JP3159806B2 - トロンビン阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は温血哺乳類の血餅形成を
防止するのに有用なトロンビン阻止剤に関する。本発明
は特にＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とＬ−アルギニ
ンアルデヒドのジペプチド体のＮ−フェニルアラニルお
よびＮ−フェニルグリシル誘導体ならびにその誘導体お
よび塩類に関する。

【０００２】

【従来の技術と解決すべき問題点】現在、トロンビン阻
害はヘパリン類とクマリン類たとえばワルファリンを投
与する処置により行なわれている。現在までこれらの薬
剤の作用機序は広く研究の主題であった。ヘパリン類は
非経口的に投与され、患者の望ましくない出血を制御す
るためこの薬剤の濃度を注意して監視しなければならな
い。クマリン類はプロトロンビンの形成を遮断または阻
害することにより作用し、一般にその効果を現わすまで
にいくらかの時間を必要とする。処置法たとえば静脈炎
の一つの処置法において、最初ヘパリン、次いでクマリ
ンを使用する。これらの物質は双方とも有効であるが、
血餅形成をすみやかに防止し、存在する血餅の溶解過程
においてプラスミン作用および投与した組織プラスミノ
ーゲン活性化物質のような血餅溶解剤を妨げないトロン
ビン阻害剤の必要性がいまなお存在する。

【０００３】

【発明の構成と効果】本発明により提供されるトロンビ
ン阻害剤は式：

【化２２】 ［式中、Ａは、(１)式:

【化２３】 で示される基であり、基中、Ｒは式:

【化２４】 で示されるフェニル基(ここにaおよびa'は個別に水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノまた
はアミノメチル、nは０または１)、またはＲはチエニ
ル、フリル、ナフチルまたは置換ナフチル(低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくは
ジ(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシ置換基１ない
し２個で置換されたナフチル)、またはＲはシクロヘキ
サジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシルまたは
シクロペンチル、Ｒ₁は水素、メチルまたはエチル、Ｂ
は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは
式: −Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)で示されるアミノ基(ここにＲ₂およ
びＲ₃は個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ₂は
水素であってＲ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル、ハロ置換Ｃ₂
〜Ｃ₆アルカノイルまたは式: Ｒ₄−ＯＣ(Ｏ)−で示され
るオキシカルボニル基(Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ベンジル、
ニトロベンジル、ジフェニルメチルまたは上に定義した
フェニル基))、(ただしＲ₁がメチルまたはエチルである
とき、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である)、(２)
式:

【化２５】 で示される二環式基基中、Ｑは式:

【化２６】 、−ＣＨ₂−または

【化２７】 で示される炭素１個の基、もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、

【化２８】 または

【化２９】 で示される炭素２個の基、Ｙは−ＣＨ₂−または

【化３０】 で示される炭素１個の基、もしくは

【化３１】 で示される炭素２個の基(ただし、ＱおよびＹの双方で
はなく、１個が

【化３２】 で示される基または

【化３３】 で示される基であり、更にＱおよびＹのうちの一方のみ
が炭素２個の基である)、Ｒ₅は水素または先に定義した
オキシカルボニル基Ｒ₄−ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ₆は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイルまたはア
ミノスルホニル、６員環内の点線は芳香環またはペルヒ
ドロ環を表わす]で示される化合物およびその薬学的に
許容される非毒性塩類である。

【０００４】式[１]により表わされるペプチド類は有用
な抗血栓剤であって、組織プラスミノーゲン活性化物質
(tＰＡ)、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼ治療
の付加薬剤として使用することができる。

【０００５】また本発明は次式で示される化合物[１]の
ための中間体から成る:

【化３４】 [式中、Ａは式[１]の場合と同意義。Ｐは炭酸ベンジ
ル、炭酸t−ブチル、p−トルエンスルホニルなどのよう
なアミノ保護基を表わす]。

【０００６】これらの化合物は常套のカップリング法に
より製せられる。たとえばＢoc−Ｄ−フェニルグリシン
を、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸およびアルギニン
の環式ラクタムから生成したジペプチド体とカップリン
グ処理して、アミノ保護型Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ａzt−Ａrg
ラクタムを形成させる。このＡrgラクタム環を還元して
開環し、アルギニンアミノ保護基を離脱してＢoc−Ｄ−
Ｐhg−Ａzt−Ａrgアルデヒドを得る。このペプチド類を
酢酸塩、塩酸塩および硫酸塩のような適当な塩型に変換
する。

【０００７】また本発明はヒトおよび動物の血餅形成の
防止方法およびこの方法に有用な薬学的製剤を提供す
る。

【０００８】式[１]で示される本発明化合物は、ＡＣ
(Ｏ)−がＤ−フェニルグリシルまたはＤ−フェニルアラ
ニンのようなアミノ酸残基であるとき、およびＡがアミ
ノ酸残基であるとき、たとえばＢがアミノ基またはアル
キルアミノ基以外の基であるとき、トリペプチド類であ
り、これらの化合物は、アゼチジン−２−カルボン酸と
アルギニンアルデヒドのジペプチド(Ａzt−Ａrg−Ｈ)の
Ｎ−アシル誘導体である。式[１]におけるＡ(Ｃ＝Ｏ)部
分の不斉中心は好ましくはＲまたはＲＳ型であり、一方
アゼチジンおよびアルギニンアルデヒド部分の不斉中心
はＬ型であるが、Ａ(Ｃ＝Ｏ)の不斉中心は、またＳ型で
あることができる。

【０００９】式[１]における用語は以下のように定義さ
れる。Ａrgはアルギニン、Ｐroはプロリン、Ｐheはフェ
ニルアラニン、Ｐhgはフェニルグリシン、およびＡztは
アゼチジン−２−カルボン酸である。

【００１０】低級アルキルは直鎖および分枝状Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル基たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチルなどを表わす。低級アルコキシ
はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシたとえばメトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブト
キシなどを表わす。ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードを表わす。モノもしくはジ(低級アルキ
ル)アミノはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、n−ブチ
ルアミノ、n−プロピルアミノなどのような基を表わ
す。

【００１１】用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル」は、Ｃ₁〜Ｃ₆
カルボン酸のアシル部分、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイルなどのよう
な基を表わす。「ハロ置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル」は、３
個を越えないハロゲン原子で置換された上記のようなＣ
₂〜Ｃ₆アルカノイル基を表わす。その例は、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、フルオロアセチル、４−ブロ
モブチリル、３,３,３−トリフルオロプロピオニル、
３,４−ジクロロブチリル、３,３−ジクロロヘキサノイ
ルおよび同様のフルオロ、クロロまたはブロモ置換Ｃ₁
〜Ｃ₆アルカノイル基を包含する。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」
は、前記のようなＣ₁〜Ｃ₄アルキル基およびこれに加う
るにn−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシルその異性
体ヘキシル基などのような直鎖および分枝状アルキル基
を表わす。「Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル」は、ビニル、アリル、
ブテニル、異性体ペンテニルおよびヘキセニル基のよう
なオレフィン基を表わす。「Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル」
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような環炭素原
子３〜７個を有する環式炭化水素基を表わす。

【００１２】式[１]で定義したように、Ａが(Ｒ)(Ｒ₁)
(Ｂ)Ｃ−基であるとき、Ｒはモノまたはジ置換されるこ
とができるフェニルもしくはベンジル(n＝１)基である
ことができる。かかる基の例は、フェニル(aおよびa'＝
Ｈ)、ベンジル(aおよびa'＝Ｈおよびn＝１)、４−メチ
ルフェニル、３−エチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、２
−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシベンジル、４−
クロロフェニル、４−クロロベンジル、３−クロロフェ
ニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、
３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリ
フルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキ
シメチルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３
−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノ−
４−クロロフェニル、２,４−ジメチルベンジル、３,４
−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシ−４−フルオロフ
ェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−エ
トキシフェニルおよび同様のモノもしくはジ置換フェニ
ル基である。

【００１３】Ｒがナフチルまたはモノもしくはジ置換ナ
フチル基であるとき、このＲ基の例は、１−ナフチル、
２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、８−ヒド
ロキシ−１−ナフチル、８−アミノ−２−ナフチル、４
−メチル−１−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、
４−ヒドロキシ−６−エトキシ−２−ナフチル、８−メ
チルアミノ−４−クロロ−２−ナフチル、６,８−ジメ
トキシ−２−ナフチル、６−エチル−１−ナフチル、４
−ヒドロキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナフ
チルおよび同様のナフチル基である。

【００１４】式[１]におけるＢがアミノ基−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ
₃)であるときの基の例は、アミノ(Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ)、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチ
ルアミノおよび同様のアミノ基; Ｒ₂が水素、およびＲ₃
がＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルまたはハロ置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルカ
ノイルであるとき、かかる基の例は、アセチル、プロピ
オニル、ヘキサノイル、２−メチルプロピオニル、トリ
フルオロアセチル、トリクロロアセチル、２,３−ジブ
ロモプロピオニルなど; およびＲ₂が水素、およびＲ₃が
オキシカルボニル基Ｒ₄−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−であるとき、か
かる基の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカ
ルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、イソ
アミルオキシカルボニルアミノなどのようなＣ₁〜Ｃ₆ア
ルコキシカルボニルアミノ基; ビニルオキシカルボニル
アミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、２−ブテニル
オキシカルボニルアミノのようなＣ₂〜Ｃ₆アルケニルオ
キシカルボニルアミノ基; シクロプロピルオキシカルボ
ニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、
シクロヘキシルオキシカルボニルアミノなどのようなシ
クロアルコキシカルボニルアミノである。更に記号Ｂに
より表わされるオキシカルボニルアミノ基は、たとえば
ベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ、ジフェニルメトキシカルボニ
ルアミノ、フェニルオキシカルボニルアミノまたは置換
フェニルオキシカルボニルアミノ基(ここに置換フェニ
ル部分は前記のような基)などを包含する。

【００１５】式[１]中の基Ａ(Ｃ＝Ｏ)中、Ａが(１)群の
基(Ｒ)(Ｒ₁)(Ｂ)Ｃ−であるとき、この基として、フェ
ニルグリシル、フェニルアラニル、３−メトキシフェニ
ルグリシル、４−メトキシフェニルグリシル、４−クロ
ロフェニルグリシル、３,４−ジクロロフェニルグリシ
ル、４−クロロフェニルアラニル、３−トリフルオロメ
チルフェニルグリシル、Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)フェニルグリシル、α−メチルフェニルアセチル、
α−エチルフェニルアセチル、α−メトキシフェニルア
セチル、α−イソプロポキシフェニルアセチル、１−ナ
フチルグリシル、２−ナフチルグリシル、Ｎ−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−２−ナフチルグリシル、２−チ
エニルグリシル、３−チエニルグリシル、Ｎ−(シクロ
ペンチルオキシカルボニル)−２−チエニルグリシル、
２−フリルグリシル、Ｎ−エチル−２−フリルグリシ
ル、マンデロイル、４−クロロマンデロイル、３−メト
キシマンデロイル、α−ヒドロキシ−α−(２−ナフチ
ル)アセチル、α−ヒドロキシ−α−(２−チエニル)ア
セチル、１,４−シクロヘキサジエニルグリシル、１−
シクロヘキセニルグリシル、Ｎ−(t−ブチルオキシカル
ボニル)−１,４−シクロヘキサジエニルグリシル、シク
ロヘキシルグリシルおよび同様のＡ(ＣＯ)基が例示され
る。

【００１６】Ａが式[２]の二環式基であるペプチド類
[１]の例として、式：

【化３５】

【化３６】 で示されるＡｚｔ−Ａrg−ＨのＤ−１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル(Ｄ−１−
Ｔiq−Ａzt−Ａrg−Ｈ)、Ｄ−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イルカルボニル、Ｄ−ペルヒドロ
イソキノリン−１−イルカルボニルおよびＤ−ペルヒド
ロイソキノリン−３−イルカルボニル誘導体、式:

【化３７】 で示されるＡzt−Ａrg−Ｈの２,３−ジヒトロインドー
ル−３−イルカルボニル基、ジヒトロイソインドール−
１−イルカルボニル(イソインドリン−１−カルボニル)
およびヘキサヒドロイソインドリン−１−カルボニルお
よびヘキサヒドロイソインドリン−３−カルボニル誘導
体が挙げられる。これらの式中、Ｒ₆およびＲ₅は前記と
同意義。Ｒ₅は好ましくは水素、Ｒ₆は好ましくは水素、
メトキシ、エトキシ、クロロまたはメチルである。

【００１７】化合物[１]を製造し、その酸付加塩型はよ
り安定性が大であるから酸付加塩型で使用する。好まし
い塩類は薬学的に許容される非毒性塩である。

【００１８】本発明のペプチド類の薬学的に許容される
塩類は、無機酸およびカルボン酸で生成される酸付加塩
を包含される。塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水
素酸のようなハロゲン化水素酸、リン酸および硫酸であ
る。酢酸、プロピオン酸、マロン酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸および
同様のカルボン酸のような酸でカルボン酸塩を形成させ
る。酸付加塩類は常套の方法たとえば化合物[１]の遊離
型塩基を酸で中和することにより製造する。好ましい酸
付加塩は硫酸塩および塩酸塩である。

【００１９】本発明の好ましい実施態様は、Ａが

【化３８】 [式中、Ｒが式：

【化３９】 で示されるフェニル基、Ｒ_１が水素、およびＢがアミノ
基−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)である化合物[１]である。更に好まし
い化合物は、Ｒ₂が水素、Ｒ₃がオキシカルボニル基Ｒ₄
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−で示される化合物である。またＲがナフチ
ルまたは置換ナフチル基、ＢおよびＲ₁が上記好ましい
基と同様の基である化合物が好ましい。またＢがアミノ
基−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)、Ｒ₂が水素、およびＲ₃が低級アルキ
ル基、特にメチル; Ｒ₂が水素、およびＲ₃がトリフルオ
ロアセチル; Ｒ₁が水素、およびＲが前記のようなフェ
ニル基(nが０または１)である化合物[１]が好ましい。

【００２０】本発明の特に好ましい実施態様は、Ａが
(２)群の二環式基である化合物[１]から成る。この態様
の好ましい化合物は、式[１]中のＡ(Ｃ＝Ｏ)が１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニ
ル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ルカルボニルである式[１]により表わされる。上記以外
の特に好ましい態様は、式[１]中、Ａが(Ｒ)(Ｒ₁)(Ｂ)
−Ｃ−(Ｒがn＝０または１;Ｒ₁がメチルまたはエチル、
およびＢがアミノ基−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃))である化合物から
成る。

【００２１】化合物[１]は公知ペプチドカップリング法
により製せられる。その１つの方法により下記のように
アルギニンの環式ラクタム型(b)を製し、これをアミノ
保護アゼチジン−２−カルボン酸(a)とカップリング処
理して、ジペプチド(c)を製する。

【化４０】 式中、Ｐはベンジルカルバメート基(Ｃbz)、t−ブチル
カルバメート(Ｂoc)、p−トルエンスルホニルなどのよ
うなアミノ保護基を表わす。使用するアミノ保護基は、
好ましくは、水素化または温和な酸(たとえばトリフル
オロ酢酸)もしくは強酸(たとえばＨＦ)で処理すること
により脱離させうるものである。塩基不安定性保護基を
好ましくない。他の適当なアミノ保護基は、「有機合成
における保護基」(Ｐrotective Ｇroups Ｉn Ｏrgani
c Ｓynthesis)第２版(Ｔheodore Ｗ．Ｇreeneおよび
Ｐeter Ｇ．Ｍ．Ｗuts)第７章３０９〜４０５頁(１９
９１年)Ｊohn Ｗiley of Ｓons, Ｉnc．(編者はここ
に参考とすべき事項は完全に編集している)により提供
される。Ｂocまたは他の適当な保護基をアゼチジン環窒
素から脱離し、次いで式[１]中のＡ(Ｃ＝Ｏ)で表わされ
る所望のアシル基またはアミノ酸アシル基でアシル化
し、トリペプチド体(d)を製する。

【化４１】

【００２２】カップリング処理したＡrg(Ｐ)ラクタム生
成物(d)を不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム
で還元してラクタム環を開環して式: Ａ(Ｃ＝Ｏ)−Ａzt−Ａrg(Ｐ)−Ｈ [式中、Ａrg(Ｐ)−Ｈはアミノ保護アルギニンアルデヒ
ドを表わす]で示されるアルギニンアルデヒド型トリペ
プチドを得る。

【００２３】アミノ保護アルギニン[Ａrg−ＯＨ]の分子
内カップリングによりラクタム型アルギニンを得る。た
とえば最初クロロギ酸エステルたとえばクロロギ酸エチ
ルまたはクロロギ酸イソブチルで式:

【化４２】 で示されるＢoc−Ａrg(Ｃbz)ＯＨをその活性混合無水物
のような活性エステル型に変換する。このエステル形成
は、Ｎ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在
下に行なわれる。トリエチルアミンのようなより強い第
三級アミン塩基を加えて効果的に内部アシル化し、式：

【化４３】 で示されるラクタム型ジアミノ保護アルギニンを得る。
前記式に示すアゼチジン−２−カルボン酸とのカップリ
ングに使用する前に、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸
で選択的に脱離し、必要な遊離アミノ基を形成させる。

【００２４】別法として、ＡＣＯＯＨ酸と２−アゼチジ
ンカルボン酸をカップリング処理することにより、本発
明化合物を製造する。次いでこのジペプチドと、前記の
ように製せられたラクタム型アミノ保護アルギニンをカ
ップリング処理する。次いでこのトリペプチドを還元し
てラクタム環を開環し、前記のようなアミノ保護アルギ
ナルトリペプチドを得る。この系のカップリング反応の
詳細は後記実施例３で例示する。

【００２５】Ａがアミノ酸残基であるＡＣＯＯＨ化合物
のカップリング処理は、最初このアミノ酸のアミノ基を
保護することにより行なわれる。アミノ基を一時的に保
護または遮断するため一般に使用されている通常のアミ
ノ保護基を使用する。かかる保護基の例として、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、アラルコ
キシおよびアリールオキシカルボニル基、たとえばエト
キシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、シクロ
ヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルおよび同様
の基を包含する。

【００２６】Ａが基(Ｒ)(Ｒ１)(Ｂ)Ｃ−、Ｂがアミノ基
−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)(Ｒ₂は水素、Ｒ₃は低級アルキル)である
化合物[１]は、Ｂがアミノ基である対応する化合物を用
い、公知アルキル化法により製せられる。たとえばホル
ムアルデヒドで還元的アルキル化することによりＮ−メ
チル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒドを製する。ホルムアルデヒドの代
わりにアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドまたは
ブチルアルデヒドを用いてＮ−エチル、Ｎ−n−プロピ
ルおよびＮ−n−ブチルアルキル誘導体を製する。この
還元的にアルキル化は、不活性溶媒中、水素化触媒たと
えば５％Ｐd／Ｃの存在下、好ましくは温和な温度およ
び圧力条件下に行なわれる。アミノ酸Ａ(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ
たとえばフェニルグリシンまたはフェニルアラニンにつ
いて還元的アルキル化し、このＮ−アルキル誘導体をＬ
−アゼチジニル−Ｌ−アルギニンラクタムまたは別法と
してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とカップリング処
理し、次いでこのジペプチド体をＡrg(ラクタム)とカッ
プリング処理することができる。

【００２７】Ａが(Ｒ)(Ｒ₁)(Ｂ)Ｃ−、Ｒがシクロヘキ
サジエニルまたはシクロヘキセニル、およびＢがアルキ
ルアミノ基−Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)である化合物[１]は、低級ア
ルキルアルデヒドで形成されるイミン体を水素化シアノ
ホウ素ナトリウムで還元することにより製造することが
できる。同様にかかるＮ−アルキル化は、ヨウ化低級ア
ルキルおよび水素化ナトリウムで行なうことができる。

【００２８】Ａが(２)群の二環式基である化合物[１]
は、上記と同様のカップリング法により製造することが
できる。たとえばＡが１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イル基(formula２、Ｑ＝−ＣＨ₂ＣＨ
₂−、Ｙ＝−ＣＨ−、Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ)であるペプチド[１]
は、ジペプチドＤ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−オイル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸
をＬ−Ａrg(ラクタム)でアシル化することにより得られ
る。カップリングのためのカルボキシグループの好まし
い誘導体は、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２,
４,５−トリクロロフェノールを用い、通常の方法によ
り形成されるエステルのような活性エステル体である。
使用することができる他の活性誘導体は、クロリドまた
はブロミドのような酸ハライドおよび酸アジドを包含す
る。アシル化カップリング処理の間にテトラヒドロイソ
キノリン(式[２]中、Ｒ₅＝Ｈ)の環内窒素原子を保護す
る。たとえばＬ−アゼチジン−２−カルボン酸のアシル
化において、Ｎ−Ｂoc−１,２,３,４−テトラヒドロ−
１−カルボキシイソキノリンをクロロギ酸イソブチルで
処理して生成した活性エステル体を用いる。次いでこの
生成物のラクタム基を前記のようにそのアルデヒド型に
変換して化合物[１]すなわちＢoc−１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−Ａzt−Ａ
rg−Ｈを得る。

【００２９】前記のカップリング反応は好ましくは約−
２０〜約１５℃の冷温度で行なわれる。このカップリン
グ反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム
および同様な通常の溶媒のような不活性有機溶媒中で行
なう。一般にカップリング反応においてアシル化活性酸
エステルを使用するとき、無水条件を用いる。

【００３０】Ａが基(Ｒ)(Ｒ₁)(Ｂ)Ｃ−(ここにＲ₁はメ
チルまたはエチル)である化合物[１]は、Ｂがアミノ基
−ＮＨ₂である化合物のベンゾフェノンイミン誘導体
と、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルおよび水素化カリ
ウムを、１８−クラウンエーテル化合物の存在下に反応
させることにより製せられる。たとえばメチル・フェニ
ルグリシネートとベンゾフェノンイミンを反応させて
式:(Ｃ₆Ｈ₅)(Ｈ)([Ｃ₆Ｈ₅]₂Ｃ＝Ｎ−)Ｃ−ＣＯＯＣＨ₃
で示される上記グリシネートのジフェニルメチルイミン
を生成する。次いでこのエステルを、不活性溶媒中１８
−クラウン−６エーテルの存在下、ヨウ化メチルまたは
ヨウ化エチルおよびカリウムアミド少なくとも１当量で
アルキル化する。次いで(Ｃ₆Ｈ₅−)(ＣＨ₃−)([Ｃ₆Ｈ₅]
₂Ｃ＝Ｎ−)Ｃ−ＣＯＯＣＨ₃で示されるアルキル化生成
物を、６Ｎ塩酸中で加水分解してＤ−α−メチル−もし
くはα−エチル−フェニルグリシンを得る。

【００３１】本発明化合物を酸付加塩型で単離する。前
記のような酸で形成された化合物[１]の塩類は、抗トロ
ンビン剤投与のため、およびこの薬剤の製造のための薬
学的に許容される塩類として有用である。ペプチド生成
物の単離および精製において他の酸付加塩類を製造し、
使用することができる。たとえばメタンスルホン酸、n
−ブタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびナ
フタレンスルホン酸のようなスルホン酸で形成される塩
類を上記のように使用することができる。

【００３２】化合物[１]を精製する好ましい方法、また
その一方同時に好ましい安定な塩型を製造する方法は、
コペンデングアプリケーション第７９０８８４号(１９
９１年１１月１２日出願)中に記載されている。この方
法により、硫酸または塩酸(pＨ２．５)の水性成分およ
び有機成分としてアセトニトリルから成るＣ₁₈逆相クロ
マトグラフィー上、分取精製法により安定な硫酸塩また
は塩酸塩を製造する。ヒドロキシル型アニオン交換樹脂
たとえばＢio−Ｒad ＡＧ−１×８で酸性溶離液のpＨ
を約４〜約６に調節する。pＨ調節後、トリペプチド硫
酸塩または塩酸塩溶液を凍結乾燥し、乾燥粉末型塩純品
を得る。製造法の一例において、粗Ｄ−Ｐhg−Ｌ−Ａzt
−Ｌ−Ａrg−Ｈ硫酸塩を水に溶解し、溶液をＶydac Ｃ
₁₈ ＲＰ−ＨＰＬＣ ５cm×５０cmカラム上に負荷する。
Ｂ２〜１０％のＡ勾配溶離剤(Ａ＝０．０１％硫酸; Ｂ
＝アセトニトリル)を１０時間に渡って使用する。複数
の分画を集め、分析的ＲＰ−ＨＰＬＣで測定した生成物
含有分画を合す。合わせた分画を、ヒドロキシド型ＡＧ
−１×８樹脂(Ｂio−Ｒad、３０００Ｒagatta Ｂlvd.,
Ｒichmond ＣＡ９４８０４)でpＨ４．０〜４．５に調
節する。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥し、硫酸塩型Ｄ
−,Ｌ−,Ｌ−トリペプチド純品を得る。

【００３３】本発明により製せられる化合物[１]はヒト
および動物のトロンビンの作用を阻止する。トロンビン
が色素産生(chromogenic)基質Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニ
トロアニリドを加水分解する試験法で測定されるように
トロンビンのアミダーゼ活性の試験管内試験によりトロ
ンビンに対する阻害作用が証明される。

【００３４】この試験は、５０μl緩衝液(０．０３Ｍト
リス、０．１５Ｍ塩酸、pＨ７．４)中、トロンビン溶液
(０．０６Ｍトリス、０．３Ｍ塩酸、pＨ７．４中トロン
ビン安定(thrombostat)粉末０．２１mg／ml)２５μlお
よび０．２５mg／ml濃度の色素産生(chromogenic)基質
の水溶液１５０μlを用いて行なわれる。試験化合物(２
５μl)の溶液を種々の濃度で加える。反応溶液のp−ニ
トロアニリンの放出を４０５nmで監視することにより基
質の加水分解の率を測定する。遊離トロンビン濃度を加
水分解率に対して作図することにより標準曲線を作定す
る。次いでこの標準曲線を用い、各試験で観察された加
水分解率を「遊離トロンビン」値に変換する。試験に用い
た最初のトロンビン既知量から各試験で観察された遊離
トロンビン量を減算することにより、結合トロンビン
(試験化合物と結合した)を計算する。加えた阻害剤(試
験化合物)のモル数から結合トロンビンのモル数を減算
することにより、各試験における遊離阻害剤の量を計算
する。

【００３５】カス(Ｋass)値は、トロンビンと試験化合
物[１]の反応に関する仮説的平衡定数(hypothetical eq
uilibrium constant)である。 トロンビン＋Ｉ ⇔ トロンビン−Ｉ Ｋass＝[トロンビンＩ]／[(トロンビン)×(Ｉ)

【００３６】カス(Ｋass)を試験化合物の濃度範囲とし
て計算し、平均値をl／モル単位として記録する。

【００３７】本発明化合物のトロンビン阻害活性は、前
記各試験においてＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg
−ＨおよびＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg−Ｈを
用いて得られたＫass値それぞれ６．５×１０⁷および１
４．９×１０⁷(l／モル)により例証される。

【００３８】次の表１は表中の化合物(１)を用いて得ら
れたＫass値を列挙する。

【表１】 トロンビン抑制濃度 化合物(１) Ｋass×１０⁶(l／モル) ＴＦＡ−Ｄ−Ｐhg(α−Ｅt)−Ａzt−Ａrg−Ｈ ２２６ Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ａzt−Ａrg−Ｈ １４９ ＴＦＡ−Ｄ−Ｐhg(α−Ｍe)−Ａzt−Ａrg−Ｈ １２７ Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ａzt−Ａrg−Ｈ ６５ Ａc−Ｄ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt−Ａrg−Ｈ ７０ Ｂoc−Ｄ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt−Ａrg−Ｈ ６１ Ｄ−３−Ｔiq−Ａzt−Ａrg−Ｈ ３５ ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt−Ａrg−Ｈ ２７ Ａc−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt−Ａrg−Ｈ １５Ｂoc−ＤＬ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt−Ａrg−Ｈ １１ 注． Ｄ−Ｐhg＝フェニルグリシル Ａzt＝アゼチジニル ３−Ｔiq＝１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボニル １−Ｔiq＝１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボニル Ａc＝アセチル ＴＦＡ＝トリフルオロアセチル

【００３９】本発明化合物は、生体の自然的血餅溶解能
に対して感知し得る干渉現象はなく、血餅形成を阻害す
る。たとえば本発明化合物は線維素溶解現象に及ぼす抑
制的影響は低い。

【００４０】本発明は、その一つの観点において、有効
に血餅を阻害する非毒性投与量の化合物[１]をヒトおよ
び動物に投与することから成るヒトおよび動物の血餅形
成を阻害する方法を提供する。この抗凝固剤化合物は経
口的、非経口的たとえば静脈注射(iv)、筋肉注射(im)ま
たは皮下注射(sc)により投与される。患者の症状のよう
な情況たとえば急性または慢性的ケアーのための患者の
必要性により、投与法を経口的もしくは静脈注射とする
ことができる。

【００４１】効果的血餅阻害投与量は約５〜約１０００
mgである。摂生投与量を変えることができる。たとえば
予防的使用のため１日１回投与するかまたは１日に３〜
５回のような１日当り複数回投与することができる。重
篤看護の情況において本発明化合物を約０.１〜約５０m
g／kg／h、好ましくは約１.０〜約２０mg／kg／hの量で
静脈内投与する。

【００４２】また血餅溶解剤たとえば組織プラスミノー
ゲン活性化物質(tＰＡ)、修飾tＰＡ、ストレプトキナー
ゼまたはウロキナーゼと組合わせて本発明の方法を実施
する。血餅形成が起った場合および動脈または静脈が閉
塞した場合に、通常血餅溶解剤を局所的もしくは全身的
に使用する。血餅形成の再発を防ぐため、本発明化合物
を溶解剤と共に、またはこの使用に引続いて投与するこ
とができる。

【００４３】本発明の方法の実施において、好ましい本
発明化合物を使用するのが好ましい。たとえば前記のよ
うな好ましい化合物を使用する。特に好ましい化合物
は、Ｎ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒドおよびＮ−メチル−Ｄ−
フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニン
アルデヒドである。

【００４４】また本発明は前記のような治療法に使用す
るための薬学的製剤を提供する。本発明の薬学的製剤
は、化合物[１]の有効な血餅阻止量と薬学的に許容され
る担体から成る。経口的投与のため、化合物に結合剤、
滑沢剤、崩壊剤などを含有させたゼラチンカプセル剤ま
たは錠剤として本発明の抗血栓化合物の製剤を製造する
ことができる。非経口投与のため、薬学的に許容される
希釈剤たとえば生理食塩水(０.９％)、５％デキストロ
ース、リンゲル溶液など中、本発明の抗血栓剤を製造す
る。

【００４５】本発明の抗血栓剤を単位投与剤型中に約１
〜約１０００mg含有させた製剤として製造することがで
きる。好ましくは化合物は、たとえば硫酸塩、酢酸塩ま
たはリン酸塩のような薬学的に許容される塩型である。
単位投与製剤として、１０ml滅菌ガラスアンプル中Ｎ−
Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド硫酸塩５mgを含有する製剤が例示
される。他の単位投与製剤例として、滅菌アンプルに入
れた等張食塩溶液２０ml中、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド硫酸塩約１０mgを含有する製剤があげられる。

【００４６】次に実施例を記載して更に本発明を説明す
るが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈され
るべきではない。

【００４７】実施例中のＲf値は、次に示す溶媒系を用
い、Ｋieselgel ６０Ｆ−２５４(Ｍerck,Ｄarmstadt)
によるシリカゲル薄層クロマトグラフィーで測定した。 (Ａ)クロロホルム−メタノール−酢酸(１３５:１５:１
(v : v : v)) (Ｂ)酢酸エチル−酢酸−無水エタノール(９０:１０:１
０(v : v : v)) (Ｃ)クロロホルム−メタノール−酢酸(９０:３０:５(v
: v : v))

【００４８】実施例中クロマトグラフィー分画の監視、
保持時間の決定および生成物の純度のための分析的ＨＰ
ＬＣ法を次に述べる。Ｖydac Ｃ₁₈逆相カラム(０.４６c
m×１０cm)を用いるＷaters６００Ｅ。監視はＰharmaci
a ＵＶ−Ｍ(２１４nＭ)、Ａ＝０.０１Ｍ酢酸アンモニ
ウムまたはＢ＝アセトニトリルのいずれかの勾配溶離剤
を用いて行なった(Ｐharmacia,Ｉnc．,８００ Ｃentenn
ial Ａve.，Ｐiscataway,Ｎ.Ｙ.０８８５４)。

【００４９】実施例中に用いる略語は次の意義を有す
る。 アミノ酸; Ａrg＝アルギニン、Ａzt＝アゼチジン、Ｐr
o＝プロリン、Ｐhg＝フェニルグリシン、１−Ｔiq＝１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニ
ル、 Ｂoc＝t−ブチルオキシカルボニル、 Ｂzl＝ベンジル、 Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル、 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、 ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量スペクトル、 ＦＤ−ＭＳ＝フィールドデイソープション質量スペクト
ル、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、 ＥtＯＡc＝酢酸エチル、 n＝ＢuＯＨ＝n−ブチルアルコール、

【００５０】実施例１ Ｎ−(Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグ
リシル)−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド・二酢酸塩の製造 (１)t−ＢocおよびＣbzによるジ保護(２個所保護され
た)アルギニンの製造３頸丸底フラスコ中、Ｎ−(t−ブ
チルオキシカルボニル)アルギニン塩酸塩[Ｂoc−Ａrg
(ＨＣl)−ＯＨ](８２.１g、２５０ミリモル)を５Ｎ水酸
化ナトリウム(２４０ml)に溶解する。溶液を−５℃に冷
やし、クロロギ酸ベンジル(１４３ml、１.０モル、４当
量)を５５分間に渡って滴加し、この間５Ｎ水酸化ナト
リウム(２５ml)でpＨ１３.２〜１３.５に保持する。滴
加終了後、混合物を−５℃で１時間攪拌し、水１００ml
で希釈する。ジエチルエーテル(５００ml)を加え、水層
を分離してジエチルエーテル５００mlで２回抽出する。
水層を３Ｎ硫酸(５６０ml)でpＨ３.０に調節し、酢酸エ
チル５５０mlで抽出する。水層を酢酸エチルで抽出し、
抽出物を合して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固してジ保護アルギニンＢoc−Ａrg(Ｃbz)
−ＯＨ(１)６６.１gを得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ｃ)０.４３ ＦＤ−ＭＳ:４０８(Ｍ⁺)¹ Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.４２(s,９Ｈ)、１.６１〜
１.９１(m,４Ｈ)、３.２３〜３.４１(m,２Ｈ)、４.１７
(d,１Ｈ)、５.２１(s,２Ｈ)、５.６２(d,１Ｈ)、７.３
０〜７.４２(m,６Ｈ)、８.３７(m,１Ｈ)。

【００５１】(２)Ｂoc−Ａrg(Ｚ)−ラクタムの製造 上記(１)項のように製せられたジ保護アルギニン(６６.
０g、０.１６２モル)を乾燥ＴＨＦ２３０mlに溶解し、
溶液を氷−アセトン浴で−１０℃に冷やす。この溶液に
トリエチルアミン(２３.５ml、１.０５当量)、次いでク
ロロギ酸イソブチル(２２.５ml、１.０５当量)を加え、
混合物を−１０℃で５分間攪拌する。次にＮ−メチルモ
ルホリン(１８.７ml、１.０５当量)を加え、混合物を−
１０℃で１時間、室温で１時間攪拌する。反応混合物を
氷水１lに注ぎ、生成沈殿を濾過し、冷水で洗い、減圧
下に乾燥する。生成物Ｂoc−Ａrg(Ｚ)−ラクタム(２)を
酢酸エチルから結晶化し、生成物３８.０５g(収率６０
％)。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.７７、 ＦＤ−ＭＳ:３９１(ＭＨ⁺)、¹ Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.４８(s,９Ｈ)、１.７８〜
１.９８(m,２Ｈ)、２.５０(m,１Ｈ)、３.４１(m,１
Ｈ)、４.４３(m,１Ｈ)、４.９０(m,１Ｈ)、５.１６(s,
２Ｈ)、５.２７(m,１Ｈ)、７.２８〜７.４５(m,６Ｈ)、
９.４１(m,１Ｈ)、９.６８(m,１Ｈ)。

【００５２】(３)Ａrg(Ｚ)−ラクタム・トリフルオロ酢
酸塩の製造 前項のように製せられたＢoc保護Ａrgラクタム(２)(３
８.０g、０.０９７モル)を、０℃で１時間攪拌しながら
トリフルオロ酢酸(２００ml)とアニソール２０mlで処理
する。反応混合物を加熱することなく減圧下に濃縮し、
濃縮物にジエチルエーテル４００mlを加える。固体を濾
取してエーテルで洗い、減圧下に乾燥し、生成物(３)４
０.５gを得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ｃ)０.２９ ＦＤ−ＭＳ:２９１(ＭＨ⁺)

【００５３】(４)Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)ア
ゼチジン−２−カルボン酸Ｂoc−Ａzt−ＯＨの製造 Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸(５g、０.０４９５モ
ル)を、２Ｎ水酸化ナトリウム(０.０９９モル)５０ml含
有t−ブチルアルコール５０mlに溶解する。この溶液に
ジ−t−ブチル−ジカーボネート(１２.９g、０.０５９
４モル)を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。反応混
合物を水およびジエチルエーテルで希釈して水層を分離
する。水層を３Ｎ塩酸でpＨ２.３に調節し、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発して濃縮し、油状物を得る。油状物をジエチルエー
テル／石油エーテルから結晶化して生成物(４)８.６g
(収率８７％)を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ:２０２(ＭＨ⁺) [α]_D＝−１２０℃(c＝０.５ＣＨ₃ＯＨ)、 元素分析、Ｃ₉Ｈ₁₅ＮＯ₄として、 計算値:Ｃ,５３.７２;Ｈ,７.５１;Ｎ,６.９６、 実測値:Ｃ,５３.６２;Ｈ,７.６３;Ｎ,６.８３。

【００５４】(５)Ｂoc−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタムの製
造 Ｂoc−Ａzt−ＯＨ(４)(１.５１g、７.５ミリモル)をＤ
ＭＦ２０mlに溶解し、溶液を−１５℃に冷やし、Ｎ−メ
チルモルホリン０.８３ml(７.５ミリモル)、次いでクロ
ロギ酸イソブチル(０.９３ml、７.５ミリモル)を加え
る。この溶液を−１５℃で２分間攪拌する。

【００５５】分液容器中、Ａrg(Ｚ)−ラクタム・トリフ
ルオロ酢酸塩(３)(３.０３g、７.５ミリモル)をＤＭＦ
１０mlに溶解し、溶液を０℃に冷やし、これにＮ−メチ
ルモルホリン(０.８３ml、７.５ミリモル)を加える。こ
の溶液を０℃で２分間攪拌し、次いでこの溶液を前記溶
液と混合する。混合物を−１５℃で２時間攪拌後、ゆっ
くりと一夜室温に加温する。炭酸水素ナトリウム５％溶
液(５ml)を加え、反応混合物をジエチルエーテル１７５
mlと水１５０mlで希釈する。有機層を分離し、５％炭酸
水素ナトリウム、水、１.５Ｎクエン酸で洗浄し、水洗
する。洗浄した層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
発により濃縮し、無定形固体として生成物(５)３.５g
(収率９９％)を得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.７１、 ＦＡＢ−ＭＳ:４７４(ＭＨ⁺)、¹ Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.４５(s,９Ｈ)、１.５５〜
１.６５(m,２Ｈ)、１.８０〜２.００(m,２Ｈ)、２.４０
〜２.６０(m,３Ｈ)、３.４５(m,１Ｈ)、３.８０(q,１
Ｈ)、３.９５(q,１Ｈ)、４.６８(m,１Ｈ)、４.９０(m,
１Ｈ)、５.１５(s,２Ｈ)、７.３０〜７.４２(m,５Ｈ)。

【００５６】(６)Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム・トリフル
オロ酢酸塩の製造 Ｂoc−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム(５)(３.４g、７.２ミ
リモル)を、０℃で３０分間攪拌しながらトリフルオロ
酢酸２５mlおよびアニソール５mlで処理する。反応混合
物を加熱することなく減圧蒸発により濃縮し、濃縮物を
ジエチルエーテル１００mlで処理する。固体を濾取して
ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥して生成物(６)３.
５g(収率１００％)。 ＦＤ−ＭＳ:３７４(ＭＨ⁺)。

【００５７】(７)Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラ
クタムの製造 Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシン(０.８８g、３.５ミリモ
ル)とＡzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム・トリフルオロ酢酸塩
(６)(１.７１g、３.５ミリモル)をＤＭＦ１０mlに溶解
し、溶液を０℃に冷やす。この溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン(０.７３ml、４.２ミリモル)、次
いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.４７
g、３.５ミリモル)およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(０.７２g、３.５ミリモル)を加える。混合物を０
℃で４時間、室温で３日間攪拌する。混合物を濾過し、
濾液を酢酸エチル２００mlと５％炭酸水素ナトリウム１
００mlに溶解する。有機層を分離して水洗し、１.５Ｎ
クエン酸(１００ml)および水(１５０ml)で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この層を減圧蒸発によって濃縮
乾固し、固体として生成物(７)１.２g(収率５７％)を得
る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.６５、 ＦＡＢ−ＭＳ:６０７(ＭＨ⁺)。

【００５８】(８)Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg
−(Ｚ)−Ｈの製造 Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg(Ｚ)−ラクタム
(７)(１.１６g、１.９１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ１００m
lに溶解する。溶液を窒素雰囲気下、−１５℃に冷や
し、ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム(１.９m
l、１.９ミリモル)を３分間に渡って滴加する。混合物
を０℃に加温して１時間攪拌する。ＴＨＦ５mlと０.５
Ｎ硫酸５mlの溶液をゆっくり１０分間に渡って滴加す
る。反応混合物を酢酸エチル１００mlと水５０mlで希釈
し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾
燥有機層を減圧下に濃縮し、生成物０.９７g(収率８４
％)を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ:６０９(ＭＨ⁺)

【００５９】(９)次に述べるような処理を行なって標記
化合物を製造する。 化合物(９)(０.９５g、１.５６ミリモル)のＴＨＦ１２
０mlと水３０ml溶液に酢酸(０.１９ml、２当量)と１０
％パラジウム／炭素触媒０.５gを加える。懸濁液にガス
分散管を通してこれから窒素を５分間、次いで水素を４
時間、その後再び窒素を５分間通気して発泡させる。濾
過パッドを用いて触媒を濾別する。濾液を減圧下、２０
ml容に濃縮し、濃縮物を凍結乾燥し、固体として標記粗
生成物０.８２２gを得る。

【００６０】標記化合物を、５×２５cmＣ−１８逆相Ｈ
ＰＬＣカラム(Ｖydac Ｃ−１８,Ｓeparation Ｇroup,
１７４３４Ｍojave Ｓt．,Ｈesperia ＣＡ９２３４
５)上、１０〜５０％アセトニトリル／０.０１Ｍ酢酸ア
ンモニウム勾配溶離剤により、９時間クロマトグラフィ
ーに付す。複数の分画を集め、分析的逆相ＨＰＬＣ概略
に基づいて区分する。区分した分画を凍結乾燥し、標記
化合物純品０.３０３g(収率４１％)を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ:４７５(ＭＨ⁺)、 [α]_D＝−１４６゜(１Ｍ酢酸エチル中c＝０.５)、 保持時間:ＲＰ−ＨＰＬＣ,５〜５０％アセトニトリル、
６０分＝４８.５分間。

【００６１】実施例２ Ｎ−(Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−アゼチジニル−４−アルギニンアルデヒ
ド・二酢酸塩の製造 実施例１記載の操作、反応条件および試薬を用い、実施
例１のＤ−フェニルグリシンの代わりにＤ−フェニルア
ラニンを用い、標記化合物を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ:４８９(ＭＨ⁺)、 保持時間:４０.９分。

【００６２】実施例３ ＤＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−
オイル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニン硫酸塩の製
造 (１)ＤＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸の製造イソキノリン−１−カルボン酸
(１２.５g、０.０７２モル)の氷酢酸１８５ml溶液を、
パル(Ｐarr)水素化装置中、室温、６０psi水素圧、酸化
白金２gの存在下、２４時間水素化する。反応混合物を
濾過パッド(セライト)に通して濾過し、濾液を減圧下、
蒸発乾固する。残留固体生成物を水で処理し、濾過して
乾燥し、生成物(１)純品８g(収率６３％)を得る。 ＦＤ−ＭＳ:１７８(ＭＨ⁺)、¹ Ｈ・ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ２.８０〜３.００(m,３Ｈ)、
３.１０〜３.２０(m,１Ｈ)、３.３０〜３.４０(m,２
Ｈ)、７.０５〜７.２５(m,４Ｈ)、７.６５〜７.７５(m,
１Ｈ)。

【００６３】(２)t−ブチルオキシカルボニル−ＤＬ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩(Ｂoc−ＤＬ−Ｔiq Ｄ
ＣＨＡ)の製造 １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボ
ン酸(１)(７.０８g、０.０４０モル)の２Ｎ水酸化ナト
リウム(４０ml、０.０８０モル)溶液に、t−ブチルアル
コール４０mlとジ−t−ブチルジカーボネート(１０.５
g、０.０４８モル)を加える。室温で約２４時間後、反
応混合物からt−ブチルアルコールの大部分を蒸発さ
せ、得られた水相をジエチルエーテルで１回洗う。水層
を２Ｎ塩酸でpH2.０に調節し、酢酸エチルで抽出する。
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
する。残留物(油状)をジエチルエーテルに溶解し、溶液
にジシクロヘキシルアミン(ＤＣＨＡ)(７.９ml、０.０
４０モル)を加える。この溶液を４℃で４時間放置し、
沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下
に乾燥し、ＤＣＨＡ塩(２)１５.７g(収率８６％)を得
る。 ＦＤ−ＭＳ:４５９(ＭＨ⁺)、 元素分析、Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄として、 計算値:Ｃ,７０.７１;Ｈ,９.２３;Ｎ,６.１１、 実測値:Ｃ,７１.０７;Ｈ,９.３７;Ｎ,５.８７。

【００６４】(３)t−ブチルオキシカルボニル−ＤＬ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オイル
−アゼチジン−２−カルボン酸(Ｂoc−ＤＬ−１−Ｔiq
−Ａzt−ＯＨ)の製造 ＤＣＨＡ塩(２)(１３.７g、３０ミリモル)を酢酸エチル
２００mlに懸濁し、懸濁液を１.５Ｎクエン酸および水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。懸濁液を減圧下
に蒸発乾固し、油状残留物を酢酸エチル１００mlに溶解
する。溶液を０℃に冷やし、２,４,５−トリクロロフェ
ノール(５.９１g、３０ミリモル)、次いでＤＣＣ(６.１
８g、３０ミリモル)を加える。混合物を０℃で５分間攪
拌し、次いで室温に暖め、１.５時間攪拌する。反応混
合物を０℃に冷やし、沈殿を濾別し、母液を減圧下に蒸
発乾固する。油状残留物をピリジン８０mlに溶解し、溶
液に２−アゼチジン−２−カルボン酸(３.０g、３０ミ
リモル)とトリエチルアミン４.２ml(３０ミリモル)を加
える。混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下に蒸発乾
固する。残留物を酢酸エチル／水に溶解し、溶液を２Ｎ
水酸化ナトリウムでpＨ９.５に調節する。水層を分離し
て２Ｎ塩酸でpＨ２.０に調節し、次いで酢酸エチルで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固して生成物(３)１０gを得る。

【００６５】生成物(３)をクロロホルム:ヘキサン(１:
１(v:v))に溶解し、溶液をＷater'sＰrep５００Ａ・ヘ
キサン中に平衡したシリカゲルカラムに適用する。生成
物を酢酸エチル濃度増加勾配溶離剤で溶離する。複数分
画を集め、生成物をＴＬＣ概略に基いて単離する。分画
を合して蒸発乾固し、生成物(３)純品４.８g(収率４４
％)を得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.３５、 ＦＡＢ−ＭＳ:３６１(ＭＨ⁺)、 [α]_D＝−２０.６゜(c＝０.５ＣＨ₃ＯＨ)。

【００６６】(４)t−ブチルオキシカルボニル−ＤＬ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−１−イソキノリノイル−
Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニン(Ｃbz)ラクタム(４)
(Ｂoc−ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム)の
製造 第一のフラスコ中、Ｂoc−ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt(３)
(５.３g、１５ミリモル)をＤＭＦ５０mlに溶解し、溶液
を−１５℃に冷やす。Ｎ−メチルモルホリン(１.６５m
l、１５ミリモル)を加え、混合物を−１５℃で２分間攪
拌する。

【００６７】第二のフラスコ中、Ａrg(Ｚ)−ラクタム
(トリフルオロ酢酸塩(ＴＦＡ)として)(６.０６g、１５
ミリモル)をＤＭＦ２０mlに溶解し、溶液を０℃に冷や
す。この冷溶液にＮ−メチルモルホリン(１.９８ml、１
９ミリモル)に加えて０℃で２分間攪拌する。次いで第
二フラスコの内容物を第一フラスコ中に注ぎ、−１５℃
で３時間攪拌する。混合物をゆっくり一夜で室温にあた
ため、減圧下に蒸発させて油状物を得る。油状物に酢酸
エチル(１７５ml)と１Ｎ炭酸水素ナトリウム(１００ml)
を加える。有機層を分離して水、１.５Ｎクエン酸、再
び水で洗う。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固し、無定形固体としてＢoc−ＤＬ−１−Ｔiq
−Ａzt(Ｚ)−ラクタム(４)６.９g(収率７３％)を得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.６４ ＦＡＢ−ＭＳ:６３３(ＭＨ⁺)、 [α]_D:−６２.５゜(c＝０.５ＣＨＣl₃)。

【００６８】(５)Ｂoc−ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt−Ａrg
(Ｚ)−Ｈ(５)の製造 Ｂoc−ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム(４)
(６.３g、１０ミリモル)の乾燥ＴＨＦ８５ml溶液を窒素
雰囲気下、−１５℃に冷やし、ＴＨＦ(１０ml、１０ミ
リモル)中１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを３０分間
に渡って滴加する。水素化物滴加終了後、混合物を−１
５℃で３０分間攪拌する。この混合物に、ＴＨＦ１０ml
と０.５Ｎ硫酸３.０mlの溶液を、５分間に渡って滴加す
る。混合物を酢酸エチル２００mlと水２００mlで希釈
し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固し、無定形固体として生成物(５)６.０g
(収率９５％)を得る。 ＴＬＣ:Ｒf(Ａ)０.１８。

【００６９】(６)ＤＬ−１−Ｔiq−Ａzt−Ａrg−Ｈ塩酸
塩の製造 前項の生成物(５)(５.９g、９.３ミリモル)のＴＨＦ６
０mlおよび水３０ml溶液に、１Ｎ硫酸１０mlと５％Ｐd
／Ｃ触媒２.０gを加える。この懸濁液にガス分散管を通
してこれから窒素を５分間、水素を１.５時間、再び窒
素を５分間通気して発泡させる。触媒を濾別して濾液を
Ｂio−Ｒad ＡＧ１−Ｘ８樹脂(ヒドロキシド型)でpＨ
４.０に調節する。樹脂を濾別し、濾液を凍結乾燥して
乾燥固体４.５gを得る。固体をトリフルオロ酢酸２０ml
とアニソール５ml(０℃)で１０分間処理する。混合物を
１０分間攪拌後、加熱することなく蒸発させる。濃縮物
にジエチルエーテル(１００ml)を加え、生成した沈殿を
集め、乾燥して粗生成物４.８gを得る。粗生成物(４.８
g)を０.０１％硫酸に溶解し、直列に結合した２個の５
×２５cm Ｖydac Ｃ₁₈樹脂カラムに適用する。アセト
ニトリル濃度増加(２〜２５％)勾配溶離剤を用いてペプ
チド塩をカラムから溶離する。各分画を集め、前記のよ
うに分析的ＲＰ−ＨＰＬＣに基づいて区分する。区分し
た分画をヒドロキシド型ＡＧ１−Ｘ８樹脂(Ｂio Ｒad
アニオン交換樹脂５０〜１００メッシュ)でpＨ４.０に
調節する。樹脂を濾別して濾液を凍結乾燥して標記硫酸
塩純品１.３６g(収率３０％)を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ:４０１(ＭＨ⁺)、 ＨＰＬＣ保持時間:２３.１分。

【００７０】実施例４ Ｄ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オ
イル−Ｌ−アゼチジン−２−オイル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド硫酸塩(Ｄ−３Ｔ−３−Ｔiq−Ａzt−Ａrg−Ｈ)
の製造 実施例３の１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸の代わりに１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸を用い、標記化合物を得
る。 ＦＡＢ−ＭＳ:４０１(ＭＨ⁺)、 保持時間:１８.５分。

【００７１】実施例５〜８ 本発明の代表的化合物(Ａは(Ｒ)(Ｒ₁)(Ｂ)Ｃ−、Ｒ₁は
メチル)を前記の一般的カップリング法により製造し、
その質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間を下の表２
に示す。

【表２】 実施例 ＦＡＢ−ＭＳ 保持時間 Ｎo． 化合物¹ (ＭＨ⁺) (分)² ５ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)− ４３１ ２０.４ Ａzt−Ａrg−Ｈ ６ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt− ４８９ ３６.３ Ａrg−Ｈ ７ Ｎ−アセチル−ＤＬ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)− ４３１ ２１.６ Ａzt−Ａrg−Ｈ ８ Ｎ−Ｂoc−ＤＬ−Ｐhg(α−ＣＨ₃)−Ａzt− ４８９ ３９.０ Ａrg−Ｈ 注）１．硫酸塩 ２．前記分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ法により得られた値

【００７２】実施例９ Ｎ−[Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−メチル)フ
ェニルグリシル)−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニン
アルデヒド塩酸塩(ＴＦＡ−Ｄ−Ｐhg(α−Ｍe)−Ａzt−
Ａrg−Ｈ・ＨＣl)の製造 実施例１の(１)および(２)項の操作に従ってＢoc−Ａrg
(Ｚ)−ラクタムを得る。

【００７３】(３)ＨＣl−Ａrg(Ｚ)−ラクタムの製造 Ｂoc−Ａrg(Ｚ)−ラクタム(２)(６４１g、１.６４モル)
を塩化メチレン(３l)(−１０℃)に、３時間に渡って溶
解し、この溶液に酢酸エチル(７.２l)中塩化水素(g)の
飽和溶液を３０分間に渡って滴加する。ジエチルエーテ
ル(１２l)を加え、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで
洗い、減圧下に乾燥し、標記化合物５８０g(理論収率１
０８％)を得る。ＴＬＣ:Ｒf(Ｃ)０.２９;ＦＤ−ＭＳ２
９１(ＭＨ⁺)。

【００７４】(４)メチル・Ｎ^α−ジフェニルメチレン−
ＤＬ−フェニルグリシネートの製造 ベンゾフェノンイミン(５３.８g、２９７ミリモル)を塩
化メチレン(５００ml)に溶解し、室温で攪拌する。この
溶液にＤＬ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩
(５９.９g、２９７ミリモル)を加え、混合物を室温で４
８時間攪拌する。反応混合物を水(２００ml)で３回洗
う。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾液
を減圧下に濃縮し、清浄な油状物を得る。油状物をペン
タンから結晶化して標記化合物(９８.５g、１００％)。
ＦＡＢ−ＭＳ:３３０(ＭＨ⁺)。 元素分析、Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₂として、 計算値:Ｃ,８０.２２;Ｈ,５.８１;Ｎ,４.２５、 実測値:Ｃ,８０.５０;Ｈ,５.９３;Ｎ,４.１４。

【００７５】(５)メチル・Ｎ^α−ジフェニルメチレン−
ＤＬ−(α−メチル)フェニルグリシネートの製造 メチル・Ｎ^α−ジフェニルメチレン−ＤＬ−フェニルグ
リシネート(４)(１４.８g、４４.８ミリモル)の無水Ｔ
ＨＦ(２００ml)溶液を、１８−クラウン−６(１１.８
g、４４.８ミリモル)、水素化カリウム(１１.２g、６
７.３ミリモル)、ＴＨＦ(１００ml)の混合物に加え、窒
素雰囲気下に攪拌する。この混合物に、ＴＨＦ(２０ml)
中ヨウ化メチル(６.０ml、８９.７ミリモル)の溶液を滴
加する。室温で滴加後、混合物を更に１.５時間攪拌す
る。この混合物に、氷酢酸(７.０ml)、水(２５ml)およ
びＴＨＦ(３０ml)を含む溶液を加える。反応混合物を酢
酸エチルと水で希釈する。有機層を分離して３回水洗
し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。濾液を減圧下に濃縮
して油状物を得る。粗油状物をヘキサンから結晶化し、
標記化合物(１０.２g、６６％)を得る。ＦＡＢ−ＭＳ:
３４４(ＭＨ⁺)。 元素分析、Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₂として、 計算値:Ｃ,８０.４４;Ｈ,６.１６;Ｎ,４.０８、 実測値:Ｃ,８０.４０;Ｈ,６.２６;Ｎ,４.０３。

【００７６】(６)ＤＬ−(α−メチル)フェニルグリシン
の製造 メチル・Ｎ^α−ジフェニルメチレン−ＤＬ−(α−メチ
ル)フェニルグリシネート(５)(７２.４g、２１１ミリモ
ル)の５Ｎ塩酸(４００ml)溶液を２４時間還流する。溶
液を室温に冷やし、濾過して濾液を希水酸化アンモニウ
ム溶液でpＨ５.８に調節する。水溶液を、結晶化が始ま
るまで減圧下に濃縮する。反応混合物を５℃で一夜放置
し、沈殿を濾取し、標記化合物(２２g、６３％)を得
る。ＦＡＢ−ＭＳ:１６６(ＭＨ⁺)。

【００７７】(７)トリフルオロアセチル−ＤＬ−(α−
メチル)フェニルグリシンの製造 ＤＬ−(α−メチル)フェニルグリシン(５)(２１.９g、
１３３ミリモル)のトリフルオロ酢酸(２５０ml)溶液
に、トリフルオロ酢酸無水物(３３.５g、１５９ミリモ
ル)を加え、混合物を２時間還流する。反応混合物を減
圧下、油状に濃縮し、酢酸エチル／水で希釈する。有機
層を分離して３回水洗し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾液を減圧下に濃縮し、白色固体として標記化合物(２
５.３g、７３％)を得る。ＦＡＢ−ＭＳ:２６２(Ｍ
Ｈ⁺)。

【００７８】(８)トリフルオロアセチル−ＤＬ−(α−
メチル)フェニルグリシン−Ａzt−ＯＨの製造 トリフルオロアセチル−ＤＬ−(α−メチル)フェニルグ
リシン(７)(８.０g、３１ミリモル)を酢酸エチル(８０m
l)に溶解し、溶液を０℃に冷やす。この溶液に２,４,５
−トリクロロフェノール(６.１g、３１ミリモル)とジシ
クロヘキシルカルボジイミド(６.３g、３１ミリモル)を
加える。混合物を０℃で１時間、室温で１.５時間攪拌
する。沈殿を濾別して濾液を減圧下、油状に濃縮する。
油状物をピリジン(６０ml)に溶解し、Ｌ−アゼチジン−
２−カルボン酸(３.１g、３１ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(４.３ml、３１ミリモル)を加える。混合物を
室温で２４時間攪拌する。減圧下に反応溶媒を除いて油
状物を得る。油状物を水(１００ml)、ジエチルエーテル
(５０ml)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ９に調
節する。水層をジエチルエーテルで２回抽出する。水層
を分離し、酢酸エチル(１５０ml)を加え、溶液を３Ｎ塩
酸でpＨ３.０に調節する。有機層を分離して乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾液を減圧下に蒸発し、無定形固体
(９.３g、８８％)を得る。ＦＤ−ＭＳ:３４５(ＭＨ⁺);
[α]_D＝−８０゜(c＝０.５／ＣＨＣl₃)。

【００７９】(９)トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−メ
チル)フェニルグリシン−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタムの
製造 フラスコ１中、トリフルオロアセチル−ＤＬ−(α−メ
チル)フェニルグリシン−Ａzt−ＯＨ(８)(６.７g、１
９.９ミリモル)をＤＭＦ(５０ml)に溶解し、−１５℃に
冷やし、Ｎ−メチルモルホリン(２.５ml、２１.９ミリ
モル)、次いでクロロギ酸イソブチル(２.６ml、１９.９
ミリモル)を加える。混合物を−１５℃で２分間攪拌す
る。

【００８０】フラスコ２中、ＨＣl・Ａrg(Ｚ)−ラクタ
ム(３)(６.５g、１９.９ミリモル)をＤＭＦ(４０ml)に
溶解し、０℃に冷やし、ジイソプロピルエチルアミン
(７.０ml、３９.９ミリモル)を加える。混合物を０℃で
２分間攪拌する。

【００８１】フラスコ２の内容物をフラスコ１に１度に
加え、混合物を−１５℃で４時間攪拌する。混合物を２
４時間に渡ってゆっくり室温に昇温する。この混合物に
１Ｎ炭酸水素ナトリウム(１８ml)を加え、室温で３分間
攪拌する。混合物を酢酸エチル(２００ml)、水(１００m
l)で希釈し、有機層を分離し、１Ｎ炭酸水素ナトリウ
ム、水および０.１Ｎ塩酸で洗う。有機層を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、蒸発して無定形固体の標記粗化合物(１
１.５g、９３％)を得る。粗固体(１１.５g)を、Ｗater'
s Ｐrep５００Ａクロマトグラフィー装置中２個のシリ
カゲルカラムに適用する。(Ａ)塩化メチレンおよび(Ｂ)
酢酸エチルから成る勾配溶離剤系を用いて粗化合物を溶
離する。勾配溶離剤は酢酸エチル濃度を０〜２０％に増
大させる。各分画を集め、ＴＬＣ概略に基づいて区分す
る。分画を合わせて減圧下に濃縮し、無定形固体として
標記化合物(３.０２g、２５％)。ＴＬＣ:Ｒf(Ｄ)０.４
５;ＦＡＢ−ＭＳ:６１７(ＭＨ⁺);[α]_D＝−９５.９゜(c
＝０.５／ＣＨＣl₃)。

【００８２】(１０)トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−
メチル)フェニルグリシン−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−Ｈの製造 トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−メチル)フェニルグリ
シン−Ａzt−Ａrg(Ｚ)−ラクタム(９)(２.９g、４.８ミ
リモル)を無水ＴＨＦ(６０ml)に溶解し、窒素雰囲気下
フラスコに入れる。混合物を−７０℃に冷却する。混合
物に、ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム(５.０
ml、５.０ミリモル)を加え、ＴＨＦ(１０ml)を５分間に
渡って滴加することにより希釈する。混合物を−７０℃
で３０分間攪拌し、ＴＨＦ５mlと０.５Ｎ硫酸５mlの溶
液をゆっくり滴加する。反応混合物を酢酸エチル(１０
０ml)と水(１００ml)で希釈し、有機層を分離する。有
機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下に濃縮し、無
定形固体として標記化合物(２.３９g、８１％)を得る。
ＦＡＢ−ＭＳ:６１９(ＭＨ⁺)。 元素分析、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₆Ｏ₆として、 計算値:Ｃ,５６.３１;Ｈ,５.３８;Ｎ,１３.５８、 実測値:Ｃ,５６.１０;Ｈ,５.５１;Ｎ,１３.３０。

【００８３】(１１)トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−
メチル)フェニルグリシン−Ａzt−Ａrg−Ｈ・ＨＣlの製
造 トリフルオロアセチル−Ｄ−(α−メチル)フェニルグリ
シン−Ａzt−Ａrg(Ｚ)-H(１０)(２.３５g、３.８ミリモ
ル)を、エタノール(１１０ml)、水(４０ml)、１Ｎ塩酸
(５.７ml)に溶解し、１.５h圧力、５％Ｐd／Ｃ触媒(１.
１g)の存在下、雰囲気温度で水素化する。反応完結後、
触媒を濾去する。濾液を減圧下、１００mlに濃縮する。
反応混合物に更に水５０mlとn−ブタノール(１００ml)
を加える。有機層を分離し、水層をn−ブタノールで２
回抽出する。有機抽出物を減圧下に濃縮乾固する。反応
混合物にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの
(１:１)混合物(１００ml)を加える。沈殿を濾取し、減
圧下に乾燥し、標記化合物純品(１.４g、７１％)。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ:４８５(ＭＨ⁺);[α]_D＝−７７.６゜(c＝０.５
／０.１Ｎ塩酸)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/64 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 205/04 A61K 31/397 A61K 31/4725 A61K 38/55 A61P 7/02 C07D 401/06 C07K 5/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ａは、 (１)式: 【化２】 で示される基であり、 基中、Ｒは式: 【化３】 で示されるフェニル基(ここにaおよびa'は個別に水素、
   低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノまた
   はアミノメチル、nは０または１)、またはＲはチエニ
   ル、フリル、ナフチルまたは置換ナフチル(低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくは
   ジ(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシ置換基１ない
   し２個で置換されたナフチル)、またはＲはシクロヘキ
   サジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシルまたは
   シクロペンチル、 Ｒ₁は水素、メチルまたはエチル、 Ｂは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは
   式: −Ｎ(Ｒ₂)(Ｒ₃)で示されるアミノ基(ここにＲ₂およ
   びＲ₃は個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ₂は
   水素であってＲ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル、ハロ置換Ｃ₂
   〜Ｃ₆アルカノイルまたは式: Ｒ₄−ＯＣ(Ｏ)−で示され
   るオキシカルボニル基(Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜
   Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ベンジル、
   ニトロベンジル、ジフェニルメチルまたは上に定義した
   フェニル基))、(ただしＲ₁がメチルまたはエチルである
   とき、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である)、 (２)式: 【化４】 で示される二環式基 基中、Ｑは式: 【化５】 、−ＣＨ₂−または 【化６】 で示される炭素１個の基、もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 【化７】 または 【化８】 で示される炭素２個の基、 Ｙは−ＣＨ₂−または 【化９】 で示される炭素１個の基、もしくは 【化１０】 で示される炭素２個の基(ただし、ＱおよびＹの双方で
   はなく、１個が 【化１１】 で示される基または 【化１２】 で示される基であり、更にＱおよびＹのうちの一方のみ
   が炭素２個の基である)、 Ｒ₅は水素または先に定義したオキシカルボニル基Ｒ₄−
   ＯＣ(Ｏ)−、 Ｒ₆は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カ
   ルバモイルまたはアミノスルホニル、 ６員環内の点線は芳香環またはペルヒドロ環を表わす]
   で示される化合物およびその薬学的に許容される非毒性
   塩。
2. 【請求項２】 Ａが式: 【化１３】 [式中、Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｒ₃はオキ
   シカルボニル基Ｒ₄−ＯＣ(Ｏ)−(Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル)、Ｒは式: 【化１４】 で示される基を表わす]である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物がＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニンアルデヒドお
   よびその薬学的に許容される非毒性塩である請求項２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 化合物がＮ−メチル−Ｄ−フェニルグリ
   シル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ−アルギニンアルデヒドお
   よびその薬学的に許容される非毒性塩である請求項２記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａが式: 【化１５】 [基中、Ｑはそれぞれ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または 【化１６】 で示される基、Ｙは 【化１７】 で示される基または−ＣＨ₂−を表わす]で示される二環
   式基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 式: 【化１８】 で示される請求項５記載の化合物およびその薬学的に許
   容される非毒性塩。
7. 【請求項７】 式: 【化１９】 で示される請求項５記載の化合物およびその薬学的に許
   容される非毒性塩。
8. 【請求項８】 式: 【化２０】 で示される請求項５記載の化合物およびその薬学的に許
   容される非毒性塩。
9. 【請求項９】 式: 【化２１】 で示される請求項５記載の化合物およびその薬学的に許
   容される非毒性塩。
10. 【請求項１０】 化合物Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｐhg(α−
    ＣＨ₃)−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg−Ｈおよびその薬学的に許
    容される塩。
11. 【請求項１１】 化合物Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhg(α−Ｃ
    Ｈ₃)−Ｌ−Ａzt−Ｌ−Ａrg−Ｈおよびその薬学的に許容
    される塩。
12. 【請求項１２】 化合物トリフルオロアセチル−Ｄ−
    (α−メチル)フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ
    −アルギニンアルデヒドおよびその薬学的に許容される
    塩。
13. 【請求項１３】 化合物トリフルオロアセチル−Ｄ−
    (α−エチル)フェニルグリシル−Ｌ−アゼチジニル−Ｌ
    −アルギニンアルデヒドおよびその薬学的に許容される
    塩。
14. 【請求項１４】 活性成分として請求項１〜１３記載の
    化合物を、そのための１種もしくはそれ以上の薬学的に
    許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて含
    有する血餅阻止剤としての薬学的製剤。