CN102127097A - N-（3s-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基）氨基酸铜络合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类N-(3S-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物及其制备方法和作为抗血栓剂的应用。本发明从具有抗血栓活性的N-(3S-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸制备具有抗血栓活性的N-(3S-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，并进一步在动物模型上评价N-(3S-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物作为抗血栓剂和抑制血小板聚集剂的作用。

Description

N-(3S-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物及其制备方法和作为抗血栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。发明人注意到，铜与心血管疾病有着密切的关系，Cu/Zn比值降低是动脉粥样硬化、血栓形成性脑梗塞、冠心病等发生发展的重要原因(李刚主编.锌的生化与临床[M].西安：陕西科学技术出版社，1989.100～131)。阿司匹林铜[Cu2(asprinate)4，CuAsp]是阿司匹林(asprin，Asp)与铜离子的络合物。CuAsp比Asp有更强的抗炎、解热、镇痛作用和更轻的毒副作用。CuAsp在抗血小板聚集和降低血浆TXA2的同时升高PGI2(W.David Nes，M Venkatramesh.Isopentenoids and other natural products[M].1994.5)。另外，发明人还注意到，无论是固定拟二肽的构象还是将多肽与铜络合均可提高生物活性。在中国专利申请200610144236.8中，发明人用氨基酸修饰3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸，获得了一类抗血栓剂。发明人认为，从具有抗血栓活性的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸，制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，抗血栓作用会提高。
发明内容
本发明的主要目的是提供一新的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，具有更好的抗血栓活性，并提高生物活性。
为了实现所述目的，本发明采用如下技术方案：
提供一类N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，具有如下结构通式：
其中，所述AA选自Ala(丙氨酸)、Gly(甘氨酸)、Val(缬氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Leu(亮氨酸)、Ileu(异亮氨酸)、Trp(色氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Pro(脯氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Asn(天冬酰氨)、Gln(谷氨酰氨)、His(组氨酸)、Lys(赖氨酸)、1/2Lys(即两个3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基与一个赖氨酸相连接，为4p’的化合物)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Arg(精氨酸)、Cys-Cys(半胱氨酸-半胱氨酸)。
本发明采用N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸制备得到一类新的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，从而稳定N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸的构象，提高N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸的抗血栓活性。
本发明的目的还在于提供所述N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物的制备方法。通过以下技术方案实现：
在碳酸氢钠调pH值到8～9的条件下，将N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸与铜盐络合形成N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物。
其中所述N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸可按照中国专利申请200610144236.8中所述方法制备得到。
所述铜盐为二价铜无机盐，如CuCl2等。
进一步，本发明通过在大鼠血栓形成模型上测定化合物的抗血栓活性，以及用猪动脉血测定化合物抑制ADP、AA、PAF、TH诱导的血小板聚集活性，提供所述N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物可作为抗血栓剂和抑制血小板聚集剂的应用。
附图说明
图1为N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物的合成路线；
图2-图22为4a-t的纳米形态及粒径的透射电镜图。
具体实施方式
本发明N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物的合成路线如图1所示，其中错误！未找到引用源。)甲醛和浓盐酸；错误！未找到引用源。)(Boc)2O，1N氢氧化钠，四氢呋喃；错误！未找到引用源。)L-AA-OMe、DCC、HOBt和NMM；错误！未找到引用源。)2N NaOH水溶液；错误！未找到引用源。)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；错误！未找到引用源。I)NaHCO3调Ph＝8～9，CuCl2.
其中步骤I-V可按照中国专利申请200610144236.8中所述方法制备得到N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸3a-t。
在1a和2a中AA＝Ala、1b和2b中AA＝Gly、1c和2c中AA＝Val、1d和2d中AA＝Phe、1e和2e中AA＝Leu、1f和2f中AA＝Ileu、1g和2g中AA＝Trp、1h和2h中AA＝Ser、1i和2i中AA＝Thr、1j和2j中AA＝Tyr、1k和2k中AA＝Pro、1l和2l中AA＝Met、1m和2m中AA＝Asn、1n和2n中AA＝Gln、1o和2o中AA＝His、1p和2p中AA＝Lys、1p’和2p’中AA＝Lys(Z)-OBzl、1q和2q中AA＝Asp(OMe)、1r和2r中AA＝Glu(OMe)、1s和2s中AA＝Arg、1t和2t中AA＝Cys；在3a中AA＝Ala、3b中AA＝Gly、3c中AA＝Val、3d中AA＝Phe、3e中AA＝Leu、3f中AA＝Ileu、3g中AA＝Trp、3h中AA＝Ser、3i中AA＝Thr、3j中AA＝Tyr、3k中AA＝Pro、3l中AA＝Met、3m中AA＝Asn、3n中AA＝Gln、3o中AA＝His、3p中AA＝Lys、3p’中AA＝1/2Lys、3q中AA＝Asp、3r中AA＝Glu、3s中AA＝Arg、3t中AA＝Cys-Cys；在4a中AA＝Ala、4b中AA＝Gly、4c中AA＝Val、4d中AA＝Phe、4e中AA＝Leu、4f中AA＝Ileu、4g中AA＝Trp、4h中AA＝Ser、4i中AA＝Thr、4j中AA＝Tyr、4k中AA＝Pro、4l中AA＝Met、4m中AA＝Asn、4n中AA＝Gln、4o中AA＝His、4p中AA＝Lys、4p’中AA＝1/2Lys(即两个3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基与一个赖氨酸相连接)、4q中AA＝Asp、4r中AA＝Glu、4s中AA＝Arg、4t中AA＝Cys-Cys。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例1制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)丙氨酸铜络合物(4a)65mg(0.26mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)丙氨酸溶于5ml蒸馏水中，加入89mg(0.53mmol)CuCl2.2H2O，溶液变蓝，用碳酸氢钠固体调pH＝9，有大量气泡生成，同时有白色固体生成，溶液变粘稠，放入40℃水浴中加热，无改观，继续反应29小时，TLC(氯仿/甲醇：3∶1)示新点产生，停反应。将反应后的溶液过滤除去CuCO3和Cu(OH)2，滤液为深蓝色，旋蒸减少水分，用SephdexG10除盐，水为洗脱剂，收集样品液冻干得76mg蓝色固体，产率94％。ESI-MS(m/z)311[M+H]+，[α]D 25 20＝-2.4(c＝1.0，水)。
实施例2制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)甘氨酸铜络合物(4b)
按照实施例1的操作，从52mg(0.21mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)甘氨酸和73mg(0.43mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物57mg蓝色固体产率91％。ESI-MS(m/z)296[M+H]+[α]D 25 20＝-2.7(c＝1.0，水)。
实施例3制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)缬氨酸铜络合物(4c)
按照实施例1的操作，从65mg(0.24mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)缬氨酸和80mg(0.47mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物49mg蓝色固体产率61％。ESI-MS(m/z)339[M+H]+，[α]D 25 20＝-9.2(c＝1.0，水)。
实施例4制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)苯丙氨酸铜络合物(4d)
按照实施例1的操作，从80mg(0.25mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)苯丙氨酸和84mg(0.49mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物73mg蓝色固体产率77％。ESI-MS(m/z)387[M+H]+，[α]D 25 20＝-9.9(c＝1.0，水)。
实施例5制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)亮氨酸铜络合物(4e)
按照实施例1的操作，从70mg(0.17mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)亮氨酸和59mg(0.35mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物55mg蓝色固体产率90.16％。ESI-MS(m/z)354[M+H]+，[α]D 25 20＝-19.6(c＝1.0，水)。
实施例6制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)异亮氨酸铜络合物(4f)
按照实施例1的操作，从70mg(0.17mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)异亮氨酸和59mg(0.35mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物61mg蓝色固体产率78％。ESI-MS(m/z)353[M+H]+，[α]D 25 20＝-5.2(c＝1.0，水)。
实施例7制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)色氨酸铜络合物(4g)
按照实施例1的操作，从80mg(0.22mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)色氨酸和75mg(0.44mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物81mg蓝色固体，产率87％。ESI-MS(m/z)426[M+H]+，[α]D 25 20＝3.7(c＝1.0，水)。
实施例8制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)丝氨酸铜络合物(4h)
按照实施例1的操作，从50mg(0.19mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)丝氨酸和65mg(0.38mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物56mg蓝色固体产率91％。ESI-MS(m/z)327[M+H]+，[α]D 25 20＝4.3(c＝1.0，水)。
实施例9制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)苏氨酸铜络合物(4i)
按照实施例1的操作，从70mg(0.25mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)苏氨酸和86mg(0.50mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物75mg蓝色固体，产率87％。ESI-MS(m/z)341[M+H]+，[α]D 25 20＝5.4(c＝1.0，水)。
实施例10制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)酪氨酸铜络合物(4j)
按照实施例1的操作，从75mg(0.22mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)酪氨酸和75mg(0.44mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物78mg蓝色固体，产率92％。ESI-MS(m/z)403[M+H]+，[α]D 25 20＝5.4(c＝1.0，水)。
实施例11制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)脯氨酸铜络合物(4k)
按照实施例1的操作，从60mg(0.22mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)脯氨酸和75mg(0.44mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物45mg蓝色固体产率61％。ESI-MS(m/z)336[M+H]+，[α]D 25 20＝-4.8(c＝1.0，水)。
实施例12制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)甲硫氨酸铜络合物(4l)
按照实施例1的操作，从70mg(0.23mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)甲硫氨酸和77mg(0.46mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物124mg蓝色固体产率81％。ESI-MS(m/z)677[M+H]+；[α]D 25 20＝5.6(c＝1.0，水)。
实施例13制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)天冬酰胺铜络合物(4m)
按照实施例1的操作，从80mg(0.28mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)天冬酰胺铜和94mg(0.55mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物81mg蓝色固体，产率83％。ESI-MS(m/z)354[M+H]+；[α]D 25 20＝-3.5(c＝1.0，水)。
实施例14制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)谷氨酰胺铜络合物(4n)
按照实施例1的操作，从60mg(0.15mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)谷氨酰胺和51mg(0.30mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物61mg蓝色固体，产率88％。ESI-MS(m/z)469[M+H]+；[α]D 25 20＝2.9(c＝1.0，水)。
实施例15制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)组氨酸铜络合物(4o)
按照实施例1的操作，从70mg(0.22mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)组氨酸和76mg(0.45mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物57mg蓝色固体产率68％。ESI-MS(m/z)377[M+H]+；[α]D 25 20＝-10.8(c＝1.0，水)。
实施例16制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)赖氨酸铜络合物(4p)
按照实施例1的操作，从65mg(0.21mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)赖氨酸和73mg(0.43mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物51mg蓝色固体，产率65％。ESI-MS(m/z)368[M+H]+；[α]D 25 20＝-12.4(c＝1.0，水)。
实施例17制备N，N’-二-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)赖氨酸铜络合物(4p’)
按照实施例1的操作，从80mg(0.17mmol)N，N’-二-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)-赖氨酸和59mg(0.35mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物75mg蓝色固体产率80％。ESI-MS(m/z)527[M+H]+；[α]D 25 20＝-19.7(c＝1.0，水)。
实施例18制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)天冬氨酸铜络合物(4q)
按照实施例1的操作，从80mg(0.27mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)天冬氨酸和93mg(0.55mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物89mg蓝色固体产率92％。ESI-MS(m/z)355[M+H]+；[α]D 25 20＝-21.7(c＝1.0，水)。
实施例19制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)谷氨酸铜络合物(4r)
按照实施例1的操作，从80mg(0.26mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)谷氨酸和89mg(0.52mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物70mg蓝色固体产率73％。ESI-MS(m/z)369[M+H]+；[α]D 25 20＝-2.4(c＝1.0，水)。
实施例20制备N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)精氨酸铜络合物(4s)
按照实施例1的操作，从60mg(0.18mmol)N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)精氨酸和61mg(0.36mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物66mg蓝色固体产率93％。ESI-MS(m/z)396[M+H]+；[α]D 25 20＝-2.3(c＝1.0，水)。
实施例21制备N，N’-二-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)胱氨酸铜络合物(4t)
按照实施例1的操作，从80mg(0.14mmol)N，N’-二-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)胱氨酸和49mg(0.29mmol)CuCl2.2H2O制得标题化合物70mg蓝色固体产率79％。ESI-MS(m/z)621[M+H]+；[α]D 25 20＝-4.2(c＝1.0，水)。
实施例22测定4a-t的纳米粒经
将1mg化合物溶于1ml生理盐水，用滴管吸取一滴样品溶液滴在特制铜网上，自然晾干或烘干，通过透射电镜观察纳米形态及粒径。
由电镜图2-22可知所有化合物可以在生理盐水水溶液中自组装成直径8～50nm的圆球型的纳米颗粒，由以上图片可知有些化合物形成的纳米颗粒呈均匀分散，有的成簇存在，其成簇存在原因可能为化合物表面带不同的电荷使其相互吸引而成。
实施例234a-t在溶液中的粒径随时间的变化
为了测定4a-t在生理盐水中纳米结构的稳定性，称取3mg样品溶于3ml生理盐水中，用纳米粒径-动电位测定仪进行测定4a-t粒径，第一天样品为现配现用，并超声后进行测定，以后对该样品连测八天，但从第二天到第八天的测定过程中不再对样品进行超声。并记录每天的粒径值。
由表1可知4a-t在生理盐水中自组装成纳米颗粒，并可以在水溶液中稳定存在8天，大部分粒径在200～600nm之间。
表14a-t粒径大小随时间变化
Figure G2010100344171D00081
实施例24评价4a-t的抗血栓活性
测定前将4a-t溶于生理盐水。雄性SD大鼠(200-250g)用乌拉坦(5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，并加入4a-t的生理盐水溶液(浓度为10nmol/ml，剂量为30nmol/kg)，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出附有血栓的丝线并记录湿重，附有血栓的丝线在干燥器中放置两周后，称量干重。以生理盐水(NS，3ml/kg)作空白对照，以阿司匹林(剂量1组为0.2mol/kg，剂量2组为500μmol/kg)作阳性对照。结果见表2。
表2的数据表明在30nmol/kg剂量下4a-t具有明显的抗血栓活性。从表2的数据还可以看出，虽然4a-t在相当于1/20000000阿司匹林剂量下抗血栓活性弱于阿司匹林，但是在相当于1/50000阿司匹林剂量下4a-t的抗血栓活性非常显著地强于阿司匹林。在剂量仅是4a-t 50000倍的情形下，阿司匹林不显示抗血栓作用。该结果说明，4a-t是优秀的抗血栓剂。
表3的数据说明化合物4s的抗血栓作用呈现一定的剂量依赖关系，4s浓度降低到0.3nmol/kg时仍显示抗血栓活性，降至0.003nmol/kg时与NS比较没有显著性差异，不显示抗血栓作用。该结果说明，4s的抗血栓作用呈现一定的剂量依赖关系，是优秀的抗血栓剂。
表4的数据说明化合物4s在为浓度为30nmol/kg通过口服给药方式仍具有抗血栓作用。该结果说明，4s可以通过口服吸收发挥抗血栓作用。
表24a-t治疗对大鼠血栓形成的影响
  化合物   血栓湿重(
Figure G2010100344171D01101
±SD mg)		   化合物   血栓湿重(
Figure G2010100344171D01101
±SD mg)
  NS(3ml/kg)   28.803±1.400a   4j   9.029±1.520a
  Aspirin1   8.498±0.705a   4k   11.101±2.949a
  Aspirin2   27.60±1.89a   4l   10.030±2.255a
  IQ   20.434±2.170a   4m   11.414±3.025a
  4a   10.386±1.398a   4n   10.626±1.811a
  4b   11.587±2.226a   4o   9.378±2.381a
  4c   8.824±2.389a   4p   10.797±2.106a
  4d   14.096±2.647b   4p’   10.608±1.920a
  4e   8.915±3.041a   4q   10.608±1.920a
  4f   9.914±1.984a   4r   9.966±2.398a
  4g   9.960±2.575a   4s   8.288±2.260a
  4h   9.957±2.498a   4t   9.294±1.280a
  4i   12.730±2.968b
n＝10，a)与NS及Aspirin2组血栓湿重比，p＜0.001；b)与Aspirin1组血栓湿重比，p＜0.05。
表34s治疗对大鼠血栓形成的影响的剂量与活性的依赖关系
  浓度   血栓湿重(X±SD mg)
  NS(3ml/kg)   28.803±1.400a
  30a   8.288±2.260
  0.3b   11.115±2.502
  0.003c   25.501±2.746
n＝10，a与b比较，P＜0.05；b与c比较，P＜0.05；c与NS比较，P＞0.05。
表44s口服给药治疗对大鼠血栓形成的影响
  化合物   血栓湿重(
Figure G2010100344171D01101
±SD mg)
  NS(3ml/kg)   28.803±1.400a
  4s(0.1nmol/ml)   15.272±2.106a
n＝10，a)与NS比较，P＜0.01；
实施例23评价4a-t的抗血小板聚集活性
猪颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(V枸橼酸钠∶V兔血＝1∶9)抗凝。1000g/min离心10分钟得富血小板血浆(PRP)，再以3000g/min离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)。以ADP，PAF，AA，TE为诱导剂诱导血小板聚集(终浓度为10-5mmol/l)。4a-t用生理盐水融解，终浓度为(10nM，1mM，0.1mM)；
表5的数据说明化合物4a-t对ADP，PAF，AA，TE诱导的血小板聚集均具有抑制作用，而且由实验结果表明4a-t可能主要通过抑制ADP，AA诱导的血小板聚集发挥作用。
表54a-t治疗对以ADP，PAF，AA，TE为诱导剂诱导血小板聚集的影响
Figure G2010100344171D00101
Figure G2010100344171D00111

Claims (5)

1.一类N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物，具有如下结构通式：
Figure F2010100344171C00011
其中，所述AA选自Ala(丙氨酸)、Gly(甘氨酸)、Val(缬氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Leu(亮氨酸)、Ileu(异亮氨酸)、Trp(色氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Pro(脯氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Asn(天冬酰氨)、Gln(谷氨酰氨)、His(组氨酸)、Lys(赖氨酸)、1/2Lys、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Arg(精氨酸)、Cys-Cys(半胱氨酸-半胱氨酸)。
2.制备权利要求1所述的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物的方法，是在碳酸氢钠调pH值到8～9的条件下，将N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸与铜盐络合形成N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述铜盐为二价铜无机盐，如CuCl2等。
4.权利要求1所述的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物在制备抗血栓剂中的应用。
5.权利要求1所述的N-(3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)氨基酸铜络合物在制备抑制血小板聚集剂中的应用。
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