JP2706646B2 - カルボキシアルキルペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬理学的活性を有する新
規化合物を、その製造、これらの化合物を含有する組成
物およびそれらの医薬としての使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】亜鉛含有金属プロテイナーゼ酵素の競合
的可逆性阻害剤である多くの化合物が開示されている。
これらの競合的可逆性阻害剤は、たとえばアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）に対する阻害剤である化合物で
ある。このような阻害剤の有用性はこれがデカペプチド
アンギオテンシンＩのアンチオテンシンＩＩへの変換を
阻止する作用をすることにある。このアンチオテンシン
ＩＩは強力な昇圧物質である。従つて、ＡＣＥ阻害剤は
高血圧症の処置に潜在的用途を有する。この種の化合物
はたとえばヨーロッパ特許出願Ａ−００１２４０１に記
載されている。この酵素エンケフエリナーゼ（ｅｎｋｅ
ｐｈｅｌｉｎａｓｅ）の関連阻害剤はＥＰＡ００５４８
６２に記載されている。

【０００３】

【発明の開示】本発明者はコラーゲン分解を開始させる
哺乳動物コラゲナーゼの阻害剤として作用する１群の化
合物を発見した〔ＥＣ３．４．２４．７〕。ここに、リ
ウマチ性関節炎における関節軟骨および骨の劣化の鍵酵
素の１つとして、アエン金属プロテイナーゼ、コラゲナ
ーゼを含むことを関連づけるいや応のない証拠がある
〔たとえばＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａ
ｔｉｓｍ．２０，１２３１（１９７７年）〕。コラーゲ
ンは軟骨および骨のタンパク質マトリツクスの主要成分
の１つである。強力なコラゲナーゼ阻害剤はコラーゲン
溶解活性が寄与因子であるリウマチ性関節炎および付随
疾病の処置に有効である。これらの病気には、角質潰瘍
化症、歯周辺病気、腫瘍浸潤およびジストロフイー性表
皮剥離水疱症が含まれる。

【０００４】これらの化合物はＡＣＥ阻害活性を実質的
に持つていない。ＡＣＥはカルボキシジペプチダーゼで
あり、ペプチド基質をＣ−末端から２個の残基に分裂さ
せる。従つて、Ｃ−末端カルボン酸が基質と阻害剤との
両方の主要認知部位である；このイオン性結合基が除去
されると、阻害効力は劇的に減少する。他方、コラゲナ
ーゼはエンドペプチターゼであり、従つてこの結合相互
作用のための先要要件を持つていない。さらに、コラー
ゲンの構造はアンギオテンシンＩと基本的に異なつてい
る。

【０００５】前記したように、アンギオテンシンＩはデ
カペプチドであり、フエニルアラニン−ヒスチジン結合
の部位で分裂してオクタペプチド（アンギオテンシン−
ＩＩ）およびジペプチド（ヒスチジルロイシン）を生成
する。コラーゲンはさらに複合しており、三重らせん形
であつて、らせんの各列は１０００程度のアミノ酸残基
を含有し、コラゲナーゼにより分裂する部位の周辺のア
ミノ酸の配列はアンギオテンシンＩの分裂部位の周辺の
ものとは完全に異なっている。コラゲナーゼはこの三重
らせんを各鎖についてＮ−末端から鎖にそつて約２／３
の１つの場所で分裂する。コラゲナーゼにより分裂され
るアミド結合はグリシン−ロイシン結合またはグリシン
−イソロイシン結合のどちらかである。

【０００６】本発明は一般式Ｉ

【化４】 の化合物およびその医薬として許容されうる塩を提供す
る。

【０００７】式Ｉにおいて、ｎは１〜４であり；Ｒ¹ は
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシまたはヒドロキ
シ−アミノを表わし；Ｒ² は水素またはアルキルを表わ
し；

【０００８】Ｒ³ は水素、アルキル、置換アルキル〔こ
こで置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アラルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリー
ルチオ、アルキルスルフイニル（たとえばＳＯＨ
Ｏ₃ ）、アルキルスルホニル（たとえばＳＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ ）、カルボキシアミド（たとえばＣＯＮＨ₂ ）、カ
ルボキシアルキル（たとえばＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、カルボキ
シアラルキル（たとえばＣＯ₂ ＣＨ₂Ｐｈ）、アラルコ
キシカルボニルアミノ（たとえばＮＨＣＯＯＣＨ₂ Ｐ
ｈ）、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ（たと
えばＮＨＣＯＣＨ₃ ）、アロイルアミノ（たとえばＮＨ
ＣＯＰｈ）およびトリハロメチル（たとえばＣＨ₃ ）か
ら選ばれる１個または２個以上の基であることができ
る〕、アラルキル、置換アラルキル〔ここでアリール部
分上の置換基はハロゲン（たとえばフツ素、塩素、臭
基、ヨウ素）、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、アミノメチル（ＣＨ₂ ＮＨ₂ ）、
シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シスルホンアミド、アルキルチオ、ニトロおよびフエニ
ルから選ばれる１個または２個以上の基であることがで
きる〕またはヘテロアラルキルを表わし；

【０００９】ＹはＮＲ⁴ （ここではＲ⁴ はＨまたはアル
キルを表わす）を表わすか、またはＡ¹ 、Ａ² が或る意
味を表わす場合にはまた直接化学結合を表わし；ＹがＮ
Ｒ⁴ を表わす場合に、Ａ¹ は式Ｒ⁵ の基〔ここではＲ⁵
は水素、アルキル、アラルキル、アリール、置換アリー
ル（ここで置換基はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルコキシ、アラルコキシアミノ、アミ
ノメチル、シアノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、
カルボキシ、スルホンアミド、アルキルチオ、ニトロお
よびフエニルから選ばれる１個または２個以上の基であ
ることができる）、アシル（たとえばＣＨ₃ ＣＯ）、ア
ロイル（たとえばＰｈＣＯ）、アラルキルアシル（たと
えばＰｈＣＨ₂ ＣＯ）、アルコキシカルボニル（たとえ
ば（ＣＨ₃ ）₃ ＯＣＯ）またはアラルコキシカルボニル
（たとえばＰｈＣＨ₂ ＯＣＯ）を表わすことができる〕
を表わすか、または

【００１０】Ａ¹ はまた式

【化５】 〔式中Ｒ⁶ はＲ⁵ について前記に定義したとおりの意味
を有する基を表わし；Ｒ⁷ およびＲ⁶ は同一または異な
ることができ、水素、アルキルまたはアラルキルを表わ
すか、またはＲ⁷ とＲ⁸ とは一緒に２〜４個の炭素原子
を有するアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と
ともに４〜６個の原子を有する窒素含有環を形成してい
てもよく；Ｒ⁹ は水素、アルキル置換アルキル（ここで
置換基はこの基について前記に定義したものと正確に同
一である）、アラルキル、置換アラルキル（ここで置換
基はこの基について前記に定義したものと正確に同一で
ある）、またはヘテロアラルキルを表わす〕の基を表わ
すことができ；

【００１１】Ａ² は式

【化６】 〔式中Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なることができ、
Ｒ⁷ について前記した意味を有する基を表わすか、また
は一緒に２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表
わして、隣接する窒素原子とともに４〜６個の原子を有
する窒素含有環を形成しており、Ｒ¹²はＲ⁹ について前
記した意味を有する基を表わす〕の基を表わす。

【００１２】さらにまた、Ａ¹ およびＡ² は一緒になつ
て、水素、アルキル、アラルキル、、ヘテロアラルキ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラル
キルスルホニル、または基Ｒ¹³ＣＯ〔ここでＲ¹³は水
素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ア
ルコキシ、置換アリール（Ｒ³ に定義したとおりの）、
置換アラルキル（Ｒ³ について定義したとおりの）、置
換アラルコキシ（ここでアラルコキシの芳香族基上の置
換基はアラルキルについて定義したとおりである）、フ
エネテニル（ＰｈＣＨ＝ＣＨ−）、フエネチニル（Ｐｈ
≡Ｃ−）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノを表わすこともでき
る。

【００１３】本発明のもう１つの態様において、Ｙはま
た直接化学結合を表わすことができる。この場合に、Ａ
¹ およびＡ² は一緒になつて、水素、アルキル、アリー
ル、アルコキシ、アラルコキシ、置換アリール（Ｒ³ と
同様）、置換アラルコキシ（Ｒ³ と同様であつて、アラ
ルコキシの芳香族基上の置換基はアラルキルについて定
義したとおりである）、ヒドロキシ、メルカプト、アル
キルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、カルボキシ
またはカルボキシアルキルを表わすことができる。

【００１４】Ａ³ は式Ｒ¹⁴または

【化７】 の基を表わし、ここでＲ¹⁴はアミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアラルキル
アミノを表わし；Ｒ¹⁵：Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は同一または異
なることができ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²について前記し
た意味を有する基をそれぞれ表わし；そしてＲ¹⁸はアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキル
アミノ、（ここで置換基はアミノ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアル
キル、アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアル
キルスルホニルである）、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アラルコキ
シまたはアルキルアミノアルコキシを表わす〕の基を表
わす。

【００１５】全ての場合に、Ａ³ がアルキルアミノであ
る場合には、Ｒ² およびＲ³ の１方は水素ではなく、そ
して他方はアルキルまたはヒドロキシアルキルであると
いう条件を有する。

【００１６】本明細書で使用するかぎり、基としてまた
は基の１部分として用いられている「アルキル」の用語
は直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基並びにシクロア
ルキル基を含むものとし、直鎖または分枝鎖の非環状ア
ルキル基の場合には１〜１０個の、好ましくは１〜６個
の炭素原子を有することができ（たとえば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル）および環状アルキル基
の場合には、３〜１０個の、好ましくは３〜７個の炭素
原子を有することができる（たとえばシクロペンチル、
ノルボルニル）。

【００１７】「アリール」なる用語はフエニルまたはナ
フチルを意味する。「アラルキル」および「アラルコキ
シ」なる用語は特にアルキル部分に１〜４個の炭素原子
を含有する基であつて、その中のアリールは前記の意味
を有する。「ヘテロアラルキル」なる用語は、特にアル
キル部分に１〜４個の炭素原子を含有する基を意味す
る。「ヘテロアリール」なる用語は、たとえばピリジ
ル、チエニル、フリル、インドリル、イミダゾリルおよ
びチアゾリルを包含する。

【００１８】代表的な医薬として許容されうる付加塩は
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、硫酸、過クロル酸、酢酸、安息香酸、トリフルオ
ロ酢酸等のような鉱酸および有機酸から誘導される塩で
ある。

【００１９】本発明による化合物には、不斉炭素原子の
存在の故に、数個のキラル中心が存在する。これらの中
心はラセミ化されているが、またはいずれかの光学活性
形であることができる。本発明により、驚くべきこと
に、下記の基に星印で示されているキラル中心がＲ形で
ある化合物が好ましいことが見出された：

【化８】

【００２０】本発明による或る群の化合物は好ましい化
合物であつて、これらの化合物にはつぎの化合物が含ま
れる：１群の好ましい化合物は基Ａ³ の意味を有する化
合物である：

【化９】 〔式中Ｒ¹⁷は置換アルキル（ここで置換基はアルコキ
シ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アラ
ルコキシカルボニルアミノ、カルボキシアルキルまたは
カルボキシアラルキルである）、または置換アラルキル
（ここでアリール基置換はアルキル、アルコキシ、アル
キルチオまたはアラルコキシから選ばれる１個または２
個以上の基である）を表わす〕。

【００２１】この好ましい１群の化合物において、Ｒ³
はアラルキルまたはヘテロアルキルを除く、前記意味を
有するべきである。このＡ³ の定義内では、Ａ¹ ＋Ａ²
が一緒になつてＨを表わし、Ｙが直接化合結合を表わ
し、Ｒ² がＨを表わし、そしてＲ³ がアルキルまたは置
換アルキル（ここで置換基は１個または２個以上のトリ
フルオロメチル基である）を表わす狭い群の化合物が好
ましい。

【００２２】従つて、好ましい化合物の狭い１群は式

【化１０】 （式中Ｒ³ およびＲ¹⁷は前記定義のとおりである）で示
すことができる。この群の中の最も好ましい化合物はＲ
¹⁷がベンジルオキシメチル（ＰｈＣＨ₂ ＯＣＨ₂−）、
１−ベンジルオキシエチル〔ＰｈＣＨ₂ ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ₃ ）−〕、４−ベンジルオキシフエニルメチル（４−
ＰｈＣＨ₂ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −）または４−メトキシフ
エニルメチル（４−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −）である
化合物である。

【００２３】Ａ³ が好ましい定義を有する化合物の中の
第２の狭い群の化合物はＹがＮＲ⁴を表わし、そしてＡ
¹ ＋Ａ₂ が基Ｒ¹³ＣＯを表わし、Ｒ¹³がアルキル、アリ
ール、アラルキル、アラルコキシ、置換アリール、置換
アラルキルまたは置換アラルコキシ（これらの基の芳香
族基上の置換基は前記定義と正確に同一である）、また
はアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ
またはジアルキルアミノを表わす化合物である。

【００２４】従つて、この好ましい化合物の第２の狭い
１群は式

【化１１】 で示すことができる。

【００２５】特に好ましい化合物の例には、Ｒ⁴ がＨで
あり、そしてＲ³ 、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が第１の好ましい狭
い群の化合物について定義したとおりである化合物があ
る。この狭い群内の一連の最も好ましい化合物はｎが２
であり、Ｒ¹³がベンジルオキシ（ＰｈＣＨ₂ Ｏ）、置換
ベンジルオキシ（ここで芳香族基上の置換基は４−クロ
ル、２−クロル、４−メチル、４−ニトロまたは４−ア
ミノから選ばれる）、ベンジルアミノ（ＰｈＣＨ₂ Ｎ
Ｈ）、フエニルまたは置換フエニル（ここで芳香族基上
の置換基は４−クロル、２−クロル、４−メチル、４−
ニトロまたは４−アミノから選ばれる）である化合物で
ある。

【００２６】本発明のさらにもう１つの好ましい態様は
式

【化１２】 の化合物およびその医薬として許容されうる酸付加塩に
ある。

【００２７】この式において、Ｘは水素アルコキシまた
はベンジルオキシを表わし；Ｙはアルキル、アルキルチ
オアルキル、基

【化１３】 （式中ｖは２または３である）、および基

【化１４】 （式中ｚは水素またはニトロを表わす）から選ばれる基
を表わし；Ｗ₁ およびＷ ₂ はメチルまたはトリフルオロ
メチルを表わし；そしてＲ¹ はヒドロキシまたはアルコ
キシを表わし；そして星印を付けた炭素の立体化学はＲ
である。

【００２８】本発明による特別の化合物は例にその製造
方法が記載されている化合物である。

【００２９】本発明による化合物はコラゲナーゼに対す
る阻害活性を示す。これはＣａｗｓｔｏｎおよびＢａｒ
ｒｅｔｔの方法〔Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、９９、
３４０〜３４５（１９７９年）〕に従って測定できる。
この方法では、被験阻害剤またはその稀釈物１ｍＭを天
然コラーゲンおよびコラゲナーゼ（トリスＨＣｌ−Ｃａ
Ｃｌ₂ で緩衝したもの；ｐＨ７．６）とともに３７℃で
１６時間インキュベートする。コラーゲンはアセチル¹⁴
Ｃコラーゲンである。試料を遠心分離して、未消化コラ
ーゲンを沈降させ、放射能を有する上澄液の適量を採取
し、シンチレーション計数器で加水分解の釈度として分
析する。１ｍＭ阻害剤またはその稀釈物の存在下におけ
るコラゲナーゼ活性を阻害剤を含有しない対照の活性と
比較し、コラゲナーゼの５０％阻害を示す阻害剤の濃度
として結果を得る。本発明の化合物の活性を第２表に示
す。

【００３０】リウマチ性関節炎の処置に使用する場合
に、本発明の化合物はいずれか都合の良い経路で、好ま
しくはこのような投与経路に適した医療組成物の形でお
よび意図する処置に有効な投与量で投与できる。関節炎
の処置では経口により、または被患関節中に関節内注射
することにより投与すると都合が良い。体重７０ｋｇの
哺乳動物に対する一日投与量は１０ｍｇ〜１ｇの範囲で
ある。

【００３１】本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプ
セルまたはエリキシル剤のような製剤として、または非
経口投与用に殺菌溶液または懸濁液として調剤すること
ができる。本発明による化合物１０〜５００ｍｇを生理
学的に許容されうるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定化剤、風味剤等と配合して、受容されてい
る調剤技法で単位投与形と称される形にすることができ
る〔たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＭａｃｈＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ、１９
６５年参照〕。これらの組成物または製剤中の活性物質
の量は前記した範囲内の適当な投与量が得られるような
量である。

【００３２】本発明による化合物はペプチド化学におい
て類似化合物について一般に既知である方法によつて製
造できる。特に、特定の反応に含まれない反応性基（た
とえばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）はその他の
基の反応の前にペプチド化学で標準的な方法により保護
し、その後脱保護することができる。

【００３３】最終生成物の製造に使用される中間体は既
知化合物であるか、または例に記載されているように、
既知の方法により製造できる。下記の製造方法は本発明
による化合物の製造に使用できる一般的経路を示すもの
である。

【００３４】方法１：経路Ａ この方法は還元的アミノ化を包含する：

【化１５】

【００３５】式ＩＩのケト酸（または誘導体）を式ＩＩ
Ｉのペプチドと縮合させる。この縮合は適当な溶剤（た
とえば、水性テトラヒドロフラン、メタノール）中で、
６〜７のｐＨにおいて、式Ｉの所望の化合物を生成する
ための還元に作用するナトリウムシアノホウ素水素の存
在下に行なうと好ましい。別法として、ＩＩとＩＩＩと
を溶剤媒質中で反応させて中間体としてシツフの塩基を
生成し、次いでこの生成物を接触的に還元して、たとえ
ばラネーニツケルまたは木炭上パラジウムの存在下に水
素添加することにより所望の式Ｉの化合物を生成するこ
ともできる。

【００３６】方法１：経路Ａの別法として、式ＩＩの化
合物を下記の式ＩＶのアミノ酸（またはその保護誘導
体）と方法１に示したものと同一条件下に縮合させて、
式Ｖの中間体を生成し、この中間体を次いで式Ａ³ のア
ミノ酸またはペプチド誘導体とカツプリングさせて、式
Ｉの化合物を生成することもできる：

【化１６】

【化１７】

【００３７】前記で引用したペプチド結合形成用の既知
の方法および下記の方法では、カプリング反応中に反応
性基の保護を包含する、たとえばアミンにはＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルまたはＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルを使用し、後でこれらを除去する。縮合剤として
は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ニトロフ
エノール、４−ピコリルアルコールから誘導されるもの
のような活性エステルの中間体を経て活性化できるＶ、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミ
ド〔Ｎ−エチル−Ｎ¹ −（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド〕、またはジフエニルホスホリル
アジドのようなペプチド化学で有用な代表的縮合剤を使
用する。

【００３８】方法１：経路Ｂ〔Ｒ⁴ ＝Ｈの場合〕 下記の別の還元的アミノ化方法では、１方で基Ａ¹ −Ａ
² を付与し、そして他方で基Ｒ³ を付与する原料物質を
反転させる。換言すれば、この方法は方法１の経路Ａと
同一である。この方法はＲ⁴ ＝Ｈである化合物の製造に
適用できる。

【００３９】

【化１８】 アミノ酸（または誘導体）ＶＩは経路Ａに示した条件下
にケトン（ＶＩＩ）と縮合させる。

【００４０】方法１の経路Ｂの別法として、この合成を
段階的方法で実施することができ、この場合には、ＶＩ
をケト酸（または誘導体）ＶＩＩＩと縮合させて中間体
ＩＸを生成させる。ＩＸは既知の方法（前記にまとめて
示した）により、次いでアミノ酸またはペプチド誘導体
Ａ³ と縮合させて、Ｉを得ることができる。

【化１９】

【００４１】方法２：経路Ａ この方法は実質的にアルキル化である。

【化２０】 この方法では、ペプチドＩＩＩを相当するα−ハロ酸
（または誘導体）Ｘまたはα−スルホニルオキシ酸によ
り適当な溶剤（たとえばＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、ＣＨ₃ ＣＮ等）
中で、塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下にア
ルキル化する。

【００４２】この方法の別法として、合成を段階的方式
で実施することもでき、この場合には、先ず中間体ＩＸ
を生成し、次いで前記の標準的方法によりペプチド誘導
体Ａ ³ と縮合して、方法１の経路Ａの別法について前記
したとおりに、式Ｉの化合物を生成する。

【化２１】

【００４３】方法２：経路Ｂ 下記の別のアルキル化では、１方で基Ａ¹ −Ａ² −を付
与し、そして他方でＡ ³ を付与する原料物質を逆行させ
る。換言すれば、この方法は方法２の経路Ａと同一であ
る。

【化２２】 アミノ酸（または誘導体）をα−ハロアセチルまたはα
−スルホニルオキシアセチルペプチド誘導体ＸＩにより
経路Ａにおいて前記した条件下にアルキル化する。

【００４４】方法２の経路Ｂの別法として、この合成を
段階的方式で行なうこともでき、この場合にはアミノ酸
（または誘導体）ＶＩを置換α−ハロ酢酸またはα−ス
ルホニルオキシ酢酸（ＸＩＩ）と縮合させて中間体ＩＸ
を生成し、次いで標準的方法によりペプチド誘導体Ａ³
と縮合させて、式Ｉの化合物を生成する。

【化２３】

【００４５】Ａ¹ および（または）Ａ² がアミノ酸残基
を表わす場合に、これらの残基は合成のいずれか都合の
良い段階で標準的カプリング方法により導入できること
に留意されるべきである。前記方法に必要な原料物質は
文献から既知であるか、または既知の原料物質から標準
的方法により、または例に記載されている方法により製
造できるかのいずれかである。

【００４６】式Ｉの化合物中のＲ¹ がヒドロキシを表わ
す場合に、これらの化合物は前記の化合物（Ｒ¹ ＝アル
コキシまたはアラルコキシ）から、水酸化ナトリウムま
たはリチウムを含有する適当な溶剤（たとえば水性メタ
ノール）中で加水分解することにより誘導することがで
きる。別法として、Ｒ¹ ＝アラルコキシ（たとえばＰｈ
ＣＨ₂ Ｏ）である場合に、この基は水素添加分解により
除去できる。

【００４７】前記したように、本発明によるアミド誘導
体中には種々の強力な不斉中心が存在する。特に、基
（ＣＨ₂ ）ｎ、ＣＯＲ¹ およびＮＨを担持する炭素原子
は基ＮＨ、ＣＯＡ³ 、Ｒ² およびＲ³ （Ｒ² およびＲ³
が同時に水素でない場合）を担持する場合と同様に不斉
である。前記合成には原料物質としてラセミ体、エナン
チオマーまたはジアステレオマーを使用できる。従つ
て、生成物はラセミ形並びにいずれかその他の光学活性
形を包含する。

【００４８】しかしながら、前記したように、またその
他のアエン金属プロテイナーゼの阻害剤（たとえばアン
ギオテンシン変換酵素）とは反対に、好適異性体は基
（ＣＨ ₂ ）ｎ、ＣＯＲ¹ およびＮＨを有する炭素原子の
部位におけるＲ−立体化学形であり、その他の不斉中心
は天然アミノ酸の立体化学を有する異性体である。

【００４９】本発明による化合物は式Ｉの化合物の医薬
として許容されうる塩を包含する。このような塩は酸付
加塩並びにアミン塩等を包含でき、化合物の製造につい
て前記した方法は最終工程として、化合物Ｉをこのよう
な塩に変換する工程を包含し、または化合物をこのよう
な塩から遊離させることもできる。

【００５０】コラゲナーゼに対しても最も効果的に結合
する化合物はＲ¹ がヒドロキシまたはヒドロキシアミノ
のどちらかである化合物であるものと理解される。Ｒ¹
がアルコキシまたはアラルコキシである場合に、これら
の化合物は親のカルボン酸の経口活性先駆医薬として作
用する；これらのエステルは吸収されると、非特異性プ
ラズマエテラーゼにより迅速に加水分解されて、活性化
合物を生成する。

【００５１】

【実施例】次例は本発明をさらに十分に理解するために
説明の目的で示すものであつて、本発明をその範囲また
は精神において制限するものではない。 例 １Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
バリンＮ−ヘキシルアミド（２ｇ）を室温で４５分間、
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理する。過剰のトリ
フルオロ酢酸を減圧で除去し、残留物をメタノール（２
０ｍｌ）に溶解する。溶液のｐＨをトリエチルアミンで
ｐＨ１０に調整する。

【００５２】無水３Ａ分子篩（１０ｇ）、ナトリウムシ
アノホウ素水素化物（０．７５ｇ）およびピルビン酸メ
チル（１．５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２日間攪
拌する。反応混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下に濃
縮してガム状物を得る。残留物をジクロルメタン中に取
り、有機相を順に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次い
で１Ｍクエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。

【００５３】ジクロルメタンを蒸発させた後に単離した
物資をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、ヘキサ
ン中２０％酢酸エチルないしヘキサン中６０％酢酸エチ
ルの順次増加濃度で展開する。ヘキサン中４０％酢酸エ
チルによる溶出液からＮ−〔１−（Ｓ）−メトキシカル
ボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシ
ルアミド（０．４ｇ）を得る。生成物をメタノール／水
から針状晶として結晶化させる；

【００５４】融点：７０〜７１℃； 〔α〕²⁰Ｄ＝−３１．４°（Ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；
（実測値：Ｃ６３．０；Ｈ１０．２；Ｎ１０．５；Ｃ₂₁
Ｈ₄₁Ｎ₃ Ｏ₄ として、計算値：Ｃ６３．１；Ｈ１０．
３；Ｎ１０．５％）；ν_max （ヌジョール）：３４０
０，１７４０および１６１０ｃｍ^-1；（ａ）δ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）０．９（１５Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ およ
びＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ ₃ ＣＨ）；１．２−２．４（１２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ，ＣＨＣＨ ₂ ＣＨおよび（ＣＨ₂ ）₄ ）；
３．０−３．４（５Ｈ，ｍ，３ｘＣＨおよびＣＨ ₂ Ｎ
Ｈ）；３．７（３Ｈ，ｓ；ＣＨ₃ −Ｏ），４．３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）；６．９４（１Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ）および７．８５（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）．

【００５５】ヘキサン中５０％酢酸溶出液からＮ−〔１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド（０．５ｇ）を得る。
生成物はメタノール／水から針状晶として結晶化する；
融点：９８〜１０１℃；〔α〕²⁰Ｄ＝−４３°（Ｃ＝
０．２、ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６２．７；Ｈ，１
０．２；Ｎ，１０．５）；Ｃ₂₁Ｈ₄₁Ｎ₃ Ｏ₄として、計
算値Ｃ，６３．１；Ｈ，１０．３；Ｎ，１０．５％）；
ν_max （ヌジョール３２５０，３０６０，１７３０ｃｍ
^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９（１５Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ およびＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ）；１．２−２．４（１２
Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ，ＣＨＣＨ ₂ ＣＨおよび
（ＣＨ ₂ ）₄ ）；３．０−３．３（４Ｈ，ｍ，２ｘＮＨ
ＣＨＣＯ，ＣＨ₂ ）；３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，ｖａｌα−ＣＨ）；３．７（３Ｈ，ｓ ＣＨ₃ −
Ｏ）；４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨ）；７．
１６（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；および７．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）．

【００５６】原料物質として使用するＮ−（第３ブチル
オキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンＮ−ヘ
キシルアミドは次のとおりにして製造する。ジクロルメ
タン（３０ｍｌ）中のＮ−第３ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド（１５ｇ）を室温で４
５分間トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で処理する。過剰
のトリフルオロ酢酸を減圧で除去し、残留物をジクロル
メタンに再溶解する。溶液のｐＨをトリエチルアミンで
ｐＨ７に調整し、Ｎ−第ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン（１３ｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（７ｇ）およびＤＣＣ（１０ｇ）を加え、反応混合
物を室温で一夜にわたり攪拌する。

【００５７】反応混合物を濾過し、有機相を水性炭素ナ
トリウム、１Ｍクエン酸、次いで水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮してガム状物を得
る。このガム状生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理し、ペトロール中２０％酢酸エチルないし５０％
酢酸エチルの順次濃度で展開し、Ｎ−第ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミ
ド（１９ｇ）を得る。

【００５８】生成物をエーテル／ヘキサンから針状晶と
して結晶化する；融点：１１５〜１１６℃；（実測値：
Ｃ，６３．２；Ｈ，１０．３；Ｎ，１０．１；Ｃ₂₂Ｈ₄₃
Ｎ₃Ｏ₄ ．１／４Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６３．
２；Ｈ，１０．５；Ｎ１０．１％）；ν_max （ヌジョー
ル）３３００，３０８０，１６８０，１６３０および１
５２０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９（１５Ｈ，ｍ，
２ｘＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ およびＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．１−
２．３（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₂ ）₄ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ
₃ ）₂ ，ＣＨＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；１．４５（９Ｈ，
ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₃）；３．２５（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
₂ ）；４．１２（１Ｈ，ｍ，ロイシル残基からα−Ｃ
Ｈ）；４．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ．，バリル残基か
らのα−ＣＨ）；５．０７（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；６．５
５（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）および６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，ＮＨ）．

【００５９】前記方法で原料物質として必要なＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミ
ドは次のとおりに合成する：ジクロルメタン（２００ｍ
ｌ）中の第３ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２
５ｇ）を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１５．
５ｇ）、ヘキシルアミン（１１．６ｇ）およびＤＣＣ
（２６ｇ）で室温２日間処理する。溶液を濾過し、有機
相を水性炭酸水素ナトリウム、水性クエン酸（１Ｍ）お
よび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
減圧下に濃縮し、第３ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リンＮ−ヘキシルアミド（２８ｇ）を得る。

【００６０】生成物をメタノール−水から針状晶として
結晶化する；融点：７４〜７６℃；（実測値：Ｃ，６
３．８；Ｈ，１０．６；Ｎ，９．４；Ｃ₁₆Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₃
として、計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，１０．７；Ｎ，
９．３２％）；ν_max （ヌジョール）３２８０および１
６３０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８−１（９Ｈ，
ｍ，３ｘＣＨ ₃ ）；１．３（８Ｈ，ｍ，（Ｃ
Ｈ ₂ ）₄ ）；１．４５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ ₃ ）₃ Ｃ）；
２．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；３．３（２
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ）；３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚおよび５Ｈｚ．，α−ＣＨ）；５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）および６．２６（１Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ）．

【００６１】例 ２Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド Ｎ−ＢＯｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンメチルアミド
（３ｇ；７．７ｍＭ）を１：１ＴＦＡ／ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （１００ｍｌ）に溶解する。１５分後に、溶剤を減圧
下に除去し、残留物を水（１００ｍｌ）中に取り、Ｎａ
ＨＣＯ₃ で中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３×１００ｍｌ）中
に抽出する。有機抽出液を乾燥させ、次いで減圧で蒸発
させ、白色固体（２．２ｇ）を得る。

【００６２】この生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）お
よびＤＭＦ（５ｍｌ）中でＯ°においてＮ−〔１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシン
（１．３ｇ；６ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（９６０ｍｇ；６．４ｍＭ）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１．３ｇ；６．５ｍＭ）で処理し、
混合物を室温に２時間にわたり加温する。さらに１２時
間後に、反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ₃ で、次
いでブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発さ
せ、固形物（２．５ｇ；６８％）を得る。ＣＨ₂ Ｃｌ₂
／ヘキサンから再結晶し、標題の化合物を得る；

【００６３】融点：６５〜６８°；〔α〕²⁰Ｄ＝−３３
°（Ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６６．７
２；Ｈ，７．６１；Ｎ，８．７２；Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₅ と
して、計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．７１；Ｎ，
８．６９％）；ν_max （ヌジョール）３２８０ｂｒ，１
７３５，１６３５および１５１０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ
₃ ）０．８７および０．９（各３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ．および２．５Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ）；１．１
（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ₂ ＣＨ）；１．３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．，ＣＨ ₃ ＣＨ）；１．４５
（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ ₂ ＣＨ）；１．５８ｂｒ
（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨＣＨ，ｅｘｃｈ）；２．７７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₃ ）；３．０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２および８Ｈｚ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ ₄ ）；３．０
７（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ₂ ＣＨ）；３．１８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２および６Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₂ Ｃ₆
Ｈ₄ ）；３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ₃
ＣＨ）；３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．６２
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）
ＣＯ）；５．０２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；
６．７１ｂｒ（１Ｈ，ｑ，Ｊｃａ５Ｈｚ，ｅｘｃｈ．Ｎ
ＨＣＨ₃ ）；６．８９および７．１２（各２Ｈ，各々
ｄ，各Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ₆ Ｈ₄ ）；７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ）および７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｅｘ
ｃｈ，ＣＯＮＨＣＨＣＯ）；ｍ／ｅ４８４（１００％，
〔Ｍ＋１〕⁺ ），３８１（２７）および１７２（２
８）．

【００６４】前記製造に必要な２種の原料物質の合成を
次に記載する。 （ａ） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシン（７．４ｇ；２０ｍＭ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３ｇ；２０ｍＭ）、メチルアミン塩酸
塩（１．３ｇ；２０ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン
をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却す
る。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．２ｇ；２０
ｍＭ）を加え、反応混合物を４時間にわたり室温まで加
温する。さらに１２時間後に、反応混合物を濾過する。
濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 、３Ｎクエン酸およびブライン
で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させ、所望の
Ｎ−メチルアミドを得る。生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ および
ヘキサンから再結晶する（４．５ｇ；５８％）。

【００６５】融点：１６５〜１７２°；〔α〕²⁰Ｄ＝＋
１５．２°（Ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，
６８．８５；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．３９；Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ
₂ Ｏ₄ として、計算値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，７．３
４；Ｎ，７．２９％）；ν_max （ヌジョール）３３３
０，１６８５，１６７２，１６５５および１５２０ｃｍ
^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）１．４（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ ₃ ）₃
Ｃ）；２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣ
Ｈ ₃）；３．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；４．２
６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ ）Ｃ
Ｏ）；５．０４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；５．
０８ｂｒ（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃｈ，ＮＨ）；５．８４ｂｒ
（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃｈ）；６．９１および７．０９（各
２Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝８Ｈｚ．，Ｃ₆ Ｈ₄ ）および
７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；ｍ／ｅ３８５（６８
％，〔Ｍ＋１〕⁺ ），３２９（１００），２８５（６
６）および２６７（５８）．

【００６６】（ｂ） Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルエチル〕−Ｌ−ロイシン この化合物は下記に例示するようにＬ−ロイシンベンジ
ルエステルから２段階で製造する：Ｌ−ロイシンベンジ
ルエステル、パラートルエンスルホン酸塩（１２０ｇ；
０．３Ｍ）を無水メタノール（３００ｍｌ）に溶解し、
ｐＨ（含水ｐＨ紙）をＥｔ ₃ Ｎおよび酢酸によりｐＨ６
に調整する。無水メタノール（１０．０ｍｌ）中のピル
ビン酸メチルエステル（６２．４ｇ；０．６Ｍ）および
３Ａ分子篩を加える。混合物を５°に冷却し、次いでメ
タノール（６００ｍｌ）の中のＮａＢＨ₃ ＣＮ（１００
ｇ；１．５８Ｍ）を加える。３日間攪拌した後に、反応
混合物を濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。

【００６７】残留する白色固体をＨ₂ Ｏ（５００ｍｌ）
とＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４×２００ｍｌ）とに分配する。有機
相を黄色油状物に蒸発させ、次いでヘキサン（２５０ｍ
ｌ）と１Ｍシュウ酸（４×２５０ｍｌ）とに分配する。
水性相をＮａＨＣＯ₃ で中和し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （４×２５０ｍｌ）中に抽出する。有機相を乾燥さ
せ、次いで減圧下に蒸発して、黄色油状物（９０ｇ）を
得る。生成物をＳｉＯ₂ 上で溶出液としてヘキサン中Ｅ
ｔＯＡｃの順次濃度を使用してクロマトグラフイ処理す
る。先に流出するジアステレオマー、Ｎ−〔１−（Ｒ）
−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンベンジル
エステルが油状物として得られる（２２ｇ；２０％）；

【００６８】〔α〕²⁰Ｄ＝−４９．５°（Ｃ＝０．２，
ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，８．１
９；Ｎ，４．７５；Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＮＯ₄ として、計算値：
Ｃ，６６．４２；Ｈ，８．１９；Ｎ，４．５４）；ν
_max （ヌジョール）１７３５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８９および０．９２（各３Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝
３．５Ｈｚ．，（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．２９（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ；ＣＨ ₃ ）；１．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ）：１．７４（２Ｈ，ｍ，ＮＨおよびＣＨ₂ ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；３．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＣ
Ｈ₃ ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ ＣＨ
（ＮＨ）ＣＯ）；３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；
５．１５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）および７．３
５（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ ₅ ）；ｍ／ｅ３０８（１００％，
〔Ｍ＋１〕⁺ ），２３２（５３）および１７２（４
４）．

【００６９】遅れて流出するジアステレオマー、Ｎ−
〔１−（Ｓ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイ
シンベンジルエステルは油状物として単離される（１
１．３ｇ；１０％）；〔α〕²⁰Ｄ＝−１．７３°（Ｃ＝
０．２，ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，
８．３０；Ｎ，４．５４；Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＮＯ₄ として、計算
値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，８．１９；Ｎ，４．５５％）
ν_max （フイルム）１７３０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８７および０．９（各３Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝５．
５Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ）；１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ；ＣＨ ₃ ＣＨ）；１．４９（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ
₃ ）₂ −ＣＨＣＨ ₂ ）；１．７４（１Ｈ，ヘプテツト，
Ｊ＝７Ｈｚ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ）；２．２（ｂｒ）（１
Ｈ，ｓ，ＮＨ），３．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨＣＨ），
３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；５．１３（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）および７．３５（５Ｈ，ｓ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ）；ｍ／ｅ３０８（１００％，〔Ｍ＋１〕⁺ ）お
よび１７２（１００）．

【００７０】Ｒ−ベンジルエステル（１３ｇ；４２ｍ
Ｍ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、大気圧下に
木炭上１０％パラジウム上で水素添加する。触媒をセラ
イトに通して濾過し、濾液を減圧で蒸発させて、白色ガ
ム状物を得る。生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂ Ｏから結晶化
し、所望のロイシン誘導体を白色結晶固体として得る
（７．５ｇ；８２％）；

【００７１】融点：１５０〜１５１°；（実測値：Ｃ，
５５．２７；Ｈ，８．７２；Ｎ，６．４３．Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｎ
Ｏ₄ として、計算値：Ｃ，５５．３；Ｈ，８．８１；
Ｎ，６．４５％）；〔α〕²⁰Ｄ ８．４（Ｃ＝０．２，
ＭｅＯＨ）；ν_max （ヌジョール）３４００ｂｒ，２５
００ｂｒおよび１７５５ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）
０．８５（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ₂ ）；１．１７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ）；１．３８（２
Ｈ，ｍ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨＣＨ ₂ ）；１．７４（１Ｈ，
ヘプテツト，Ｊ＝６Ｈｚ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ）；３．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ ）ＣＯ₂
Ｈ）；３．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃ ＣＨ）
および３．６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；ｍ／ｅ２１８
（１００％，〔Ｍ＋１〕⁺，１７２（２７）および１５
８（１７）．

【００７２】例 ３Ｎ−〔２−Ｎ−〔Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミド この化合物をメチルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−２，３−ジア
ミノプロピオネートおよびベンジル４−メチル−２−オ
キソ−ペンタノエートから出発して、下記に示す工程で
製造する。

【００７３】（ａ） Ｎ−〔２−Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルエチル〕−Ｌ−ロイシンベンジルエステル ＴＨＦ（１５０ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）中のメチル
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオネート
（２５ｇ）の攪拌した溶液に、ハロジウム処理した木炭
（１０％；２ｇ）を加え、混合物を２５°および７６０
ｍｍＨｇで２時間水素添加する。

【００７４】触媒を濾去し、濾液にＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のベンジル４−メチル−２
−オキソペンタノエート〔５０ｇ；相当する酸からベン
ジルアルコールでパラートエンスルホン酸の存在下に環
流下に処理し、次いで水を共沸除去することにより得ら
れる〕、次いで水（７０ｍｌ）を加える。急速い攪拌し
た溶液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ６．５に調整
し、ナトリウムシアノホウ素水素化物（４．５ｇ）を
０．５時間にわたり少しづつ加える。ｐＨを酢酸の定期
的添加により６．５に保持する。２０°で１６時間後
に、追加のナトリウムシアノホウ素水素化物（２ｇ）を
加え、攪拌を２４時間続ける。

【００７５】反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ （２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配す
る。水性相を新鮮なＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２×１００ｍｌ）で
洗浄し、集めた有機抽出液を３Ｎクエン酸溶液、水、最
後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次い
でＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させる。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ から単離さ
れた油状物をシリカ上で、溶出液として増加する濃度の
酢酸エチルを含有するＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いるクロマトグ
ラフイにより精製し、所望のベンジルエステル（９．６
ｇ）をゆつくり結晶化する油状物として得る；

【００７６】融点：５９．５〜６１°（エーテル−ヘキ
サンから）；〔α〕²⁵Ｄ＝２２．１°（Ｃ＝１．１，Ｍ
ｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６２．４０；Ｈ，８．０８；
Ｎ，６．５７；Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｏ₂ Ｏ₆ として、計算値：Ｃ，
６２．５４；Ｈ，８．１１；Ｎ，６．３６％）；ν_max
（ＣＨＣｌ₃ ）１７３０および１７０５ｃｍ^-1；δ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．４３（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₃ ）；１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ）；１．
７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ およびＮ
Ｈ）；３．３５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｎおよび２ｘα−Ｃ
Ｈ）；３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．９８（ｂ
ｒ）（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＯ），５．１２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｈ）および７．３６（５
Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；ｍ／ｅ４２３（〔Ｍ＋１〕⁺ ）．

【００７７】（ｂ） Ｎ−〔２−Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオ
ニンＮ−メチルアミド メタノール（５０ｍｌ）中の前記ベンジルエステル（６
ｇ）をＳ．Ｔ．Ｐ．で、１０％パラジウム処理木炭（１
００ｍｇ）上において０．５時間水素添加する。触媒を
濾去し、メタノールから採取した生成物をメタノール−
エーテルから再結晶させ、中間体カルボン酸（４．５
ｇ）を得る；融点：１４７〜１４８°。

【００７８】この生成物の１部分（２．８ｇ）をＣＨ₂
Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、
０°において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
３ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６１ｇ）で処理
する。０°で０．５時間後に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍ
ｌ）中のＬ−Ｏ−ベンジル−スレオニンＮ−メチルアミ
ド（１．８６ｇ）を加え、混合物を１時間にわたり２０
°に温まるままにする。２０°で３６時間後に、反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、３Ｎクエン酸、最
後にブラインで順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧で蒸
発させる。生成する油状物をエーテル−ペンタンから結
晶化して、Ｎ−〔２−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕
−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メ
チルアミド（３ｇ）を得る；

【００７９】融点：９５〜９７°；（実測値：Ｃ，６
０．４２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．４４；Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｎ
₄ Ｏ₇ として、計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，８．２
６；Ｎ，１０．４４％）；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９４
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ．，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₃ ）；
１．４３（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ ₃ ）₃ ；１．５４−１．
８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ）；１．９５広い（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ）；２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｎ
ＨＣＨ ₃ ）；３．１−３．６２（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ，
ＯＣＨおよびαＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ），４．３（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ），４．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３および２．３Ｈｚ，α−ＣＨ）；
４．５４および４．６２（各１Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝１
１．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｈ）；５．０５広い（１Ｈ，ｓ，
ＮＨＣＯＯ），７．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₃ ），
７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）および７．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）．

【００８０】（ｃ） Ｎ−〔２−Ｎ−〔Ｎ−（２，４−
ジニトロフエニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルア
ミド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ｍｌ）中の前記ｔ−ブチルオキシカル
ボニル保護ペプチド（５３６ｍｇ）の攪拌溶液に、トリ
フルオ酢酸（３ｍｌ）を０°で加える。溶液を２０°に
温まるままにおき、次いでこの温度で２時間攪拌する。
有機溶剤を蒸発させた後に、得られた残留物をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ 中に取り、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、次いで減圧で蒸発させ
て、Ｎ−〔２−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオ
ニンＮ−メチルアミド（３３０ｍｇ）を生成する。

【００８１】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）中のこの生成物
を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３２ｍｇ）お
よびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ）を含有する５
°で攪拌したＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）中のＮ−〔Ｎ−
（２，４−ジニトロフエニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
ロイシン（３３０ｍｇ）の溶液に加える。４°で１６時
間後に、溶剤を減圧で除去し、酢酸エチル中の残留物を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に３Ｎクエン酸
溶液で順次洗浄する。酢酸エテルから単離された生成物
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ −エーテルから再結晶させ、所望のペプ
チド（４４０ｍｇ）を得る；

【００８２】融点：１３８〜１４２°；（実測値：Ｃ，
５７．３４；Ｈ，６．９２；Ｎ，１３．６１；Ｃ₃₉Ｈ₅₆
Ｎ₈ Ｏ₁₁として、計算値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，６．９
４；Ｎ，１３．７８％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３２９
５，１７３０および１６３５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．９５（１２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ；１．１
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ）；１．３
−２．１５および２．４５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ ₂
および２ｘＣＨ ₂ ＣＨ）；２．７４（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣ
Ｈ ₃ ）；３．３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＮおよびＣＨＯ）；
３．５６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｎおよびα−ＣＨ）；３．
６３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．０６，４．２５およ
び４．５６（それぞれ１Ｈ，２Ｈおよび１Ｈ、各々ｍ，
４ｘαＣＨ）；４．４３および４．５５（各１Ｈ，各々
ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｈ）；７．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６−Ｈ、Ｃ₆ Ｈ₃ 中）；７．
２８（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；８．１６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５および２．８Ｈｚ，５−ＨＣ₆ Ｈ₃ 中）およ
び８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３−Ｈ、Ｃ ₆
Ｈ₃ 中）；ｍ／ｅ８１３（〔Ｍ＋１〕⁺ ）。

【００８３】前記工程（ｂ）で使用したＯ−ベンジル−
１−スレオニンＮ−メチルアミドはＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチ
ルアミドからＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のトリフルオロ酢酸にさら
すことにより製造する。この原料物質はＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンおよ
びメチルアミンからチロシン同族体について例２に記載
した方法を使用して製造する。

【００８４】工程（ｃ）で原料物質として使用したＮ−
〔Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−Ｌ−プロリル〕
−Ｌ−ロイシンはＮ−（２，４−ジニトロフエニル）−
Ｌ−プロリンおよびロイシンメチルエステルから１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在下に縮合剤としてＮ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩を使用するカツプリング方法（例３に
例示のとおりの）を用い、次いでメチルエステルを２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で加水分解する（例５参照）こと
により製造する。

【００８５】工程（ａ）で原料物質として使用するメチ
ルＮβ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎα−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオ
ネートは次のとおりに製造する：無水メタノール（６０
ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−
２，３−ジアミノプロピオン酸（１９．５ｇ；Ｎα−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギンからＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、２６６、（１９８１年）にＬ−異性体に
ついて記載されているとおりにして得られる〕の攪拌懸
濁液に、塩化チオニル（３０ｇ）を−２０°で４０分間
にわたり滴下して加える。反応混合物を１時間にわたり
２０°に加温し、次いで５０°で１時間加熱する。溶剤
を除去した後に、得られた残留物をメタノール−エーテ
ルから再結晶させ、メチルＮα−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｒ−２，３−ジアミノプロピオネート塩酸塩（２
２．５ｇ）を得る；

【００８６】融点：１７０〜１７２°；（実測値：Ｃ，
４９．８６；Ｈ，５．８９；Ｎ，９．５３；Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ
₂ Ｏ₄ Ｃｌとして、計算値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，５．
９３；Ｎ，９．７０％）；ν_max （ヌジョール）３３０
５，１７３５および１６８８ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）３．００−３．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＮＨ₂ ）；
３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．４５（１Ｈ，ｍ，
α−ＣＨ）；５．０９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ）；７．
３６（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，ＮＨＣＯＯ）および８．２８広い（３
Ｈ，ｓ，ＮＨ₃ ）；ｍ／ｅ２５３（〔Ｍ＋１〕⁺ ）。

【００８７】この生成物の１部分（２．２５ｇ）をＤＭ
Ｆ（１５０ｍｌ）中で、ｐＨが１０になるまでＥｔ₃ Ｎ
で処理する。５℃で攪拌されているこの溶液にジ−ｔ−
ブチルジカルボネート（１６．８ｇ）を５°で加える。
２０°でさらに２時間後に、反応混合物を濾過し、次い
で減圧で蒸発させる。残留物をエーテルと水とに分配す
る。水性層を新鮮なエーテルで２回以上抽出し、集めた
有機抽出液を氷冷１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、最後に水で順次洗浄する。エーテルから単離された
油状物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させ、メチル
Ｎβ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎα−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオネ
ート（２２．５ｇ）を得る；

【００８８】融点：８９〜９１°；（実測値：Ｃ，５
７．８６；Ｈ，６．９５；Ｎ，７．９３；Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂
Ｏ₆ として、計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，６．８６；
Ｎ，７．９５％）：ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３６００およ
び１７００ｃｍ^-1；δ１．４（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ ₃ ）
₃ ）；３．５広い（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｎ）；３．７２
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．４（１Ｈ，α−ＣＨ）；
５．０９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ Ｐｈ）；５．２広い（１
Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＯ）；６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，ＮＨＣＯＯ）および７．３２（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆
Ｈ₅ ）。

【００８９】例 ４Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド 無水アセトニトリル（８００ｍｌ）中のロイシンベンジ
ルエステルパラートルエンスルホン酸塩（１１３ｇ）を
メチル２−ブロモプロピオネート（６２．７ｍｌ）およ
びＮ−メチルモルホリン（１００ｍｌ）で還流下に１６
時間処理する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ ）、次いで蒸発させる。生成する油状物をシ
リカ上で溶出液として１：４酢酸エチル−ヘキサンを使
用してクロマトグラフイ処理し、先に流出する留分とし
て、Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル（４５ｇ）を得る。この
生成物を例２に前記したとおりに処理し、標題の化合物
を得る。

【００９０】例 ５Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシエチル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 例２からのメチルエステル（１．５ｇ；３．１ｍＭ）を
メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３．５ｍｌ；３．５ｍＭ）で処理する。１８時間後
に、ｐＨを酢酸でｐＨ５に調整し、溶剤を次いで減圧下
に除去し、白色固体を得る。先ず水から、次いでメタノ
ール−エーテルから再結晶させ、Ｎ−〔１−（Ｒ）−カ
ルボキシエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミドを白色粉末として得る（１．
０２ｇ）；

【００９１】融点：１９５°；〔α〕²⁰Ｄ＝＋７．２°
（Ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，６３．７
６；Ｈ，７．６４；Ｎ，８．５７；Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₅ Ｈ
₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，７．６５；
Ｎ，８．６２％）；ν_max （ヌジョール）３５４０（ｂ
ｒ），３３３０および１６８０ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ Ｃ
Ｈ）；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂
ＣＨ）；１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ．，ＣＨ ₃ Ｃ
Ｈ）；１．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ．，ＣＨＣＨ ₂
ＣＨ：１．５９（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨＣ
Ｈ₂ ）；２．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣ
Ｈ ₃ ）；２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１および１２Ｈ
ｚ，ＣＨＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；２．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ，ＣＨ₃ ＣＨ（ＮＨ）ＣＯ₂ Ｈ）；２．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₂ Ｃ
₆ Ｈ₄ ）；３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ＣＯ）；４．５３広い
（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）ＣＯ）；５．
０８（２Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ₄ ＯＣＨ ₂ Ｃ ₆ Ｈ₅ ）；６．９
３および７．１７（各２Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｃ ₆ Ｈ₄ Ｏ）；７．４８（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；
７．９８ｂｒ（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣＨ₃ ，ｅ
ｘｃｈ）および８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ．，ＣＨ
ＣＯＮＨＣＨ，ｅｘｃｈ），ｍ／ｅ４７０（８８％〔Ｍ
＋１〕⁺ ），４５２（５１），４２４（２９），２８５
（１００）および１５８（４９）。

【００９２】例 ６Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシエチル〕−Ｌ−ロイシン
Ｎ−フエネチルアミド Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンＮ−フエネチルアミド（７１０ｍｇ；２．１ｍ
Ｍ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ
（３ｍｌ；３ｍＭ）で室温で処理する。１２時間後に、
反応混合物をＡｃＯＨで酸性にし、減圧下に蒸発し、得
られた固体をＨ₂ Ｏで洗浄し、次いで乾燥させ、標題の
化合物を得る（４００ｍｇ）；

【００９３】融点：２０１〜２０５°；（実測値：Ｃ，
６６．４４；Ｈ，８．５５；Ｎ，９．１１；Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ
₂ Ｏ₃ として、計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．５
５；Ｎ，９．１４％）；ν_max （ヌジョール）３３３
０，１６６０，および１５３０ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）０．８２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，（ＣＨ
_{3 2}ＣＨ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ ₃ ＣＨ），１．２９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ），１．
５５（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ₃）
₂ ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，ＣＨ ₂ Ｃ
₆ Ｈ₅ ），３．０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝Ｈｚ，ＣＨＣ
Ｈ₃ ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ），３．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ₂ ），７．１２（５Ｈ，ｍ，Ｃ ₆ Ｈ₅ ），７．５（２
Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨおよびＣＨＮＨＣＨ）および８．１５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣＨ₂ ）。

【００９４】前記製造に必要なＮ−〔１−（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フエネチル
アミドは次のとおりにして合成する。Ｎ−〔１−（Ｒ）
−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシン（１．３
９ｇ；６ｍＭ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ；
６ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９
３ｇ；６ｍＭ）およびフエネチルアミン（０．７ｇ；６
ｍＭ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に−６°で溶解する。Ｎ−
メチル−モルホリン（０．６２ｇ；６２ｍＭ）を加え、
反応混合物を室温まで温まるままにする。

【００９５】１２時間後に溶剤を減圧で除去する。Ｅｔ
ＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の残留物を ₂ Ｏ（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発させる。生
成する油状物をＳｉＯ₂ 上で溶出液としてＥｔＯＡｃを
用いるクロマトグラフイにより精製し、Ｎ−〔１−
（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ
−フエネチルアミドを油状物として得る（１．８４
ｇ）。分析用に、この生成物の１部分をＭｅＯＨに溶解
し、無水のＥｔ₂ Ｏ中ＨＣｌで処理し、次いで減圧で蒸
発させ、相当する塩酸塩を泡状物として得る；

【００９６】（実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，８．５
４；Ｎ，７．３５；Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₃；ＨＣｌ．０．４
Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，８．４
８；Ｎ，７．４１％）；〔α〕²⁰Ｄ＝＋９．４°（ｃ＝
０．２，ＭｅＯＨ）；ν_max （ヌジョール）３４００
（ｂｒ），３１００（ｂｒ），２５１０（ｂｒ），２４
００（ｂｒ），１７４０，１６７０および１５５０ｃｍ
^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９２および０．９５（６Ｈ，
各々ｄ，各々Ｊ＝７Ｈｚ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ），１．２
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ ），１．
２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ），１．３−
１．７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ），２．８５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ），３．２１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび４Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ），３．２７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₃ Ｃ
Ｈ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ₂ ），４．１６および４．１８（２Ｈ，各々ｑ，各Ｊ
＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ）および７．２５（６
Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ およびＮＨＣＯ）。

【００９７】前記製造に必要な原料物質はロイシンベン
ジルエスエルから２段階で次のとおりにして合成する。 （ａ） Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチ
ル〕−Ｌ−ロイシンベンジルエステル Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１８６．６５ｇ；０．
８４３Ｍ）、エチル２−ブロモプロピオネート（１５
３．１ｇ；０．８４６Ｍ）およびＮ−メチルモルホリン
（１６５ｍｌ；１．５Ｍ）を無水ＣＨ₃ ＣＮ（８００ｍ
ｌ）に溶解し、１２時間還流させる。溶剤を減圧で除去
し、残留物をＨ₂ Ｏ（２ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×１ｌ）
とに分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、
次いで減圧で蒸発させる。生成する油状物をＳｉＯ₂ 上
で溶出液としてヘキサン中７．５％ＥｔＯＡｃを用いて
クロマトグラフイ処理し、先に流出する留分として標題
の化合物（７０ｇ）を得る；

【００９８】（実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，８．４
２；Ｎ，４．２５；Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＮＯ₄ として、計算値：
Ｃ，６７．２６；Ｈ，８．４７；Ｎ，４．３６％）；ν
_max （フイルム）１７３０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８８および０．９（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，ＣＨ ₃ ＣＨ），１．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ ₂ ），
１．７（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ），２．２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），３．３２
（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨＣＨ），４．１０および４．１２
（各１Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ），
５．１２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）および７．３
４（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ ₅ ）；ｍ／ｅ３２２（１００％；
〔ｍ＋１〕⁺ ），２６０（１５），１８６（２６）およ
び１１２（２８）。

【００９９】（ｂ） Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカル
ボニルエチル〕−Ｌ−ロイシン Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル（６９．０９ｇ；０．２１５
Ｍ）をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、１気圧で、木
炭上５％パラジウム（５ｇ）上において水素添加する。
１．５時間後に、触媒を濾去し、濾液を減圧で蒸発さ
せ、固形物（４６．８ｇ）を得る。生成物をＭｅＯＨ／
ＥｔＯから再結晶させ、標題の化合物を得る（２４
ｇ）；

【０１００】融点：１４９〜１５０°；〔α〕²⁰Ｄ＝
８．８°（Ｃ＝１．４，ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，５
７．１４；Ｈ，９．０６；Ｎ，６．０２；Ｃ₁₁Ｈ₂₁ＮＯ
₄ として、計算値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，９．１５；
Ｎ，６．０６％）；ν_max （ヌジョール）３０９０（ｂ
ｒ），２３００（ｂｒ），１７５５および１５６０ｃｍ
^-1；δ（（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．８６および０．８７（６
Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６．５Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ）；
１．１９（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ およびＣＨＣ
Ｈ ₃ ），１．１９（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ およびＣ
ＨＣＨ ₃ ），１．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ），
１．７４（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂
ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，α−ＣＨ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，ＮＨＣＨＣＨ₃ ）および４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｅ２３２（１００％，
〔ｍ＋１〕⁺ ），１８６（３）および１５８（７）。

【０１０１】例 ７Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド この化合物はＤ−メチオニンメチルエステル塩酸塩、２
−オキソ−４−メチルペンタン酸およびＯ−メチル−２
−チロシンから下記の工程により製造する。

【０１０２】（ａ） Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボメトキ
シ−３−メチルチオプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｄ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ；５０ｍ
Ｍ）および２−オキソ−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチ
ルエステル（９．３ｇ；５０ｍＭ）をＴＨＦ（７５ｍ
ｌ）およびＨ₂ Ｏ（２５ｍｌ）に溶解する。ｐＨをＮ−
メチルモルホリンにより６．５に調整し、ＮａＣＮＢＨ
₃ （６３０ｍｇ；１０ｍＭ）を加え、２時間後にさらに
４００ｍｇを加える。１８時間後に、反応混合物を減圧
で蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および飽
和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×１００ｍｌ）に分配する。有
機層から単離された油状物をＳｉＯ₂ 上で、ヘキサン中
の５〜１０％ＥｔＯＡｃ順次濃度を用いてクロマトグラ
フイ処理する。

【０１０３】先に流出する留分から所望の異性体が油状
物として得られる（１．４ｇ）。δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．
９６（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ），１．５（９Ｈ，
ｍ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ），１．４−２．０（５Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ ₂ ＣＨおよびＳＯＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ），２．１（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃ Ｓ），２．６２（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ ₂ ），３．１７および３．３８（各１Ｈ，ｔ，各Ｊ＝
７Ｈｚ，ＯＨＮＨＣＨＯおよび３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）〕。

【０１０４】後から流出する異性体がまた油状物として
得られる（１．２ｇ）。δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９５（６
Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ），１．５（９Ｈ，ｓ，（Ｃ
Ｈ₃）₃ Ｃ），１．５−２．１（５Ｈ，ｍ，ＳＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₂ ＣＨおよびＣＨ₂ ＣＨ），２．０９（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ₃ Ｓ），２．６（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ ₂ ＣＨ₂ ），３．
０８および３．２２（各１Ｈ，各ｄｄ，各Ｊ＝７Ｈｚ，
ＣＨＮＨＣＨ）および３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）〕。

【０１０５】前記からの先に流出するｔ−ブチルエステ
ル（２．９ｇ；９ｍＭ）をＴＦＡ（５０ｍｌ）およびＨ
₂ Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解する。３時間後に、混合物を
減圧で蒸発させ、トルエン（５０ｍｌ）を加え、溶液を
減圧で再蒸発させる。生成する油状物をＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨを７（含水ｐＨ紙）に
調整する。Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（２．０ｇ；１０ｍＭ）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（１．５ｇ；１０ｍＭ）を加える。反応混合
物を０°に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（２．１ｇ；１０ｍＭ）で処理し、室温までゆつくり温
まるままにする。

【０１０６】１８時間後に、混合物を濾過し、濾液をＨ
₂ Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗浄する。乾燥後、
溶媒を減圧で除去し、得られた油状物をＳｉＯ₂ 上でＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてクロマトグラフイ処
理する。相当する留分を採取し、Ｅｔ₂ Ｏ／ヘキサンか
ら再結晶させ、標題の化合物（１．４ｇ）を得る；

【０１０７】融点：１０８〜１１１°；（実測値：Ｃ，
５８．６２；Ｈ，７．９１；Ｎ，８．８５；Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ
₃ Ｏ₅ Ｓとして、計算値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，７．９
７；Ｎ，８．９６％）；ν_max （ヌジョール）３３８０
（ｂｒ），１７４０，１６１０および１５６０ｃｍ^-1；
δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８６および０．８７（各３Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝６Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ），１．１５およ
び１．４（各１Ｈ，各ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），
１．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９０（２Ｈ，ｍ，ＳＣ
Ｈ₂ ＣＨ ₂ ），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ Ｓ），２．
５（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ ₂ ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₃ ），３．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ
₆ Ｈ₅ およびα−ＣＨ）３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，α−ＣＨ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），３．
８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ₂ ＣＨ₃ ），４．６３（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，α−ＣＨ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ，ＮＨＣＨ₃ ），６．８２および７．１３（各
２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ₆ Ｈ₄ ）および７．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ）；ｍ／ｅ４６
８（１００％，〔ｍ＋１〕⁺ ）および２３２（２７）。

【０１０８】（ｂ） Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−
３−メチルチオプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプ
ロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド（１００ｍｇ；０．２ｍＭ）をＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（０．２
５ｍｌ；０．２５ｍＭ）で処理する。１８時間後に、さ
らに１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ；０．５ｍＭ）および
Ｈ₂ Ｏ（２ｍｌ）を加える。さらに１８時間後に、反応
混合物をＡｃＯＨで酸性にし、次いで減圧で蒸発させ
る。生成する白色固形物をＣ₁₈−シリカ上で溶出液とし
てＨ₂ Ｏ中の１０％〜４０％ＭｅＯＨの順次濃度を用い
てクロマトグラフイ処理する。相当する留分を集め、減
圧で蒸発させる。残留物を熱いＨ₂ Ｏから再結晶させ、
標題の化合物を得る（２０ｍｇ）；

【０１０９】融点：１７０〜１８０°；（実測値：Ｃ，
５６．８８；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．０５；Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ
₃ Ｏ₅ Ｓとして、計算値：，．０．６Ｈ₂ Ｏ：Ｃ，５
６．９０；Ｈ，７．８６；Ｎ，９．０５％）；ν
_max （ヌジョール）３３４０，１６５０および１６２５
ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，（ＣＨ ₃ ）₂ ＣＨ），１．１７および１．５−
１．９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ およびＳＣ
Ｈ₂ ＣＨ ₂ ），２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ Ｓ），２．
３（２Ｈ，ｍ，−ＳＣＨ₂ ），２．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₃ ），２．６−２．９５（３Ｈ，ｍ，
ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨ），３．１４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，α−ＣＨ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ），４．２５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ），６．８および
７．１２（２ｘ２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ
₆ Ｈ₄ ），７．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣＨ
₃ ）および８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨＣ
Ｈ）；ｍ／ｅ４５４（１００％，〔ｍ＋１〕⁺ ）。

【０１１０】前記工程（ａ）で用いたＯ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミドはＺ−Ｌ−チロシンから下記
のとおりにして製造する。 （ｉ） Ｚ−Ｌ−チロシン−Ｏ−メチルエーテル Ｚ−Ｌ−チロシン（１５０ｇ；０．４７６Ｍ）を稀水性
水酸化ナトリウム（７５０ｍｌＨ₂ Ｏ中４２ｇ；１．０
５Ｍ）に攪拌しながら溶解する。次いでジメチル硫酸
（５１ｍｌ；０．５４Ｍ）をこの溶液に室温で３０分間
にわたり滴下して加える。

【０１１１】２時間後に、さらにＮａＯＨ（Ｈ₂ Ｏ４０
ｍｌ中の４．２ｇ；０．１０５Ｍ）を加え、次いでジメ
チル硫酸（５．１ｍｌ）を加え、その後反応混合物を室
温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を次いでｐＨ２
に酸性にし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層を
水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、次いで減圧で濃縮し、粗生成物を生成する。酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、所望のメチルエー
テル（１５５ｇ）を得る；

【０１１２】融点：１１４〜１１５°；（実測値：Ｃ，
６５．８４；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２２；Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ
Ｏ₅ として、計算値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，５．８１；
Ｎ，４．２５％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３４１２およ
び１７１５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）３．１（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ ₃）；４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，
α−ＣＨ）；５．１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；
５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）；６．８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３，Ｈ−５）；
７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−
２，Ｈ−６）；７．３３（５Ｈ，広いｓ，Ｃ ₆ Ｈ ₅）；
ｍ／ｅ３３０（６８％〔Ｍ＋１〕⁺ ），２８５（１００
％〔Ｍ−ＣＯ₂ Ｈ〕 ⁺ ）。

【０１１３】（ｉｉ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（１５５ｇ；０．４７
１Ｍ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３．６
ｇ；０．４７１Ｍ）に加え、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０
０ｍｌ）中のＤＣＣ（９７．２ｇ；０．４７１Ｍ）の溶
液を０℃でゆつくり加える。１時間にわたつて室温に加
温した後に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２５０ｍｌ）中のメチルア
ミン（３０ｇ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、室
温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を次いで濾過
し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し（×２）、乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄ ）、次いで減圧で濃縮して、固形物を
得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、所望のア
ミド（１４２ｇ）を得る；

【０１１４】融点：１６７−１７０°；（実測値：Ｃ，
６６．７２；Ｈ，６．５８；Ｎ，８．２９；Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ
₂ Ｏ₄ として、計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．４
８；Ｎ，８．１８％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３４４
０，１７１０および１６７２ｃｍ ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ ₃ ）；２．９
８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．７７（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ ₃ ）；４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６お
よび３Ｈｚ，α−ＣＨ）；５．０６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ
₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；５．４３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；
５．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；６．８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；
７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２
およびＨ−６）；７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｃ ₆ Ｈ ₅ ）；ｍ
／ｅ３４３（１００％，〔ｍ＋１〕⁺ ）。

【０１１５】（ｉｉｉ） Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド エタノール（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）
中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（１５．６ｇ；０．０５
６Ｍ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）およびトリフ
ルオロ酢酸（４ｍｌ）を加える。次いでこの溶液に水素
を３時間通し、反応混合物を濾過し、減圧で濃縮する。
残留物をＨ₂ Ｏ（１５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリ
ウムで中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５０ｍｌ×５）に抽出
する。集めた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、
次いで減圧で濃縮して、油状物を生成し、次いで結晶化
する。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを得る（９．０
ｇ）；

【０１１６】融点：９０−９１°；（実測値：Ｃ，６
３．４９；Ｈ，７．７１；Ｎ，１３．４４；Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ
₂ ＯＡとして、計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，７．７
４；Ｎ，１３．４５％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３３５
０および１６６０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）１．３（２
Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ₂ ）；２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．８および９．２Ｈｚ，ＣＨＣ₆ Ｈ₄ ）；２．８０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ ₃ ）；３．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚおよび４Ｈｚ，ＣＨＣ₆ Ｈ
₄）；３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび４Ｈ
ｚ，α−ＣＨ）；３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ）；
６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３
およびＨ−５）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；７．２８（１Ｈ，
ｂｒ，ＣＯＮＨ）。

【０１１７】例 ８Ｎ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中のメチル５−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモ−ペ
ンタノエート（１０．３ｇ；０．０３Ｍ）、Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（９．
６ｇ；０．０３Ｍ）およびＮ−メチルモルホリンの溶液
にヨウ化ナトリウム（４．５ｇ；０．０３Ｍ）を加え
る。混合物を次いで攪拌し、２４時間加熱還流する。集
めた反応混合物を次いで濾過し、減圧で蒸発させ、油状
物を生成させる。シリカ上で溶出液として順次増加する
濃度のジクロルメタン中酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフイ処理する（２．８ｇ）；

【０１１８】融点：１２４−１２７°；（実測値：Ｃ，
６３．７；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．５６；Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄
Ｏ₇ として、計算値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．５８；
Ｎ，９．５８％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３４００，１
７１８および１６６０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８
５および０．８７（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）ＣＨ ₃ ）₂ ）１．０−１．８５（８Ｈ，ｍ，ＮＨＣ
Ｈ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨおよびＮＨ）；２．７４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ₃ ）；２．９６−３．
４２（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，α−ＣＨｘ２，ＣＨ ₂ Ｃ
₆ Ｈ₄ ）；３．６６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；３．７５
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−ＣＨ）；５．０（１Ｈ，ｍ，
ＯＣＯＮＨ）；５．１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；
６．７１（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；６．８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２
およびＨ−６）；７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；
７．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ５８５（１０
０％〔ｍ＋１〕⁺ ）。

【０１１９】前記製造に使用した原料物質は次のとおり
にして合成する。 （ａ） Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−チロシンＮ−メチ
ルアミド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中
のＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（５．２６ｇ；０．０２１Ｍ）
の０℃で攪拌されている溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（４ｇ；０．０２１Ｍ）を加える。１５分後に、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．０２１Ｍ）を加え、次いで０°で
さらに１０分後に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のＯ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（４．３ｇ；０．０１９Ｍ）
の溶液を加える。反応混合物を室温まで温まるままに
し、一夜にわたり攪拌する。

【０１２０】反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ 中に取り、Ｈ₂ Ｏ（２００ｍｌ）、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃ （２００ｍｌ）、稀ＨＣｌ（１Ｍ；２００ｍ
ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （２００ｍｌ）、次いで水
（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、次いで減圧で蒸発させて、固形物を得る。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｎ−（第３ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミドを白色結晶固体として得る（４．５
ｇ）；

【０１２１】融点：１５９−１６１；（実測値：Ｃ，６
２．６５；Ｈ，８．３３；Ｎ，９．９６；Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₃
Ｏ₅ として、計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，８．３７；
Ｎ，９．９７％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３４００，１
７００および１６６２ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９
１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および１４Ｈｚ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；１．３７（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₃ ）；１．３７（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₃ ）；１．４７−１．７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ，ＮＨＣＨ ₃ ），２．９８および３．１４（各１Ｈ，
各ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
₃ ）；４．０および４．６１（各１Ｈ，各ｍ，２ｘα−
ＣＨ）；４．８６，（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＯＮＨ）；
６．４０および６．５５（各１Ｈ，各ｂｒｓ，ＣＯＮＨ
ｘ２）；６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｔｙｒ
Ｈ−３およびＨ−５）；７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；ｍ／ｅ４
２２（７０％，〔ｍ＋１〕⁺ ），３６５（７０％，ｍ−
５８〕⁺ ）。

【０１２２】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４０ｍｌ）中のＮ−（第３
ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド（７．０ｇ；Ｍ）の１０°
で冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（７０ｍｌ）を加
え、生成する溶液を室温で１時間攪拌する。反応混合物
を次いで減圧で濃縮し、残留物を水に溶解し、重炭酸ナ
トリウムで中和し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出する。有
機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過し、次いで
減圧下に蒸発させ、Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド（５．２ｇ）を得る；

【０１２３】融点：１２８−１３２°；（実測値：Ｃ，
６０．０４；Ｈ，８．７２；Ｎ，１２．２６；Ｃ₁₇Ｈ₂₇
Ｎ₃ Ｏ₃ として、計算値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，８．６
１；Ｎ，１２．３８％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３３２
５および１６５５ｃｍ^-1；〔α〕²⁰Ｄ＝１０．２°（Ｃ
＝２．００，ＭｅＯＨ）；δ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．８８お
よび０．９２（各３Ｈ，各ｄ；１．２−１．４（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．４４−１．８（２
Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ₃ ）；２．８２−３．３（４
Ｈ，ｍ，ＮＨ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．４６（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ）；３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）；４．５
８（１Ｈ，ｑ，ｄｄ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；６．５６（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ
−５）；７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ３２２（１００％〔ｍ＋１〕
⁺ ）。

【０１２４】（ｂ） メチル５−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２−ブロモ−ペンタノエート 稀Ｈ₂ ＳＯ₄ （２．５Ｎ；５００ｍｌ）中のε−Ｚ−オ
ルニチン（５３．２ｇ；０．１Ｍ）の攪拌溶液に、０℃
でＫＢｒ（６０ｇ；０．５Ｍ）を加える。この溶液に次
いで、反応温度を氷の添加により０℃に維持しながら亜
硝酸ナトリウム（７．６ｇ；０．１１Ｍ）を滴下して加
える。０℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を２時間
の間に室温まで温まるままにする。ジエチルエーテル
（５００ｍｌ）を次いで加え、水性層をジエチルエーテ
ル（５００ｍｌ×３）で再抽出する。集めたエーテル性
抽出液を水で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濾過し、減圧で濃縮して、油状物を生成す
る。

【０１２５】乾燥エタノール（３００ｍｌ）中の上記粗
製ブロモー酸（４５ｇ；０．１３６Ｍ）の−３０°に冷
却した溶液に、塩化チオニル（３３．７ｍｌ；０．４０
５Ｍ）を温度が−１５°より高くならないように滴下し
て加える。反応混合物を２時間の間に１０°に加温し、
室温で３０分間、次いで４０°で３０分間、攪拌する。
生成する溶液を次いで減圧下に濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に
溶解し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ および水で順次洗浄
する。有機層から単離した残留物をシリカ上でＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ 中の５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ処理
し、標題の化合物を油状物として得る（１０．３ｇ）。

【０１２６】（実測値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，５．６
１；Ｎ，４．００；Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＢｒＮＯ ₄ として、計算
値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，５．２７；Ｎ，４．０７
％）；δ（ＣＤＣｌ₃ ）１．５−１．８および１．９−
２．２（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ ₂），３．２３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ₂ ），３．７７（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および
１４Ｈｚ，α−９ＣＨ），４．８−４．９（１Ｈ，広い
ｓ，ＮＨ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）および
７．３５（５Ｈ，広いｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）。

【０１２７】例 ９Ｎ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール／水（１０：１；１１ｍｌ）中の例８からの
エステル（６５０ｍｇ；１．１４Ｍ）の溶液に稀ＮａＯ
Ｈ（１Ｎ；２．３ｍｌ）を加える。生成する混合物を室
温で６時間攪拌し、酢酸で酸性にし、次いで減圧下に半
固形物に濃縮する。生成物を酢酸エチルと水とに分配
し、生成する固形物を濾取し、水および酢酸エチルで洗
浄し、次いで減圧下に乾燥させて、標題の化合物（５８
５ｇ）を得る；

【０１２８】融点：１６４−１６９°；（実測値：Ｃ，
６１．５９；Ｈ，７．２４；Ｎ，９．４０；Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ
₄ Ｏ₇ として、計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，７．５
３；Ｎ，９．５２％）；ν_max （ヌジョール）３３２
０，１６９０および１６４５ｃｍ ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）０．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；０．９
６−１．８（７Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），Ｎ
ＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ）；２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，ＮＣＨ₃ ）；２．５−３．２（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣ
Ｈ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ，α−ＣＨｘ２）；３．７０（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．４２（１Ｈ，ｍ，α−Ｃ
Ｈ）；５．０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；６．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ
−５）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ）；７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；７．８８（１
Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；８．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ）。

【０１２９】Ｎ−〔４−Ｎ−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−
プロリル−Ｌ−ロイシルアミノ−１−（Ｒ）−カルボキ
シブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド この化合物はＺ−プロリン、ロイシンメチルエステルお
よびＮ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから下記
のとおりに合成する。

【０１３０】（ａ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２００ｍｌ）中のＺ−Ｌ−プロリン（１
２．７ｇ；０．０５１Ｍ）の０°に冷却した溶液に、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０ｇ）、次いで
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中のＤＣＣ（１０．６ｇ）の
溶液を加える。０°で３０分後に、Ｌ−ロイシンエチル
エステル（１０．０ｇ；０．０５ｍＭ）を加え、次いで
トリエチルアミン（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を次
に一夜にわたり室温まで攪拌加温するままにする。反応
混合物を次いで濾過し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （２５０
ｍｌ×３）、Ｈ₂ Ｏ（２５０ｍｌ）、稀水性ＨＣｌ（１
Ｍ；２５０ｍｌ×３）および水（２５０ｍｌ×２）で順
次洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過
し、減圧下に濃縮して、得られた油状物を次いで結晶化
させる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロ
イシンエチルエステルを白色結晶固体として得る（１
５．５ｇ；７８％）；

【０１３１】融点：６７−６８°；（実測値：Ｃ，６
４．５５；Ｈ，７．７９；Ｎ，７．２２；Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂
Ｏ₅ として、計算値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，７．７４；
Ｎ，７．１７％）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）１７４０およ
び１６８０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．７−０．９５
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．１８（３Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．１３−１．９５および２．
０５−２．２５（７Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ）；３．４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｎ）；４．
０５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ）；４．２５（２Ｈ，
ｍ，α−ＣＨ）；４．９８および５．０５（２Ｈととも
に，それぞれｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，およびｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ
₅ ）；７．３５（５Ｈ，広いｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）および８．
２６（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ３９１（１００
％，〔ｍ＋１〕⁺ ）。

【０１３２】（ｂ） Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン−Ｌ
−ロイシンエチルエステル エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル（７．５ｇ；０．０２ｍＭ）の溶液に酢酸および１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加える。水素雰囲気下に室温
で３時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、減圧下に
油状物に濃縮する。残留物をエーテルとすりまぜ、次い
で酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｌ−プロリル
−Ｌ−ロイシルエチルエステルを酢酸塩として得る
（５．０ｇ）；

【０１３３】融点：８７−８９°。ν_max １７６０およ
び１６６０ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃）０．９４（６Ｈ，
ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝Ｈ
ｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．４５−２．３５（７Ｈ，
ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；２．２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ＣＯ₂ ）；３．１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂ Ｎ）；４．１５（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；４．１９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ）；４．５５
（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；７．２４（２Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ，ＣＯ₂ Ｈ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ
ＯＮＨ）；ｍ／ｅ（１００ぱ〔ｍ＋１〕⁺ ）〕。

【０１３４】ＣＨ₃ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中の前記アミン
（３．０ｇ；１１．７ｍＭ）の溶液にｐ−ニトロフエニ
ルアセテート（２ｇ；１２ｍＭ）を加える。反応混合物
を３日間、室温で攪拌した後に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３５０
ｍｌ）で稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、次いで減圧下に油状物に濃縮する。シリカ上
で、溶出液として、１：１ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＥｔＯＡｃ
を、次いで９：１ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いてクロ
マトグラフイ処理し、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−ロイシンエチルエステルを淡黄色油状物として得る
（２．２ｇ）；

【０１３５】（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝２２９．１９７
０４；Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ₂ Ｏ₄ として、計算値：〔ｍ＋１〕⁺
＝２２９．１９７０７）；ν_max （ＣＨＣｌ₃ ）３６０
０−３１００（広い），１７３５，１６７５および１６
２５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃）０．９５（６Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．４４−２．５（７Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．１２（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃ ＣＯ）；３．３６−３．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂ Ｎ）；４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ₃ ）；４．２５−４．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＰｒ
ｏ）；４．６（１Ｈ，ＣＨＬｅｕ）；６．３８および
７．３５（１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＯＮＨ）。

【０１３６】（ｃ） Ｎ−〔４−Ｎ−〔Ｎ−（アセチ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕−アミノ−１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（８ｍｌ）中のＮ−〔４−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド（５７０ｍｇ；０．９７ｍＭ）の溶
液に１０％Ｐｄ／Ｃおよび稀ＨＣｌ（１Ｍ；２ｍｌ）を
加える。反応混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌
した後に、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた固形物
（４９０ｍｇ；１００％）を次の工程で使用する。

【０１３７】前記のエチルエステルからメタノール中で
１当量の１Ｎ水素化ナトリウム溶液により２０°で１６
時間加水分解し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２ｍｌ）および
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の稀ＨＣｌで中和することにより得
られたＮ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン（２
７１ｍｇ；１．０６ｍＭ）を０°で攪拌し、次いで１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ；１．０６
ｍＭ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（２４０ｍｇ；１．０６ｍ
Ｍ）を加える。

【０１３８】５分後に、Ｎ−メチルモルホリン（１８７
ｍｇ；１．０６ｍＭ）を加え、次いで１５分後にアミン
塩酸塩（前記で製造したもの）（４８５ｍｇ；０．９６
ｍＭ）を加える。０〜４°で一夜にわたり攪拌した後
に、反応混合物を減圧で濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解
し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ および稀ＨＣｌで順次洗
浄する。酸層を分離し、ＮａＨＣＯ₃ で中和し、次いで
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出する。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ
₂ ＳＯ₄ ）、次いで減圧下に蒸発させ、標題の化合物を
泡状物として得る（５７０ｍｇ）；

【０１３９】融点：６８〜７２°；（実測値：Ｃ，５
９．９９；Ｈ，８．３５；Ｎ，１１．６５；Ｃ₃₅Ｈ₅₆Ｎ
₆ Ｏ₈ として、計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，８．３
９；Ｎ，１１．６６％）；δ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．８２
（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ｘ２）；１．０−２．
３４（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ｘ２，ＣＨ ₂ ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ｘ２）；１．９８および２．０（３Ｈととも
に、各ｓ，ＣＨ₃ ＣＯ）；２．５０−３．０８（８Ｈ，
ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ，ＣＨ₂ Ｎｘ２および２ｘα−Ｃ
Ｈ）；２．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ₃ Ｎ）；
３．５４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；３．７０（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．０−４．５（３Ｈ，ｍ，α−Ｃ
Ｈ）；６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ Ｔｙｒ Ｈ−
３およびＨ−５）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；７．５−８．３５
（４Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

【０１４０】（ｄ） Ｎ−〔４−〔Ｎ−（アセチル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ−１−（Ｒ）−カ
ルボキシブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド メタノール（５ｍｌ）の前記エステル（３８０ｍｇ；
０．５４ｍＭ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｍ；１ｍｌ）を
加える。室温で一夜にわたり攪拌した後に、反応混合物
を酢酸で中和し、次いで減圧で濃縮する。逆転相シリカ
上で溶出液として１：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏを用いてクロ
マトグラフイ処理し、標題の化合物を得る（２８０ｍ
ｇ）；

【０１４１】融点：９７−１０１°；（実測値：Ｃ，５
８．５２；Ｈ，７．９３；Ｎ，１１．４６；Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｎ
₆ Ｏ₈ ．１．５Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．７
２；Ｈ，８．３１；Ｎ，１１．７４％）。ν_max （ヌジ
ョール）３７００−３１４０（広い）および１６３５ｃ
ｍ^-1；δ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．９（１２Ｈ，Ｍ，２ｘＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．４−２．２５（１４Ｈ，Ｍ，２ｘ
ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ，２ｘＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；１．９
８および２．０（３Ｈとともに，各ｓ，ＣＨ₃ ＣＯ）；
２．６８および２．７２（３Ｈとともに，各ｓ，ＣＨ₃
Ｎ），２．７５−３．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ，
ＣＨ₂ Ｎｘ２，２ｘＣＨ）；３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）；４．２５−４．６５（３Ｈ，ｍ，α−ＣＨ），
６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３
およびＨ−５）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）。

【０１４２】例１１Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物はメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ブロモ−ブタノエートおよびＬ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから
下記のとおりに製造する。

【０１４３】（ａ） Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド アセトニトリル（２５０ｍｌ）中のメチル４−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモブラノエ
ート（３０ｇ）、Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（３０ｇ）およびＮ−メチルモル
ホリン（９．４ｇ）を攪拌し、一夜にわたり加熱還流す
る。上記アミン（１．１ｇ）を次いでさらに食わせ、溶
液をさらに４時間加熱還流する。反応混合物を次いで減
圧下に濃縮し、クロロホルムに溶解し、溶液を飽和水性
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層から単離した
生成物をシリカ上で溶出液として酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフイ処理して、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミドを得る；（１１．７ｇ）；

【０１４４】（実測値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，７．４
６；Ｎ，９．５９；Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄ Ｏ₇として、計算値：
Ｃ，６３．１６；Ｈ，７．３７；Ｎ，９．８３％）；ν
_max （ＣＨＣｌ₃ ）３４００，１７２０および１６６０
ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．２−２．１（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
₂ＣＨ ₂ ＣＨ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ，ＮＨ）；２．
７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ₃ ）；２．９５−
３．４５（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄，α
−ＣＨ）；３．６６および３．７６（各３Ｈ，各ｓ，２
ｘＯＣＨ₃ ）；３．８および４．６１（各１Ｈ，各ｍ，
２ｘＣＨ）；５．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ ₆ Ｈ₅ ）；
５．２１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；６．７２（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ）；６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；７．１２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；
７．３５（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）；７．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ５７１（１００％
〔ｍ＋１〕⁺ ）。

【０１４５】前記製造に必要なメチル４−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモブタノエート
はグルタミン酸から下記のとおりにして製造する。Ｌ−
グルタミン酸（１０５ｇ；０．７１３Ｍ）を濃硫酸（３
００ｍｌ）に溶解し、ここにクロロホルム（３００ｍ
ｌ）を加える。この攪拌されている２相混合物い０°で
３０分間にわたり、ナトリウムアジド（６０ｇ；０．９
モル）を少しづつ加える。反応混合物を５〜１０°で３
０分間攪拌し、次いで室温までゆつくり温める。反応混
合物を８０°に１時間ゆつくり加熱し、反応混合物を次
いで冷却し、水（１．５ｌ）中に注ぎ入れ、水性層を分
離採取する。水性抽出液を稀釈し（２０ｌまで）、次い
で１４〜４０ミツシュのドーベツクス（Ｄｏｗｅｘ）５
０Ｗ×８、Ｈ⁺ 樹脂に通す。カラムは水で、次いで１：
１ ８８０アンモニア／水で洗浄し、生成物を含有する
フラクシヨンを凍結乾燥させる。

【０１４６】上記で得られた粗生成物を水（１ｌ）に溶
解し、ここに塩基性炭酸銅（１００ｇ）を加える。攪拌
した混合物を４０分間加熱還流し、熱い溶液を濾過す
る。溶液を３５°に冷却し、ＮａＨＣＯ₃ （６０ｇ）お
よびＣＨＣｌ₃ （３００ｍｌ）を加える。３０分間室温
で攪拌した後に、ベンジルオキシカルボニルクロリド
（７５ｍｌ）を加え、混合物を室温で一夜にわたり攪拌
する。追加のベンジルオキシカルボニルクロリド（３０
ｍｌ）を加え、攪拌をさらに２４時間続ける。沈殿した
結晶銅錯体を濾取し、水で洗浄し、ＥＤＴＡ（ジＮａ
塩）（１２０ｇ）の水（１．５ｌ）溶液に加える。生成
する混合物を攪拌し、３時間加熱還流し、次いで５°に
冷却する。５°で４０時間後に、結晶生成物を濾取し、
水およびアセトンで洗浄し、４５°で減圧下に乾燥させ
る。

【０１４７】上記からの４−Ｚ−アミノ−酪酸（１２０
ｇ）を稀硫酸（１Ｍ；６００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）
および臭化カリウム（２４０ｇ）の混合物に懸濁する。
単一相を形成するに十分な水（２００ｍｌ）を加える。
生成する溶液を−７〜−９°で攪拌し、Ｈ₂ Ｏ中の亜硝
酸ナトリウム（４４ｇ）の溶液を１時間にわたり滴下し
て加える。−７°で３０分後に、混合物を１時間にわた
り室温に温める。ジエチルエーテル（１．５ｌ）を加
え、分離した水性層を追加のエーテルで洗浄する。

【０１４８】乾燥したエーテル性抽出液を減圧で濃縮
し、メタノール（１ｌ）中に入れた残留物を０°に冷却
し、塩化チオニル（６５ｍｌ）を滴下して処理する。反
応混合物を減圧で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと
飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配する。エーテルから
単離した生成物をシリカ上で溶出液としてヘキサン中の
順次増加濃度の酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ処
理し、放置すると結晶化する油状物としてメチル−４−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモ
−ブタノエート（９０ｇ）を得る；

【０１４９】融点：４６〜５０°；（実測値：Ｃ，４
７．１７；Ｈ，５．０１；Ｎ，４．１６；Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｂｒ
ＮＯ₄ として、計算値：Ｃ，４７．２９；Ｈ，４．８
８；Ｎ，４．２４％）；δ（ＣＤＣｌ₃ ）２．０８−
２．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ）；３．３７（２Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ ₂ ）；３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．
３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）；４．９７（１Ｈ，広いｓ，ＯＣＯＮＨ）；５．０
９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）および７．３４（５Ｈ，ｓ，
Ｃ ₆ Ｈ₅ ）。

【０１５０】（ｂ） Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド 前記エステル（１７１ｍｇ；０．３ｍＭ）のメタノール
（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、稀ＮａＯＨ（１Ｎ；０．
６ｍｌ）を０°で加える。０°で一夜にわたり攪拌した
後に、追加のＮａＯＨ（１Ｎ；０．３ｍｌ）を加え、溶
液を次いで室温で６時間攪拌する。反応混合物を次いで
酢酸で酸性にし、減圧で固形物から濃縮する。この生成
物をメタノール／Ｈ₂ Ｏから再結晶させ、標題の化合物
を得る（１５０ｍｇ）；

【０１５１】融点；１７０−１７２°；（実測値：Ｃ，
６０．９７；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．６８；Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ
₄ Ｏ₇ ＋Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，
７．３４；Ｎ，９．１８％）；ν_max （ヌジョール）３
３３０，１６９０および１６４０ｃｍ^-1；δ（ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）０．８８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび７Ｈ
ｚ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．２−１．９５（５Ｈ，
ｍ，ＮＨＣ₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．
６９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃ ）；２．７５−３．６５（６
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ，およびα−ＣＨ
ｘ２）；３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；５．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；６．８
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−３および
Ｈ−５）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙ
ｒ Ｈ−２およびＨ−６）；７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆
Ｈ₅ ）。

【０１５２】例１２Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍｌ）の中のＮ−（第３ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシルＮ
−メチルアミド（４．２ｇ；０．０１Ｍ）の溶液に１８
°でトリフルオ酢酸（８ｍｌ）を加える。室温で２時間
攪拌した後に、反応混合物に減圧で濃縮し、次いで乾燥
エーテルとすりまぜてガム状物を生成する。この生成物
をメタノール（２５ｍｌ）中に取り、メチル４−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−ブ
タノエート（４．０ｇ；０．０５Ｍ）〔Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、（１９８２年）、４１〕を加え、溶液のｐＨを次
いでトリエチルアミンにより６．５に調整する。

【０１５３】０°で攪拌したこの溶液に、ナトリウムア
ノホウ素水素化物（４００ｍｇ）を少しづつ加える。こ
の間、ｐＨを酢酸の添加により６．５に定期的に再調整
する。１時間後に、追加のナトリウムアノホウ素水素化
物（４００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一夜にわ
たり攪拌する。減圧で濃縮した後に、残留物をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ （１００ｍｌ）と（水５０ｍｌ）とに分配する。Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ 層を分離採取し、稀ＨＣｌ（１Ｍ；２０ｍ
ｌ）、水（２５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２
×３０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ、次いで油状物に
蒸発させる。シリカ上で溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の
順次増加濃度の酢酸エチルを使用してクロマトグラフイ
処理し、泡状物として標題の化合物を得る（１．８
ｇ）。生成物の物理データは例１１に前記したデータと
同一であつた。

【０１５４】例１３Ｎ−〔３−アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕
−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド メタノール（１０ｍｌ）中の前記例１１からの酸（３２
０ｍｇ；０．５６ｍＭ）を稀ＨＣｌ（１Ｍ；１ｍｌ）で
処理する。この溶液を木炭上１０％パラジウム（６０ｍ
ｇ）上で室温において９０分間水素添加し、濾過し、次
いで減圧下に圧縮して、標題の化合物をその２塩酸塩と
して得る；

【０１５５】融点：１４９−１５２°（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −
エーテルから）；（実測値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，６．
９８；Ｎ，１０．０９；Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₅ ．２ＨＣｌ＋
０．５ＣＨ₂ Ｃｌ₂ として、計算値：Ｃ，４８．０１；
Ｈ，６．９３；Ｎ，１０．４２％）；ν_max （ヌジョー
ル）３６５０−２４００（ｂｒ），１７３０および１６
５０ｃｍ^-1；δ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．９２および０．９５
（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝１５Ｈｚ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；１．４５−１．９０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．２５（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₂ ）；２．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；３．０４
（４Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ およびＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．
５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；３．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび４Ｈｚ，α−ＣＨ）；４．
６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ
Ｈ−３およびＨ−５）および７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）。

【０１５６】例１４Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロ
ピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド エーテル性ＨＣｌ（２．６Ｍ溶液１ｍｌ）を含有するメ
タノール（２５ｍｌ）中のＮ−〔３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（１．２４ｇ；ｍＭ）を１０％パ
ラジウム含有木炭（０．３ｇ）上で２０°において６時
間水素添加する。

【０１５７】溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−
〔３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプ
ロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド２塩酸塩を泡状物として得る（１．２
ｇ）。生成物はさらに精製することなく、次の工程で使
用する。

【０１５８】氷浴中で冷却した乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （６ｍ
ｌ）中のＮ−〔３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ
カルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド２塩酸塩（４００ｍｇ；
０．８０８ｍＭ）の懸濁液に、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド（４００ｍ
ｇ）を加える。ここに乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２ｍｌ）中の
Ｎ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ；２．６７ｍＭ）の
溶液を滴下して加える。

【０１５９】０°で３０分後に、追加の乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （１ｍｌ）中のｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロリド（４００ｍｇ）を加え、次いで乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （１ｍｌ）中のＮＭＭ（１００ｍｇ）の溶液を加え
る。０°でさらに０．５時間後に、反応乾燥物をＣＨ₂
Ｃｌ₂ （２０ｍｌ）で稀釈し、水（２０ｍｌ）、水性ク
エン酸溶液（２０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ
₃ （２０ｍｌ）で順次洗浄する。有機抽出液を減圧で濃
縮し、シリカ上で溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の急速に
増加する濃度の酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処
理し、標題の化合物を泡状物として得る（４５０ｍｇ；
９８％）；

【０１６０】（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝６１６．３０１
２。Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₅ ０₉ として、計算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝
６１６．２９８３）；_max （ＣＨＣｌ₃ ）３３８０，１
７４２および１６６０cm^-1；ｍ／ｅ６１６（５％〔ｍ＋
１〕⁺ ）；１５３（１００％（Ｏ₂ ＮＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ〕⁺ ）。δ（ＣＤＣｌ₃ ０．８７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．１−２．０（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ，ＮＨ）２．７６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ₃ ）；２．９−３．５
（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ，α−ＣＨｘ
２）３．６８および３．７７（各３Ｈ、各ｓ、２ｚＯＨ
Ｃ₃ ）；４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，および
６Ｈｚ、α−ＣＨ）；５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ Ｃ₆
Ｈ₄ ＮＯ₂ ）；５．４５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；
６．５０（１Ｈ，広いｓ，ＯＣＯＮＨ）；６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およびＨ−
５）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｔｒｙ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝（８
Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
ベンゾイルＨ−２およびＨ−６）；８．２１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ベンゾイルＨ−３およびＨ−５）。

【０１６１】（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシ
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド メタノール（６ｍｌ）中の前記エステル（３６０ｍｇ；
０．５８ｍＭ）の溶液に、０°で稀ＮａＯＨ（１Ｎ；
１．２ｍｌ）を加える。０°で４８時間放置した後に、
溶液を酢酸で酸性にし、次いで減圧下に固形物に濃縮す
る。酢酸エチルおよび水とすりまぜて、標題の化合物を
得る（５６ｍｇ）；

【０１６２】融点：１６７−１７０°；（実測値：Ｃ，
５６．５６；Ｈ，６．５８；Ｎ，１１．２１；Ｃ₂₉Ｈ₃₉
Ｎ₅ Ｏ₉ ＋０．８Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．５
４；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．３７％）；ν_max （ヌジ
ョール）３２５０，１６９０および１６４２cm^-1；δ
（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂；１．１−２．０（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ
₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．５７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＣＨ₃ ）；２．６２−３．８５（７Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ₂ ，α−ＣＨｘ２，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ，Ｏ
Ｈ）；３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．４３（１
Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；５．１０（２Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₂ ）；６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ
Ｈ−３およびＨ−５）；７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；７．９５
（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，ベンゾイルＨ−２およびＨ−６）；８．２
５（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，ベンゾイルＨ−３およびＨ−５）；９．１
２（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）

【０１６３】例１５Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミノ−１−（Ｒ）−カ
ルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド この化合物はＮ−〔３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メト
キシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから下記のとおりにし
て２工程で製造する。

【０１６４】（ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３０ｍｌ）中のＮ−〔３−Ｎ−アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
２塩酸塩（５３９ｍｇ；１ｍＭ）およびベンゾイルクロ
リド（１８６ｍｇ；１ｍＭ）の攪拌した懸濁液にＮ−メ
チルモルホリン（４３９ｍｇ；４．３ｍＭ）を０°で滴
下して加える。反応混合物を次いで一夜にわたり攪拌
し、減圧下に濃縮し、次いでシリカ上で溶出液として順
次増加濃度のメタノール中酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィ処理し、標題の化合物を得る（３５０ｍｇ）；

【０１６５】融点：１４５−１４８°；（実測値：Ｃ，
６３．９７；Ｈ，７．３８；Ｎ，１０．２０；Ｃ₂₉Ｈ₄₀
Ｎ₄ Ｏ₆ ＋０．２Ｈ₂ Ｏとして計算値：Ｃ，６４．０
０；Ｈ，７．４８；Ｎ，１０．２９％）；δ（ＣＤＣＬ
₃ ）０．８５および０．８６（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
６．５Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．１８−１．８０
（４Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨおよびＣＨ₂ ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ，ＮＨ）；２．０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３
および６Ｈｚ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．７５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＣＨ₃ ）；３．０６および
３．４−３．７（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ
₄ およびα−ＣＨｘ２）；３．６４および３．７４（各
３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ₃ ）４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−ＣＨ）；６．５および
６．７５（各１Ｈ，各ｍ，２ｘＣＯＮＨ）；６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およびＨ
−５）；７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．５（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₄ ）および７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＯ
ＮＨ）。

【０１６６】（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（１０ｍｌ）中の前項のエステル（１５０ｍ
ｇ；０．２７ｍＭ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｎ；１ｍ
ｌ）を加え、溶液を室温で３日間攪拌する。反応混合物
を酢酸で酸性にし、次いで減圧で濃縮する。残留物をメ
タノール−Ｈ₂ Ｏから再結晶させ、標題の化合物を得る
（１１０ｍｇ）；

【０１６７】融点：１７５−１７７°；（実測値：Ｃ，
６１．４１；Ｈ，７．７１；Ｎ，１０．１７；Ｃ₂₈Ｈ₃₈
Ｎ₄ Ｏ₆ ＋１．２Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６１．３
４；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．２２％）；ν_max （ヌジ
ョール）３３２０および１６４０cm^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）０．８２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ；１．０５
−２．０（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｎ
ＣＨ₃ ）；３．６５−４．５５（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣ
Ｈ ₂ ），ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨｘ２）；３．６
８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ）；４．４２（１Ｈ，ｍ，α−
ＣＨ）；６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｔｒｙ
Ｈ−３およびＨ−５）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−２およびＨ−６）；７．４６
（３Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨおよびＣ₆ Ｈ₅ からの２プロト
ン）；７．８６（３Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ からの３プロト
ン）；８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；
８．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

【０１６８】例１６Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンソイル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕− Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物は例１５にＮ−ベンゾイル誘導体について記
載した方法を、第１工程でベンゾイルクロリドの代りに
ｐ−ニトロベンゾイルクロリドを使用する以外は正確に
繰返して製造する。中間体エステルを加水分会した後
に、生成する固形物をメタノール−水から再結晶させ、
標題の化合物を得る（４５０ｍｇ）；

【０１６９】融点：１７０−１８０°；（実測値：Ｃ，
５７．３８；Ｈ，６．８２；Ｎ，１１．８６；Ｃ₂₈Ｈ₃₇
Ｎ₅ Ｏ₈ ＋０．８Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．３
９；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．９５％；ν_max （ヌジョ
ール）３３４０および１６４５ｃｍ^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳ
Ｏ）０．８２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ；１．０５
−２．０５（５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ，ＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．５８（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₃ ）；
２．６−３．６５（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ α−ＣＨｘ２
およびＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．７（３Ｈ，ｍ，ＯＣ
Ｈ₃ ）；４．４５（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；６．８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およびＨ−
５）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ）；８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ベンゾイルＨ
−２およびＨ−６）；８．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
ＣＯＮＨ）；８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ベンゾ
イルＨ−３およびＨ−５）および８．８８（１Ｈ，ｍ，
ＣＯＮＨ）。

【０１７０】例１７Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−アミノベンソイル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕− Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 例１６からの酸（３５１ｍｇ）をメタノール（２５ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍ
ｇ）および稀エーテル性ＨＣｌ（２．６Ｍ；２ｍｌ）を
加える。反応混合物を水素雰囲気下に室温で２．５時間
攪拌した後に、標題の化合物を泡状物として得る（２９
０ｍｇ）；

【０１７１】融点：１５５−１６０°；（実測値：Ｃ，
５０．３９；Ｈ，６．６８；Ｎ，１０．２３；Ｃ₂₈Ｈ₃₉
Ｎ₅ Ｏ₆ ３ＨＣｌ＋１Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，５
０．２６；Ｈ，６．６２；Ｎ，１０．４６％）；ν_max
（ヌジョール）３６５０−２１２０（広い），１７３０
および１６４５cm^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．８１およ
び０．８７（各３Ｈ，各ｓ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．
３−１．８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．０５
（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ）；２．５８（３
Ｈ，ｄ，ＮＣＨ₃ ）；２．７５および２．９８（２Ｈと
ともに、各ｍ、ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；３．２−３．５（３
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ およびα−ＣＨ）；３．７（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ）；３．９７（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；
４．５８（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；６．８３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およびＨ−５）；
７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ベンゾイルＨ−３お
よびＨ−５）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ−６．８Ｈｚ，
Ｔｒｙ Ｈ−２およびＨ−６）；７．８１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，ベンゾイルＨ−２およびＨ−６）；８．１
７（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；８．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＯ
ＮＨ）；９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）
および９．５（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ₃ ）。

【０１７２】例１８Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイル−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物は次の工程に従い製造する。 （ａ）Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイル−１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）中のＮ−（３−Ｎ−アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシ−カルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシルＮ−メチルアミ
ド２塩酸塩（４０６ｍｇ；０．７８ｍＭ）の攪拌した懸
濁液に、ベンジルイソシアネート（１０４μｌ；１．５
６ｍＭ）を０°で加える。乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍｌ）
中のＮ−メチルモルホリン（１８９ｍｇ；１．８７ｍ
Ｍ）の溶液を次いで５分間にわたり滴下して加える。

【０１７３】０°で３０分後に、追加のベンジルイソシ
アネート（２５μｌ）を加え、０°でさらに３０分後
に、この処理を再び行なう。反応混合物を室温まで３時
間の間に温まるままにする。水（５０ｍｌ）およびＣＨ
₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）を次いで加え、有機抽出液から単
離した生成物をシリカ上で溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中
の５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィ処理し、標題
の化合物を得る（２２３ｍｇ）；

【０１７４】融点：６１〜６９°；（実測値：Ｃ，６
２．７７；Ｈ，７．６４；Ｎ，１２．０３；Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｎ
₅ Ｏ₆ ＋０．３Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６２．６
５；Ｈ，７．６４；Ｎ，１２．１８％）；δ（ＣＤＣｌ
₃ ）０．８７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）１．１０
−２．０（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ およびＮＨ）２．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，ＮＣＨ ₃ ）；２．８５−３．５４（６Ｈ，ｍ，Ｎ
ＨＣＨ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨｘ２）；３．
６７および３．７８（各３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ₃ ）；
４．３７（２Ｈ，ｄｄ，１５Ｈｚおよび２Ｈｚ，ＣＨ ₂
Ｃ₆ Ｈ₅ ）；４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよ
び６Ｈｚ，α−ＣＨ ₂ ）；５．１６，５．４２および
６．４４（各１Ｈ，各々広いｓ，３ｘＣＯＮＨ）６．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＴｒｙＨ−３およびＨ
−５）；７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ
Ｈ−２およびＨ−６）；７．３（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ）および７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮ
Ｈ）。

【０１７５】（ｂ）Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カル
バモイル−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロ
イシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（２５ｍｌ）中の前項のエステル（２４０ｍ
ｇ；０．４２ｍＭ）の溶液に、稀ＮａＯＨ（１Ｎ；１．
５ｍｌ）に室温で加える。室温で一夜にわたり放置した
後に、反応混合物を酢酸で酸性にし、減圧下に濃縮す
る。逆転相シリカ上で溶出液として増加する濃度のＨ₂
Ｏ中メタノールを用いてクロマトグラフィ処理し、標題
の化合物を得る（１０７ｍｇ）；

【０１７６】融点：１０４〜１０８°；（実測値：Ｃ，
６０．８８；Ｈ，７．４４；Ｎ，１２．１２；Ｃ₂₉Ｈ₄₁
Ｎ₅ Ｏ₆ Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，
７．５５；Ｎ，１２．２０％）；ν_max （ヌジョール）
３３００および１６４０cm^-1；δ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）０．
８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；０．９５−１．８
５（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ ＣＨ ₂ およびＣＨ ₂ ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；２．２−３．４（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，
α−ＣＨｘ２およびＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ ）；２．５６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₃ ）；３．７０（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ Ｃ
₆ Ｈ₅ ）；４．４５（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；６．０お
よび６．４２（各１Ｈ，各々ｍ，２ｘＣＯＮＨ）；６．
８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およ
びＨ−５）；７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔ
ｒｙ Ｈ−２およびＨ−６）；７．２８（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ）；７．９４（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）および８．
２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，ＣＯＮＨ）。

【０１７７】例１９Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシルＮ−
フエネチルアミ ド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）およびＤＮＦ（１０ｍｌ）
の混合物中のＮ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシン（１０ｇ；０．０４Ｍ）を０°に冷却し、ここに
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．２ｇ；０．０
４Ｍ）を加え、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のＤＣＣ（８．２
ｇ；０．０４モル）の溶液を滴下して加える。０°で１
０分後に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５ｍｌ）中のフエネチルア
ミン（４．８４ｇ；０．０４Ｎ）の溶液を滴下して加
え、攪拌した溶液を次いで一夜にわたり室温まで温め
る。

【０１７８】反応混合物を濾過し、減圧で濃縮し、次い
で酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解する。酢酸エチク溶
液を水（４０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （５０ｍｌ
×２）、水性クエン酸（５０ｍｌ）および飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃ （５０ｍｌ）で順次洗浄する。溶媒を蒸発させ
た後に、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶さ
せ、Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−
Ｎ−フエネチルアミドを白色粉末として得る（９．６
ｇ）；

【０１７９】融点：８６−８８°；ν_max （ＣＨＣ
ｌ₃ ）３４１５および１６７０cm^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；１．３５
（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ₃ ）₃ ）；１．３−１．７５
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂）；２．６９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；３．３−
３．６（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ）；４．０５（１Ｈ，ｍ，
α−ＣＨ）；４．９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；６．２
（１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆
Ｈ₅ ）。

【０１８０】Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシンＮ−フエネチルアミド（６．１７ｇ；モル）を
１：１ＴＦＡ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 混合物（６０ｍｌ）に溶解
する。２０°で６時間攪拌した後に、反応混合物を減圧
下に濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中に入れた残留
物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （１００ｍｌ）で洗浄する。
水性抽出液をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ×３）で逆抽出
し、集めた有機抽出液を減圧で濃縮して油状物を生成す
る。かくして得られた粗製のＬ−ロイシンＮ−フエネチ
ルアミドを次の工程でこのまま使用する。

【０１８１】乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメチ
ル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
ブロモ−ブタノエート（３３０ｍｇ；１ミリモル）の溶
液に、Ｌ−ロイシンＮ−フエネチルアミド（２３５ｍ
ｇ；１ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（１１０ｍ
ｇ；１ｍＭ）を加える。溶液を一夜にわたり加熱還流
し、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ；１ｍＭ）を加え、
反応混合物をさらに７時間再加熱還流する。

【０１８２】反応混合物を次いで濾過し、減圧で油状物
に濃縮する。残留物をシリカ上で溶出液として１：１Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理し、
Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシンＮ−フエネチルアミド（３１０ｍｇ）を得る。
次いでシリカ上でクロマトグラフィ処理すると、Ｒジア
ステレオマーが油状物として得られる。

【０１８３】メタノール（４ｍｌ）中の前記Ｒ異性体
（１１０ｍｇ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｎ；０．５ｍ
ｌ）を加える。２０°で一夜にわたり放置した後に、反
応混合物を酢酸で酸性にし、減圧で固形物に濃縮する。
逆転相シリカ上で溶出液として１：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ
を用いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物を白色
粉末として得る（５５ｍｇ）；

【０１８４】融点：１３０−１３５°；（実測値：Ｃ，
６５．６２；Ｈ，７．５９；Ｎ，８．８５；Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ
₃ Ｏ₅ ＋０．３Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，６５．７
５；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．８５％）；ν_max （ヌジョ
ール）１６９０，１６５５および１６３０cm^-1；δ（ｄ
⁶ ＤＭＳＯ）０．８３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；１．１−１．８５（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ およびＮＨ）；２．６９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；３．
０−３．６（７Ｈ，ＮＣＨ₂ ｘ２，α−ＣＨｘ２，ＣＨ
₂ Ｈ）；５．０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；７．
１−７．５（１０Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ｘ２）；８．０５
（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

【０１８５】例２０Ｎ−〔５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルペンチル）−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（５０ｍｌ）中の粗製メチル６−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキシ−ヘキサノ
エート（７．０３ｇ；２４ｍＭ）〔Ｔｅｔ、Ｌｅｔ
ｔ．、（１９８２年）、２３、１８７５〕およびＬ−ロ
イシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（１．８６ｇ；６ｍＭ）の攪拌した溶液に、酢酸を加え
ｐＨを６．５にする。溶液のｐＨを酢酸の添加により
６．５に連続的に再調製しながら、ナトリウムホウ素水
素化物（４００ｍｇ；６．５ｍＭ）を次いで滴下して加
える。

【０１８６】追加のナトリウムシアノホウ素水素化物
（４００ｍｇ）を加え、ｐＨを酢酸により６．５に再び
再調製する。室温でさらに１時間後に、反応混合物を減
圧下に濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中に残留物を
水（３０ｍｌ）、稀ＨＣｌ（１Ｍ；３０ｍｌ）および飽
和水性ＮａＨＣＯ₃ で順次洗浄する。有機層から単離し
た生成物をシリカ上で溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の増
加する濃度の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフ
ィにより精製し、標題の化合物を油状物として得る（３
６０ｍｇ）；

【０１８７】（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝ｘｘｘ．ｘｘｘ
ｘ．Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄ Ｏ₇ として、計算値：〔ｍ⁺ １〕⁺ ＝
ｘｘ．ｘｘｘｘ）；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８８ＣＨ（Ｃ
Ｈ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．０−１．８６（１０Ｈ，ｍ，Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨ ₂ ）₃ ），ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）およ
びＮＨ）；２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣ
Ｈ ₃ ）；２．８５−３．４（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ ，Ｃ
Ｈ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨｘ２）；３．６５および
３．７５（各３Ｈ，各々ｓ，２ｘＯＣＨ₃ ）；４．６４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）；６．７
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３および
Ｈ−５）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒ
ｙ Ｈ−２およびＨ−６）；７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆
Ｈ₅ ）および７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＯ
ＮＨ）。

【０１８８】例２１Ｎ−〔５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシペンチル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（１０ｍｌ）中の例２０からのエステル（１
４０ｍｇ；０．２３ｍＭ）の溶液に０°で稀ＮａＯＨ
（１Ｎ；０．５ｍｌ）を加える。０°で４８時間後に、
追加のＮａＯＨ（１Ｎ；０．４ｍｌ）を加え、溶液を２
０°でさらに２４時間攪拌する。反応混合物を次いで酢
酸で酸性にし、減圧下に濃縮して、得られた半固形物を
酢酸エチルと水とに０°で分配させることにより精製す
る。生成する固形物を濾取し、水および酢酸エチルで洗
浄し、次いで減圧で乾燥させ、標題の化合物を得る（１
１０ｍｇ）；

【０１８９】融点：１２２−１２８°；（実測値：〔ｍ
＋１〕⁺ ＝５８５．３２９０Ｃ₃₁Ｈ ₄₄Ｎ₄ Ｏ₇ として、
計算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝５８５．３２８８ν_max （ヌジ
ョール）３３４０，１６８８および１６４０cm^-1；δ
（ＣＤ₃ ＯＤ）０．８８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ）；１．０−１．８６（９Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂
（ＣＨ ₂）およびＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）；２．７４
（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃ ）；２．８−３．６（６Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨｘ２）；
３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．６０（１Ｈ，
ｍ，α−ＣＨ）；５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｃ
₆ Ｈ₅ ）；６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒ
ｙ Ｈ−３およびＨ−５）；７．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＯ
ＮＨ）；７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ Ｔｒｙ
Ｈ−２およびＨ−６）および７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ）；ｍ／ｅ５８５（１％、〔ｍ＋１〕⁺ ），５６
７（２０％〔ｍ＋１−Ｈ ₂ Ｏ〕⁺ ）。

【０１９０】例２２Ｎ−〔５−Ｎ−〔Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル〕アミノ
−１−（Ｒ）−カルボキシペンチル）−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−〔５−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルペンチル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド（４００ｍｇ；０．６６ｍＭ）
の稀ＨＣｌ（１Ｎ；１．２ｍｌ）およびＰｄＣｌ₂ （５
０ｍｇ）で処理する。反応混合物を水素下に室温で２０
分間攪拌し、次いで濾過する。生成する溶液を減圧で濃
縮すると、Ｎ−〔５−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキ
シカルボニルペンチル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩が油状物として得
られる。

【０１９１】この生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２０ｍｌ）お
よびＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、生成する溶液にＮ−メ
チルモルホリン（３００ｍｇ）およびＮ−アセチル−Ｌ
−プロリンｐ−ニトロフエニルエステル（１９１ｍｇ）
を加える。２０°で７２時間後に、反応混合物を減圧で
濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）中の残留物をクエン酸
水溶液で洗浄する。これらの水性洗浄液を減圧下に濃縮
し、生成した油状物を逆転相シリカ上で、溶出液として
Ｈ₂ Ｏ中の増加する濃度のメタノールを用いるクロマト
グラフィにより精製し、Ｎ−〔５−Ｎ−（Ｎ−アセチル
−Ｌ−プロリル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルペンチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミドを得る（３５０ｍｇ）；

【０１９２】δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８４（６Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚおよび７Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．
０５−２．４（１３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂ （ＣＨ ₂ ）₃ ，
ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）およびＣＨ₂ ＣＨ₂ ）；２．
０８（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃）；２．７０（３Ｈ，ｓ，
ＮＣＨ₃ ）；２．７６−３．８２（８Ｈ，ｍ，ＮＣ
Ｈ ₂ ，ＮＨＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα−ＣＨｘ２）；３．
６６および３．７４（各３Ｈ，各々ｓ，２ｘＯＣ
Ｈ₃ ）；４．３２（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；４．５６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈｚ，α−Ｃ
Ｈ）；６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ
Ｈ−３およびＨ−５）および７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−２およびＨ−６）。〕

【０１９３】上記生成物（１３０ｍｇ）のメタノール
（５ｍｌ）中の溶液を０°で稀ＮａＯＨ（１Ｎ；０．５
ｍｌ）で処理する。室温で一夜にわたり放置した後に、
追加のＮａＯＨ（１Ｎ；０．２ｍｌ）を加え、この処理
を６時間後に再び行なう。２０°で１８時間後に、反応
混合物を酢酸で酸性にし、減圧で油状物に濃縮する。逆
転相シリカ上で溶出液として水中の増加する濃度のメタ
ノールを用いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物
を得る（１００ｍｇ）；

【０１９４】融点：９７−１０１°；（実測値：〔ｍ＋
１〕⁺ ＝５９０．３５５２Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₅ Ｏ₇ として、計
算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝５９０．３５５４）；ν_max （ヌ
ジョール）３２８０（ｂｒ）および１６２５（ｂｒ）cm
^-1；δ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．９４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ
₃ ）₂ ）；１．２−２．４（１３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
₂（ＣＨ ₂ ）₃ ，ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ およびＣＨ₂
ＣＨ₂ ）；２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃ ）；２．６
８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃ ）；２．７５−４．１（８Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ₂ ，ＮａＨＣＨ ₂ ，ＣＨ ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ およびα
−ＣＨｘ２）；３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．
３３および４．５８（各１Ｈ，各々ｍ，２ｘ２ＣＨ）；
６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３
およびＨ−５）；７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，Ｔｒｙ Ｈ−３およびＨ−６）および８．０３（１
Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ５９０（２％，〔ｍ＋１〕
⁺ ，５７２（１０％〔ｍ＋１−Ｈ₂ Ｏ⁺ ）。

【０１９５】Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−カ
ルボキシエチル）アミノ−４，４−ジメチルペンタノイ
ル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−
（１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）アミノ−
４，４−ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブ
チルアミド（６５ｍｇ）を２０°で１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３ｍｌ）により６時間処理する。過剰の酢酸を次い
で加え、溶媒を減圧で蒸発させる。残留物を逆転相シリ
カ（ＲＦ１８上）で溶出液として水中の２０〜８０％の
増加する濃度のメタノールを用いてクロマトグラフィ処
理する。水中７０％メタノールで溶出する留分から標題
の化合物が凍結乾燥粉末として得られる（３０ｍｇ）；

【０１９６】融点：１３７−１３８°；（実測値：〔ｍ
＋１〕⁺ ＝３４４．２５４８。Ｃ₁₇Ｈ₃₄Ｎ₃ Ｏ₄ とし
て、計算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝３４４．２５４９）；（Ｄ
₂ Ｏ）０．９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₃ ）；０．９４（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ）；１．
２−１．８（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ₂ ）₂ およびＣＨ₂ ）；
１．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ₃ ）；１．５２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃）；３．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨＣＨ₂ ）；３．６６（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨＣＯ）；３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，ＣＨＣＨ₂ ）および４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃ ）。前項の製造に必要な原料物質は
下記のとおりにして合成する。

【０１９７】（ａ）ベンジル２−ブロモ−４，４−ジメ
チルペンタノエート ４，４−ジメチルペンタン酸（４０ｇ）〔Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，（１９８０年）、５７１〕を塩化チオニル
（４０ｇ）で２０°で１６時間処理し、混合物を減圧下
に蒸留して、４，４−ジメチルペンタノイルクロリドを
得る（３８ｇ）；沸点：５２−５８°１０ｍｍＨｇ）；
δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９４（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ ；１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ₂ ）
および２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ）。

【０１９８】この生成物の１部分（２０ｇ）を１１０°
で臭素（２０ｇ）により４時間処理する。追加の臭素
（５ｇ）を次いで加え、反応を１時間続ける。減圧下に
蒸留して、２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタノイル
クロリドを得る（２６ｇ）；沸点：９２−９６°（１０
mmＨｇ）；δ（ＣＤｍｌ₃ ）１．０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ ；１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および５Ｈ
ｚ，ＣＨＣＨＢｒ）；２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５
および８Ｈｚ，ＣＨＣＨＢｒ）および４．６４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，ＣＨＢｒ）。

【０１９９】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）中の上記ブロ
モ−酸（１２ｇ）をベンジルアルコール（８．８ｇ）お
よびＮ−メチルモルホリン（４．０６ｇ）により０°で
１６時間処理する。溶液を次いで稀ＨＣｌおよび飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液で順次洗浄する。溶媒の蒸発後に、残
留物をシリカ上で２０％エーテル−ヘキサンによるクロ
マトグラフィにより精製し、所望のブロモエステル（１
１．２ｇ）を油状物として得る（１１．２ｇ）；

【０２００】（実測値：Ｃ，５６．３；Ｈ，６．４；Ｂ
ｒ，２６．８；Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｂｒ，Ｏとして、計算値：Ｃ，
５６．２；Ｈ，６．４；Ｂｒ，２６．７％）；ν_max ２
９４０および１７３０ｃｍ^-1δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８８
（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ）；１．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５および４Ｈｚ，ＣＨＣＨＢｒ）；２．３８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および１０Ｈｚ，ＣＨＣＨＢ
ｒ）；４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４ＨｚＣ
ＨＢｒ）；５．２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ −Ｃ₆ Ｈ₅ ）。

【０２０１】（ｂ）ベンジル２−（ｓ）−Ｎ−（１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）アミノ−４，４−
ジメチルペンタノエート 乾燥ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中のベンジル
−２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタノエート（２０
ｇ）をＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（９．３３
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６．７８ｇ）およひテト
ラブチルアンモニウムヨーダイド（２４．７ｇ）により
９０°でアルゴン雰囲気下に２日間処理する。

【０２０２】反応混合物を室温まで冷却させ、水（５０
０ｍｌ）中に注ぎ入れ、生成物をジクロルメタン（３×
２５０ｍｌ）中に抽出することにより採取する。有機抽
出液から単離した生成物をシリカ上でクロマトグラフィ
処理し、増加する濃度のヘキサン−エーテルで展開して
精製する。３０％エーテル−ヘキサンから溶出する留分
からベンジル４，４−ジメチルペント−２−エノエート
（１４ｇ）を得る。４０％エーテル−ヘキサン溶出留分
から標題の化合物がガム状物として得られる（３５０ｍ
ｇ）；

【０２０３】（実測値）：〔ｍ＋１〕⁺ ＝３２２．２０
２２。Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₁ Ｏ₄ として、計算値：〔ｍ＋１〕⁺
＝３２２．０１８）；ν_max （フィルム）１７３５ｃｍ
^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ ）；１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ＨｚＣＨＣＨ
₃ ）；２．４６および２．６８（２Ｈ，各々ｄｄ，Ｊ＝
１２および５Ｈｚ，ＣＨ₂ （ＣＨ₃ ）₃ ）；３．３０
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５ＨｚＣＨ−ＣＨ₃ ）；３．３６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ₂ ）；３．６６（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；５．１２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）
および７．３６（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）。

【０２０４】ヘキサン中４５％エーテル溶出液からベン
ジル２−（Ｒ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルエチル）−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエート
が得られる（３４０ｍｇ）；（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝
３２２．２０２２。Ｃ₁₁Ｈ₂₇ＮＯ₄ として、計算値：３
２２．２０１８）；ν_max （フィルム）３３６０および
１７３５ｃｍｓ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９０（９Ｈ，
ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ）；１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，ＣＨＣＨ₃ ）；１．４４および１．７２（２Ｈ，各
々ｄｄ，Ｊ＝５および１２．５Ｈｚ，ＣＨ₂ ）；３．３
２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃ ）；３．４４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＣＨ₂ ）；３．６９（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）
および７．３６（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ）。

【０２０５】（Ｃ）Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）アミノ−４，４−
ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミ
ド メタノール（５０ｍｌ）中の前項のベンジルエステル
（４５０ｍｇ）を木炭上パラジウム（１０％；４００ｍ
ｇ）で水素の１気圧下に連続攪拌しながら処理する。水
素吸収が終了した時点で（１５分）、溶液を濾過し、濾
液を減圧で濃縮し、２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ−４，４−ジメチルペ
ンタン酸（２１０ｍｇ）を得る；融点：１２０〜１２４
°（エーテルから）。

【０２０６】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中のこの生成物
（２００ｍｇ）をＬ−アラニンＮ−ブチルアミド塩酸塩
（２２０ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ）
により０°で処理する。反応混合物のｐＨをＮ−メチル
モルホリンの添加により７に調整する。２０°で１６時
間後に、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１Ｎ
クエン酸溶液で順次洗浄する。ジクロルメタンの蒸発後
に単離された生成物をシリカ上でクロマトグラフィ処理
し、ジクロルメタン中の６０％酢酸エチルからジクロル
メタン中の６０％酢酸エチルの順次増加濃度で展開し、
標題の化合物を無色油状物として得る（１１０ｍｇ）；

【０２０７】（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝３５８．２７０
５；Ｃ₁₈Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₄ として、計算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝
３５８．２７０６）；（ＣＤＣｌ₃ ）０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）；１．０（９Ｈ，
ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ）；１．３６および１．４０（各３
Ｈ，各々ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ｘＣＨ₃ ）；１．２−１．
９（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ₂ ）；３．２４（２Ｈ，ｍ，Ｎ
ＨＣＨ ₂ ）；３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）；３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）４．４６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＣＨ₂ ）；４．５（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）
および７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）。

【０２０８】工程（Ｃ）で使用したＬ−アラニンＮ−ブ
チルアミド塩酸塩はＮ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−
アラニンＮ−ブチルアミドから、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のＴＦ
Ａにさらし、次いでエーテル性ＨＣｌで処理することに
より製造する。この原料化合物はＮ−第３ブトキシ−Ｌ
−アラニンおよびｎ−ブチルアミンから、Ｎ−第３ブト
キシ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミンに
ついて例２に記載の方法に従うが、メチルアミン塩酸塩
の代りにブチルアミンを使用して製造する。

【０２０９】例２４Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−Ｓ−ノルロイ
シル−Ｓ−アラニンＮ−ブチルアミド この化合物は第３ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシ
ン、Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミドおよび２−ブロモプ
ロピオン酸メチルエステルから次の工程に記載のとおり
に製造する。 （ａ）第３ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ
−アラニンＮ−ブチルアミド ＣＨ₂ ＣＨ₂ （２００ｍｌ）中の第３ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ノルロイシン（１３．２ｇ）をＬ−アラニンＮ
−ブチルアミド（５．２５ｇ）、ＤＣＣ（７．７７ｇ）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｇ）によ
り０°で処理する。反応混合物のｐＨをＮ−メチルモル
ホリンで７に調整し、次いで一夜の間に室温まで温め
る。

【０２１０】沈殿した尿素を濾去し、濾液を飽和水性炭
酸水素ナトリウム、水および１Ｎクエン酸で順次洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧
で蒸発させる。残留物をシリカ上で溶出液としてジクロ
ルメタン中の３０〜７０％の順次増加濃度の酢酸エチル
を用いてクロマトグラフィ処理する。ジクロルメタン中
５０％酢酸エチル溶出液から、標題の化合物が得られる
（７．６％）；生成物は酢酸エチルから針状晶として結
晶化させる；

【０２１１】融点：１０８−１２２°（実測値：Ｃ，６
０．８；Ｈ，９．８；Ｎ，１１．８；Ｃ₁₈Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₄
として計算値：Ｃ，６０．５；Ｈ，９．９；Ｎ，１１．
７５％）；ν_max （ヌジョール）３２８０、３３４０
１６７５および１６４０ｃｍｓ^-1δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．
９および０．９１（各３Ｈ，各々ｔ，各Ｊ＝５Ｈｚ，２
ｘＣＨ₃ ）；１．１−１．９（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ₂ ）
₃ および（ＣＨ₂ ）₂）；１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，６Ｈ₂ ＣＨＣＨ ₃ ）；１．４４（９Ｈ，ｓ，Ｃ
（ＣＨ₃ ）₃ ）；３．２４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５Ｈ Ｎ
ＨＣＨ₂ ）および４．１および４．４８（各１Ｈ，各々
ｍ，２ｘＣＨ）。

【０２１２】（ｂ）Ｌ−ノルロイシン−Ｌ−アラニンＮ
−ブチルアミド ジクロルメタン（２０ｍｌ）中の第３ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ノルロイシン−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアムイ
ド（５ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で室温で２
時間処理する。溶剤を減圧で蒸発させ、水中に入れた残
留物を過剰の炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離のアミ
ンをジクロルメタン中に採取する。ＣＨ ₂ Ｃｌ₂ を蒸発
させ、残留物をエーテル−ヘキサンから結晶化させると
標記の化合物が得られる（３．１ｇ）；

【０２１３】融点：８３−８４°；（実測値：Ｃ，６
０．７；Ｈ，１０．４；Ｎ，１６．０；Ｃ₁₃Ｈ₂₇Ｎ₃ Ｏ
₂ として、計算値：Ｃ，６０．６；Ｈ，１０．６；Ｎ，
１６．３５％）；ν_max （ヌジョール）：３３６０、３
２８０、１６３５および１６７５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣｌ
₃ ）０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ｘＣＨ₂ ＣＨ
₃ ）；１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ ₃ ）；１．４−１．９（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ₂ ）₃ お
よび（ＣＨ₂ ）₂ ）；３．２６（２Ｈ，ｄｔ，各Ｊ＝５
Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ ₂ −）；３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４および８Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ₂ ）；４．５０（１Ｈ，ｄ
ｑ，各Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ₃ ）；６．９（１Ｈ，
ｍ，ＮＨ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）。

【０２１４】（ｃ）Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルエチル−Ｓ−ノルロイシル−Ｓ−アラニンＮ−ブチ
ルアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬ−ノルロイシン−Ｌ
−アラニンＮ−ブチルアミド（１ｇ）をＮ−メチルモル
ホリン（０．４ｇ）およびメチル２−ブロモプロピオネ
ート（０．６４ｇ）により還流下に１６時間処理する。
溶剤を減圧で除去し、ジクロルメタン中の残留物を１Ｍ
クエン酸、水および飽和水性炭酸水素ナトリウムで順次
洗浄する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ の蒸発後の残留物をシリカ上で
溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の増加濃度の酢酸エチルを
使用してクロマトグラフィ処理する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中６
０％酢酸エチル溶出液から、Ｎ−（１−（Ｓ）−メトキ
シカルボニルエチル）−Ｓ−ノルロイシル−Ｓ−アラニ
ンＮ−ブチルアミドが得られる；（２１０ｍｇ）；

【０２１５】（実測値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝３４４．２５４
７。Ｃ₁₇Ｈ₃₄Ｎ₃ Ｏ₄ として、計算値：〔ｍ＋１〕⁺ ＝
３４４．２５８２）；ν_max （ヌジョール）３３２０お
よび１７４０ｃｍｓ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９５（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ｘＣＨ ₂ ＣＨ ₃ ）；１．３６お
よび１．４０（各３Ｈ，各々ｄ，各Ｊ＝６Ｈｚ，２ｘＣ
Ｈ₂ ＣＨ ₃ ）；１．２−１．８（１０Ｈ，ｍ，（Ｃ
Ｈ₂ ）₂ および（ＣＨ₂ ）₃）； ２．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４および５Ｈｚ，ＣＨＣＨ₂ ）；３．２４（３
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ₂ およびＣＨＣＯ）；３．７（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ）；４．５６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，
ＣＨ）および７．０４および７．９（各１Ｈ，各々ｍ，
２ｘＮＨ）。

【０２１６】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の６５％酢酸エチルの後続
溶出液から標題の化合物が得られる（１９０ｍｇ）、融
点：８４−８８°（酢酸エチルから）；（実測値：Ｃ，
５９．２；Ｈ，９．５；Ｎ，１２．２；Ｃ₁₇Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ
₄ として、計算値：Ｃ，５９．６；Ｈ，９．４；Ｎ，１
２．３％）；ν_max （ヌジョール）：３２８０および１
７４０ｃｍｓ^-1；δ（ＣＤＣｌ₃ ）０．９４（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ｘＣＨ₂ ＣＨ ₂ ）；１．３８および
１．４２（各３Ｈ，各々ｄ，各Ｊ＝５Ｈｚ，２ｘＣＨＣ
Ｈ ₃ ）；１．３−１．９（１０Ｈ，ｍ，（Ｃ
Ｈ₂ ）₂ ）；３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および８Ｈ
ｚ，ＣＨＣＨ₂ ）；３．２４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５およ
び６Ｈｚ，ＮＨＣＨ ₂ ）；３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６
Ｈｚ，ＣＨＣＯ）；３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ）；
４．６７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５および７Ｈｚ，ＣＨＣＨ
₃ ）；６．８４（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）および７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ｍ，ＮＨ）。

【０２１７】（ｄ）Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチ
ル−Ｓ−ノルロイシル−Ｓ−アラニンＮ−エチルアミド ＣＨ₃ ＯＨ（５０ｍｌ）中の前項のメチルエステル（１
５０ｍｇ）を１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で、室温におい
て７２時間処理する。過剰の酢酸を加え、溶剤を減圧で
蒸発させる。残留物を逆転相シリカ（ＲＰ１８）上で水
中の０〜６０％メタノールの順次増加濃度の溶出液を使
用してクロマトグラフィ処理する。水中５０％メタノー
ル溶出液から標題の化合物（１１０ｍｇ）を得る；エー
テル／ヘキサンから針上晶；

【０２１８】融点：１８５−１９０℃；（実測値：Ｃ，
５６．７；Ｈ，９．２；Ｎ，１２．４；Ｃ₁₆Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ
₄ ・Ｈ₂ Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．８；Ｈ，９．
５；Ｎ，１２．４％）；ν_max （ヌジョール）：３２０
０および１６５０ｃｍ^-1；δ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．９２お
よび０．９４（各３Ｈ，各々ｔ，各Ｊ＝６Ｈｚ，２ｘＣ
Ｈ₂ ＣＨ ₃ ）；１．３６および１．４８（各３Ｈ，各々
ｄ，各Ｊ＝６Ｈｚ，２ｘＣＨＣＨ ₃ ）；１．２−１．９
（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ₂ ）₂ および（ＣＨ₂ ）₃）；
３．２０（２Ｈ，ｔ，各Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ ₂ ）；
３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＣＯ₂ Ｈ）；
３．８８

【０２１９】例２５〜１３１の化合物およびそれらの製
造経路を次表に例示する。例１〜２４に例示した方法を
使用して、第１表の例２５〜１３１の化合物を製造す
る。Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ
エチル）アミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチル）
ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミドおよびＮ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロ
ピル）アミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチル）ブ
タノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド化合物は例１〜２４に記載されている方法により同様
に製造する。

【０２２０】

【表１】

【０２２１】

【表２】

【０２２２】

【表３】

【０２２３】

【表４】

【０２２４】

【表５】

【０２２５】

【表６】

【０２２６】

【表７】

【０２２７】

【表８】

【０２２８】

【表９】

【０２２９】

【表１０】

【０２３０】

【表１１】

【０２３１】

【表１２】

【０２３２】

【表１３】

【０２３３】

【表１４】

【０２３４】

【表１５】

【０２３５】

【表１６】

【０２３６】

【表１７】

【０２３７】

【表１８】

【０２３８】

【表１９】

【０２３９】

【表２０】

【０２４０】第１表の註： １．左から右に標識付けした立体化学−光学中心。 ２．相当する場合に、水和した形の融点。 ３．ＨＣｌ塩の融点。

【０２４１】

【０２４２】

【化２４】

【０２４３】

【化２５】

【化２６】

【０２４４】

【発明の効果】本発明による代表的化合物の活性を下記
の第２表に示す。

【０２４５】

【表２１】

フロントページの続き (72)発明者 マイクル ハン イギリス国オクソン，ワツトリングト ン，ブルツク ストリート 34

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １． 【化１】 〔式中Ｘは水素、アルコキシまたはベンジルオキシを表
   わし； Ｙはアルキル、アルキルチオアルキル、基 【化２】 （ここでｖは２または３である）、および基 【化３】 （ここでｚは水素またはニトロを表わす）から選ばれる
   基を表わし； Ｗ_１およびＷ_２はメチルまたはトリフルオロメチルを表
   わし；そして Ｒ^１はヒドロキシまたはアルコキシを表わす、但し、Ｘ
   がアルコキシまたはベンジルオキシの場合、Ｙはアルキ
   ル、アルキルチオアルキルである、またはＺはニトロで
   ある、そして星印で示されている炭素の立体化学配置は
   Ｒである〕で示される化合物およびその医薬として許容
   されうる酸付加塩。