JPH02504003A - 非トロンボゲン形成性脈管内タイムリリースカテーテル - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 非トロンボゲン形成性脈管内タイムリリースカテーテル発明の分野 この発明は、脈管内に挿入留はさせるカテーテルに関する。

発明の背景 血液の適合性は、その他の体液や身体の組織と生体適合材料との適合性に比べ、 非常に複雑なものである。成る特定の生体適合材料と血液との適合性の程度は、 次に挙げるようなことに左右される。血液が動いているか（心臓装置や血管内に あるような）、止まっているか（ストレージパックやボトルの中にあるような） 。血液が動脈であるか静脈であるか。血流のパターンおよび特に血流のパターン の変化。赤血球、白血球、血小板、血漿プロティンおよびその他の血液成分間の 相互作用。血液は不均一な非二ニートン流体であり、約４５％の固体分（赤血球 、白血球および血小板）と５５％の血漿から構成される。血漿は、種々の無機イ オンを含むと同時に、アルブミン、フィブリノーゲンおよびグロブリンに分類さ れる一連の可溶性蛋白質を含有する。

血液は、傷が発生したときや異物に接触したとき、凝塊や血栓を形成する。はと んどの生体適合材料は、この凝塊形成過程を引き起こし、禮々の大きさで１度で きてしまうと消失しない凝塊に覆われるようになる。そして、生体適合材料の使 用に悪影響を及ぼすとともに、患者に致命的なものとさえなる。ポリジメチルシ ロキサンやポリエーテルポリウレタン尿素（Ｐ　Ｅ　ＵＵ）のような、疎水ポリ マーの血液適合性は、ポリマーの湿潤度に反比例する。一方、ヒドロゲルのよう な特定の親水ポリマーは、血液との適合性を冑する。特定のイオノマータイプの ポリマーおよびエレクトレット（荷電したポリマー）もまた、血液との適合性を 有する。この血液との適合性は、ある程度、生体適合材料の表面に吸着する蛋白 質の性質に関係している。血液が異物に接触するときは必ず、種々の血漿プロテ ィンがこの表面に吸着する。疎水性のポリエーテルポリウレタン尿素や、親水性 のヒドロゲルのような、いくつかの種類のポリマーにおいて、主として冷水可溶 性グロブリン（フィブロネクチン）およびフィブリノーゲンを吸着する表面は、 アルブミンを吸着する表面に比べ、トロンボゲンがより形成されやすくなってい る。蛋白質の吸着は、ゆっくりとした過程を経て進み、血清の形成がわずか数分 で始まるのζ零対し、何時間あるいは何日もかかる。したがって、成る生体適合 材料は、最初はトロンボゲン形成を阻止しているが、吸着された蛋白質層に変化 が起こることによって数週間後には凝塊ができる。成る特定の種類において１つ のポリマーが、同じ洋類の別のポリマーに比べて、血液との適合性に優れている か劣っているかを説明するには、様々な理論が妥当なものであると考えられる。

しかし、天然および人工の材料にとって、血液の適合性における様々な変化をす べて説明するような妥当な理論はない。

いくつかの生体適合材料は、ヘパリンのような適当な抗凝血剤を血液に添加する 場合には、種々の用途が生体外に限られてきた。しかしながら、ヘパリンの投与 は、自然に起こる血液の凝固を弱めるか、阻止する。ヘパリンは分子１１１２０ ００〜１６０００の天然に存在する重アニオン性ムコ多糖体であり、様々な表面 に様々な方法によって結びついている。イオン結合したヘパリンは、トロンボゲ ン形成阻止力を表面に、かなりの程度与えるが、ヘパリンは脱着したりおよび／ または、時間とともに不活性化され、もともとあった表面のトロンボゲン形成が 勝ってくる。一方、ヘパリンは、通常天然物に比べて活性が弱いものであるが、 Ａ有結合したヘパリンは、トロンボゲン形成阻止力を長く持続する。多くの実験 により、非トロンボゲン形成性のアミド−アミンポリマーは、そのアミド−アミ ン部位にヘパリンが吸着されることによって、トロンボゲン形成を阻止すること が明らかになっている。このヘパリンの吸着において、多くのヘパリン化の方法 は、４級アンモニウム化合物とヘパリンを用い、ヘパリンはアミノ基と複合体を 形成する。また、いくつかの実験的なポリマー系も有望である。

これらのポリマー系には、イオブレックス物質および２−ヒドロキシエチルメタ クリレートまたはアクリルアミドに基づくようなヒドロゲルがある。これらの物 質は、５０〜８０％の水を含むことができ、これがヒドロゲルのトロンボゲン形 成阻止の根拠となることが先に開示されている。

より最近の１］究では、血液の適合性はヒドロゲルの水分含量によらないことが 示されている。ヒドロゲルは通常、物理的もしくは機械的強度に欠ける。この問 題は、他の基質にヒドロゲルを接合させることや、血液が接触するヒドロゲル表 面に複合物を形成することによって部分的に解決されている。また、ウロキナー ゼやストレプトキナーゼのような溶解試薬をポリマーに結合させ、ポリマーの表 面に形成する凝固物質の溶解を目的とすることもある。成るポリエーテルポリウ レタン尿素（ＰＥＵＵ）は、トロンボゲン形成をよく阻止し、一般的に体内に用 いても大丈夫であるとみなされている。このＰＥＵＵ系は、広範で様々なアルキ ルおよび／またはアリルポリマ一群によって形成され、しばしばセグメント化ポ リウレタンと呼ばれる。これら疎水ポリマーより形成された用具を用いた場合、 その表面に血栓が形成された形跡は見られない場合でもしばしば実験動物の他の 部位に塞栓が顕著に見られる。

材料科学、凝血過程の解明、凝血と程々の材料物質との関係の解明、殺菌剤、殺 ウイルス剤、および殺真菌剤において著しい進歩がなしとげられたにもかかわら ず、現代医療、特に病院の医療において、主な危険の１つとして、脈管内に挿入 する用具に伴なう血栓の形成および感染が挙げられる。これらの用具の種類や形 式のすべては、簡単にカテーテルとみなすことができる。この発明の第１の特徴 および目的は、この感染の危険性を顕著に減少させ、同時に血栓や塞栓の形成の 危険性も減少できるより好ましいカテーテルを提供することにある。

微生物の存在する環境に生まれてくれば、人の身体は生まれたときから感染が始 まる。−生の間、皮膚や粘膜は外界にさらされ、種々のバクテリア、真菌および ウィルスのすみかとなる。これらの多くは皮膚や粘膜の表面の上および内にほぼ 永久的なすみかを形成する。成る種類は、はりきりとした害をもたらさず、成る ものは人と共生する。成るものは人の生存に必須であり、成るものは人の健康を 害し生命の危険にさらす。成る種類は、皮膚の上では害をもたらさないが、血管 内では病原性を存する。また成るものは、非病原性であるかまたは、病原性が弱 いため強力な免疫防御によって人の健康に何ら影響を与えることはない。

しかし、年齢、病気、放射線、化学治療さらには精神的および感情的な抑圧によ って弱くなった身体において、これらの微生物は弱い病原性、時には致命的な病 原性を有するようになる。

重大な病気にかかった人々の多くは、より良い治療を受けるので、命をとりとめ る。しかし、重大な病気またはその治療によって免疫機能が少なからず低下する 。外因性の有害微生物によって引き起こされた多くの感染症は、効果的な抗菌製 剤によって治療されるので、内凹性の細菌やその他の微生物による病気がより共 通の問題となる。これらの病気は、臨床において遭遇する細菌によって引き起こ される重大な病気の中にあって大きな比率を占めている。

脈管内に挿入する用具の使用が急激に増加し、移しい数のカテーテルの活用が可 能になり、その油断素材でできたこのような用具が開発されることにより、患者 および開業医にとってより高度な危険因子を招くことになっている。

このような現象より発生する問題点のいつくかは次に挙げる報告に述べられてい る。

”Ｐｌａｓｔｉｃ　　Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｎｅｗ　　Ｆｉｅｌｄｓ　　ｆｏｒ　　 Ｏｌｄ　　Ｍｉｃｒｏｂｅｓ”、Ｔｈｅ　　Ｌａｎｃｅｔ、ｐ、３６５．Ｆｅｂ ｒｕａｒｙ　　１３，１９８８゜ 人の皮膚に見られる微生物フローラは、皮膚のどの部位が検査されるかによって 、その程度や種類が異なっている。

典型的な皮膚の微生物フローラには、ブドウ球菌、ストレプトコッカスビリダン ス、ストレブトコッ力スフ７工力リス、コリネバクテリウムおよびマイコバクテ リウムが挙げられる。また、どの部位の皮膚を検査するかによっても異なってお り、肺炎球菌、クロストリジウム、腸内細菌、スピロヘータ、マイコプラズマ、 ストレブトコッ力スアナエアロビなども挙げられる。また、酵母、カンジダ、特 にカンジダアビリカンスのような真菌も皮膚または膜に形成されたフローラにし ばしば見られる。

皮膚に見られる病原体の中で、最も一般的で、潜在的に最も危険なのは、ブドウ 球菌である。ブドウ球菌は、球状のグラム陽性細菌であり、ヒトに高範囲な化膿 性疾患を引き起こす。ブドウ球菌は、しばしば薬剤耐性となるので、臨床医学で は、特に重要な位置に置かれている。

ヒトは常にブドウ球菌にさらされている。幼児の鼻や皮膚には生まれてから数日 でブドウ球菌が定着する。表皮ブドウ球菌はヒトの皮膚や粘膜に実質的に常に棲 みついている。一方、皮膚、鼻、咽頭および腸内への感染においては、黄色ブド ウ球菌が一般的である。皮膚が傷つかない限りは、広範なブドウ球菌のコロニー はそのままで、有害な影響をもたらすことはない。しかし、傷、火傷あるいはそ の他で皮膚が傷つくと感染症を引き起こす。

脈管内カテーテルの使用や入院中の感染を抑えるにあたって、重要な問題の１つ は、表皮ブドウ球菌のような成る種の細菌が、抗生物質に立向かい薬剤耐性を有 する株になるということである。したがって、伝統的な抗生物質の投与による感 染症の防御方法は、一過性のものになるおそれがある。一方、ブドウ球菌および その他の感染性微生物において、ポリミキシンに対して薬剤耐性となる微生物は 知られていない。ポリミキシンは、溶菌させ、微生物を不活性化させる細胞の外 膜破壊試薬であり、微生物を内部より攻撃するものではない。したがって、はっ きりとは知られていないが、ポリミキシンＢに対する薬剤耐性は獲得されないと いうことができる。したがって、成る種の細菌が本来より有する突然変異による 防御機構の引き金を引くことなくその微生物を破壊することができるといえる。

従来より、体内に挿入するための多くの針、カテーテルおよびその他の用具が考 案されている。この発明は、使用に適し、１つの部品として成立つか、または上 記用具の要素として成立つことができるものである。たとえば、離脱する針とカ テーテルの組立品一式が、Ｌｕｔｈｅｒらによって、米国特許４７０２７３５に おいて開示されている。

また彼等はスタイレットとカテーテルの組立品一式を開示している。Ｌｕｔｈｅ ｒ、米国特許４６６８２２１．４６１０６７１゜またスタイレットとカテーテル の組立品一式、Ｌｕｔｈｅｒ、米国特許４６１０６７１゜アダプタとチューブの 接続のために設けられた隔壁を有する組立品、Ｌｕｔｈｅｒら、米国特許番号４ ５５９０４３゜小ゲージ、プレスプリットカニニーレおよびその製造方法、Ｌｕ ｔｈｅｒら、米国特許番号４４４９９７３゜オーバサイズカテーテルのカニユー レ通過促進用装置、および同様のもの、Ｌｕｔｈｅｒ、米国特許番号４４０１４ ３３゜およびカテーテル用カニユーレ針、Ｆｒｅｙら、米国特許４３７７１６５ がある。

親水ポリマーの使用は、被覆用としてまたは医療用具の一部として、これらに関 係してよく知られている。また、このポリマーは薬品や抗生物質などの貯蔵容器 に用いられたり、体内に留置する間のタイムリリース用用具として用いられてい ることがよ（知られている。たとえば、Ｌｕｔｈｅｒによる米国特許４６１０６ ７１に示されたスタイレットとカテーテルの組立品一式において、スタイレット より拡張する親水ポリマーによって構成されたカテーテルが、記載されている。

この組立品一式は、カテーテルを静脈に入れたままで、スタイレットを挿入部位 から抜き取ることができる。またスタイレット不要のカテーテル一式を静脈およ び動脈の部位に針を抜き取ることなく挿入する方法も示されている。

体内挿入用にイソシアン酸処理した被覆物が、Ｌａｍｂｅｒｔによりて米国特許 ４６６６４３７および４５８５６６６に記載されている。これらについて親木皮 膜が形成されているポリマー表面は、湿潤状態において摩擦が少ない。

形成方法は以下に示すとおりである。１分子中に少なくとも２つ未反応のイソシ アン酸基を有する化合物を含む溶液で、ポリマー表面を処理する。溶媒を気化蒸 発させた後、処理されたポリマーの表面にポリビニルピロリドンを含む溶液を供 し、触媒の存在下でイソシアン酸の重合により被覆を重合させる。

親水性の被覆を重合基質に適用する方法およびその方法に従って調製されたもの についてにｒａｐｅｒらによって、米国特許４５８９８７３に述べられている。

また、溶媒の気化蒸発の後帯られるポリビニルピロリドンの被覆は、水に濡れた ときその表面が滑らかになる。

外側に親水性の被覆を有し、被覆の中に殺菌剤を吸着させた医療用管材、および 、その使用方法が、Ｎｏ　ｒ　ｔ　ｏｎによって、米国特許４５１５５９３に開 示されている。このカテーテルおよび同等のものの本体部分は、疎水性のエラス トマで形成されている。また、外側表面の予め決められた部分には、カテーテル の体内への挿入部位に限定された部分に沿って、殺菌剤が吸着できるように親水 性のエラストマで被覆された部分が設けられている。

Ｆｒａｎｅｔｚｋｉらによって、米国特許４５１１３５５に開示されたもので、 生体移植用に考案された輸液用具は、親水性の隔壁を備えている。

カテーテルのような医療用具で親水性の被覆を有するものにあって、親水性の被 覆がポリエーテルウレタン共重合体であるものは、米国特許４４８７８０８およ び４４５９３１７に開示されている。被覆形成方法は、１分子あたり少なくとも ２つ未反応のイソシアン酸基を有する化合物で、ポリマーの表面を処理し、溶媒 を気化蒸発させた後、ポリエチレンオキサイド溶液で処理するものである。

親水性のプラスチック包装材を有するカテーテルが、Ｔｏｒｓｔｅｎにより、米 国特許４４３４７９７に開示されている。このカテーテルに設けられたプラスチ ック包装材は、カテーテルの全体または部分を覆うもので、親水性の合成樹脂に よって形成されている。この親水性の合成樹脂は、液体を吸収することができ、 その結果膨潤する。膨潤したカテーテルは、脈管、血管または体腔に挿入した部 分に定置する。

血液中の二酸化炭素の濃度を測定するために、ｐＨ感受性ＦＥＴ変換器が設けら れたガス検知カテーテルが５ｈｉｂａ　ｔ　ａｎ　ｉらによって、米国特許４４ ０９９８０に開示されている。ここでは、水素イオン濃度の変化を感度良く検知 するために、親水ポリマ一層が、ＦＥＴ変換器のゲート領域、基準電極および電 解質にまで延びている。

Ｈａｊｉｍｅらによって、米国特許４３４６７１２に、取外しができるバルーン カテーテルが開示されているが、このカテーテルにおいて本体は親水ポリマーで 構成されている。

この発明に使用するにあたり、適当なものであって優れた親水ポリマーを構成す るポリウレタンポリエン合成物が、Ｇｏｕｌｄらによって、米国特許４３５９５ ５８．４４０８０２３．４４Ｂ９５８３．４４３９５８４．４４Ｂ９５８５．４ ４５１６３５．４４５４３０９．４４９０４２Ｂおよび４４９６５３５に開示さ れている。概して言えば、上記特許は、親水ポリウレタン樹脂約１００重量部の 存在下で、約１０〜約５０重量部のポリエンを反応させることによって得られた ポリウレタンポリエン合成物の３次元構造の形成に関するものである。生成物は 、水に浸漬すると膨潤し、重量が増加する。また生成物は、ガス、水蒸気、イオ ンおよびその他の低分子物質を透過させる性質を有する。この親水性ポリウレタ ンポリエン合成物は、沸騰水に繰返しさらすことにより、立体的に安定で、形を 整えられた生成物を得ることができ、しかも塑性復原を示す。上記明細書は以下 のことも開示している。親水ポリウレタン樹脂の存在下でポリエンを反応させる ことによって得られたポリウレタンポリエン合成物によって形成された被覆を少 なくとも１つの面に有している３次元構造の基質。コンタクトレンズのようなも のに適用できるアリルまたはアクリルエステルの付加−重合ポリマーおよび、ポ リウレタンポリエン合成物の医療用器具は、親水ポリウレタン樹脂の存在下でポ リエンを反応させることによりて得られる。ポリウレタン４級アンモニウム塩は 、ポリマー骨格に水酸基を有するポリウレタン樹脂の溶液を加熱することによっ て得られ、またカルボキシレートラジカルまたはカルボキシルラジカルを有する 化合物に強塩基を添加した反応混合物で反応を続けると、ポリウレタン４級アン モニウムの水酸化物が溶液に形成される。このポリウレタン４級アンモニウムの 水酸化物は、反応混合物を過剰の水に注ぐことにより回収される。ポリウレタン ４級アンモニウム水酸化物は、塩酸を加えて溶液のｐＨを８とすれば、溶解する 。そして相当するポリウレタン４級アンモニウム塩酸塩は溶媒を気化蒸発させる ことにより回収できる。ポリウレタン４級アンモニウム硫酸塩は、ポリマー骨格 に水酸基およびラクトン基を有するポリウレタン樹脂を硫酸に溶かすことにょう て調製することができる。この溶液は、撹拌しながら過剰の水に注ぎ、水酸化ナ トリウムで中和し、ｐＨを３から４の間にする。溶媒を気化蒸発させると、ポリ ウレタン４級アンモニウム硫酸塩と硫酸ナトリウムを含有する残渣が得られる。

ポリウレタン４級アンモニウム硫酸塩は、この混合残渣よりメタノールで抽出す ることによって分離することができる。ポリウレタンジアクリル酸合成物は、親 水ポリウレタン樹脂の存在下でジアクリル酸を反応させることにより得られる。

この合成物は水に浸漬するとヒドロゲルを形成する。また、この合成物は、ガス 、イオンおよびその他の低分子物質を透過させる。この合成物は、経口投与シス テムを形成する際、薬理学的に活性のある薬剤の担体として有用である。親水ポ リウレタン樹脂の存在下にジアクリル酸を反応させて得られるポリウレタンジア クリル酸合成物は、ガスおよびイオン透過性の膜となるので、熱傷用包帯、外科 手術用の布およびそれらと同等のものに有用である。この合成物は、水に浸漬す るとヒドロゲルを形成する他、低分子物質の透過性を有する。親水ポリウレタン 樹脂の存在下でジアクリル酸を反応させて得られたポリウレタンジアクリル酸合 成物より形成されたカニユーレまたは上記合成物の被覆を有するカニユーレを得 ることができる。また、ジアクリル酸と親水ポリウレタン樹脂を反応させて得ら れたポリウレタンジアクリル酸合成物より、外科用インブラント、子宮内避妊器 具およびそれらと同等のものを形成させることができる。形成された製品は、必 要とする薬剤をその中に含んでいる。これらの合成物は、コンタクトレンズおよ び外科用具の多（のちのを製造するのにも有用である。

バチルス種によって生産されるペプチド抗生物質には、分類学的に異なる種によ って生産されるにもかかわらず、化学的に非常に近いものがいくつかある。たと えば、バチルスリケニフォルミスおよび枯草菌によって生産されるバシトラシン 、バチルスポリミキサ、バチルスニアロスポラス、バチロスコリスチヌス、バチ ルスサーキニランスによって生産されるポリミキシンである。この種の抗生物質 において、Ｍｌの、しかし唯一のものではなく、抗生物質のサブクラスを示し、 この発明において注目されるものはポリミキシンである。ポリミキシンは、洗浄 剤に近い作用を有する抗生物質で、ａ、γ−ジアミノ酪酸のアミノ酸残基と脂肪 酸側鎖を有している。ポリミキシンは、ダラム陰性ｍ菌の細胞膜を無欠の状態か ら破壊するが、一般に、グラム陽性細菌には効果がないと考えられている。ポリ ミキシンは、神経毒性および腎細胞毒性を有する。したがって、その他の抗生物 質に対し、もともと耐性を有していたかあるいは耐性を獲得した罹病性微生物が 引き起こす重大な感染症に限って、使用される。たとえばポリミキシンは、緑Ｗ Ａ菌に対して効果がある数少ない薬剤の１つである。緑膿菌は、長期にわたって 化学療法が行なわれているとき、患者にしばしばそして執拗に２次感染を引き起 こす。ポリミキシンは多くのグラム陽性細菌の増殖を抑制する。これらのグラム 陽性細菌としては、シニードモナス、エシェリキア、クレブシエーラ、エンテロ バクタ、サルモネラ、赤痢菌およびヘモフィールス種が挙げられる。一方、プロ テウスやグラム陽性細菌の増殖は抑制しない。ポリミキシンＢおよびコリスチン （ポリミキシンＥ）の硫酸ＦＡ製剤は、局所、口喉および静脈への薬剤として用 いられる。また、これらのＮ−スルホメチル誘導体のナトリウム塩は筋肉内およ びくも膜下への投与にも用いられる。これらについて広範囲に混合された抗生物 質調製剤が市販されている。

Ａｉｎｓｗｏｒｔｈおよび共同研究者、５ｈｅｐｈｅｒｄおよび共同研究者、な らびにＢｅｎｅｄｉｃｔおよびＬａｎｇｌｙｋｋｅは、１９４７年、エアロスポ リンおよびポリミキシンをバチルスポリミキサ株がら得たことを発表した。特に ここに言及された、この一連の抗生物質はポリミキシンという一般名で知られる ところとなった。エアロスポリンは、ポリミキシンＡに命名し直され、ポリミキ シンはポリミキシンＤとなった。これらの構成物質は共に腎細胞毒性を有する。

この臨床上の欠陥のため、バチルスポリミキサでその他の抗生物質を生産する株 を探すこととなった。そして、ポリミキシンＢ、Ｃ，Ｅ、およびＦの４つの新し い物質が発見された。ポリミキシンＢおよびＥは、治療時の投薬量の限界内で、 ごくわずがな毒性を示した。

その他のポリミキシンは、バチルスポリミキサである種々の株について評価を行 なっている際に発見された。たとえば、初めはバチルスプレスチヌス株として同 定され、今ではバチルスポリミキサ変種ガリファルスとして同定されている微生 物より生産されるクロスチンがある。また、モスクワで採取された土より分離さ れたバチルスポリミキサ株は、ポリミキシンＭと命名された抗生物質を産生じた 。さらにバチルスプレビスは、チロスリシンを主成分とした抗生物質の混合物を 生産する。Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１４１　：１５５．１６Ｂ　（１９４１） 、チロスリシンは、３つのよく知られたカチオン性環状ポリペプチド、チロシジ ンＡ、ＢおよびＣに分けられてきた。また、カチオン性環状ポリペプチド抗生物 質において、現在では同等のものとみなされているものにには、グラミシジン、 バイオマイシン、カブレオマイシンが挙げられる。ポリミキシンが最も良く知ら れたものであるが、その他に、コリスチン、グラミシジン、バイオマイシン、カ ブレオマイシンおよびチロスリシンを含むカチオン性環状ポリペプチド抗生物質 は、この発明に有用である。特に、ポリミキシンは、この発明を実施するにあた り最も適したものであると考えられる。

また、ポリミキシンが、最もよく知られているので、特に定義しない限り、ここ での「ポリミキシン」という用語は、カチオン性環状ポリペプチド抗生物質に関 連した、ポリミキシンおよびそれと同等のものをまとめて広く指すことにする。

また、特定のものを指すポリミキシンＢはより好ましい化合物である。

ポリミキシンは、すべて塩基性ポリペプチドであり、その塩基は、特異な塩基性 アミノ酸、ａ、γ−ジアミノ酪酸に結合されている。これらは、鉱酸と水溶性の 塩を形成するが、リン酸塩のみが結晶の形として単離できる。したがって、硫酸 塩および塩酸塩の製剤の通常の形は、非晶質の固体である。一方、２−スルホン 酸ナフタレンおよび、４−スルホン酸アゾベンゼンの水不溶性は、ポリミキシン の精製に有用であり、これらを用いてアルコール水溶液から結晶を得ることがで きる。ピクリン酸塩、ライネケ塩、ヘリアンタート、ポーラ一二ロー、およびそ の他の酸性染料の塩および長鎖アルキル硫酸塩なども非常に水に溶けにくく、ポ リミキシンの精製を行なうにあたって適している。

ポリミキシンの筋肉的注入は痛みを伴ない、注入部位に炎症反応を引き起こすよ うになる。

ポリミキシンをホルムアルデヒドおよびスルホン酸（ＩＩ）ナトリウムで処理す ると、Ｎ−スルホメチル誘導体のナトリウム塩に変換される。これは、注入時に 痛みを比較的起こさないものであり、その抗菌活性はほとんど低下していない。

しかし、この誘導体の効果は生体内でもとの化合物に再生することによるので、 腎細胞毒性は有意に減少しない。Ｎ−スルホメチル化した化合物の中で、コリマ イシンがよく用いられるが、この調製物は、約５０％が最高７っのスルホメチル 基を有している。

ポリミキシンＡおよびＤが、２つのＤ−アミノ酸残基を有するのに対し、ポリミ キシンＢおよびＥは１つである。

この違いは、おそらく、ＡおよびＤが高い腎細胞毒性を有する原因となっている 。またポリミキシンＢおよびＥおよびサークリンＡの水溶液が中和されると沈澱 するのに関連して、ポリミキシンＡおよびＤに含まれるヒドロキシアミノ酸の比 率がより高いことは、これらのポリミキシンの主成分が水に溶けやすいことを意 味している。

ポリミキシンＢおよびコリスチンの硫酸塩は、消化器系の感染および外科手術前 の腸内の殺菌に経口的に用いられてきた。しかし、吸収が悪いので、全身感染に は用いられない。チロシジンＡ、チロシジンＢおよびチロシジンＣは、密接に関 連したポリペプチドであって、これらはより知られたポリミキシンＢに匹敵する 抗菌作用を有するものとして知られている。

ポリミキシンＢの塩水等張液（０，５％）は、くも膜下へ無菌的に用いられる。

パイロジエンフリーのポリミキシン感受性塩は、重大な全身感染の場合に、静脈 から注入することができる。（しばしば入院中に必要とされる。）ホルムアルデ ヒドおよびメタスルホン酸（ＩＩ）ナトリウムを用いたスルホメチル化によって 、静脈に対する急性の毒性は減じられるとはいえ、この毒性は治療にそれほど重 大なものではない。なぜならば、ポリミキシンＢ硫酸塩が十分満足すべき治療指 数を有するからである。むしろ、スルホメチル誘導体の主な利点は、筋肉内に注 入するとき、注入部位の癌みを減少させることにある。このことによって、注入 などの非経口による治療力（我慢できるものとなっている。種々の調剤を静脈内 へ投与した場合のＬＤ５０値とそれらの治療効果との相関関係は、よく調べられ ている。この結果、スルホメチル化による解毒は最小であり、この誘導体のＬＤ ５０（７ウス体内）は、１００ｍｇ／ｋｇの水準であった。このことが、無理の ない妥協点であることを示している。ポリミキシンは、シニードモナス種、大腸 菌、エンテロバクタエアロゲネスおよびクレブシェラ種によって引き起こされる 急性腸炎、泌尿器系および呼吸器系の感染、菌血症、腹膜炎および髄膜炎を治療 するため、筋肉内やくも膜下に投与する場合に有用である。

ポリミキシンを固定した繊維状担体を血液に接触させるエンドトキシン除去方法 が、Ｈａｎａｚａｗａ　　Ｋａｚｕｙｏｓｈｉらによって、米国特許４６６１２ ６０に開示されている。エンドトキシン除去手段は、ポリミキシンが固定された 繊維状の担体から構成されている。また、ポリミキシンが固定された担体より構 成されるエンドトキシン除去手段を体液に接触させることにより、体液からエン ドトキシンを除去する方法も開示されている。開示された方法は、血液に直接か つ安全にポリミキシンを接触させることを可能にしている。そしてこの方法は、 内奏血症の治療や予防に新しい処方を提供するものである。また、この抗菌療法 に用いる化合物は、Ｖａａｒａ　　Ｍａｒｔｔｉにより米国特許４５１０１３２ に開示されている。

ポリミキシンが広範な用途で長く使用されているにもかかわらず、脈管内に入れ て留置しておくカテーテルの挿入に伴なう危険は、長年それほど減少してこなか った。そこで、この発明の目的は、血栓や塞栓の形成の頻度や規模を減少させる だけでなく、体内への挿入部位および脈管系における感染を大きく減少させるこ とができるカテーテルを提供することにある。

発明の要約 この発明は、患者の脈管系に挿入するために形成され、必要な大きさにされたカ ニユーレを含む脈管内カテーテルからなる。典型的には、上記カテーテルはカニ ユーレを含むかまたはカニユーレからなる。ただしこのことは必須ではない。カ テーテルが、カニユーレを含むならば、カニユーレに親水ポリマーの被覆が設け られている。カニユーレが形成されていないカテーテルが用いられるならば、前 記被覆は、カテーテルの外側に設けられている。この発明を実施するにあたり、 ポリミキシンＢが最も適した態様であるとして用いられ、ポリミキシンが例とし て挙げられる、カチオン性環状ポリペプチド抗生物質が、親水ポリマーの被覆に 適当量導入される。そして、ポリミキシン感受性の微生物の増殖を十分に効果的 に阻止することおよび、カテ−チルでの血栓形成を効果的に抑制することを目的 としている。

また、この発明において以下に示すように有利で予期しなかった特徴が見出され る。ポリミキシンが最もよく知られた例であるカチオン性環状ペプチド抗生物質 をカテーテル表面上もしくは表面内に同一水準で提供すると、病原性のグラム陽 性細菌のみならず、グラム陽性細菌の増殖も抑制され、またウィルスの複製や真 菌の感染部位における増殖も抑制される。さらに、微生物の抗生物質耐性の獲得 を防ぎ、カテーテルに非トロンボゲン形成性の表面を形成させる 好ましい実施例の説明 この発明は、成る期間、血液に触れたまま血管や切開部位に保持させることを意 図して設計されたものである。この発明に従う最も重要な実施例は、市販用に考 えられたもので、患者の脈管系に挿入するため形成され、必要な大きさにされた 脈管内カテーテルである。上記カテーテルは、必要な厚さの親水ポリマーで覆わ れており、浸漬、噴霧またはその他の塗布方法によって、カチオン性環状ポリペ プチドが導入されている。上記カチオン性環状ポリペプチドにおいて、現在最も よく知られている例としてポリミキシンが挙げられる。

凝塊を形成するフィブリノーゲン−フィブリンを含有する患者の体液に、留置す る挿入用具は、この発明および方法の意図する適用の範囲にあたる。このような 用具は、たとえばチューブが挙げられる。上記チューブは、体内に薬剤を導入し たり、胸膜炎や腹膜炎、その他の症状や感染症の治療に関連して、体腔から体液 を排出したりする。同様に、脳室水腫性脳脱出より、液体を排出したりするのに も用いられる。このような用途において、フィブリンの沈着や凝塊形成を防ぐこ とがＭ”ｌＳである。このようなチューブも、ここに示そうとする用具の範驕に ある。当然のなりゆきとして、この発明の第１の用途はカテーテルのような管状 の用具である。成る挿入用具は、フィブリノーゲン−フィブリンを含む患者の体 液に入れておくもので、凝塊を形成できるフィブリノーゲン−フィブリンを含有 する患者の体液に触れたまま留置するよう形成され、必要な大きさにされている ものである。この発明に従うカテーテルを調製する簡便な方法として、前述した Ｌｕ　ｔ　ｈｅ　ｒらの特許に記載された形式のカテーテルをカチオン性環状ペ プチドの水もしくはアルコール溶液に浸漬するものがある。もちろんその他の溶 媒を用いることもできるが、上記カテーテルに設けられた被覆が親水性であるの で、抗生物質の水溶液を用いるのがほぼ理想的である。溶液は、０．１１ｉｆｆ ｉ％の濃度から、飽和溶液約５０重量％の濃度まで用いることができる。濃度は 、約１重量％の範囲の溶液が最も都合がよい。以上のようにして、ポリミキシン 等のカチオン性環状ペプチド抗生物質は、ポリミキシン感受性の微生物の増殖を 十分に抑えられかつカテーテルに血栓が形成されるのを抑制できるよう、経験的 に決定された量が親水性の被覆に導入される。上述した結果をもたらすため必要 な親水ポリマー内の抗生物質量に関して、正確なパラメータは決定されておらず 、またこれらのパラメータはそれほど重要でもない。カテーテルを処理または被 覆する親水ポリマーのエマルジョンをポリミキシンＢの１重量％溶液に数分間、 たとえば、ポリマーが脱水されている場合は、１または２分間、ポリマーが水和 している場合は、１５分から３０分間、置けば、ポリマー内へのカチオン性環状 ポリペプチドの必要量の導入が完了する。

前述したように、この発明に関する限りでは、親水ポリマーの厚さは重要ではな く、この厚さはカテーテル自体の機械的特性や寸法制限に基づいて決定される。

この発明において特に用いられるポリウレタンポリエン合成物は、親水ポリマー であって、Ｇｏｕｌｄらによって、米国特許４３５９５５８．４４０８０２３． ４４３９５８３．４４３９５８４．４４３９５８５．４４５１６３５．４４５４ ３０９．４４９０４２３および４４９６５３５に開示されている。、概して言え ば、上記特許は、親水ポリウレタン樹脂約１００重量部の存在下で、約１０〜約 ５０重量部のポリエンを反応させることによって得られたポリウレタンポリエン 合成物の３次元構造の形成に関するものである。生成物は、水に浸漬すると膨潤 し、重量が増加する。

また生成物は、ガス、水蒸気、イオンおよびその他の低分子物質を透過させる性 質を有する。この親水性ポリウレタンポリエン合成物は、沸騰水に繰返しさらす ことにより、立体的に安定で、形を整えられた生成物を得ることができ、しかも ｔ性復原を示す。

しかしながら、その他の親水ポリマーをこの発明に従うカテーテルの製造に効果 的に用いることもできる。

既に指摘したように、予期しなかったあるいは予期することができなかったいく つかの成果が見出された。これらの予期せぬ成果は、以下のようなものである。

カテーテルの表面上もしくは表面内にポリミキシンが最もよく知られている例と して挙げられるカチオン性環状ポリペプチドを同一水準供給したところ、病原性 ダラム陰性！ｌＩ菌のみならず、グラム陽性細菌の増殖を抑制することが見出さ れた。

また同時に、ウィルスの複製や真菌の感染部位での増殖を抑制するほか、カテー テルに非トロンボゲン形成性の表面を形成することが見出された。

これらの成果をもたらす機構や化学作用はわかっていない。特定の理論に限定さ れることなく、この発明の環状ポリペプチドの抗凝血作用はおそらく凝固に必須 であるトロンボプラスチンや血小板のリン脂質の結合に関係していると考えられ る。

この発明において、ポリミキシンが最もよく知られているものであるカチオン性 環状ポリペプチドより、もたらされる非トロンボゲン形成性の表面の効果は、ヘ パリンのような抗凝血剤およびＥＤＴＡやクエン酸などのようなカルシウムおよ びマグネシウムのキレート剤を添加することによってさらに高められる。

この発明の典型的な製造工程はたとえば以下に示すようなものである。まず、適 当な大きさのカニユーレを押出し成形してカテーテルを形成する。次に、浸漬、 噴霧またはその他の塗布方法によってカテーテルに親水ポリマ一層を１つもしく は複数設ける。その後ポリミキシンＢ溶液にカテーテルを浸漬するかまたは、上 記溶液の溶液中または噴霧中にカテーテルを通すことにより、上記親水ポリマー 中にポリミキシンＢを含ませる。

このポリマーは、電子対を受容することができる部分または部位を本来より有し ているかまたは修飾によって有する。塩基性のａｍ　（塩の形ではない）ポリミ キシンが近づくと、上記部分もしくは部位で共有結合を形成する。

その他に、ヘパリンなどのような抗凝血剤を添加することもできる。また柾々の キレート剤などを溶液に含有させるか、単独に添加することもできる。また、先 行技術に示されるような特定の抗生物質をポリマーに含有させることもできる。

さらに、実質的にポリミキシンが最もよく知られているものであるカチオン性環 状ポリペプチドの上記作用を妨げるものでなければ、ポリマー中に種々の成分を 含仔させることができる。この発明は、どんな種類のものであれ管状の挿入用具 として記述される。この挿入用具は血液に接触するところに用いられ、親水ポリ マーの被覆を有している。上記親水ポリマーの被覆は、ポリミキシンがよく知ら れた例であるカチオン性環状ポリペプチドを必須成分とする抗菌性抗凝血剤を含 有する。

この発明の好ましい態様として、親水ポリマーの水溶成分の一部となる溶液にポ リミキシンＢまたはポリミキシンで知られるその他のカチオン性環状ポリペプチ ドを用いる。

この実施例は、親水ポリマーの表面上にあるポリミキシンＢの更新を連続的に可 能にするタイムリリースメカニズムを提供している。またポリミキシンＢが血液 へ放出される割合が少ないので、ポリミキシンＢによって通常引き起こされる外 傷や痛みがなくなっている。ポリミキシンＢの濃度や放出の割合は、簡単な製造 上の技術によって達成される。

たとえば、ポリミキシンＢの取込み量を最大にしたいならば、乾燥もしくはほぼ 乾燥した親水ポリマーの被覆にポリミキシンＢまたはその塩の水溶液を飽和させ るとよい。

ポリマーへのポリミキシン取込み量を決定する第１の要因は、ポリミキシン溶液 の濃度である。また、部分的に加水分解されたポリマーをポリミキシンＢ溶液に 接触させることもできる。この場合、ポリミキシンＢの取込みを制限することが できしかも親水ポリマーの表面付近にポリミキシンＢを集中させることができる 。このようにして、ポリマー中のポリミキシンＢの濃度は、溶液中のポリミキシ ンＢの濃度を調節するか、および／または、ポリマーへのポリミキシンＢ溶液の 取込み量を調節することによって、容易に調節することができる。このような要 因を：Ａ節することによって、実質的にしかも必要とされる濃度のポリミキシン Ｂを親水ポリマーに取込ませることができる。そして、ポリミキシンの単位時間 に放出される量を調節することができる。

上述したように形成されたカテーテルにおいて、カチオン性環状ポリペプチドを 添加しなかったものと添加したものを比較した。両者を種々の時間だけ、全血に 浸漬した。

１つの試験として、カテーテルを血液に１時間浸漬した後、引上げ、凝血の形成 について比較した。この発明に従って処理されたカテーテルは、外側は血液が付 いておらず、流れもなめらかであり、内側には凝塊が認められなかった。

一方、同じカテーテルでカチオン性環状ポリペプチドを添加しなかったものは、 血液から取出したとき、外側は血液に覆われ、内側は部分的にまたは全体的に血 液で塞がれていた。また、市販されている典型的なカテーテルを対象として用い た場合、対象例はすべて、血液の凝塊に覆われ、管内は全体的または部分的に塞 がっていた。

カテーテルの表面を覆うポリミキシンＢは、通常の抗菌性すなわちグラム陽性細 菌に対する抗菌効果を示すことが予期された。しかも、静脈にポリミキシンＢを 投与したときに起こる痛みや外傷が認められないことも予期された。

一方、ポリミキシンＢを含有する親水ポリマーで覆われたカテーテルが、粘質物 を生産する表皮ブドウ球菌のようなグラム陽性細菌の増殖を抑えるといったこと は予期または予想されなかった。しかし驚くべきことに、ブドウ球菌のいくつか の種によって引き起こされるグラム陽性細菌感染症は、ポリミキシンＢを含む親 水ポリマーが被覆されたカテーテルを用いることで防止されるのである。

さらに驚くべきことに、この発明に従うポリミキシンＢを含む親水ポリマーで被 覆されたカテーテルは、ポリミキシンＢを含まない同様のカテーテルに比べ明ら かにトロンボゲン形成が少ない。

この発明のカテーテルを用いる結果いくつかの２次的な効果が現われるが、さら に加えて驚くべき１次的効果がある。このカテーテルは、血液から取出したとき 、たいてい全く汚れておらず、しかも通常認められる血液の広範な凝固や被覆も 認められない。また、親水ポリマーの被覆にある抗生物質の作用に伴なって、カ テーテルを取出したとき、カテーテルには血液が少量しか残らないので、看護婦 、医師および技師が医療中に巻込まれるｇ染の危険を減少させる。ＨＩＶ　（エ イズ）ウィルスによる感染の危険は最も深刻であることは知られているところで ある。

以上述べたように、この発明のカテーテルはいくつかの驚くべき予期しなかった 特徴を示し、従来になかった結果を達成する。そして脈管内カテーテルとして用 いれば上述したような危険を大きく減少させる。

産業上の用途 この発明は、一般的に、病院および医療において用いられる医療用具の応用に関 する。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．　患者の脈管系に挿入するため形成されかつ必要な大きさにされたカニュー レと、そのカニューレに設けられた親水ポリマーの被覆と、ポリミキシン感受性 微生物の増殖を実質的に有効に阻止し、かつカテーテルの血栓形成を有効に抑制 する量の、前記親水ポリマー中のポリミキシンとを備える脈管内カテーテル。
2. ２．　患者の脈管系に挿入するために形成されかつ必要な大きさにされた脈管内 カテーテルであって、管腔と、その管腔に設けられ、実質的にカチオン性環状ポ リペプチド抗生物質からなる抗菌性抗凝血剤を含む親水ポリマーの被覆とを備え る脈管内カテーテル。
3. ３．　前記抗生物質がポリミキシンである請求項２記載のカテーテル。
4. ４．　前記抗生物質がポリミキシンＢである請求項３記載のカテーテル。
5. ５．　患者の脈管系に挿入するために形成されかつ必要な大きさにされた構造と 、その構造に設けられ、実質的にカチオン性環状ポリペプチド抗生物質からなり 、細菌の増殖および前記被覆での血液凝固物の形成を有効に抑制する量の抗菌性 抗凝血剤を含む親水ポリマーの被覆とを備える脈管内挿入用具。
6. ６．　前記抗生物質がポリミキシンである請求項２記載の挿入用具。
7. ７．　前記抗生物質がポリミキシンＢである請求項６記載の挿入用具。
8. ８．フィブリノーゲン−フィブリンを含む患者の体液に接触させて留置するため の挿入用具であって、凝塊の形成が可能なフィプリノーゲン−フィブリンを含む 患者の体液に接触させて留置するために、患者に挿入できるよう形成されかつ必 要な大きさにされた構造と、その構造に設けられ、実質的にカチオン性環状ポリ ペプチドからなり、細菌の増殖および前記被覆での血液凝固物の形成を有効に抑 制する母の抗菌性抗凝血剤を含む親水ポリマーの被覆とを備える挿入用具。
9. ９．　前記抗生物質がポリミキシンである請求項８記載の挿入用具。
10. １０．　前記抗生物質が、ポリミキシンＢである請求項９記載の挿入用具。