WO1996024609A1 - Thrombininhibitoren - Google Patents

Thrombininhibitoren Download PDF

Info

Publication number
WO1996024609A1
WO1996024609A1 PCT/EP1996/000472 EP9600472W WO9624609A1 WO 1996024609 A1 WO1996024609 A1 WO 1996024609A1 EP 9600472 W EP9600472 W EP 9600472W WO 9624609 A1 WO9624609 A1 WO 9624609A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
pro
aryl
mes0
amb
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/000472
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Seitz
Helmut Mack
Thomas Zierke
Hans-Joachim Böhm
Hans Wolfgang HÖFFKEN
Stefan Koser
Thomas Pfeiffer
Wilfried Hornberger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1995104504 external-priority patent/DE19504504A1/de
Priority claimed from DE1995106610 external-priority patent/DE19506610A1/de
Priority to MX9705970A priority Critical patent/MX9705970A/es
Priority to AU47875/96A priority patent/AU706834B2/en
Priority to BR9607412A priority patent/BR9607412A/pt
Priority to JP8523967A priority patent/JPH10513462A/ja
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to EP96903987A priority patent/EP0809651A1/de
Priority to US08/875,515 priority patent/US5932567A/en
Priority to EA199700155A priority patent/EA002767B1/ru
Publication of WO1996024609A1 publication Critical patent/WO1996024609A1/de
Priority to FI973282A priority patent/FI973282A0/fi
Priority to NO973657A priority patent/NO973657L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to peptidic p-amidino-benzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl residues, their preparation and their use as thrombin inhibitors.
  • EP 601 459, EP 672 658, WO 94/29336 and WO 95/23609 describe peptidic thrombin inhibitors.
  • the present invention relates to thrombin inhibitors of the formula I NH
  • R 1 S0 2 AB NH D I NH 2 and their stereoisomers and their salts with physiologically compatible acids, in which the amidine function can be in mono- or bisprotected form and in which the substituents have the following meanings:
  • R 1 OH, -CC 20 alkyl, -C-C 3 fluoroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl-Cx-Cio-alkyl, aryl, heteroaryl, R 2 OOC- (CH 2 ) n or R 3 R 2 N, where R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, -CC-alkyl, aryl, aryl -CC-C ⁇ o-alkyl or together a C -C 7 alkylene chain, to which an aryl or heteroaryl radical is optionally condensed is or which may contain a heteroatom (0, S, NH or substituted N) and n is the number 1, 2, 3 or 4,
  • R 4 is hydrogen, C 8 -C 8 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl or aryl-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 5 are hydrogen, C 8 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl-CH 2 -, where a CH, NR 6 2 group may be replaced in the ring by 0, S, Bicycloalkyl- (CH 2 ) 0 , ⁇ . A ⁇ amantyl- (CH 2 ) o- ⁇ .
  • R 4 and R 5 together form a C -C ⁇ alkylene chain which may contain a fused-on aryl radical
  • R 10 , R 11 are H - C 1 -C 4 -alkyl or R 15 0, where R 9 and R 10 or R 11 together form a fused-on phenylene ring or an alkylene chain consisting of 3 to 5 carbon atoms in which one or two carbon atoms can be replaced by oxygen,
  • R 12 is H or -CC 4 alkyl
  • R 13 C 1 -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, R 15 C0, CF 3 CO, CF 5 CO, R 15 0CH 2 , R 15 OOC, R 15 OCH 2 CO, R 15 OOCCO or R 15 NHCOCO means
  • R 14 H C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br, N0 2 , R 15 0, R 15 OOC, R 15 OCH 2 , R 15 NH, R 15 CONH, R 15 NH-CO or R 15 OOCCH 2 0 is and
  • W, X, Y, Z represent CH or N, but at least one of the radicals W, X, Y or ZN is and the ring in VI can be substituted by 1 or 2 of the following radicals: -C 4 alkyl, OH , OC 1 -C alkyl, CF 3 , F, Cl, Br,
  • aryl throughout refers to mono- or bicyclic aromatic groups containing 6 to 10 carbon atoms in the ring system, e.g. Phenyl or naphthyl, and can be provided with up to three identical or different substituents.
  • heteroaryl refers everywhere to 5- or 6-membered aromatic rings which can contain 1 or 2 heteroatoms such as N, 0 or S and to which an aryl ring, for example a phenyl ring, can be fused.
  • cycloalkyl means saturated cyclic hydrocarbon radicals having 3 to 7 carbon atoms, for example cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, the rings being substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl and OC 1 -C 4 alkyl could be.
  • R 1 OH, Ci-Cio-alkyl, CF 3 CH 2 , phenyl, naphthyl, phenyl-Ci-C 4 -alk (especially benzyl and phenethyl), naphthyl-C ! -C 4 alkyl, pyridyl, isoquinolyl, NH, C ⁇ -C 4 -mono- or Dialkyla ino, piperidinyl.
  • A Glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenyl or
  • Serine, homoserine, threonine, the carboxyl or hydroxyl group can be esterified or etherified by a C 1 -C 8 -alkylres.
  • the amino acids A are preferably in the D configuration.
  • the fragments are B beso • nders -configuration before.
  • R 9 Cl, Br, N0 2 , R 15 0, R 15 OOC, R 15 OCH 2 , R 15 NH, R 15 CONH or
  • R 15 is OOCCH 2 0, where R 15 is H, C 1 -C 6 -alkyl, benzyl or phenyl,
  • R 1 H ⁇ -C 4 -alkyl or R 15 0.
  • R 1 HO, CH 3 , CH 3 -CH 2 . CH 3 - (CH 2 ) 3 , CF 3 -CH 2 , phenyl, benzyl,
  • A Cyclohexylglycine or cyclohexylalanine, tetrahydropyran-4-ylglycine, tetrahydropyran-4-ylvaline, dicyclohexyl- or diphenylalanine or phenylalanine, the phenyl rings being substituted by up to 3 identical or different CH 3 O, CH 3 , HO, F or Cl radicals can be substituted, serine or tert. -Butylserine.
  • the amino acids are preferably in the D configuration.
  • Fragments B are preferably L-configured.
  • R 9 Cl, CH 3 O or HO
  • R 10 H, CE 3 or CH 3 0
  • R 1 OH, Ci-Cio-alkyl, CF 3 CH 2 , phenyl, naphthyl, phenyl-Ci-C 4 -alkyl (especially benzyl and phenethyl), naphthyl-C ⁇ -C 4 alkyl,
  • Pyridyl isoquinolyl, NH, C ⁇ -C 4 mono- or dialkylamino, piperidinyl.
  • the amino acids A are preferably in the D configuration.
  • Fragments B are preferably L-configured.
  • R 1 HO, CH 3 , CH 3 -CH 2 , CH 3 - (CH 2. 3 , CF 3 -CH 2 , phenyl, benzyl, phenethyl, pyridyl, (CH 3 ) 2 N, CH 3 -NH , NH 2 and piperidinyl,
  • A Cyclohexylglycine or cyclohexylanine, tetrahydropyran-4-ylglycine, tetrahydropyran-4-ylvaline,, dicyclohexyl- or diphenylalanine or phenylalanine, the phenyl rings passing through up to 3 identical or different CH 3 O, CH 3 , HO, F or Cl residues can be substituted, serine or ter. -Butylserine.
  • the amino acids are preferably in the D configuration.
  • the fragments B are preferably configured.
  • R 1 OH, Cx-Cio-alkyl, CF 3 CH 2 , phenyl, naphthyl, phenyl-C ⁇ -C-alkyl (especially benzyl and phenethyl), naphthyl-C 1 -C 4 alkyl,
  • Pyridyl isoquinolyl, NH 2 , -C 4 -C mono- or dial ylamino, piperidinyl.
  • the amino acids A are preferably in the D configuration.
  • Fragment B is preferably L-configured.
  • R 1 OH, Ci-Cio-alkyl, CF 3 CH 2 , phenyl, naphthyl, phenyl-C x -C 4 -alkyl (especially benzyl and phenethyl), naphthyl-C 1 -C 4 -alkyl, pyridyl, isoquinolyl, NH, -CC mono- or dialkylamino, piperidinyl.
  • A Glycine, alanine, valine, eucine, isoleucine, phenyl or
  • the amino acids are preferably in the D configuration.
  • the fragments B are preferably configured.
  • R ' CH 3 or CH 3 0
  • MeS0 2 - (D) Chg-Pro-NH- (6-am-2-Cl) -3-pic MeS0 2 - (D) Chg-Pro-NH- (2-am-4,6- (MeO) 2 -5-pyrim) methyl
  • AIBN Azobisisobutyrodintril on: A idino Ala: Alanine
  • Aze Azetidine carboxylic acid
  • Boc tert. -Butyloxycarbonyl Bz: benzyl
  • Chg cyclohexylglycine
  • Hyp hydroxyproline 2-ind: 2 indoline carboxylic acid
  • Leu Leucine napme: Naphthylmethyl
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Ph phenyl Phe: phenylalanine
  • proline pyr 3,4-pyrroline-2-carboxylic acid
  • Tbg tert. -Butylglycine
  • the invention further relates to the compounds of the formulas VII, VIII, IX and X,
  • the compounds of the formula I can be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerated acids.
  • acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid,
  • Aspartic acid 3-pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine.
  • the amidine function in the compounds I can be mono- or bis-protected by an amino protecting group. Cbz and BOC groups are particularly suitable as a protective group. The same applies to the amidine function in compounds VIII.
  • the compounds I can be prepared starting from the ⁇ -amino acid HA-OH or from the N-protected cyclic amino acid B-OH according to reaction schemes I or II.
  • R 16 H or C 1 -C 4 alkyl
  • R 17 C1-C4 alkyl, preferably methyl or t-3utyl
  • Ria N or
  • P is a protecting group, preferably t-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • the protected amino acids PA-OH and HB-OR 17 can be coupled to the dipeptide PAB-OR 17 and then, after splitting off P with R 1 S0 2 C1 or from R 17 , can be reacted with compounds of the formulas VII and VIII, where the reaction sequence is arbitrary.
  • R 1 -S0 2 -A-OH can also be used directly
  • HB NH DR 18 can be coupled to end product I or intermediate VII or IX.
  • amidine-containing intermediates are used in protected form in the above reaction sequences, the protective group (s) are split off at the final stage.
  • R 18 is an amide
  • Boc protective groups are removed hydrogenolytically with HCl / dioxane or CF 3 COOH / methylene chloride, Cbz protective groups or with HF.
  • the saponification of ester functions is carried out with NaOH or LiOH in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • t-Butyl esters are saponified with acids, for example CF 3 COOH.
  • reaction with the sulfonyl chlorides R 1 -S0 2 C1 in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine is carried out in organic solvents such as CH 2 CI 2 , THF or DMF.
  • organic solvents such as CH 2 CI 2 , THF or DMF.
  • the reaction is carried out in the presence of aqueous alkali metal hydroxide or carbonate solutions.
  • amidines are prepared from the nitrile precursors by the classic Pinner synthesis (R. Roger and DG Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) or preferably by a modified Pinner synthesis which proceeds via imino-thioester salts as an intermediate stage (H. Vieweg et al., Pharmacy 1984, 39, 226).
  • the catalytic hydrogenation of N-hydroxyamidines, which are accessible by adding hydroxylamine to the cyano group, with Raney Ni or Pd / C in alcoholic solvents also leads to amidines (BJ Broughton et al., J. Med. Chem. 1975, 18 , 1117).
  • the new compounds can continue to be used for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina, and for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC). They are also suitable for combination therapy with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
  • thrombin-dependent thromboembolic events such as deep venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APS
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, rectally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient per person is between about 10 and 2000 mg with oral administration and between about 1 and 200 mg with parenteral administration. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a depot form.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99 percent by weight.
  • nitrile was converted to the amidine via the thioamide step by known processes (DE 4121947). Starting from nitrile, 2.2 g of the thioamide were obtained.
  • the thioamide was dissolved in 150 ml of acetone and left at room temperature for 6 hours after the addition of 7 ml of methyl iodide. After the solvent had been stripped off, the amorphous residue was stirred with dry ether and then dried.
  • the S-methyl-thioimidic acid methyl ester hydroiodide was in
  • reaction mixture was poured into 300 ml of water and extracted several times with ether. After drying with Na 2 S0 4 and distilling off the ether, 6.8 g of yellowish remained Crystals that entered the subsequent reaction without further purification.
  • the compound obtained according to a) was dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran and 1.2 ml of water, and 11.2 g of triphenylphosphine were added in portions with stirring. The reaction mixture remained at room temperature overnight. After the solvent had been distilled off, the residue was taken up in 100 ml of ether, the triphenylphosphoxide which had precipitated out was filtered off with suction and the filtrate was adjusted to pH 2 with ethereal hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride was suction filtered, washed with ether and digested successively with toluene and hot isopropanol. 4.7 g (40%) of hydrochloride were isolated, mp: 253-256 ° C. (decomposition).
  • the aqueous phase was diluted with water and extracted several times with methyl tert-butyl ether.
  • the aqueous phase was with KHS0 4 solution. acidified and extracted 3 times with CH 2 C1 2 .
  • the oily residue was crystallized from diisopropyl ether / n-hexane (1/3). 28 g of white crystals, mp 145-148 ° C., were isolated.
  • Example 5d Analogously to Example 5d, the protective group was split off from the above Boc compound, reacted with methanesulfonic acid chloride and the cyano group was converted into the amidine. The acetate was isolated in the form of white crystals, mp. 250-256 ° C (dec.), FAB-MS: 465 (M + H + ).
  • Example 8 Analogously to Example 5d, the protective group was split off from the above Boc compound, reacted with methanesulfonic acid chloride and the cyano group was converted into the amidine. The acetate was isolated in the form of white crystals, mp. 149-150 ° C (dec.), FAB-MS: 465 (M + H + ).
  • Propanephosphonic anhydride 50% solution in ethyl acetate was added. The mixture was then stirred overnight at room temperature. The solution was diluted to 150 ml with CH 2 C1 2 , extracted successively with 20% sodium hydrogen sulfate solution and 5% citric acid solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The aqueous phases were back extracted three times with CH 2 C1 2 , the organic phase was dried, rotated in and used together with the main product in the subsequent reaction without further purification.
  • the crude product from a) was dissolved in 100 ml of CH 2 C1 2 and, after addition of 10 ml of 5M HCl in ether, stirred for 2 hours at room temperature (TLC control). After complete rotary evaporation in vacuo and codestillation with toluene in vacuo, the crude product was recrystallized from 200 ml of ethanol. This gave 5.03 g and again 0.3 g of product by concentrating the mother liquor. (80.4% of theory). After elemental analysis, the product was in the form of monohydrochloride.
  • the solution was extracted five times with 25 ml of 5% citric acid (according to the DC, there was no longer any diisopropylethylamine in the organic phase), the organic phase was washed several times with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. To minimize the by-product of propanephosphonic acid, the residue was taken up in ethyl acetate, extracted several times with saturated hydrogen carbonate solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. Yield 7.0 g of product solidified to foam (75% of theory).

Abstract

Es werden Thrombininhibitoren der Formel (I), worin R1, A, B und D die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen (I) eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Thrombininhibitoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische p-Amidino-benzyl- amide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresteπ, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Thrombininhibitoren.
EP 601 459, EP 672 658, WO 94/29336 und WO 95/23609 beschreiben peptidische Thrombininhibitoren.
Die vorliegende Erfindung betrifft Thrombininhibitoren der Formel I NH
R1 S02 A B NH D I NH2 sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, in denen die Amidinfunktion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen kann und worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
R1 OH, Cι-C20-Alkyl, Cι-C3-Fluoralkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, Aryl-Cx-Cio-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R2OOC-(CH2)n oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-Cιo-Alkyl, Aryl, Aryl-Cι-Cιo-Alkyl oder zusammen eine C -C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (0, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A: ein α-Aminosäurerest der Formel II
R4
I NH— C CO II
R5 worin
R4 Wasserstoff, C -C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Cι-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C3-C7- Cycloalkyl-CH2- , wobei eine CH2-Gruppe im Ring durch 0, S, NR6 ersetzt sein kann, Bicycloalkyl- (CH2)0,ι. Aάamantyl- (CH2)o-ι. (CH3) 3Si-Cι-C4 -Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-Alkyl, Heteroaryl oder Hetero- aryl-Cι-C3-Alkyl - falls R4 = H - ein Ci-Ca-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch SRό, OR6, CO-OR6 (R° = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3 -Alkyl) oder CONR7R8 (R7, R8 sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C1-C4-Alkyl, C3-C -Cycloalkyl bzw. zusammen eine C3-Cβ-Alkylenkette) ersetzt ist oder
R4 und R5 zusammen eine C -Cδ-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
Figure imgf000004_0001
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder Cι-C3-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH -Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-Cι-C4-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylenkette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können,
D: ein Strukturfragment der Formel IV, V oder VI
Figure imgf000004_0002
IV VI worin
R9 F, Cl, Br, N02, R150, R15OOC, R15OCH2, R15NH, R15CONH, R15NH-CO, oder R15OOCCH20 bedeutet, wobei R15, H, Cχ-C6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt,
R10, R11 H - C1-C4-Alkyl oder R150 bedeuten, wobei R9 und R10 bzw. R11 zusammen einen ankondensierten Phenylenring oder eine Alkylenkette bestehend aus 3 bis 5 Kohlen- Stoffatomen, in der ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann, bilden können,
R12 H oder Cι-C4-Alkyl ist,
R13 Cι-C4-Alkyl, Phenyl-Ci-C4-Alkyl, R15C0, CF3CO, C F5CO, R150CH2, R15OOC, R15OCH2CO, R15OOCCO oder R15NHCOCO bedeutet,
R14 H, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, N02, R150, R15OOC, R15OCH2, R15NH, R15CONH, R15NH-CO oder R15OOCCH20 ist und
W,X,Y,Z CH oder N darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z N ist und der Ring in VI durch 1 oder 2 der folgenden Reste substituiert sein kann: Cι-C4-Alkyl, OH, O-C1-C -Alkyl, CF3, F, Cl, Br,
S-C1-C -Alkyl, 0(CH2)n COOR6 (n = 1-4).
Der Begriff "Aryl" bezeichnet überall mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem enthalten, z.B. Phenyl oder Naphthyl, und mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten versehen sein können.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich überall auf 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, die 1 oder 2 Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können und an die ein Arylring beispielsweise ein Phenylring ankondensiert sein kann.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet gesättigte cyclische Kohlen¬ wasserstoffreste mit 3 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl, wobei die Ringe durch Halogen, C1-C4-Alkyl und O-C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungsgruppen Ia bis Ig:
Figure imgf000006_0001
Hierin haben die Substituenten R und die Fragmente A und B folgende Bedeutungen:
R1: OH, Ci-Cio-Alkyl, CF3CH2, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-Ci-C4-Alk (besonders Benzyl und Phenethyl) , Naphthyl-C!-C4-Alkyl, Pyridyl, Isochinolyl, NH , Cι-C4-Mono- bzw. Dialkyla ino, Piperidinyl.
A: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenyl- bzw.
Cyclohexylglycin, Phenyl- bzw. Cyclohexylalanin, Tetrahydro pyranylglycin, Tetrahydropyranylvalin, α-Methyl-cyclohexyl¬ alanin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexylalanin, wobei in den Resten vorhandene Phenylringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C1-C4-Alkyl-, O-C1-C4-Alkyl-, OH-, F-, Cl- oder COOR6-Reste substituiert sein können, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, wobei das N-Atom gewünschtenfalls eine oder zwei Alkylgruppen tragen kann od Teil eines C4-C8-Ringes ist. Serin, Homoserin, Threonin, wob die Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe durch einen Cι-C8-Alkylres verestert bzw. verethert sein kann.
Die Aminosäuren A liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000006_0002
Die Fragmente B liegen beso •nders -konfiguriert vor. R9: Cl, Br, N02, R150, R15OOC, R15OCH2, R15NH, R15CONH oder
R15OOCCH20 bedeutet, wobei R15, H, Ci-Cβ-Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt,
R1 : H < Cι-C4-Alkyl oder R150 .
Besonders bevorzugt sind die Substituenten R und die Fragmente A und B mit folgenden Bedeutungen:
R1: HO, CH3, CH3-CH2. CH3-(CH2)3, CF3-CH2, Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, Pyridyl, (CH3)2N, CH3-NH, NH2 und Piperidinyl,
A: Cyclohexylglycin oder Cyclohexylalanin, Tetrahydropyran-4-yl- glycin, Tetrahydropyran-4-yl-valin, Dicyclohexyl- bzw. Diphenylalanin oder Phenylalanin, wobei die Phenylringe durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene CH3O, CH3, HO, F oder Cl- Reste substituiert sein können, Serin oder tert. -Butylserin. Die Aminosäuren liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
B:
Figure imgf000007_0001
Die Fragmente B liegen bevorzugt L-konfiguriert vor.
R9: Cl, CH3O oder HO
R10: H, CE3 oder CH30
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Hierin haben der Substituent R1, die Fragmente A und B und X fol¬ gende Bedeutungen:
R1: OH, Ci-Cio-Alkyl, CF3CH2, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-Ci-C4-Alkyl (besonders Benzyl und Phenethyl) , Naphthyl-Cι-C4-Alkyl,
Pyridyl, Isochinolyl, NH , Cχ-C4-Mono- bzw. Dialkylamino, Piperidinyl.
A: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenyl- bzw. Cyclohexylglycin, Phenyl- bzw. Cyclohexylalanin, Tetrahydro- pyranylglycin, Tetrahydropyranylvalin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexylalanin, wobei in den Resten vorhandene Phenyl¬ ringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C3.-C4- Alkyl-, O-C1-C -Alkyl-, OH-, F-, Cl- oder COOR6-Reste substi- tuiert sein können, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, wobei das N-Atom gewünschtenfalls eine oder zwei Alkylgruppen tragen kann oder Teil eines C -C8-Ringes ist, Serin, Homoserin, Threonin, wobei die Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe durch einen Ci-Cβ-Alkylrest verestert bzw. verethert sein kann.
Die Aminosäuren A liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000008_0001
Die Fragmente B liegen bevorzugt L-konfiguriert vor.
X: CH oder N.
Besonders bevorzugt sind der Substituent R1, die Fragmente A und B und X mit folgenden Bedeutungen:
R1: HO, CH3, CH3-CH2, CH3-(CH2.3, CF3-CH2, Phenyl, Benzyl, Phen¬ ethyl, Pyridyl, (CH3)2N, CH3-NH, NH2 und Piperidinyl,
A: Cyclohexylglycin oder Cyclohexylanin, Tetrahydropyran-4-yl- glycin, Tetrahydropyran-4-yl-valin, , Dicyclohexyl- bzw. Diphenylalanin oder Phenylalanin, wobei die Phenylringe durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene CH3O, CH3, HO, F oder Cl- Reste substituiert sein können, Serin oder ter . -Butylserin. Die Aminosäuren liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000009_0001
Die Fragmente B liegen bevorzugt -konfiguriert vor.
X: CH oder N
oder
in den Verbindungen Ic, Id und le haben die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen:
R1: OH, Cx-Cio-Alkyl, CF3CH2, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-Cχ-C -Alkyl (besonders Benzyl und Phenethyl) , Naphthyl-C1-C4-Alkyl,
Pyridyl, Isochinolyl, NH2, Cι-C4-Mono- bzw. Dial ylamino, Piperidinyl.
A: Cyclohexylglycin oder Cyclohexylanin, Tetrahydropyranyl- glycin, Tetrahydropyranylvalin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexyl- alanin, mit 2 bis 3 gleichen oder verschiedener- Resten der
Gruppe CH30, CH3, HO, F oder Cl substituiertes Phenylalanin oder Serin oder tert. -Butylserin.
Die Aminosäuren A liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
B:
Figure imgf000009_0002
Das Fragment B liegt bevorzugt L-konfiguriert vor.
X: CH oder N
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Hierin haben die Substituenten R, die Fragmente A und 3 und X folgende Bedeutungen:
R1: OH, Ci-Cio-Alkyl, CF3CH2, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-Cx-C4-Alkyl (besonders Benzyl und Phenethyl) , Naphthyl-C1-C4-Alkyl, Pyridyl, Isochinolyl, NH , Cι-C -Mono- bzw. Dialkylamino, Piperidinyl.
A: Glycin, Alanin, Valin, eucin, Isoleucin, Phenyl- bzw.
Cyclohexylglycin, Phenyl- bzw. Cyclohexylalanin, Tetrahydro- pyran-4-yl-glycin, Tetrahydropyran-4-yl-valin, α-Methyl- cyclohexylalamin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexylalanin, wobei i den Resten vorhandene Phenylringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C1-C4-Alkyl- , 0-Cχ-C4-Alkyl-, OH-, F-, Cl- oder COOR6-Reste substituiert sein können, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, wobei das N-Atom gewünschtenfalls eine oder zwei Alkylgruppen tragen kann oder Teil eines C4-C8-Ringes ist, Serin, Homoserin, Threonin, wobe die Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe durch einen Ci-Ca-Aikylrest verestert bzw. verethert sein kann.
Die Aminosäuren liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000010_0002
Die Fragmente B liegen bevorzugt -konfiguriert vor.
R' : CH3 oder CH30
X: CH oder N Folgende Substanzen seien speziell genannt:
MeS02- (D) -α-Me-Cha-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
EtS02- (D,L) -Cog-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb EtS02- (D) - (3, 4-Dimethoxy) Phe-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D,L) - (l-Tetralinyl)Gly-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D,L) -Dpa-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D, ) - (Dibenzosuberyl)Gly-Pro-NH- (2-MeO) -4 -amb
EtS02- (D) - (4 -Methoxy) Phe-Pro-NH- (2 MeO) -4-amb MeS02- (D,L) - (3,4, 5 -Trimethoxy) Phe-Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb
CF3S02- (D) - (4 -Chlor) Phe-Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb
CF3S02- (D,L) - (Me3Si)Ala-Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb
MeS0 - (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
CF3CH2S0 - (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb MeS02- (D) -Phe-Aze-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D) - (tert. -Butyl) Ser-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D) -Cha-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
Bz-S02- (D) -Cha-Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb n-Bu-S02- (D) -Cha-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb HO-SO2- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
H2N-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
H2N-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2 -MeO) -4-amb
HOOC-CH2-CH2-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
2-Naphth. -S02- (D) -Phe-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb MeS02- (D,L) - (ß - Phenyl ) Pro- Pro -NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D) -Chg-Aze-NH- (2 -MeO) -4-amb
MeS02- (D) -Chg-Pic-NH- (2-MeO) -4-amb
MeS02- (D) -Chg-Hyp-NH- (2-MeO) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pyr-NH- (2-MeO) -4-amb EtS02- (D) -Chg- (N-cyclopropyl)Gly-NH- (2 -MeO) -4-amb MeS0 - (D) -Chg-1-Tic-NH- (2-MeO) -4-amb MeS02- (D) -Chg-2-Ind-NH- (2 -MeO) -4-amb MeS02- (D) -Chg-2-Phi-NH- (2-MeO) -4-amb EtS02- (D) -Chg- (Cyclo) eu-NH- (2 -MeO) -4-amb Pro-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-iPrO) -4-amb
Ph-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2 -OH) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-OCH2-COOH) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-NH-COMe) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-NH2) -4-amb EtS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-COOH) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-COOMe) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2-CH2OH) -4-amb EtS0 - (D) -Chg-Pro-NH- (2-C1) -4-amb HO-SO2- (D) -Chg-Pro-NH- (2-Br) -4-amb H2N-S02- (D) -Chg-Pro-NH- (2, 6 -Dimethoxy) -4-amb MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (2, 3-Dimethoxy) -4-amb EtS02- (D) -Chg-Pro-NH- (3-MeO) -4-amb HOS02- (D) -Chg-Pro-NH- (3-OH) -4-amb
CF3SO2- (D) -Chg-Pro-NH- (3-iPrO) -4-amb
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (3-C1) -4-amb
ΞtS02- (D) -Chg-Pro-NH- (4-am) -napme MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(Me)
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(COOH)
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb (COOMe)
MeS02- (D) -Phe-Pro-NH-4-amb(CH2OH)
MeS02- (D) -Phe-Pro-NH-4-amb(CO-CH2Ph) MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(CO-CF3)
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(CHO)
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(COCH2OH)
MeS02- (D) -Chg-Pro-NH-4-amb(COCONHCH3)
MeS0 - (D)Phe-Pro-NH- (6-am) -3-pic MeS02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am) -2-pic
MeSθ2~ (D)Phe-Pro-NH- (2-am-5-pyrim)methyl
MeS02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-2-pyrim)methyl
MeS02- (D)Phe-Pro-NH- (6-am-2-MeO)-3-pic
MeSθ2~ (D)Phe-Pro-NH- (2-am-5-pyraz)methyl EtS02- (D) Phe-Pro-NH- (6-am-2-F)-3-pic
CF3-CH2-SO2- (D)Phe-Pro-NH- (6-am-2-OH)-3-pic n-BuS02- (D) -Phe-Pro-NH- (6-am-2-BzO) -3-pic n-BuS02- (D) -Phe-Pro-NH- (6-am-2-OH) -3-pic n-0ctyl-S02- (D) -Phe-Pro-NH- (6 -am-2-i-PrO) -3-pic Benzyl-S02- (D) -Phe-Pro-NH- (6-am-2 -OCH2COOM) e-3 -pic i-Propyl-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-6-Cl) -2-pic
Phenyl-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-3-Me0) -2 -pic
2-Naphthyl-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-3-OH) -2-pic
3-Pyridyl-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-3-Me) -2-pic 2-Thienyl-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-4-Me) -2-pic
N-Piperidinyl-Sθ2~ (D) Phe-Pro-NH- (5-am-3-MeO) -2-pic
H N-S02- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-4 , 6-Cl2 - 2 -pyrim) methyl
Me2N-S02- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-4,6- (OH) 2-5 -pyrim) methyl
EtHN-S02- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-4 , 6-Cl2-5 -pyrim) methyl MeS02- (D)Phe ( 4 -OMe) -Pro-NH- (2-am-4, 6-Me2-5 -pyrim) methyl
MeS02- (D) Phe (3-OMe) -Pro-NH- (5-am-4, 6- (OH) -2 -pyrim) methyl
MeS0 - (D) Phe ( 4 -Cl) -Pro-NH- (5-am-4, 6-Me2 -2 -pyrim) methyl
MeS02- (D) Cha-Pro-NH- (6-am) -3-pic
MeS02- (D)Cha-Pyr-NH- (6-am)-3-pic MeS02-(D) Cha-Pro-NH- (5-am)-2-pic
MeSθ2~ (D) Cha-Pro-NH- (2-am-5 -pyrim) methyl
MeSθ2~ (D) Cha-Pro-NH- (5-am-2 -pyrim) methyl
MeS02-(D) Cha-Pro-NH- (6-am-2-Me) -3-pic
MeS02- (D)Cha-Pro-NH- (6-am-2-Me0)-3-pic MeS02- (D)Cha-Pro-NH- (6-am-2-Cl)-3-pic
MeS02- (D)Cha-Pro-NH- (2-am-4, 6- (MeO) -5-pyrim)methyl
MeS02- (D)Cha-Pro-NH- (5-am-4, 6- (MeO)2-2-pyrim)methyl MeS02- (D)Cha-Pro-NH- (2-am) -5-pyraz
MeS0 - (D)Chg-Pro-NH- (6-am)-3-pic
MeS0 - (D)Chg-Pyr-NH- (6-am) -3-pic
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (5-am) -2-pic MeS02- (D)Chg-Pro-NK- (2-am-5-pyrim)methyl
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (5-am-2-pyrim)methyl
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (6-am-2-Me)-3-pic
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (6-am-2-MeO) -3-pic
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (6-am-2-Cl) -3-pic MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (2-am-4,6- (MeO)2-5-pyrim)methyl
MeS02- (D)Chg-Pro-NH- (5-am-4,6- (MeO)2-2-pyrim)methyl
MeS02- (D)Dpa-Pro-NH- (6-am)-3-pic
MeS02- (D)Dpa-Pro-NH- (2-am-5-pyrim)methyl
MeS0 - (D)Dpa(4,4'-MeO)-Pro-NH- (6-am)-3-pic MeS02- (D)Dpa(4,4'-Cl2)-Pro-NH-(6-am)-3-pic
MeS02- (D,L)Phg(3,4-Cl2)-Pro-NH- (5-am) -2-pic
MeS02- (D , L) Phg (3 , 4 -Cl ) -Pro-NH- (5-am) -2 -pyrim) methyl
MeS02- (D) Tbg-Pro-NH- (6-am-2-MeO) -3 -pic
MeS02- (D)Asp(OH)-Pro-NH- (2-am-4,6-Cl2-5-pyrim)methyl MeSθ2~ (D)Asp (OMe)-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
MeS0 - (D)Asp(OMe)-Pro-NH- (6-am-2-Me) -3-pic
MeS0 - (D)Asp(OtBu)-Pro-NH- (6-am)-3-pic
MeS0 ~ (D)Asp(OtBu) -Pro-NH- (5-am-2-pyrim)methyl
MeSθ2- (D)Phe-Aze-Pro-NH-(5-am) -2-pic MeS02- (D)Phe-Aze-Pro-NH- (2-am-4,6- (MeO)2-5-pyrim)methyl
MeS02- (D)Phe-Pip-Pro-NH- (6-am)-3-pic
MeS02- (D)Phe-Pip-Pro-NH- (2-am-5-pyrim)methyl l-Naphthyl-S02-Gly-Pro-NH- (5-am-)2-pic
1-Naphthyl-S0 -Gly-Pro-NH- (6-am-2-Me)-3-pic HOOC- (CH2)3-S02- (D)Chg-Pro-NH-(6-am)-3-pic
HOOC-(CH2)3-S02- (D)Chg-Pro-NH-(5-am)-2-pic
MeS0 - (D)Ser (t-Bu)-Pro-NH- (6-am) -3-pic
MeS02- (D)Ser(t-Bu)-Pro-NH- (5-am)-2-pic
H03S- (D)Chg-Pro-NH- (6-am)-3-pic MeS02-TMSiA-Pro-NH- (6-am) -3-pic
Folgende Substanzen seien vorzugsweise genannt:
1. MeS02- (D) - (4-Methoxy)Phe-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
2. MeS02-(D) -Chg-Pro-NH-4-amb(Me) 3. MeS02-(D) -Cha-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
4. MeS02- (D,L) -Dpa-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
5. MeS02- (D) -Phe-Pro-NH- (6-am) -3-pic
6. MeS02-(D) -Chg-Pro-NH- (6-am) -3-pic
7. MeS02- (D) -Chg-Pro-NH- (5-am) -2-pic 8. MeS02-(D) -Cha-Pyr-NH- (6-am) -3-pic
9. MeS02- (D) -Chg-Pyr-NH- (6-am) -3-pic
10. HOOC-CH2-S02-(D) -Cha-Pro-NH- (6-am) -3-pic Abkürzungsverzeichnis :
AIBN: Azobisisobutyrodintril am: A idino Ala: Alanin
4-amb: 4-Amidinobenzyl
Asp: Asparaginsäure
Aze: Azetidincarbonsäure
Boc: tert. -Butyloxycarbonyl Bz: Benzyl
Cbz: Benzyloxycarbonyl
Cha: Cyclohexylalanin
Chg: Cyclohexylglycin
Cog: Cyclooctylglycin Cpa: Cyclopentylalanin
(Cyclo)Leu: 1-Aminocyclohexancarbonsäure
DCM: Dichlormethan
Gly: Glycin
Hyp: Hydroxyprolin 2-Ind: 2 Indolincarbonsäure
Leu: Leucin napme: Naphthylmethyl
NBS: N-Bromsuccinimid
Ph: Phenyl Phe: Phenylalanin
2-Phi: 2-Perhydroindolcarbonsäure pic: picolyl
Pip: Pipecolinsäure
Pro: Prolin Pyr: 3,4-Pyrrolin-2-carbonsäure pyrim: pyrimidyl pyraz: pyrazinyl
Tbg: tert. -Butylglycin
1-Tic: 1-Tetrahydroisochinolincarbonsäure 3-Tic: 3-Tetrahydroisochinolincarbonsäure
TMSiA: Trimethylsilylalanin
4 - amb (R13 ) bedeutet die Struktur
Ri
Figure imgf000014_0001
NH. Gegenstand der Erfindung sind weiter die Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX und X,
NH H2N D CN VII H2N Q c VIII
\
NH
R1 S02 A B NH D CN IX
NH
R1 SOn A B NH D C 7 X " \
NHOH worin R1, A, B und D die angegebene Bedeutung besitzen und wobei in Formel VIII und in Formel I die Amidinfunktion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen können. Die Zwischen¬ produkte sind neu, dienen zur Herstellung der Verbindungen I und sind wertvolle Bausteine für die Synthese von Serinprotease- Inhibitoren.
Das Strukturfragment der Formel XI
0
Figure imgf000015_0001
ist neu und als Bestandteil von Serinprotease-Inhibitoren und insbesondere von Thrombin-Inhibitoren wertvoll.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Wein¬ säure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernstein- säure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure,
Asparaginsäure, 3renztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.
Die Amidinfunktion in den Verbindungen I kann durch eine Amino- schutzgruppe mono- oder bisgeschützt sein. Als Schutzgruppe eignen sich besonders Cbz- und BOC-Gruppen. Dasselbe gilt für die Amidinfunktion in den Verbindungen VIII. Die Verbindungen I lassen sich ausgehend von der α-Aminosäure H-A-OH bzw. von der N-geschützten cyclischen Aminosäure B-OH nach Reaktionsschemata I bzw. II herstellen.
Schema I
Figure imgf000016_0001
Schema II
Figure imgf000016_0002
In den vorstehenden Reaktionsschemen bedeuten R16 = H oder C1-C4-Alkyl, R17 = C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder t-3utyl, Ria = N oder
^NH2 ® XΘ — c (X = Cl, Br, J, CH3COO)
^NH2
^NH ^ N-P ^O
— c — c — c
Figure imgf000017_0001
und P eine Schutzgruppe, bevorzugt t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz) .
Alternativ können die geschützten Aminosäuren P-A-OH und H-B-OR17 zum Dipeptid P-A-B-OR17 gekuppelt werden und anschließend nach Abspaltung von P mit R1S02C1 bzw. von R17 mit Verbindungen der Formel VII bzw. VIII umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge beliebig ist.
R1-S02-A-OH kann auch direkt mit
H B NH D R18 zum Endprodukt I bzw. Zwischenprodukt VII bzw. IX gekuppelt werden.
Werden Amidin-haltige Zwischenprodukte in geschützter Form bei den vorstehenden Reaktionssequenzen eingesetzt, so werden die Schutzgruppe (n) auf der Endstufe abgespalten.
Ist R18 ein Amid, kann, nach der Verknüpfung zu
P A B NH CH2 D— CONH2 bzw . R1 S02 A B NH CH2 D CONH2
zum Nitril und daraus weiter zum Amidin umgesetzt werden.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen werden nach Standard- bedingungen der Peptidchemie durchgeführt (s. M. Bodansky, A. Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1084) .
Boc-Schutzgruppen werden mit HCl/Dioxan oder CF3COOH/Methy- lenchlorid, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit NaOH oder LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. t-Butylester werden mit Säuren, z.B. CF3COOH, verseift.
Die Umsetzung mit den Sulfonylchloriden R1-S02C1 in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diiso- propylethylamin erfolgt in organischen Lösungsmitteln wie CH2CI2, THF oder DMF. Im Falle freier Carbonsäurefunktionen wird in Gegenwart wäßriger Alkalimetallhydroxid- oder -carbonat-Lösungen umgesetzt.
Die Herstellung der Amidine aus den Nitrilvorstufen erfolgt nach der klassischen Pinner-Synthese (R. Roger u. D.G. Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) oder bevorzugt nach einer modifizierten Pinner-Synthese, die über Imino-thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg u.a., Pharmazie 1984, 39, 226). Die kataly- tische Hydrierung von N-Hydroxyamidinen, die durch Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe zugänglich sind, mit Raney Ni bzw. Pd/C in alkoholischen Lösungsmitteln führt ebenfalls zu Amidinen (B.J. Broughton u.a., J. Med. Chem. 1975, 18, 1117).
Die neuen Verbindungen lassen sich zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolisehen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogen- aktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit.
Weitere Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängi¬ ger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombi - induzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzhei¬ mer) , die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.
Ihr besonderer Vorteil liegt darin, daß sie auch nach oraler Gabe wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi- toneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg¬ liche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll¬ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff nor a- lerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent.
Beispiel 1
N-Methyls lfonyl- (D) -phenylalanyl-prolin- (2-methoxy-4-amidino) - benzylamid-acetat
(a) 3-Nitro-4-methyl-benzonitril
zu 1 1 rauchender Salpetersäure wurden bei -10°C innerhalb von 90 min 399 g (2,56 Mol) 4-Methylbenzonitril gegeben. 1 h nach Zugabe wurde das Gemisch auf 2,5 1 Eiswasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfiel, der über eine Filternutsche abgetrennt und mit Wasser pH-neutral gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 363 g (88 %) . iH-NMR (CDC13; δ in ppm) : 8,3 (d,lH); 7,8 (dd, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) ; 2,7 (s, 3H)
(b) 3-Amino-4-methyl-benzonitril
120 g 3-Nitro-4-methyl-benzonitril wurden in 1,2 1 EtOH suspendiert und in Gegenwart von 7 g Pd/C (10 %) mit 50 1 Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgezogen. Man erhielt 95 g reines Produkt (97 %) • iH-NMR (DMSO-d6; δ in pp ) : 7,1 (dd, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,85 (dd, 1H) ; 5,35 (s, 2H, NH2) ; 2,15 (s, 3H) (c) 3-Hydroxy-4-methyl-benzonitril
Zu 85 g (0,72 Mol) 3-Amino-4-methyl-benzonitril in 1,8 1 6N HCl wurde bei 0-5°C innerhalb von 0,5 h eine Lösung von 49,2 g (0,72 Mol) NaN02 in 217 ml Wasser getropft. Man rührte anschließend weitere 30 min bei 0-5°C und dann noch 1 h bei Siedetemperatur. Nach Erkalten der Lösung wurde das Produkt mit Essigester und daraus in Form des Phenolats mit eiskalter 5N NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit 6N HCl auf pH3 angesäuert und das Produkt mit Essigester extrahiert. Man erhielt 41 g (43 %) . !H- MR (DMSO-d6; δ in ppm): 10,3 (S, OH); 7,25 (dd, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,1 (dd, 1H) ; 2,20 (s, 3H)
(d) 3-Methoxy-4-methyl-benzonitril
15 g (0,11 Mol) 3-Hydroxy-4-methyl-benzonitril, gelöst in 30 ml DMF, wurden zu einer Suspension aus 0,11 Mol NaH und 30 ml DMF getropft und so lange gerührt, bis keine H2-Ent- Wicklung mehr zu beobachten war. Dann tropfte man 10,6 ml
(0,17 Mol) Methyliodid zu und rührte 1 h bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde auf Eiswasser gegossen und das Produkt mit Ether/Essigester 7:1 extrahiert. Nach Abziehen des Lösungs¬ mittels begann das Produkt langsam zu kristallisieren. Man erhielt 14,8 g (89 %) . iH-NMR (CDC13; δ in ppm): 7,2 (m, 2H) ; 7,02 (s, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) .
(e) 4-Brommethy-3-methoxy-benzonitril
14,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-4-methyl-benzonitril wurde in 210 ml 1, 2-Dichlorethan gelöst, portionsweise innerhalb 1 h mit 19,1 g(0,ll Mol) NBS in Gegenwart katalytischer Mengen Azo- bisiso-butyronitril bei 82°C bromiert und nach beendeter Zu¬ gabe weitere 30 min bei 82°C gerührt. Nach Zugabe von n-Hep- tan wurde ausgefallenes Succinimid abgetrennt und das
Lösungsmittel abgezogen. Die Ausbeute betrug 18,5 ( 82 %) . iH- MR (DMSO-d6; δ in ppm): 7,60 (dd, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 4,68 (s, 2H) ; 3,96 (S, 3H)
(f) 4-Phthalimidomethyl-3-methoxy-benzonitril
24,4 g (108 Mol) 4-Brommethyl-3-methoxy-benzonitril, gelöst in 125 ml DMF und 20,0 g Kaliumphthalimid wurden 24 h bei Raumtemperatur und danach 1 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser gegossen, wobei das Produkt als Feststoff ausfiel. Man erhielt 21,5 g (68 %) . iH-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 7,9 (m, 4H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,35-7,25 (m, 2H) ; 7,78 (S, 2H) ; 3,92 (s, 3H)
(g) 4-Aminomethy1-3- ethoxy-benzonitri1
Zu 21,2 g (73 mMol) 4-Phthali idornethy1-3-methoxy-benzoni- tril, gelöst in 290 ml THF, wurden 10,6 ml Hydrazinhydrat gegeben und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropfte man 180 ml 2N HCl zu und zog das Lösungsmittel nach 1,5 h voll- ständig ab. Der Rückstand wurde in MTBE aufgenommen, mit IN HCl extrahiert, mit 2H NaOH auf pH-9-10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhielt 8,0 g (68 %) Produkt. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm) : 7,55 (dd, 1H) ; 7,40 (dd, 1H; 7,37 (d, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,70 (s, 2H) ; 2,5-1,6 (NH2) .
(h) Boc-prolin- (4-cyano-2-methoxy) -benzylamid
16,0 g Boc-Prolin (50 mMol), gelöst in 80 ml THF, wurden mit 5,7 g Hydroxysuccinimid und 10,2 g DCC in Methylenchlorid 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 8,0 g (50 mMol) 4-Aminomethyl-3-methoxy-benzolnitril, gelöst in 50 ml THF, bei 0°C hinzugetropft und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit dem gleichen Volumen Essigester versetzt und mit kalter 5 %iger NaHS04-Lösung sowie gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Man erhielt 11,5 g (65 %) Produkt. iH- MR (DMSO-d6; δ in ppm): 8,38 (m, NH) ; 7,50-7,35 (m, 3H) ; 4,40-4,05 (m, 3H, N-CH2-Ar/ N-CH-CO); 3,87 (s, OCH3) ; 3,50-3,25 (m, 2H, N-CH2) ; 2,2,5-2,00 (m, 1H) ; 1,90-1,65 (m, 3H) ; 1,40 und 1,30 (2s; 9H)
i) Prolin- (2-methoxy-4-cyano) -benzylamid
11,4 g (31,7 mMol) Boc-Prolin- (2-methoxy-4-cyano) -benzylamid wurden in 130 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 5°C mit HCl gesättigt. Nach 2 h war die Boc-Gruppe vollständig abge¬ spalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einge¬ setzt. iH- MR (DMSO-d6; δ in ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 7,50 (d, 1H; 7,42 (dd, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 4,40-4,20 (m, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,20 (m, 2H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,00-1,80 (m, 3H) (j) Boc- (D) - (4-methoxy) -phenylalanyl-prolin- (2-methoxy-4 -cyano) - benzylamid
1,55 g (5,25 mMol) Boc- (D) -Phe(4-OMe) -OH; 3,9 ml Diisopropyl- ethylamin und 1,55 g (5,25 mMol) Prolin- (2-methoxy-4-cyano) - benzyl midhydrochlorid wurden bei -5°C mit 4,4 ml (5,9 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50 %ig in Essigester) in 35 ml Methylenchlorid vereinigt und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reak¬ tionsgemisch wurde nacheinander mit IN NaOH, IN HCl und ge- sättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels blieben 2,4 g eines Fest¬ stoffes zurück. !H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 8,72 und 7,87 (t, 2H) ; 7,42 (1H; 7,35 (m, 3H) ; 7,15 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H) ; 7,00+6,70 (2d) 1H; 4,40-4.10 (m, 4K) ; 3,85 (s, 3H; 3,70 (s, 3H) ,- 3,05-2,55 (m, 4H) ; 1,95-1,55 (m, 4H) ; 1,2 (s, 9H)
(k) (D) - (4-Methoxy) -phenylalanyl-prolin- (2-methoxy-4-amidino) - benzylamid-dihydrochlorid
Das Nitril wurde nach bekannten Verfahren (DE 4121947) über die Stufe des Thioamids zum Amidin umgesetzt. Ausgehend von Nitril erhielt man 2,2 g des Thioamids. iH-NMR (DMSO-d6; δ in ppm) : 9,85 (s, 1H) ; 9,45 (s, 1H) ; 8,65/7,85 (2t, 1H) ; 7,55-6,65 (m, 7H, Ar-H) ; 4,40-4,10 (m, 4H) ; 3,86/3,85 (2s, 3H) ; 3,71/3,70 (2s, 3H) ; 3,05-2,60 (m, 4H) ; 2,10-1,55 (m, 4H) ; 1,35-1,10 (s, 9H)
Ausgehend von 2,2 g des Thioamids erhielt man durch Umsetzung mit Methyliodid und methanolischer Ammoniaklösung nach säu- lenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/MeOH 9:1) 1,7 g des Amidins als Hydroiodid. 1H-NMR
(DMSO-d6,- δ in ppm) : 9,28 (s, 2H) ; 8,87 (s, 2H) ; 8,75/7,95 (st, 1H); 7,40-6,65 (m, 7H, Ar-H); 4,45-4,10 (m, 4H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,7-3,4/3,0-2,6 (m, 4H) ; 1,95-1,55 (m, 4H); 1,30/1,22 (2s, 9H) . Das Amidin-Hydroiodid wurde über einen Ionenaustauscher IRA 420 in das Amidin-Hydrochlorid überführt, dann in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0-5°C mit HCl gesättigt. Nach 1 h Rühren wurde das Lösungsmittel abgezogen. Man erhielt 1,0 g des Amidins als Dihydrochlorid. FAB-MS (M+) = 453
!H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm):9,50 (5 (breit), 2H) , 9,25 (s (breit), 2H) , 8,85-8,65 (breites Signal, 3H) ; 7,40 (ε, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4.35-4,10 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,75-3,55 (m, 2H) , 3,20-2,80 (m, 2 H) , 1,90-1,40 ( , 4H) (1) N-Me hylsulfonyl- (D) - (4-methoxy) -phenylalanyl-prolin- (2-methoxy-4-amidino) enzylamid-acetat
Zu einer Lösung von 0,9 g (2 mMol) des vorstehenden Amidino- Hydrochlorids in 20 ml Pyridin gab man bei 0°C 0,23 g
(2 mMol) Methansulfonsäurechlorid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2C12) Methanol/50 %ige Essigsäure, 45/5/1,5/. Das Eluat der einheitlichen Fraktionen wurde abdestilliert, gegen Ende mit Toluol als Zusatz, und der Rückstand gefriergetrock¬ net. Es wurden 0,5 g Acetat als weißes amorphes Pulver erhal¬ ten. FAB-MS: 531 (M+) .
Beispiel 2
N-Methylsulfonyl- (D) -phenylalanyl-prolin- (α-methyl-4 -amidino) - benzylamid
(a) N- (p-Cyanobenzyl) -benzophenonimin
Zu einer Lösung von 150 g (0,8 Mol) 97 %igem Benzophenonimin und 144,8 g (0,74 Mol) p-Cyano-benzylbromid in 450 ml Aceto- nitril gab man 270 g (2,0 Mol) wasserfreies K2C03 und ließ bei Raumtemperatur 6 h rühren. Nach Absaugen der anorganischen Salze wurde das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Essig¬ ester extrahiert. Die organische Phase wurde 2 x mit Wasser gewaschen, über a2Sθ4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Nach digerieren mit Ether erhielt man 180 g weiße Kristalle, Fp 101-102°C
(b) 1- (4-Cyanopheny1)ethy1amin
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid hergestellt aus 8,15 g (0,08 Mol) Diisopropylamin und 48,3 ml (0,08 Mol) 15 %ige Lösung von Butyllithium in Hexan - in 100 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei -70°C 20,7 g (0,07 Mol) N- (p-Cyanobenzyl) -benzophenonimin und ließ 15 Minuten nach¬ rühren. Danach tropfte man 9,94 g (0,07 Mol) Methyliodid zu und ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtempe¬ ratur ansteigen. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde mehrmals mit Ether extrahiert, die Etherphase mit 5 %iger Zitronen¬ säurelösung, 5 %iger NaHC03- ösung und Wasser gewaschen, über a2S0 getrocknet und der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, 100 ml IN HCl zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde in Vakuum das Tetrahydrofuran ab- destilliert, die verbleibende Säurephase zur Entfernung des Benzophenons mehrmals mit Ether extrahiert, anschließend die Säurephase mit wässriges K2C03-Lösung unter Eiskühlung alka¬ lisch gestellt und die ölige Base mit Methylenchlorid extra- hiert. Der Extrakt wurde über K2C03 getrocknet. Nach Abziehen des Methylenchlorids verblieben 9,7 g (95 %) eines gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einging.
(c) Boc- (D) -phenylalanyl-prolin- (α-methyl-4-cyano) -benzylamid
Zu einer Lösung von 3,65 g (25 mMol) 1- (4-Cyanopheny1) -ethyl- amin und 9,1 g (25 mMol) Boc-D-Phe-Pro-OH in 150 ml Methylen¬ chlorid tropfte man bei -5°C 16,2 g Diisopropylamin und 22 ml (30 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) . Es wurde 2 h nachgerührt, wobei man die
Temperatur von -5° auf 20°C ansteigen ließ. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5 %iger Natriumbicarbonat- und 5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhielt einen schwach gelb- liehen kristallinen Rückstand, der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einging.
(d) (D) -Phenylalanyl-prolin- (α-methyl-4-amidino) -benzylamid- dihydrochlorid
4,1 g der vorstehenden Verbindung und 4 ml Triethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst, bei 0°C mit H2S gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Gemäß DC- Kontrolle (CH2Cl2/Me0H, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin im Vakuum weit¬ gehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen und mit Kochsalz-, 5 %iger Zitronensäure- und NaHCOs-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,1 g reines kristallines Thioamid.
Das Thioamid wurde in 150 ml Aceton gelöst und bei Raumtempe¬ ratur nach Zusatz von 7 ml Methyliodid 6 h stehen gelassen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der amorphe Rückstand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet. Das S-Methyl-thioimidsäuremethylester-hydroiodid wurde in
50 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 10 %iger Ammoniumacetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Isolierung wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH2C12 ge¬ löst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschlie- ßend das CH2C12 abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbliebene Iodid-Acetat- Mischsalz wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustausches in das reine Acetat über¬ führt und anschließend gefriergetrocknet. Man isolierte ein weißes Pulver, Fp 110-115°C. Die vorstehende Verbindung wurde in 70 ml CH2C12 gelöst und mit 80 ml HCl-gesättigtem Essigester versetzt. Nach kurzer Zeit schied sich ein Niederschlag aus, der durch Zugabe von Ether vervollständigt wurde. Dieser wurde abgesaugt, mit Ether HCl-frei gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt weiße Kristalle, Fp 190 - 195°C, FAB-MS: 407 (M+) .
(e) N-Methylsulfonyl- (D) -phenylalanyl-prolin- (α-methyl-4-amidino) benzylamid-acetat
Analog le wurde die Titelverbindung als weißes amorphes Pulver erhalten. FAB-MS: 485 (M+) .
Beispiel 3
N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylalanyl-prolin- (2-methoxy-4- amidino) -benzylamid
1,70 g (6,26 mMol) Boc- (D) -Cha-OH wurden analog Beispiel lj mit 1,85 g (6,26 mMol) Prolin- (2-methoxy-4-cyano) -benzylamid-hydro- chlorid (Beispiel li) zu 2,7 g Boc- (D) -Cha-Pro- (2-MeO-4-CN) - benzylamid kondensiert und anschließend die Boc-Schutzgruppe in DCM mit HCl-Gas abgespalten.
2,0 g (4,45 mMol) H- (D) -Cha-Pro- (2-MeO-4-CN) -benzylamid-hydro- chlorid wurden in 40 ml DCM und 8,9 mMol Diisopropylethylamin bei 0°C mit 0,7 ml Methylsulfonylchlorid zu 2,0 g des entsprechenden Sulfonamids umgesetzt.
Das Nitril wurde nach bekanntem Verfahren (DE 41 21 947) über die Stufe des Thioamids zum Amidin umgesetzt. Man erhielt nach Aus¬ tausch des Amidin-Hydroiodids zum Amidin-Hydroacetat (s. Bei¬ spiel 4b) 0,8 g Me-S02- (D) -Cha-Pro- (2-methoxy-4-amidino) -benzyl- amid, welches analog Beispiel 11 säulenchromatographisch gereinigt wurde. FAB-MS: (M+H)+ - 496
Beispiel 4
N-Methylsulfonyl- (D,L) -diphenylalanyl-prolin- (2-methoxy-4- amidino) -benzylamid
(a) Boc- (D,L) -Dpa-Pro- (2-MeO-4-CN) -benzylamid
6,0 g (17,6 mMol) Boc- (D,L) -Dpa-OH und 5,2 g (17,6 mMol) H-Pro- (2-MeO-4-CN) -benzylamidhydrochlorid wurden analog Bei¬ spiel lj umgesetzt und anschließend säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: DCM/4,5 % MeOH) gereinigt. Man erhielt 5,6 g Produkt. iH-NMR (DMSO-d6; 6 in ppm): 8,45 und 7,95 (1H, NH, (2 Diastereomere bzw. Rotamere) ) , 7,5-6,9 (14H) , 5,35-4,95 (m,lH), 4,5-4,1 (3H) , 4,0-3,0 (3H) , 3,90 und 3,85 (s,3H) (2 Diastereomere)), 2,1-1,1 (13H)
(b) Me-S02- (D,L) -Dpa-Pro- (2-MeO-4-amidino) -benzylamid
3,55 g (6,0 mMol) der Boc-geschützten Verbindung (Bei- spiel 4a) wurden in 30 ml DCM mit HCl-Gas zu 3,1 g
H- (D,L) -Dpa-Pro- (2-MeO-4-CN) -benzylamidhydrochlorid gespalten und 1,5 g (2,9 mMol) dieses Hydrochlorids in 30 ml DCM und 1,1 ml Diisopropylethylamin bei 0°C mit 0,24 ml Methyl¬ sulfonylchlorid 2 h gerührt. Die organische Phase wurde mit 0,5 N HCl, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel:DCM/5 % MeOH) gereinigt. Man erhielt 1,15 g Me-S02- (D,L) -Dpa-Pro- (2-MeO-4-CN) -benzylamid. 1,15 g (2,1 mMol) dieses Nitrils wurden nach bekanntem Ver- fahren (DE 41 21 947) über die Stufe des Thioamids zum Amidin umgesetzt. Man erhielt 1,3 g des Thioamids und 0,95 g des Amidin-Hydroiodids, welches über einen Ionenaustauscher (IRA 420) ins Amidin-Hydroacetat überführt wurde. Man erhielt 0,77 g Me-S02- (D,L) -Dpa-Pro- (2-MeO-4-amidino) - benzylamid-hydroacetat (95 % HPLC-Reinheit) ; FAB-MS: (M+H)+ = 578
Beispiel 5
N-Methylsulfonyl- (D) -phenylalanyl-prolin- (6-amidino) -3-picolyl- amid-acetat
(a) 2-Cyano-5- (azidomethyl)pyridin
Zu einer Lösung von 8,8 g (0,07 mMol) 2-Cyano-5- (hydroxy- methyl)pyridin (WO 83/01446) und 6,9 g Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 14,5 g (0,07 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und anschließend 2 h nachgerührt-.. Nach Ab¬ destillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml Toluol und 50 ml Dimethylsulfoxid ge¬ löst, mit 11,2 g (0,17 Mol) Natriumazid und 0,7 g Tetrabutyl- ammonium-bromid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen mit Na2S04 und Abdestillieren des Ethers verblieben 6,8 g gelbliche Kristalle, die ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingingen.
(b) 2-Cyano-5- (aminomethyl)pyridin
Die nach a) erhaltene Verbindung wurde in 45 ml Tetrahydro¬ furan und 1,2 ml Wasser gelöst und unter Rühren portionsweise mit 11,2 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, das ausgefallene Triphenylphosphi - oxid abgesaugt und das Filtrat mit etherischer Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abge¬ saugt, mit Ether gewaschen und nacheinander mit Toluol und heißem Isopropanol digeriert. Man isolierte 4,7 g (40 %) Hydrochlorid, Fp.: 253-256°C (Zersetzung) .
(c) Boc- (D) -phenylalanyl-prolin- (6-cyano) -3-picolylamid
Zu einer Lösung von 2,11 g (12,5 mMol) 2-Cyano-5- (amino- methyl)pyridin und 4,5 g (12,5 mMol) Boc-D-Phe-Pro-OH in 70 ml CH2C12 tropfte man bei -5°C 8,12 g Diisopropylethylamin und anschließend 11 ml (15 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) . Es wurde 2 h nachgerührt, wobei man die Temperatur von -5° auf 20°C ansteigen ließ. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5 %iger Natriumbicarbonat- und 5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhielt einen schwach gelblichen kristallinen Rückstand, Fp. : 167-170°C, der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einging.
(d) N-Methylsulfonyl- (D) -phenylalanyl-prolin- (6-amidino) -3- picolylamid-acetat
Die vorstehende Verbindung wurde in 100 ml Isopropanol gelöst, mit einer Lösung von 2,3 g HCl in 20 ml Isopropanol versetzt und 5 h auf 50°C erwärmt, wobei sich das Hydro¬ chlorid der entschützten Verbindung ausschied. Dieses wurde abgesaugt und mit kaltem Isopropanol HCl frei gewaschen. 2,5 g (6,5 mMol) des vorstehenden Hydrochlorids wurden in
50 ml CH2C12 suspendiert. Nach Zugabe von 1,35 g (13,5 mMol) Triethylamin entstand eine Lösung, in die bei 0 bis 5°C 0,7 g (6,1 mMol) Methansulfonsäurechlorid gelöst in 10 ml CH2C12 eingetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raum- temperatur nachgerührt und anschließend mit Wasser, 5 %iger
Zitronensäure- und 5 %iger NaHC03-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na2S04 und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der zähe, ölige Rückstand aus einem Essigester/Ether-
Gemisch (1:1) auskristallisiert.
4,1 g der vorstehenden Verbindung und 4 ml Triethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst, bei 0°C mit H2S gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Gemäß
DC-Kontrolle (CH2Cl2/Me0H, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen und mit Kochsalz-, 5 %iger Zitronensäure- und
NaHCθ3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,1 g reines kristallines Thio¬ amid. Das Thioamid wurde in 150 ml Aceton gelöst und bei Raum- temperatur nach Zusatz von 7 ml Methyliodid 6 h stehen gelassen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der amorphe Rückstand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet. Das S-Methyl-thioimidsäuremethylester-hydroiodid wurde in 50 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 10 %iger Ammonium- acetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Iso¬ lierung wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH2C12 gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschließend das CH2C12 abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbliebene Iodid- Acetat-Mischsalz wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers in das reine Acetat überführt und anschließend gefriergetrocknet. Man isolierte ein weißes amorphes Pulver, Fp. 128-137°C, FAB-MS: 473 (M+H+) .
Beispiel 6
N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (6-amidino) -3- picolylamid-acetat
(a) Boc- (D) -Cyclohexylglycyl-prolin
29 g (0,113 Mol) Boc- (D) -Cyclohexylglycin und 18,7 g (0,113 Mol) Prolinmethylester-hydrochlorid wurden in 300 ml CH C12 suspendiert und durch Zutropfen von 58,3 g (0,45 Mol) Diisopropylethylamin in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf -15°C wurden 113 ml (0,147 Mol) Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) zugetropft und 1 h nach- gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde die organische Phase ab¬ getrennt und mit wäßriger K2C03-Lösung, 0,5 N Salzsäure und 5 %iger Bicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2S0 wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand (41 g) in 400 ml Ethanol gelöst, mit 120 ml 1 N NaOH versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abdestillieren des Alkohols wurde die wäßrige Phase mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methyl-tert.butylether ex¬ trahiert. Die wäßrige Phase wurde mit KHS04-Lsg. angesäuert und 3 x mit CH2C12 extrahiert. Nach Trocknen und Ab¬ destillieren des Methylenchlorids wurde der ölige Rückstand aus Diisopropylether/n-Hexan (1/3) kristallisiert. Man iso- lierte 28 g weiße Kristalle, Fp 145-148°C.
(b) Boc- (D) -Cyclohexylglycyl-prolin- (6-cyano) -3-picolylamid
26,6 g (0,075 Mol) Boc- (D) -Cyclohexylglycyl-prolin und 12,7 g (0,075 Mol) 6-Cyano-3-picolylamin-hydrochlorid wurden in
300 ml CH2C1 suspendiert und mit 47 g (0,364 Mol) Diisopro- pyl-ethylamin versetzt. Anschließend wurden bei -10°C 66 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Essigesterlösung) zuge¬ tropft, 1 h bei 0°C nachgerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und die CH2C12-Phase abgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit 0,1 N Natronlauge und Wasser wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigester aufgenommen, wobei rasch Kristallisation einsetzte, die durch Zugabe von 150 ml n-Hexan vervollstän- digt wurde. Nach Absaugen und Trocknen wurden 31,4 g (89 % d. Th.) weiße Kristalle, Fp. 150-151°C, isoliert.
(c) N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (6-amidino) -3' picolylamid-acetat
Analog Beispiel 5d wurde aus der vorstehenden Boc-Verbindung die Schutzgruppe abgespalten, mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und die Cyanogruppe in das Amidin überführt. Das Acetat wurde in Form weißer Kristalle, Fp. 250-256°C (Zers.), FAB-MS: 465 (M+H+) , isoliert.
Beispiel 7
N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (5-amidino) -2- picolylamid-acetat
(a) 5-Carboxamido-2-picolylamin
Zu einer Lösung von 3,5 g (24 mMol) 2-Cyano-5-carboxamido- pyridin in 80 ml Methanol und 20 ml konz. Ammoniak gab man 3 g Raney-Ni und hydrierte bei Raumtemperatur. Nach ca. 7 h war die Wasserstoffaufnähme vollständig. Nach Absaugen des Katalysators wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand in 20 ml 2 N Salzsäure und 20 ml Methanol gelöst. Durch Zugabe von 150 ml Essigester kam es zur Abscheidung des Hydrochlorids, das abgesaugt und getrocknet wurde (3,7 g) . Die freie Base schmolz bei 198-202°C.
(b) 5-Cyano-2-picolylamin
41 g (0,22 Mol) 5-Carboxamido-2-picolylamin wurden in 150 ml Methanol und 300 ml Methylenchlorid suspendiert, auf 10°C ab- gekühlt und durch Zugabe von 150 ml Triethylamin in Lösung gebracht. Anschließend tropfte man eine Lösung von 47,6 g (0,22 Mol) (Boc)20 zu und ließ 4 h bei Raumtemperatur nach¬ rühren. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer gesättigten K2C03-Lösung versetzt und 5 x mit Methylen¬ chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrock¬ net und das Lösungsmittel, gegen Ende unter Zusatz von Toluol, abdestilliert. 5,4 g des Rückstands wurden in 40 ml Dioxan und 15 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 4,3 g Pyridin versetzt und anschließend bei 0°C 5,2 g Trifluoressigsäureanhydrid zuge¬ tropft, wobei eine klare Lösung auftrat. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde mit Essigester extra¬ hiert, die organische Phase mit verd. Zitronensäure, NaHCθ3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abzie¬ hen des Lösungsmittels verblieb ein gelbes Öl (ca. 5 g) , das man in 15 ml Isopropanol und 30 ml Essigester löste und mit 35 ml etherischer Salzsäurelösung versetzte. Nach Stehen über Nacht wurde das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt und ge- trocknet. Man isolierte 4 g weiße Kristalle. Fp 230-234°C.
(c) Boc- (D) -Cyclohexylglycyl-prolin- (5-cyano) -2-picolylamid
Analog Beispiel 6b wurde Boc- (D) -Cyclohexylglycin-prolin mit 5-Cyano-2-picolylamin gekuppelt. Man erhielt weiße Kristalle, Fp. 128-129°C.
(d) N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (5-amidino) -2- picolylamid-acetat
Analog Beispiel 5d wurde aus der vorstehenden Boc-Verbindung die Schutzgruppe abgespalten, mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und die Cyanogruppe in das Amidin überführt. Das Acetat wurde in Form weißer Kristalle, Fp. 149-150°C (Zers.), FAB-MS: 465 (M+H+) , isoliert. Beispiel 8
N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin-
(6-amidino) -3-picolylamid-acetat
a) Boc-3,4-dehydroprolin- (6-carboxamido) -3-picolylamid
5,0 g Boc-3,4-dehydroprolin (23,4 mMol) wurden zusammen mit 5,25 g 6-Carboxamido-3-picolylamin-dihydrochlorid und 32,1 ml Diisopropylethylamin (187 mMol) in 50 ml CH2C12 suspendiert und bei 0 bis 5°C unter Rühren tropfenweise mit 23,5 ml
Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) versetzt. Anschließend rührte man über Nacht bei Raumtempera¬ tur. Die Lösung wurde auf 150 ml mit CH2C12 verdünnt, nach¬ einander mit 20 %iger Natriumhydrogensulfatlösung und 5 %iger Zitronensäurelösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die wäßrigen Phasen wurden noch dreimal mit CH2C12 rückextrahiert, die organische Phase getrocknet, ein- rotiert und zusammen mit dem Hauptprodukt ohne weitere Reini¬ gung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
(b) H-3, 4-Dehydroprolin- (6-carboxamido) -3-picolylamid- ydro¬ chlorid
Das Rohprodukt aus a) wurde in 100 ml CH2C12 gelöst und nach Zugabe von 10 ml 5M HCl in Ether 2 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle) . Nach vollständigem Einrotieren im Vakuum und Kodestiliieren mit Toluol im Vakuum wurde das Rohprodukt aus 200 ml Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 5,03 g und durch Einkonzentrieren der Mutterlauge nochmals 0,3 g Produkt erhalten. (80,4 % d. Theorie). Nach Elementar¬ analyse lag das Produkt als Monohydrochlorid vor.
(c) Boc- (D) -Cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin- (6-carboxamido) 3-picolylamid
5,06 g Boc- (D) -Cyclohexylalanin (18,66 mMol) wurden zusammen mit 5,28 g H-3,4-Dehydroprolin- (6-carboxamido) -3-picolylamid- hydrochlorid (18,66 mMol) und 9,55 ml Diisopropylethylamin (56 mMol) in 75 ml CH2C12 gerührt und bei 0 bis 5°C tropfen- weise mit 18,6 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) versetzt. Anschließend rührte man über Nacht bei Raumtemperatur, wobei ein Niederschlag ausfiel. Nach Ab¬ saugen des Niederschlags, fünfmaligem Extrahieren der Lösung mit je 25 ml 5 iger Zitronensäure (laut DC war kein Diiso- propylethylamin mehr in der organischen Phase) wurde die organische Phase mehrfach mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Minimierung des Propanphosphonsäure- nebenproduktes wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen, mehrfach mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung extrahiert, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 7,0 g zu Schaum erstarrtes Produkt (75 % der Theorie) .
(d) Boc- (D) -Cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin- (6-cyano) -3-pico¬ lylamid
7,0 g Boc- (D) -Cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin- (6-carbox¬ amido) -3-picolylamid (14 mMol) wurden zusammen mit 9,5 ml Diisopropylethylamin (56 mMol) in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0 bis 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid (25,2 mMol) versetzt. Nach 2 h
Rühren bei Raumtemperatur war das Edukt vollständig umgesetzt (DC-Kontrolle) . Die Lösung wurde anschließend dreimal mit 20 %iger Natriumsulfat-, dreimal mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat- und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 6,6 g (98 % der Theorie).
(e) Darstellung von H- (D) -Cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolin-
(6-cyano) -3-picolylamid
6,6 g Boc- (D) -Cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin- (6-cyano) -3- picolylamid (13,75 mMol) wurden in 15 ml Isopropanol gelöst, mit 12,5 ml 4N isopropanolischer Salzsäure-Lösung versetzt und 2 h bei 40°C gerührt (DC-Kontrolle) . Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenom¬ men, die Lösung dreimal mit Ether extrahiert, die wäßrige Phase mit 20 %iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und mit CH2C12 mehrfach extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einrotieren im Vakuum wurde 4,3 g Produkt erhalten (82 % der Theorie) .
(f) Darstellung von Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylalanyl-3, 4 - dehydroprolin- (6-cyano) -3-picolylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 5d aus H- (D) -Cyclohexyl- alanyl-3, 4-dehydroprolin- (6-cyano) -3-picolylamid und Methan¬ sulfonsäurechlorid hergestellt. Ausbeute: 95 % der Theorie. (g) Darstellung von Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylalanyl-3,4- dehydroprolin- (6-amidino) -3-picolylamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 5d aus Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin- (6-cyano-3-picolyl) - amid über das Thioamid und S-Methyl-thioamidsäuremethylester- hydroiodid hergestellt. Man isolierte ein weißes amorphes Pulver. FAB-MS (M+H)+ = 477
Beispiel 9
N-Methylsulfonyl- (D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolin- (6- amidino) -3-picolylamid-acetat
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 8. Weißes amorphes Pulver, FAB-MS (M+H)+ = 463.
Beispiel 10
N- (Hydroxycarbonylmethylen) - sulfonyl - (D) -cyclohexylglycyl -prolin - (6 -amidino) - 3 -picolylamid
Ausgehend von H- (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (6-cyano) -3-picolyl¬ amid (Beispiel 6b) wurde durch Umsetzung mit Methoxycarbonyl- methylensulfonsäurechlorid (Darstellung nach Tetrahedron Letters 30, 2869 (1989)) das entsprechende Sulfonamid synthetisiert. Die Umwandlung der Nitrilfunktion in die Amidingruppe erfolgte über die Stufe des Thioamids nach bekannten Verfahren (DE 41 21 947).
Das dabei erhaltene N- (methoxycarbonylmethylen-) sulfonyl- (D) - cyclohexylglycyl-prolin- (6-cyano) -3-picolylamid-Produkt wurde zur Hydrolyse der Esterfunktion in einem Gemisch aus 4N Salzsäure und Dioxan bei 80°C (DC-Kontrolle) erhitzt, danach die Lösung einge¬ engt und der Rückstand über HPLC auf einer RP-Säule gereinigt und die wäßrigen Phasen lyophilisiert; amorphes Pulver FAB-MS (M+H)+ = 509.

Claims

Patentansprüche
1. Thrombininhibitoren der Formel I
NH
R1 S02 A B NH D <€
NH2 sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, in denen die Amidinfunktion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen kann und worin die Sub¬ stituenten folgende Bedeutungen besitzen:
R1 OH, Cι-C2o-Alkyl, Cι-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-Cι-Cιo-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R2OOC- (CH2)n oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cχ-Cιo-Alkyl, Aryl, Aryl-Ci-Cio-Alkyl oder zusammen eine C2-C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (0, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A: ein α-Aminosäurerest der Formel II
R4
I
— NH— C CO II
R5 worin
R4 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Cχ-C8-Alkyl, C3-C -Cycloalkyl oder
C3-C -Cycloalkyl-CH - , wobei eine CH2-Gruppe durch 0, S, NR6 ersetzt sein kann, Bicyclo- alkyl- (CH2)0,1» Adamantyl- (CH2) 0-ι, (CH3)3Si-Cι-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C!-C3-Alkyl - falls R4
= H - ein Cι-C8-Alkylrest, in dem ein Wasser- Stof atom durch SR6, OR6, CO-OR6 (R6 = Wasser¬ stoff, Cι-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-Alkyl) oder CONR7R8 (R7, R8 sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C1-C -Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl bzw. zusammen eine C3-C6-Alkylenkette) ersetzt ist oder R4 und R5 zusammen eine C2-Cß-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
—
Figure imgf000035_0001
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder
Figure imgf000035_0002
und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH2-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-C1-C4-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylen- kette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können,
D: ein Strukturfragment der Formel IV, V oder VI
R9 R«
Figure imgf000035_0003
IV V VI worin
R9 F, Cl, Br, N02, Rl50, Rl5OOC, R15OCH2, R15NH-CO, Ri5NH, Ri5CONH oder R15OOCCH20 bedeutet, wobei
R15, H, Ci-Cβ-Alkyl, Benzyl oder Phenyl dar¬ stellt,
R10, R11 H < C1-C4-Alkyl oder Ri50 bedeuten, wobei R9 und R10 bzw. R11 zusammen einen ankondensierten
Phenylenring oder eine Alkylenkette bestehend aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann, bilden können,
Rl H oder C1 -C4 -Alkyl ist , R- C1-C -Alkyl, Phenyl -C1-C -Alkyl, R15C0, CF3CO,
C2F5CO, R15OCH2, R1500C, R15OCH2CO, R15OOCCO oder R15NHCOCO bedeutet,
R14 H, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, N02, Rl5o, Rl5 00C,
R15OCH2, R15CO, R15C0NH, R15NH-CO oder R1500CCH20 ist und
W,X,Y,Z CH oder N darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z N ist und der
Ring in VI durch 1 oder 2 der folgenden Reste substituiert sein kann: Cι-C4-Alkyl, OH, O-C1-C4 -Alkyl, CF3, F, Cl, Br, S-Ci^ -Alkyl, 0(CH2)n COOR6 (n = 1-4) .
2. Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX und X,
NH
H2N D CN VII H2N D — C VIII \
NH2
R1 S02 A B NH D CN IX
NH // Rl S02 A B NH D C
NHOH worin R1, A, B, D, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 eingegebene Bedeutung besitzen und wobei in Formel VIII die Amindinfunk- tion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen kann.
3. Verbindungen, enthaltend das Strukturfragment der Formel
, II /∞'
NH
worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
4. Thrombininhibitoren der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
PCT/EP1996/000472 1995-02-10 1996-02-06 Thrombininhibitoren WO1996024609A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA199700155A EA002767B1 (ru) 1995-02-10 1996-02-06 Ингибиторы тромбина
US08/875,515 US5932567A (en) 1995-02-10 1996-02-06 Thrombin inhibitors
AU47875/96A AU706834B2 (en) 1995-02-10 1996-02-06 Thrombin inhibitors
BR9607412A BR9607412A (pt) 1995-02-10 1996-02-06 Inibidor de trombina e composto
JP8523967A JPH10513462A (ja) 1995-02-10 1996-02-06 トロンビンインヒビター
MX9705970A MX9705970A (es) 1995-02-10 1996-02-06 Inhibidores de trombina.
EP96903987A EP0809651A1 (de) 1995-02-10 1996-02-06 Thrombininhibitoren
FI973282A FI973282A0 (fi) 1995-02-10 1997-08-08 Trombiinin inhibiittoreita
NO973657A NO973657L (no) 1995-02-10 1997-08-08 Trombin-inhibitorer

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995104504 DE19504504A1 (de) 1995-02-10 1995-02-10 Heterocyclische Thrombininhibitoren
DE19504504.1 1995-02-10
DE1995106610 DE19506610A1 (de) 1995-02-24 1995-02-24 Thrombininhibitoren
DE19506610.3 1995-02-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996024609A1 true WO1996024609A1 (de) 1996-08-15

Family

ID=26012343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/000472 WO1996024609A1 (de) 1995-02-10 1996-02-06 Thrombininhibitoren

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5932567A (de)
EP (1) EP0809651A1 (de)
JP (1) JPH10513462A (de)
KR (1) KR19980702112A (de)
CN (1) CN1173872A (de)
AU (1) AU706834B2 (de)
BR (1) BR9607412A (de)
CA (1) CA2210989A1 (de)
CZ (1) CZ237697A3 (de)
EA (1) EA002767B1 (de)
FI (1) FI973282A0 (de)
HU (1) HUP9800634A3 (de)
MX (1) MX9705970A (de)
NO (1) NO973657L (de)
WO (1) WO1996024609A1 (de)

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP0816376A1 (de) * 1996-06-25 1998-01-07 Eli Lilly And Company Thrombin-Inhibitoren als anticoagulierende Mittel
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
WO2000061608A2 (de) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6204268B1 (en) 1997-04-14 2001-03-20 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
EP1110968A1 (de) * 1996-06-25 2001-06-27 Eli Lilly &amp; Company Thrombininhibitoren als Anticoagulantien
US6255301B1 (en) 1996-06-07 2001-07-03 Astrazeneca Ab Amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6265397B1 (en) 1997-06-19 2001-07-24 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6337394B2 (en) 1997-12-05 2002-01-08 Astrazeneca Ab Compounds
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6525076B1 (en) 1996-10-11 2003-02-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
EP1465866A2 (de) * 2001-12-17 2004-10-13 Pharmacia Corporation Aus dysidea-schwämmen isolierte proteaseinhibitoren der koagulationskaskade
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
US11686083B2 (en) 2018-01-19 2023-06-27 Global Bamboo Technologies Inc. Laminated bamboo platform and concrete composite slab system

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ518195A (en) * 2000-08-11 2005-04-29 Corvas Int Inc Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
EP1182207B1 (de) * 2000-08-11 2007-04-18 Dendreon Corporation Nicht-kovalente Urokinase-und Angiogenese-Inhibitoren
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
WO2003070229A2 (de) * 2002-02-22 2003-08-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0601459A2 (de) * 1992-12-02 1994-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamid enthaltende heterozyklische Thrombinhemmer
WO1994029336A1 (en) * 1993-06-03 1994-12-22 Astra Aktiebolag New peptide derivatives
EP0669317A1 (de) * 1994-01-27 1995-08-30 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamid-Derivate
WO1995023609A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0601459A2 (de) * 1992-12-02 1994-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamid enthaltende heterozyklische Thrombinhemmer
WO1994029336A1 (en) * 1993-06-03 1994-12-22 Astra Aktiebolag New peptide derivatives
EP0669317A1 (de) * 1994-01-27 1995-08-30 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamid-Derivate
WO1995023609A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP0672658A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-20 Eli Lilly And Company Verbindungen zur Hemmung der Thrombin

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6838478B2 (en) 1996-06-07 2005-01-04 Astrazeneca Ab Amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6255301B1 (en) 1996-06-07 2001-07-03 Astrazeneca Ab Amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US5863929A (en) * 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968A1 (de) * 1996-06-25 2001-06-27 Eli Lilly &amp; Company Thrombininhibitoren als Anticoagulantien
US6034104A (en) * 1996-06-25 2000-03-07 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6552038B1 (en) 1996-06-25 2003-04-22 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6534650B2 (en) 1996-06-25 2003-03-18 Eli Lilly And Company Benzisoxazole and 4-amidino-3-hydroxyphenyl chemical intermediates
EP0816376A1 (de) * 1996-06-25 1998-01-07 Eli Lilly And Company Thrombin-Inhibitoren als anticoagulierende Mittel
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6525076B1 (en) 1996-10-11 2003-02-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6204268B1 (en) 1997-04-14 2001-03-20 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
US6265397B1 (en) 1997-06-19 2001-07-24 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6576657B2 (en) 1997-06-19 2003-06-10 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6337394B2 (en) 1997-12-05 2002-01-08 Astrazeneca Ab Compounds
WO2000061608A3 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Basf Ag Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
WO2000061608A2 (de) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
EP1465866A2 (de) * 2001-12-17 2004-10-13 Pharmacia Corporation Aus dysidea-schwämmen isolierte proteaseinhibitoren der koagulationskaskade
EP1465866A4 (de) * 2001-12-17 2005-01-26 Pharmacia Corp Aus dysidea-schwämmen isolierte proteaseinhibitoren der koagulationskaskade
US6939565B2 (en) 2001-12-17 2005-09-06 Pharmacia Corporation Protease inhibitors of the coagulation cascade isolated from Dysidea sponges
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
US11686083B2 (en) 2018-01-19 2023-06-27 Global Bamboo Technologies Inc. Laminated bamboo platform and concrete composite slab system

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980702112A (ko) 1998-07-15
NO973657D0 (no) 1997-08-08
FI973282A (fi) 1997-08-08
NO973657L (no) 1997-10-03
CZ237697A3 (cs) 1998-04-15
FI973282A0 (fi) 1997-08-08
JPH10513462A (ja) 1998-12-22
AU706834B2 (en) 1999-06-24
BR9607412A (pt) 1998-07-07
EA199700155A1 (ru) 1997-12-30
CN1173872A (zh) 1998-02-18
EA002767B1 (ru) 2002-08-29
US5932567A (en) 1999-08-03
MX9705970A (es) 1997-11-29
CA2210989A1 (en) 1996-08-15
HUP9800634A2 (hu) 1999-06-28
AU4787596A (en) 1996-08-27
HUP9800634A3 (en) 2000-04-28
EP0809651A1 (de) 1997-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996024609A1 (de) Thrombininhibitoren
KR100223662B1 (ko) 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법
AU708001B2 (en) Novel thrombin inhibitors
EP0956294B1 (de) Thrombininhibitoren
DE2366379C2 (de) N&amp;uarr;&amp;alpha;&amp;uarr;-geschützte N&amp;uarr;G&amp;uarr;-Nitro-L-arginyl-L-prolin-amide
EP1523493B1 (de) Neue tubulysinanaloga
DE3211569A1 (de) N-substituierte amidoaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
WO1995035309A1 (de) Neue thrombininhibitoren, ihre herstellung und verwendung
DE69432573T2 (de) Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms
WO1996025426A9 (de) Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren
WO1997017362A1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
DE19937721A1 (de) Neue Diketopiperazine
WO1999037668A1 (de) Thrombininhibitoren
EP0133225A2 (de) Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
WO2000061609A2 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
DE69928646T2 (de) Streptograminderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten
EP1049673A1 (de) Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
DE19506610A1 (de) Thrombininhibitoren
DE19504504A1 (de) Heterocyclische Thrombininhibitoren
WO2000061577A1 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
DE2055141A1 (de) Polypeptidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96191860.8

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR CA CN CZ FI HU JP KR MX NO NZ PL SG SK TR UA US AZ BY KG KZ RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996903987

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-2376

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08875515

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2210989

Country of ref document: CA

Ref document number: 2210989

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 973282

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970705507

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 523967

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 199700155

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996903987

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-2376

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970705507

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1997-2376

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019970705507

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996903987

Country of ref document: EP