JP6316846B2 - ポリミキシン含有組成物 - Google Patents
ポリミキシン含有組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6316846B2 JP6316846B2 JP2015552046A JP2015552046A JP6316846B2 JP 6316846 B2 JP6316846 B2 JP 6316846B2 JP 2015552046 A JP2015552046 A JP 2015552046A JP 2015552046 A JP2015552046 A JP 2015552046A JP 6316846 B2 JP6316846 B2 JP 6316846B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- uhplc
- polymyxin
- salt
- methyloctanoyl
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 title claims description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 44
- -1 methylheptanoyl Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 10
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 9
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 26
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 30
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Polymers CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 description 22
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 20
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N colistin B Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 238000001425 electrospray ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 8
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GPOPHQSTNHUENT-UHFFFAOYSA-N 6-Methyl caprylic acid Chemical compound CCC(C)CCCCC(O)=O GPOPHQSTNHUENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 4
- MFMORLFSDLJUDS-UHFFFAOYSA-L disodium formaldehyde hydrogen sulfite Chemical compound [Na+].S([O-])(O)=O.[Na+].C=O.S([O-])(O)=O MFMORLFSDLJUDS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004834 15N NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N D-iminoxylitol Natural products OCC1NCC(O)C1O OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- XUIVKWAWICCWIQ-UHFFFAOYSA-M sodium;formaldehyde;hydrogen sulfite Chemical compound [Na+].O=C.OS([O-])=O XUIVKWAWICCWIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012584 2D NMR experiment Methods 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N n-[(1s)-3-amino-1-{[(1s,2r)-1-{[(1s)-3-amino-1-{[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazacyclotricosan-21-yl]carbamoyl}propyl]carbamoyl}-2- Chemical compound CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
- C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
R1は、脂肪族直鎖もしくは分岐鎖C6〜C10アシル基、または
R5は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、または−CH2C6H5であり;
R6は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、または−CH(CH3)CH2CH3であり;
R2、R3、R4、R7およびR8はそれぞれ−(CH2)xCH2NH2、または−(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2のいずれかであり;
ここで、xは0または1であり;
Mは1価のカチオンであり;
R2、R3、R4、R7およびR8の少なくとも3つは、−(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2である}
で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩を含む組成物。
本明細書で使用する「1つの(a)」または「1つの(an)」要素という語句は、その要素の1つ以上を指し;例えば、1種の化合物は、1種以上の化合物または少なくとも1種の化合物を指す。このようなものとして、「1つの(a)」(もしくは「1つの(an)」)、「1つ以上」、および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
式(I)で表されるポリミキシンまたはその塩は、天然(L−)および非天然(D−)アミノ酸残基の立体化学名を有し得る、炭素をベースにする幾つかの立体中心を含有する。−CH(CH3)CH2CH3部分および−CH(OH)CH3部分は、L−イソロイシンおよびL−トレオニンに見られる基と同じ立体化学を有する炭素をベースにする立体中心を含有することが理解されるだろう。
本明細書に記載の「Mは1価のカチオンである」という用語は、価数1の正電荷を含有するカチオン性種を指し、その例としては、Li+、Na+、K+、HmN(C1〜4アルキル)n +(式中、mは0〜4であり、nは0〜4であるが、但しm+n=4である)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載の「DAP残基」という用語は、少なくとも1個のアミノ酸にアミド結合した2,3−ジアミノプロピオネート化合物を指す。
R1は、脂肪族直鎖もしくは分岐鎖C6〜C10アシル基、または
R5は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、または−CH2C6H5であり;
R6は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、または−CH(CH3)CH2CH3であり;
R2、R3、R4、R7およびR8はそれぞれ、−(CH2)xCH2NH2、または−(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2のいずれかであり;
ここで、xは0または1であり;
Mは1価のカチオンであり;
R2、R3、R4、R7およびR8の少なくとも3つは、−(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2である}
で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩を含む組成物に関する。
第1の実施形態の第2の態様では、R1は、ヘプタノイル、(S)−6−メチルヘプタノイル、オクタノイル、(S)−6−メチルオクタノイル、(S)−7−メチルオクタノイル、ノナノイル、(S)−6−メチルノナノイル、(S)−7−メチルノナノイル、(S)−8−メチルノナノイルまたはデカノイルである。
。
第1の実施形態の第5の態様では、xは1であり、MはH+、Na+またはK+であり、R2、R3、R4、R7およびR8のうちの3つは−CH2CH2N(CH2SO3M)2である。
第1の実施形態の第7の態様では、xは1であり、MはH+、Na+またはK+であり、R2、R3、R4、R7およびR8のうちの4つは−CH2CH2N(CH2SO3M)2である。
第1の実施形態の第10の態様では、第1の実施形態の第2の態様〜第9の態様のいずれか1つに記載の組成物は、少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩が、UHPLCで少なくとも10%、UHPLCで少なくとも20%、UHPLCで少なくとも30%、UHPLCで少なくとも40%、UHPLCで少なくとも50%、UHPLCで少なくとも60%、UHPLCで少なくとも70%、UHPLCで少なくとも80%、UHPLCで少なくとも90%、UHPLCで少なくとも95%、UHPLCで少なくとも97%、UHPLCで少なくとも98%、またはUHPLCで少なくとも99%の量で存在することを特徴とする。
第1の実施形態の第12の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、DAB残基のγ−アミノ基に結合したスルホメチル基を6〜10個含む。
第1の実施形態の第15の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、DAB残基のγ−アミノ基に結合したスルホメチル基を8個含む。
第1の実施形態の第17の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、ポリミキシンのDAB残基のγ−アミノ基5個のそれぞれに2個ずつ結合したスルホメチル基を含む。このようなポリミキシンはデカスルホメチル化されている。
ンまたはその塩は、ポリミキシンのDAB残基のγ−アミノ基のうちの4個に2個結合したスルホメチル基を含む。このようなポリミキシンは、オクタスルホメチル化されている。
第1の実施形態の第27の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、ポリミキシンBまたはその塩である。
第1の実施形態の第29の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシ
ンまたはその塩は、UHPLCクロマトグラムによる純度が20%超である。
第1の実施形態の第31の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、UHPLCクロマトグラムによる純度が40%超である。
第1の実施形態の第33の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、UHPLCクロマトグラムによる純度が60%超である。
第1の実施形態の第35の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、UHPLCクロマトグラムによる純度が80%超である。
第1の実施形態の第37の態様では、式(I)で表される少なくとも1種のポリミキシンまたはその塩は、UHPLCクロマトグラムによる純度が95%超である。
(A)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(B)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R3は−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(C)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R3およびR7はそれぞれ−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(D)R1は
(E)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(F)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5は−CH(CH3)CH2CH3であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(G)
(1)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(2)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(3)R1はオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(4)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5は−CH(CH3)CH2CH3であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(5)R1は7−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(H)
(1)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5は−CH2C6H5であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(2)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5は−CH2C6H5であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(I)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R3は−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(J)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R3およびR7はそれぞれ−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
のいずれか1つを含む。
(A)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(B)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R3は−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(C)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R3およびR7はそれぞれ−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(D)R1は
(E)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8は
それぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(F)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5は−CH(CH3)CH2CH3であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(G)
(1)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(2)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(3)R1はオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(4)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5は−CH(CH3)CH2CH3であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(5)R1は7−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(H)
(1)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5は−CH2C6H5であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(2)R1は6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5は−CH2C6H5であり;R6は−CH2CH(CH3)2である;
(I)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、R7、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R3は−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(J)R1は6−メチルオクタノイルであり;R2、R4、およびR8はそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R3およびR7はそれぞれ−CH2CH2NH2であり;R5およびR6はそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
のいずれか1つを含む。
第1の実施形態の第51の態様では、組成物は、図9または図10に示す構造で表されるポリミキシンを含む。
キシン化合物は、薬学的に許容される塩およびそのイオンを全て包含する。このようなポリミキシンにはもちろん、六ナトリウム塩、八ナトリウム塩、および十ナトリウム塩もある。他の薬学的に許容される塩、例えば、カリウム塩、リチウム塩、およびアンモニウム塩(HmN(C1〜4アルキル)n +[式中、mは0〜4であり、nは0〜4であるが、但しm+n=4である]など)、またはこれらの組み合わせも含まれる。
ポリミキシン中の残基の番号付けは、ベルコフ(Velkov)らに準拠し、例えば、図4を参照されたい。天然のポリミキシンでは、N末端アミノ酸残基1に脂肪酸が結合しており、アミノ酸残基(10)がアミノ酸残基(4)とラリアット(lariate)構造を形成する。換言すれば、いくつかの天然のポリミキシンでは、L−DAB残基(1)に脂肪酸アシル基(6−メチルヘプタン酸または6−メチルオクタン酸など)がアミド結合しているとともに、L−DAB残基(4)にトレオニン残基(10)がアミド結合している。
agee)ら著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、2013年、第56巻:5079〜5093頁を参照されたい。
本明細書に記載の「ポリミキシンE1」という用語は、CAS番号7722−44−3を有する化合物を指す。ポリミキシンE1はコリスチンAと互換的に使用される。
本明細書に記載の「スルホメチル化ポリミキシン」という表現は、L−DAB残基のγ−アミノ基に結合したスルホメチル基を少なくとも1個含むポリミキシンを指す。
第2の実施形態の第1の態様では、医薬組成物は薬学的に許容される医薬品添加物をさらに含む。薬学的に許容される医薬品添加物としては、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、または賦形剤を挙げることができる。好適な賦形剤としては、賦形剤、すなわち、注射用水、0.9%NaCl、0.9%NaClに溶解した5%ブドウ糖溶液、5%ブドウ糖水溶液、0.45%NaClに溶解した5%ブドウ糖溶液、0.225%NaClに溶解した5%ブドウ糖溶液、および乳酸加リンゲル液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ia coli)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)等による感染症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個々の要求に応じて調節される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢および全身的健康状態、患者の治療に用いられている他の医薬、投与経路および形態、ならびに、関与する開業医の好みおよび経験などの多数の要因に応じて、広い範囲内で変わり得る。
第3の実施形態の第1の態様では、用法は、市販のポリミキシン医薬品、例えば、米国薬局方、注射用コリスチンメタンスルホン酸塩などと同じである。
第5の実施形態の第2の態様では、グラム陰性菌感染は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、またはこれらの組み合わせによって引き起こされるまたは媒介される。
式II、
R1は、脂肪族直鎖もしくは分岐鎖C6〜C10アシル基、または
R5は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、または−CH2C6H5であり;
R6は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、または−CH(CH3)CH2CH3であり;
R2、R3、R4、R7およびR8はそれぞれ−(CH2)xCH2NH2であり;
ここで、xは0または1である}
の化合物またはその塩をメチルスルホン化試薬と反応させる工程、
を含む方法に関する。
材料および方法
超高圧液体クロマトグラフィー(UHPLC):
使用したUHPLC法は、クォータナリポンプシステムとUV検出器とを備えたウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)システムであった。使用したカラムは、30℃に保持したウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC CSH C18、1.7μm、150×2.1mmであった。エンパワー(Empower)2を用いて全てのクロマトグラムを記録した。流速は0.30mL/分であり、注入量は2μLであった。移動相は、A)0.05Mリン酸緩衝液pH6.5およびアセトニトリル(MeCN)、比率95:5v/v B)0.05Mリン酸緩衝液pH6.5およびMeCN、比率50:50v/vで構成された。溶媒および化学物質は全て、分析用のものであり、使用前に0.2μmフィルタで濾過した。使用した勾配は;当初、20%B;0〜10分、32%Bまで直線勾配;10〜35分、47%Bまで直線勾配;35〜36分、20%Bまで直線勾配;36分〜44分、20%Bであった。クロマトグ
ラムは全て、210nmで記録した。溶媒および化学物質は全て、独国のメルク(Merck)から購入し、分析用のものまたは分析に適した(pro analysis)(PA)ものであった。
試料は、CMS実用標準物質を水に溶解した直後にメタノール(MeOH)で希釈することにより調製し、試料の最終濃度が2mg/mLとなり、含水率が5%となるようにした。これは、スルホメチル化化合物の加水分解を低減することにより試料の安定性を向上させる。個々の成分の同定は、単離された成分を純メタノールに約1mg/mLの濃度となるように溶解することにより行った。使用前、試料は全て、2〜8℃の冷蔵庫またはオートサンプラー内で貯蔵した。
試料は全て、ネガティブモードのエレクトロスプレー注入飛行時間型質量分析装置(ESI−TOF MS)(ブルカー・マイクロTOF(Bruker microTOF))で分析した。試料を、濃度が0.5mg/mLになるようにメタノールに溶解し、30分間超音波浴にかけた。試料を流速250μL/時間で約30秒間注入した。MS設定は;エンド・プレート・オフセット(End Plate Offset)−500V、キャピラリ3500V、ネブライザ3.0バール、ドライガス、250℃で4.0mL/分、キャピラリ出口、−80Vから120Vまで変化、一般値−100.0V、スキマー1−33.3V、六重極1−23.5V、六重極RF 300.0Vpp、スキマー2、−223.5Vであった。キャピラリ出口は、成分のフラグメンテーションに著しい影響を及ぼす。従って、個々の成分についてこのパラメータを最適化することが必要であった。一部の化合物では、依然として幾らかのフラグメンテーションが見られた。イオン源分解産物中の種々雑多な塩、および他の成分が存在するため、MSスペクトルは純粋ではなく、その他のシグナルを含有する可能性がある。しかし、各成分は一成分として単離された(UHPLCにより確認)ため、得られる最高質量はインタクトな分子であり、比較的低い質量を有する他の全ての質量はフラグメントであることが予測された。これはまた、キャピラリ出口エネルギーを変えることにより確認された。
以下の実施例は、本明細書に開示する対象の理解を深める役割を果たすものであって、例により本発明を限定するものではない。
ペンタ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,3,5,8,9ポリミキシンE1(PE1−(SM)10 1,3,5,8,9(図1))の製造
単離した硫酸ポリミキシンE1(3.5g)と、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム(11.3g)付加物の45%w/w水溶液とを混合し、撹拌しつつ60℃に加熱した。次いで、2M NaOHを数回添加することによりpHを7.0〜7.5に保持した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール/アセトニトリル(1/1 v/v)
200mL中で沈殿させることにより、粗生成物を白色固体として得た。
ペンタ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,3,5,8,9ポリミキシンE2(PE2−(SM)10 1,3,5,8,9(図7))の製造
硫酸ポリミキシンE2(3.5g)とホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム(11.3g)付加物の45%w/w水溶液とを混合し、撹拌しつつ60℃に加熱した。次いで、2M NaOHを数回添加することによりpHを7.0〜7.5に保持した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール/アセトニトリル(1/1 v/v)200mL中で沈殿させることにより、粗生成物を白色固体として得た。生成物をさらに、実施例1に記載のように脱塩精製した。
10に関して単一のピークを示した。カラム溶離液を210nmで監視すると、純度は81%であった。分析はまた、単離成分を直接注入することによりESI−TOF MS(ネガティブモード)を用いて行った:C62H108N16Na10O43S10[M]のm/z計算値=2314.5。[M+8Na]−2:m/z実測値1135.2、および[M+7Na]−3:m/z実測値748.5。生成物の同定はNMR分光法で行った。
ペンタ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,3,5,8,9ポリミキシンE1−i(PE1−i−(SM)10 1,3,5,8,9(図8))の製造
硫酸ポリミキシンE1−i(3.5g)と、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム(11.3g)付加物の45%w/w水溶液とを混合し、撹拌しつつ60℃に加熱した。次いで、2M NaOHを数回添加することによりpHを7.0〜7.5に保持した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール/アセトニトリル(1/1 v/v)200mL中で沈殿させることにより、粗生成物を白色固体として得た。生成物をさらに、実施例1に記載のように脱塩精製した。
ペンタ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,3,5,8,9ポリミキシンE(PE−(SM)10)1,3,5,8,9(図9)の製造
硫酸コリスチン混合物(3.5g)と、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム(11.3g)付加物の45%w/w水溶液とを混合し、撹拌しつつ60℃に加熱した。次いで、2M NaOHを数回添加することによりpHを7.0〜7.5に保持した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール/アセトニトリル(1/1 v/v)200mL中で沈殿させることにより、粗生成物を白色固体として得た。生成物;PE−(SM)10 1,3,5,8,9(図9)をさらに、実施例1に記載のように脱塩精製した。
ペンタ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,3,5,8,9ポリミキシンB(PB−(SM)10 1,3,5,8,9(図10))の製造
硫酸ポリミキシンB(3.5g)と、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム(11.3g)付加物の45%w/w水溶液とを混合し、撹拌しつつ60℃に加熱した。次いで、2
M NaOHを数回添加することによりpHを7.0〜7.5に保持した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール/アセトニトリル(1/1 v/v)200mL中で沈殿させることにより、粗生成物を白色固体として得た。生成物;PB−(SM)10 1,3,5,8,9(図10)をさらに、実施例1に記載のように脱塩精製した。
アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)および大腸菌(Escherichia coli)に対するデカスルホメチル化ポリミキシンの抗菌活性。
接種物の調製:5%馬血液寒天平板からの新鮮な終夜培養コロニーを濁度0.5マックファーランド(McFarland)に懸濁し、ミュラー・ヒントン液体培地で1×106CFU/mlにさらに希釈した。合計50μLの希釈細菌懸濁液(ミュラー・ヒントンBBL II−液体培地、SSI)を、本明細書に記載の2倍化合物(two fold
compounds)またはゲンタマイシン希釈液50μLを含有するウェルに添加した。化合物は全て、トリプリケートで試験した。プレートは35℃で16〜20時間インキュベートした。
osa)ATCC27853(0.5〜2μg/mL)および大腸菌(E.coli)ATCC25922(0.25〜1μg/mL)の範囲内であり、手順が適切であったことを示した。
テトラ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,5,8,9ポリミキシンE1(PE1−(SM)8 1,5,8,9(図2))の製造
重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド付加物(9.80g、68.5mmol)を水(100mL)に溶解し、37%HCl(1.75g、17.7mmol)を添加した。次いで、ポリミキシンE1(11.7g、10.0mmol)を撹拌溶液にゆっくり添加した。次いで、得られた分散液を40℃に10時間加熱し、その後、凍結乾燥して白色固体を得た。
B−溶離液は、CH3CN:10mMトリエチルアミン 40mM NaCl緩衝液、
4:6であった。
最初の5つの主要ピークを回収し、解析した。RT12分の最初の主要ピークはPE1−(SM)8 1,5,8,9であった。この画分を、さらにワークアップする前に−80℃の冷凍庫で貯蔵した。PE1−(SM)8 1,5,8,9(図11)を含む、依然として低温の融解速度の速い画分50〜100mLを100%CH3CNで希釈し、CH3CN中に約4%の水が含まれるようにした。純度75〜85%のPE1−(SM)815〜30mgを含有する希釈画分を減圧下で蒸発乾固し、100%メタノールに再溶解し、−20℃の冷凍庫で回収して、150〜300mgの物質を得た。
精製したPE1−(SM)8 1,5,8,9の、逆相(CSH C18、1.7μm、150×2.1mm)で勾配を用いたUHPLCは、オクタスルホメチル化ポリミキシンに関して単一のピークを示した。カラム溶離液を210nmで監視すると、PE1−(SM)8 1,5,8,9の純度は94%であった。分析はまた、オクタおよびヘキサスルホン化コリスチン混合物を直接注入することにより、ESI−TOF MS(ネガティブモード)を用いて行った:C61H108N16Na8O37S8[M]のm/z計算値=2096.4。PE1−(SM)8 1,5,8,9[M+8Na]−2 m/zの実測値1025.2、および[M+7Na]−3 m/zの実測値675.8。
トリ(Nγ−ビス−スルホメチル)DAB1,5,9ポリミキシンE1(略称:PE1−(SM)6 1,5,9(図3))の製造
重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド付加物(9.80g、68.5ミリモル)を水(100mL)に溶解し、37%HCl(1.75g、17.7mmolを添加した。次いで、ポリミキシンE1(11.7g、10.0mmol)を撹拌溶液にゆっくり添加した。次いで、得られた分散液を40℃に10時間加熱し、その後、凍結乾燥して白色固体を得た。
Nova Pak)C18、6μm、6×10−9m(60Å)、40×310mmに20mL/分の流量でロードした。物質溶液を供する前に、カラムをA−溶離液で平衡化した。
B−溶離液は、CH3CN:10mMトリエチルアミン 40mM NaCl緩衝液、4:6であった。
最初の5つの主要ピークを回収し、解析した。22分の最後の主要ピークはPE1−(SM)6 1,5,9であった(図3)。この画分を、さらにワークアップする前に、−80℃の冷凍庫で貯蔵した。PE1−(SM)6 1,5,9を含む、依然として低温の融解速度の速い画分50〜100mLを100%CH3CNで希釈し、CH3CN中に約4%の水が含まれるようにした。純度75〜85%のPE1−(SM)6 1,5,915〜30mgを含有する希釈画分を減圧下で蒸発乾固し、100%メタノールに再溶解し、−20℃の冷凍庫で回収して、150〜300mgの物質を得た。
逆相(CSH C18、1.7μm、150×2.1mm)で勾配を用いたUHPLCは、PE1−(SM)6 1,5,9に関して単一のピークを示した。カラム溶離液を210nmで監視すると、PE1−(SM)6 1,5,9の純度は87%であった。分析はまた、オクタおよびヘキサスルホメチル化ポリミキシンE1を直接注入することにより、ESI−TOF MS(ネガティブモード)を用いて行った:C59H106N16Na6O31S6[M]のm/z計算値=1864.5。PE1−(SM)6 1,5,9[M+8Na]−2 m/zの実測値909.3、および[M+7Na]−3 m/zの実測値598.5。
In vitro毒性試験
HK−2細胞(腎臓ネフロンの近位尿細管由来のヒトパピローマウイルス16形質転換細胞株)を96ウェルプレートに播種し、0.05mg/mLウシ下垂体抽出物および5ng/mL EGFを含むケラチノサイト血清非含有培地で24時間培養した。損傷した細胞膜しか透過しないシントックス・グリーン(Sytox Green)の存在下、指定された化合物で細胞を処理した。
24時間で最も顕著である。
Claims (12)
- 式(I)
R1は、脂肪族直鎖もしくは分岐鎖C6〜C10アシル基、または
R5は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、または−CH2C6H5であり;
R6は、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、または−CH(CH3)C
H2CH3であり;
R2、R3、R4、R7およびR8 は−(CH2)xCH2N(CH2SO3M) 2 であり;
ここで、xは0または1であり;
Mは1価のカチオンである}
で表されるポリミキシンまたはその塩を含む組成物。 - R1がヘプタノイル、メチルヘプタノイル、オクタノイル、メチルオクタノイル、ノナノイル、メチルノナノイルまたはデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R1がヘプタノイル、(S)−6−メチルヘプタノイル、(S)−7−メチルヘプタノイル、オクタノイル、(S)−6−メチルオクタノイル、ノナノイル、(S)−6−メチルノナノイル、(S)−7−メチルノナノイル、(S)−8−メチルノナノイル、またはデカノイルである、請求項2に記載の組成物。
- MがNa+、K+、HmN(C1〜4アルキル)n +(式中、mは0〜4であり、nは0〜4であるが、但しm+n=4である)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリミキシンまたはその塩が、UHPLCで少なくとも10%、UHPLCで少なくとも20%、UHPLCで少なくとも30%、UHPLCで少なくとも40%、UHPLCで少なくとも50%、UHPLCで少なくとも60%、UHPLCで少なくとも70%、UHPLCで少なくとも80%、UHPLCで少なくとも90%、UHPLCで少なくとも95%、UHPLCで少なくとも97%、UHPLCで少なくとも98%、またはUHPLCで少なくとも99%の量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- xが1であり、MがH+、Na+、またはK+である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリミキシンまたはその塩が、UHPLCで少なくとも10%、UHPLCで少なくとも20%、UHPLCで少なくとも30%、UHPLCで少なくとも40%、UHPLCで少なくとも50%、UHPLCで少なくとも60%、UHPLCで少なくとも70%、UHPLCで少なくとも80%、UHPLCで少なくとも90%、UHPLCで少なくとも95%、UHPLCで少なくとも97%、UHPLCで少なくとも98%、またはUHPLCで少なくとも99%の量で存在する、請求項6に記載の組成物。
- 前記式(I)で表される前記ポリミキシンまたはその塩が、(A)〜(H):
(A)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(B)R1が
2であり;R3が−CH2N(CH2SO3M)2であり;R5が−CH2C6H5であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
(C)R1が6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(D)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5が−CH(CH3)CH2CH3であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
(E)R1がオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(F)R1が7−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(G)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5が−CH2C6H5であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
(H)R1が6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3M)2であり;R5が−CH2C6H5であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式(I)で表される前記ポリミキシンまたはその塩が、(A)〜(H):
(A)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(B)R1が
(C)R1が6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(D)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5が−CH(CH3)CH2CH3であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
(E)R1がオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(F)R1が7−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5およびR6がそれぞれ−CH2CH(CH3)2である;
(G)R1が6−メチルオクタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5が−CH2C6H5であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
(H)R1が6−メチルヘプタノイルであり;R2、R3、R4、R7、およびR8がそれぞれ−CH2CH2N(CH2SO3Na)2であり;R5が−CH2C6H5であり;R6が−CH2CH(CH3)2である;
から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量と、任意選択により薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物。
- グラム陰性菌感染の治療に使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、またはこれらの組み合わせにより引き起こされる、請求項11に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361751341P | 2013-01-11 | 2013-01-11 | |
US61/751,341 | 2013-01-11 | ||
US201361904793P | 2013-11-15 | 2013-11-15 | |
US61/904,793 | 2013-11-15 | ||
PCT/EP2014/050320 WO2014108469A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-01-09 | Polymyxins, compositions, methods of making and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505007A JP2016505007A (ja) | 2016-02-18 |
JP2016505007A5 JP2016505007A5 (ja) | 2017-01-12 |
JP6316846B2 true JP6316846B2 (ja) | 2018-04-25 |
Family
ID=50101865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552046A Active JP6316846B2 (ja) | 2013-01-11 | 2014-01-09 | ポリミキシン含有組成物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10640536B2 (ja) |
EP (1) | EP2943503B1 (ja) |
JP (1) | JP6316846B2 (ja) |
KR (1) | KR20150107793A (ja) |
CN (1) | CN104918951B (ja) |
AU (1) | AU2014204873B2 (ja) |
BR (1) | BR112015016548A2 (ja) |
CA (1) | CA2895910C (ja) |
EA (1) | EA027067B1 (ja) |
ES (1) | ES2641017T3 (ja) |
HU (1) | HUE034562T2 (ja) |
IL (1) | IL239840A (ja) |
MX (1) | MX360905B (ja) |
PT (1) | PT2943503T (ja) |
RU (1) | RU2015132569A (ja) |
SI (1) | SI2943503T1 (ja) |
TW (1) | TWI613219B (ja) |
UA (1) | UA117673C2 (ja) |
WO (1) | WO2014108469A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201504565B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6316846B2 (ja) | 2013-01-11 | 2018-04-25 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスXellia Pharmaceuticals ApS | ポリミキシン含有組成物 |
TW201522364A (zh) * | 2013-06-07 | 2015-06-16 | Xellia Pharmaceuticals Aps | 黏菌素甲磺酸鈉(cms)之定性方法 |
DK3166960T3 (da) * | 2014-07-09 | 2019-10-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Lav-substituerede polymyxiner og sammensætninger deraf |
BR112017006848B1 (pt) * | 2014-10-03 | 2022-10-04 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Composições |
LT3200762T (lt) | 2014-10-03 | 2019-06-10 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Inhaliacinis įrenginys |
ES2924058T3 (es) | 2014-12-16 | 2022-10-04 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co Ltd | Polimixinas antimicrobianas para el tratamiento de infecciones bacterianas |
FI126143B (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-15 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxine derivative and its uses |
CA3000032A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Monash University | Antimicrobial polymyxin derivative compounds |
WO2018103758A1 (zh) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | 上海医药工业研究院 | 高效价的多黏菌素e2甲磺酸钠 |
US20230141981A1 (en) | 2020-01-21 | 2023-05-11 | Shanghai Micurx Pharmaceuticals Co., Ltd | Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1062895A (en) | 1962-12-13 | 1967-03-22 | Wellcome Found | Sulphomethyl derivatives of polymxin |
DE1906699A1 (de) | 1968-02-12 | 1970-02-05 | Pfizer | Neue Polymyxinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
FR1586834A (ja) | 1968-02-12 | 1970-03-06 | ||
JPH02504003A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-11-22 | シャンブロム,エドワード | 非トロンボゲン形成性脈管内タイムリリースカテーテル |
WO1998020836A2 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
US5767068A (en) | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
DE60210402T2 (de) | 2001-05-18 | 2006-12-07 | Chiron Corp., Emeryville | System zur Abgabe einer Tobramycin-Formulierung |
US20040022740A1 (en) | 2001-07-10 | 2004-02-05 | Baker William R. | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
US8193354B2 (en) * | 2005-10-28 | 2012-06-05 | Arch Pharmalabs Limited | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride |
WO2008025560A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
WO2012168820A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Pfizer Inc. | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents |
JP6316846B2 (ja) | 2013-01-11 | 2018-04-25 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスXellia Pharmaceuticals ApS | ポリミキシン含有組成物 |
TW201522364A (zh) | 2013-06-07 | 2015-06-16 | Xellia Pharmaceuticals Aps | 黏菌素甲磺酸鈉(cms)之定性方法 |
DK3166960T3 (da) | 2014-07-09 | 2019-10-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Lav-substituerede polymyxiner og sammensætninger deraf |
BR112017006848B1 (pt) | 2014-10-03 | 2022-10-04 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Composições |
-
2014
- 2014-01-09 JP JP2015552046A patent/JP6316846B2/ja active Active
- 2014-01-09 EP EP14704292.3A patent/EP2943503B1/en active Active
- 2014-01-09 KR KR1020157021592A patent/KR20150107793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-09 ES ES14704292.3T patent/ES2641017T3/es active Active
- 2014-01-09 RU RU2015132569A patent/RU2015132569A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-01-09 WO PCT/EP2014/050320 patent/WO2014108469A1/en active Application Filing
- 2014-01-09 BR BR112015016548A patent/BR112015016548A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-09 HU HUE14704292A patent/HUE034562T2/en unknown
- 2014-01-09 MX MX2015008878A patent/MX360905B/es active IP Right Grant
- 2014-01-09 CN CN201480004714.8A patent/CN104918951B/zh active Active
- 2014-01-09 UA UAA201507907A patent/UA117673C2/uk unknown
- 2014-01-09 CA CA2895910A patent/CA2895910C/en active Active
- 2014-01-09 PT PT147042923T patent/PT2943503T/pt unknown
- 2014-01-09 AU AU2014204873A patent/AU2014204873B2/en active Active
- 2014-01-09 EA EA201591280A patent/EA027067B1/ru unknown
- 2014-01-09 US US14/760,222 patent/US10640536B2/en active Active
- 2014-01-09 SI SI201430386T patent/SI2943503T1/sl unknown
- 2014-01-10 TW TW103101009A patent/TWI613219B/zh active
-
2015
- 2015-06-24 ZA ZA2015/04565A patent/ZA201504565B/en unknown
- 2015-07-08 IL IL239840A patent/IL239840A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2943503A1 (en) | 2015-11-18 |
JP2016505007A (ja) | 2016-02-18 |
US10640536B2 (en) | 2020-05-05 |
AU2014204873A1 (en) | 2015-07-09 |
AU2014204873B2 (en) | 2017-07-06 |
IL239840A (en) | 2017-09-28 |
EP2943503B1 (en) | 2017-08-23 |
RU2015132569A (ru) | 2017-02-14 |
WO2014108469A1 (en) | 2014-07-17 |
EA027067B1 (ru) | 2017-06-30 |
CA2895910C (en) | 2021-12-21 |
BR112015016548A2 (pt) | 2017-07-11 |
TW201429995A (zh) | 2014-08-01 |
CN104918951B (zh) | 2018-03-30 |
TWI613219B (zh) | 2018-02-01 |
CA2895910A1 (en) | 2014-07-17 |
ES2641017T3 (es) | 2017-11-07 |
HUE034562T2 (en) | 2018-03-28 |
UA117673C2 (uk) | 2018-09-10 |
PT2943503T (pt) | 2017-09-28 |
CN104918951A (zh) | 2015-09-16 |
SI2943503T1 (sl) | 2017-11-30 |
MX2015008878A (es) | 2015-10-30 |
KR20150107793A (ko) | 2015-09-23 |
IL239840A0 (en) | 2015-08-31 |
ZA201504565B (en) | 2016-11-30 |
MX360905B (es) | 2018-11-21 |
US20160002296A1 (en) | 2016-01-07 |
EA201591280A1 (ru) | 2015-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6316846B2 (ja) | ポリミキシン含有組成物 | |
US8937040B2 (en) | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections | |
US11225505B2 (en) | Antimicrobial polymyxin derivative compounds | |
CA2949328C (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
US8410044B2 (en) | Bacitracin antibiotics | |
EP3978506A1 (en) | Antibacterial aminoglycoside derivatives | |
US20210206807A1 (en) | Polymyxin b component or salt thereof, and preparation and application thereof | |
WO2023283639A1 (en) | Epithelial sodium channel (enac) inhibitor conjugates and methods for use thereof | |
WO2016166103A1 (en) | Polymyxin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171211 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6316846 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |