu oddestiluje. Suspenduje se 5.4 g zbytku ve 40 ml dioxanu a 15 ml methylenchloridu, smísí se se 4.3 g pyridinu a nakonec se o

přikape při teplotě 0 C. 5, 2 g anhydridu tr i f 1 uoroctové

- 39 kyseliny., přičemž se získá čirý roztok. Po přidání 100 ml vody se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje zředěnou kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného a vodou. Po vysušení a odtažení rozpouštědla zhyde žlutý olej (přihl i žně 5 gl . který se rozpustí v 15 ml isopropanolu a 30 ml ethylacetátu a smísí se se 35 ml etherického roztoku kyse1 iny ch1orovodíkové. Po ustátí přes noc se vysrážený hydrochlorid odsaje a vysuší. Izoluje se 4 g 5-kyano-2-pi koly1aminu v podobě bílých krystalu o teplotě tání 230 až 234 C.

(cl Boc-(Dl -cyk1ohexy1glycy1proli n-(5-kyanol-2-pikolylam i d

Obdobně jako podle příkladu 6b se kopuluje Boc-(Dl-cyklohexy1glycinprol in s 5-kyano-2-piko1y1aminem. Získají se bílé krystaly Boc-(D1-cyklohexylglycylprolin-(5-kyanol-2-pikolylamidu o teplotě tání 128 až 129 C.

(dl N - Me t.hy 1 su 1 f ony 1 - ( Dl - cykl ohexyl gl ycyl prol i n - ( 5 - am i d i nol 2-pi kol yl ami dače tát.

Obdobně jako podle příkladu 5d se z Boc-(Dl-cyklohexylg1ycy1prolin-(5-kyanol-2-pikoly1amidu odštěpí chránící skupina Boc. produkt se nechá reagovat s chloridem methansulfonové kyseliny a kyanoskupina se převede na amidinovou skupí inu. NMethy1 sulfony1 -(Dl -cyklohexylglycylproli n-(5-am i d i nol -2-pi koly 1 am i dače tát se izoluje v podobě bílých krystalů o teplotě tání 149 až 150 ‘c (za rozkladní. FftB-MS: 465 (M+H+l.

Příklad 8

N- Mel,byl su 1 f ony 1 - ( Dl - cyk 1 ohexyl al anyl - 3. 4 - dehydroprol i n(6-amidi nol -3-pikolylam i dačetát a 1 Boc-3 4-dehydroprol i n-(6-karboxamidol -3-pikolylam i d

Suspenduje se 5, O g Boc-3,4-dehydroprolinu (23,4 mmol) spolu s 5,25 σ 6-karboxami do-3-pikolylaminhydrochloridu a 32,1 ml diisopropvlethylami nu (187 mmol) v 50 ml methylenchloridu a při teplotě O až 5 C se přikape za míchání 23,5 ml anhydridii propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 150 ml methylenchloridu a extrahuje se postupně 20% roztokem hydrogensíranu spdmého a 5% roztokem citrónové kyseliny, vysuší se síranem sodným a odstředí se. Vodné fáze se ještě 3x zpětně extrahují methylenchloridem, organická fáze se vysuší, odstředí a bez dalšího čištění se spolu s hlavním produktem, Boc3,4-dehydroproli n-(6-karboxami do)-3-pikolylamidem pouši je v další reakci.

(b) H-3,4-Dehydroproli n-(6-karboxam i do)-3-pi koly 1 am i dhydrochlor i d

Surový Boc-3,4-dehydropro1in-(6-karboxam ido)-3-pikoly1 amid. získaný podle opdst.avce (a) , se rozpust, í ve 100 ml methylenchloridu a po přidání 10 ml 5M kyseliny chlorovodíkové v etheru se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti (DC-kontrola). Po úplném vmíšení ve vakuu a společné vakuové destilaci v toluenu se překrystaluie surový produkt, ze 200 ml ethanolu.

4-dehydroproli n-(6-karboxamido)-3zkoncentrováním matečného louhu H-3,4-dehydroprolin-(6-karboxamido)-3-pikoly1amidhydrochloridu. Podle elementární analysy je produkt ve formě monohydrochloridu.

(c)

Boc-(Dl -Cyk1ohexy1 a 1any1 - 3,4-dehydroprol i n-(6-karboxam i do)3-pi kolylam i d i tom se získá 5,03 g H-3, pikolylamidhydrochloridu a ještě 0.3 σ (80.4 % teorie)

V 75 ml methylenchloridu se míchá 5,06 g Boc-(D)-cyklohe• 9

- 41 »· • ·

9 1 xylalaninu (18,66 mmol) spolu s 5,28 g H-3,4-dehydroprolin-(6karboxami do)-3-pikolylamidhydrochloridu (18,66 mmol) a 9,55 ml o

di isopropy1 ethylami nu (56 mmol) a při teplotě O až 5 C se přikape 18,6 ml anhydridu prnpanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti za vysrážení sraženiny. Po odsát, í sraženiny, 5x extrahování roztoku 25 ml 5% citrónové kyseliny (podle DC už nebyl v organické fázi žádný d i i sopropy 1 eet.hy 1 nam i η) , se organická fáze několikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhli oi tanu sodného, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí. K minimalizaci vedlejšího produktu propanfosfonové kyseliny se zbytek vyjme do ethylacetátu, několikrát se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhl ici tanu sodného, vysuší se síranem sodným a odstředí se. Získá se 7,0 g Boc-( D)-cykl ohexylalanyl-3,4-dehydroprol i n-( 6-karboxam i do)-3-pi kol yl am i du ztuhlého do pěny (75 % teori e) .

( d) Boc- (Ti) -Cykl ohexyl al anvl -3, 4- dehydroprol i n - ( 6-kyano) 3-pi kolylam i d

Ve 100 ml methylenchloridu se rozpustí 7,0 g Boc-(D)cyk1ohexylalanyl - 3.4-dehydroprol i n-(6-karboxam ido)-3-pikolylamidu (14 mmol) spolu s 9,5 ml di isopropy1 ethylami nu (56 mmol), ochladí se na teplotu O až 5 Ca smísí se přikapáním s 3,5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny (25,2 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti edukt ijplně zreaguje (DCkontrola). Roztok se pak extrahuje 3x 20% roztokem síranu sodného, 3x nasyceným roztokem hydrogenuhl iči tanu sodného a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odstředí se. Výtěžek: 6,6 g (98 % teorie) Boc-(D)-cyklohexy1alanyl -3,4-dehydroprol i n-(6-kyano) -3-pikolylam i du.

(e) H-(D)-Cyk1ohexylalanyl-3,4-dehydroprol i n-(6-kyano)3-pi kolylami d • · ···· • · · · ·

- 42 V 15 ml isoprnpanolu se rozpustí 6 .6 q Boo-ÍD)-cyklohexyla 1 anvl - o 4-rÍphyfíroprnl i n- ( b-kyano) -3-pi kol yam i clu (13,. 75 mmol ) , smísí sp s 12 5 ml 4N rozt.nkn i sopmnano 1 n v kyselině chlorovodíkově ·» míobá se dvě v>od’nv při teplotě 40 C (DC-kontrnlaí Rosení rošt.ok se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do vody rozině c?p 3v pytr»huie etherem vodná fáze se nast.aví po^p/ roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 9 a někol i krát, se extrahuie methylenohlorideB. Po promytí organická fáze nasyceným rozt.okem chloridu sodného, vysušení síranem sodným a odstředěn ím ve vakuu se získá 4.3 q (82 % teorie) H-(D)-cyk1 ohe vyl a Ί anvl -3 4 -dehvdrooro1 i n-(6-kvano) -3-nikolvlamidn.

( f) Methylsu1f ony1 -(D) -cyk1ohexyla 1any1 -3_:4 -dehydropro 1 inf 6-kyano)-3-ρi ko1y1 am i d

Obdobně jako podle příkladu 5d se me t.hy 1 su 1 f ony 1 - ( D) - cyk 1ohexyla 1anvl - 3. 4-dehydropro1 i n-(6-kyano) -3-pikolylamid př i pra ví z Η - ( I)) - cvk 1 ohexyl al anvl - 3. 4 - dehvdropro 1 i n - ( f-kyano) - 3 nikolviamidu a z chloridu mefhanfosfnnnvě kvselinv Výtěžek^:os y t.er.ri-.

(q) Methylsulfonvl-(D)-cvk1ohexyla 1an'4 -3 4dphydrcnro1 in - ťh-amidinn) -3-pikolylamid

Obdobně jako podle přikladli 5d se mot.hylsnl fonvl -ÍD) -cvk1ohexvla 1any1 - 3 4 -dehydropro1 in-(6-amidino)-3-pikolylamid př i prav í z met, byl sul f ony 1 - ( Γ>) - cyk 1 ohexyl a 1 any 1 - 3 4 - dehydroprol i n (6-kyano)-3-pikolylamidu přes t.hioamid a esterhydro j od i d Smethyl t.hi oam i dkysel i ny. Tzoluje se hily amorfní prášek.

FAR-M3: (M+H)+=477.

Př ? k1 ad 9

H - Me 1 by1si ’ 1fonvl -(p) -cyklohexylα1ycyl - 3 4-dehydropro1 i n-(6tt ···· • · · · · ·

- 43 am i d i no) -- ni knl v 1 am i danet.át.

N - Met.hy 1 sul f ony 1 - < D1 - oyk 1 ethevyl <ί 1 ycyl -3.4- dehydroprn 1 i n( fi - am i d i no) - 3 - o i ko 1 y 1 am i da co t. át. se připravihe způsobem podle příklad’' 3 Tzoluje se bílý amorfní prášek

PA” mc· f Mílii + Příklad 1 O

M- ( Hydroxykarbony1 methylen1 sulfnnyl -<Dl -cyk1ohexylg1ycyl pro1 i n-(f-am i d i no) -?-pi kn1y1am i d

7. H- ( Dl - cyk 1 ohexyl g 1 ycy 1 pro 1 i n - ( 6 - kyano) -3-pikolylamidu (příklad 6b) jako výchozí látky se reakcí s chloridem met.hoxykarhonyl met.hy 1 ensti 1 f onové kysel i nv (Tetrahderon I.et.ters 30, str 2869 1989) připravuje příslušný sulfonamid Přeměna nit.

rilnvé skupiny na amidinovou skupinu ^e provádí přes t.hioamid známým znůsobem (DP 41 21 947) ^r' í skari '· orodiikt. W- ( met.hoxvkarhonxl met.byl en) sul f onvl - ( D) cvk1nbexvlα1 vryl orel i n-(6 -kyano) -3-pikrdylamid se zahřeje k bydrolxse ent.erové skupiny ve směsi 4N kyseliny chlorovodíková a dinvann na t.pplnt.u RO P (l)C-knnt.rola) roztok se zahustí a zPytek se čistí chromatograf i í HPI.C na sloupci RP a vodná fáze se 1yo fi li zuje Získá se amorfní prášek N-(bydroxvkarhony 1 met. byl en) sul fnnyl - ( D) - cyk 1 ohexyl cr 1 ycyl pro lin-(6-amidino)-3-pikolylamidu

PAR-MS (M+H)⁺ = 509.

Průmyslová využitelnost

Derivát pept i d i ckébo p-am i d i nnhenzy 1 am i du pro výrobu farmaceutickýcb prostředků k léčení nemocí závislých na thrombinu.

JUDt. Ivan EOREČEK Acivo!<řii;;i a panen:ovn kancelář 160 00 sralo (-> f\i;, paste sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 100 4) Praha 6 Česká republika

Ji/ ···· • ·

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1 Derivát, peptidickébo p-am i d i nohenzy 1 am i du obecného vzorco T

MH

R¹ - SOp - A - R - NH - D - NH?· ( T) kde znamená

R¹ hydroxy]ovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku fl 1 ΙΩΡΩγι Ikylovou skupinu s 1 až 3 atomy ublíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 0 atomy uhlíku arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skuninu arylou. bet.eroary 1 ovou . R²000-( CHz 1 _n nebo R³R²N, kde R
2 _a p3 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku alkvlovou skupinu s 1 až. atomy 10 uhl íku. skupinu ary1ovou arvlalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhl íku v al kvlcuém podílu nebo společně alkylenovv řetězec se 2 až 7 atomv uhlíku. na který je popřípadě nakondenzována arylová nebo heteroarvlová skupina, nebo kterv obsahuje atom kys1 íku síry skupinu NH nebo popřípadě subst i t.uovaný atom dusíku a n znamená číslo 1,2.3 nebo 4

A zbvtek u aminnkvselinv obecného vzorce TT

R⁴

NH~

C. 00' (Til

R5 kde z n a m e ná

- 45 ·♦·· • · · · · • · ♦ · • · · · · « • · · • · · · · · ⁴

R⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 aš 7 atomy uhlíku. skupinu arylovou něho skupinu arylalkylovou s i až 3 atomy uhlíku v alkylovém podíle.

R⁵ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo skupinu eykoalkyl-CH?- se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém pnrliln, přičemž jedna skupina CHs je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NR^& , skupinu hicykloa 1 kyl - ( CHs 1 o . 1 , adamanty 1 - ( CH2) o - 1 .· ( CH3) 3S1-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu arylovou nebo arylalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovóm podílu, skupinu hetaroary1ovou, heteroarylalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

- v případě když R⁴ znamená atom vodíku - alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kde atom vodíku je nahrazen skupinou SR⁶, OR⁶ , CO-OR⁶, kde znamená R⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 3 at.omy uhlíku v alkylovém podílu nebo znamená R⁵⁵ skupinu C0NR⁷R⁸, kde R⁷ , R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 at.omy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 at.omy uhl íku, popřípadě akylovy řetězec se 3 až 6 at.omy uhl íku. nebo

R⁴ a R⁵ znamenají společně alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, který může obsahovat, nekondenzovaný ary1ovv zbytek.

cvkliekv zbvtek H-aminokvselinv obecného vzorce ITT

N- (ch₂ :

···· • · • · · · kde znamená m číslo 2, 3 nebo 4 a atom vodíku v kruhu může být nahrazen hydroxyskupinou nebo akylovon skupinou s 1 až 3 at.fímy uhl íku a v případě, že m znamená 3 nebo 4, může být. jedna skupina -CH2- kruhu nahrazena atomem kysl íku, síry. skupinou NH nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhl íku a/nebo mohou být, dva sousedící atomy vodíku zaměněny dvninon vazbou nebo nekondenzovaným i aromáty nebo methylenovým řetězcem se 4 až 6 atomy uhlíku,

D strukturní f ragment, obecného vzorce IV, V nebo VI

R⁹ atom fluoru. chloru, bromu, skupinu NO2 , R¹⁵0,

RlSOOC, Rl^OCHz, R¹⁵NHCO, R¹⁵NH, R¹⁵CONH nebo R¹ ^OOCCHof), přičemž R¹⁵ znamená at,om vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu benzylovou nebo fenylovou,

R¹⁰, R¹¹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy ub1íku, něho skupinu R¹⁵0, přičemž R⁹ a R¹⁹, popřípadě R¹¹ společně znamenají nakondenzovaný fenylenový kruh nebo alkylenový řetězec sestávající z 3 až 5 atomů uhlíku, ve kterém mohou být jeden nebo dva atomy uhlíku nahraženy atomem kyslíku,

R12 atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1 í ku » ···· • · • · · · _R13 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R¹⁵CO.

CFaCO, C2F5CO, R¹⁵OCH₂, r14

R¹⁵OOC, R¹⁵0CH2C0, Rl^OOCCO nebo R¹⁵NHC0C0, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, skupinu NO2, R15O, pi5f)_0C r15qch₂, R¹⁵CO, R¹⁵CONH, R¹⁵NHCO nebo Rl⁵OOCCH₂O a

W,X,Y,Z CH nebo atom dusíku, přičemž však nejméně jeden ze zbytku W, X, Y nebo Z znamená atom dusíku a kruh skupiny obecného vzorce VT muže být substituován jedním nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxvlovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, atom fluoru, chloru, bromu, skupinu S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu 0(CH2)nCOOR^, kde znamená n 1 až 4, a jeho stereo isnmery a sol i s fyziologicky vhodnými kysel inami, přičemž amidinová skuina může být. chráněna jednou nebo dvěma chránícími skupinami.

H₂N - D - CN

VII

H₂N - _D //'

NH (VIII }

NH₂

R¹- S0₂- A

NH

CN ix ) ···· ··

- 48 S0₂- A

NH //

C \

NH (*)

NHOH kde R¹ , A, B a D mají v nároku 1 uvedený význam, přičemž v obecném vzorci VTTT mohou být. amidinonové skupiny v monochránšné nebo hischráněné formě jako meziprodukty pro přípravu der i vát.ii pept. i d i ckého p- am i d i nobenzyt am i du obecného vzorce T nedle nároku 1.
3. Sloučeniny obsahující strukturní fragment, obecného vzorce XT 'NH- D-C nh₂ (xi;

NH kde D má v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát, pept. i d i ckého p-am i d i nobenzy 1 am i du obecného vzorce T podle nároku 1 pro boi nrot. i nemocem.