KR102433278B1 - 조성물 - Google Patents

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Abstract

80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액 및 이를 함유하는 카트리지가 본원에 개시된다. 또한, 요법에서 사용하기 위한 수용액이 개시된다.

Description

조성물{COMPOSITIONS}
80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액 및 이를 함유하는 카트리지, 뿐만 아니라 요법에서 사용하기 위한 수용액이 본원에 개시된다.
박테리아 폐 감염은 주요 문제이며, 만성 폐 장애, 예를 들어, 천식, 낭성섬유증(CF), 비 CF 기관지확장증 및 만성폐쇄폐병으로 고통받는 환자의 생명을 위협하게 될 수 있다.
콜리스틴은 그람 음성 박테리아, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa) 또는 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에 의해 야기되는 심각한 박테리아 폐 감염의 치료에 유용한 바실러스 폴리믹사 변종 콜리스티누스(Bacillus polymyxa var. colistinus)에 의해 생성되는 다성분 폴리믹신 항생제이다. 폴리믹신 E1 및 폴리믹신 E2가 콜리스틴의 주요 성분이다.
콜리스틴이 설포메틸화되는 경우, 콜리스티메테이트 소듐(CMS)이 획득될 수 있다. 효과적인 항미생물제가 되기 위해, CMS의 설포메틸기는 가수분해되어 자유 아미노기를 해방시키는 것을 필요로 한다. 따라서, CMS는 콜리스틴의 프로드러그로 간주된다. 허용된 합의는 수용액에서 CMS가 자발적으로 가수분해되어, 설포메틸화된 콜리스틴 유도체 및 가능하면 콜리스틴의 복합 혼합물을 형성한다는 것이다. 콜리스틴의 투여는 주목할 만한 독성을 발생시키므로 CMS 약물 생성물은 생체 내에서 효능이 있다고 간주되는 양의 콜리스틴을 함유하지 않아야 한다는 것이 널리 받아들여지고 있다.
Coly-Mycin® M Parenteral은 주사용으로 승인된 CMS 함유 약물이다. 라벨에는 "용액 및 용기가 허용될 때마다 투여 전에 미립자 물질 및 변색에 대해 비경구 약물 생성물이 시각적으로 검사되어야 한다. 이들 상태가 관찰되는 경우, 생성물은 사용되지 않아야 한다. [...] 콜리스티메테이트 소듐을 함유하는 임의의 최종 정맥 내 주입 용액은 새로이 제조되고, 24시간을 넘지 않는 기간 동안 사용되어야 한다"라고 지시되어 있다.
폴리믹신은 흡입용으로 승인된 CMS 함유 약물이다. 라벨에는 "용액은 재구성 후 즉시 사용되어야 한다 (섹션 4.2 참조). 분무기 내에 남아있는 임의의 사용되지 않은 용액은 치료 후 폐기되어야 한다"라고 지시되어 있다.
오래된 CMS 용액의 흡입과 관련된 CF 환자의 사망 후에 2007년에 공표된 FDA 경고에는 " 콜리스티메테이트를 수용액으로 사전 혼합하고, 이를 24시간 이상 동안 보관하는 것은 용액 중의 콜리스틴의 농도를 증가시켜, 폐 독성에 대한 잠재성을 증가시킨다. [...] 수용액에서, 콜리스티메테이트는 자발적 가수분해를 겪어 콜리스틴을 형성한다"라고 언급되어 있다.
몇몇 종래 문헌에서 CMS의 안정성을 평가하려고 시도하였다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 12, December 2012 by Healan et al; J Phys Chem B, vol. 114, no. 14, April 2010 by Wallace et al 및 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 9, September 2008 by Wallace et al). 그러나, 이들 연구로부터 도출된 결론은 최종 가수분해 생성물, 즉, 콜리스틴 A 및 콜리스틴 B의 검출에만 기초하고 있다. 상기 방법은 반드시 복합 CMS 조성물을 설명하는 것은 아니다.
사실, 월리스 등(Wallace et al) 및 힐란 등(Healan et al)이 연구를 수행했을 때 CMS를 분석하기 위한 유용한 크로마토그래피 방법이 이용가능하지 않았다. 그러나, WO 2014/195405호에 의해 제공된 방법은 CMS의 품질 및 안정성을 직접 결정하는 것을 가능케 하였다.
80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액이 장기간 안정성을 허용하는 물리화학적 특성을 나타내고, 인간에서 상기 언급된 치료적 적용에 이용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신, 예를 들어, 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 수용액 및 이를 함유하는 카트리지가 본원에 개시된다. 폐 시스템에서 박테리아 감염의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 수용액이 또한 개시된다.
정의
본원에서 사용되는 구 "관사(a 또는 an)" 존재물은 하나 이상의 이러한 존재물을 나타내며, 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 나타낸다. 이와 같이, 용어 "관사(a 또는 an)", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
물리화학적 특성, 시간, 온도, 농도 등과 관련하여 본원에서 사용되는 숫자는 측정된 값을 나타내는 것으로 이해되며, 따라서 절대적인 것으로 엄격하게 해석되어서는 안되며, 오히려 실험적 오류 및 반올림을 고려하여 해석되어야 한다. 예를 들어, 2℃의 온도 값은 온도를 측정하기 위해 이용되는 기구, 예를 들어, 유리 온도계, 디지털 온도계 등을 기초로 하여 특정한 분산 정도를 갖는 것으로 이해될 것이다. 또한, 1.6℃의 측정된 온도는 반올림하는 경우 2℃의 온도 값과 동등하다.
본원에서 사용되는 용어 "크로마토그래피 프로파일"은 CMS에 존재하는 적어도 50개의 피크를 분리시키거나 표시할 수 있는 방법에 의해 획득되는 HPLC 크로마토그램을 의미한다. 상기 방법은 WO 2014/195405호에서 발견될 수 있다.
용어 "크로마토그래피 프로파일에서 유의한 변화 없음"은 상대 피크 강도가 비교적 안정적이고, 예를 들어, 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2% 미만으로 변하는 크로마토그램을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "물리화학적 특성"은 물리화학적 특성, 예를 들어, 보이지 않는 입자, 가시 입자의 수, 색, 투명도, pH, 오스몰랄농도, 혼탁도, 또는 점도의 척도인 파라미터를 의미한다.
부피 당 콜리스틴 기초 활성과 mL 당 국제 단위(IU/mL)로 측정되는 용액의 결과로서 발생된 항박테리아 활성 사이의 근사 관계가 하기 표 1에 제시된다. CMS의 활성은 측정된 효능 및 물 함량에 좌우된다.
표 1.
Figure 112017041290110-pct00001
용어 "콜리스틴 기초 활성"은 대안적으로 "A"로 본원에서 언급된다. 2013년 1월에 FDA 승인된 Coly-Mycin M 라벨에 따르면, 콜리스티메테이트 소듐은 150 mg 콜리스틴 기초 활성을 함유하는 바이알로 공급된다. 바이알은 75 mg/mL 콜리스틴 기초 활성과 동등한 농도로 콜리스티메테이트 소듐을 제공하도록 2 mL 멸균 주사용수로 재구성되어야 한다. 본 발명의 개시에서, 본 발명자는 75 mg A/mL의 CMS를 함유하는 상기 용액을 고려한다. 1.0 ml 물 중 3.0 MIU의 CMS를 용해시키는 것은 100 mg A/mL의 CMS를 제공할 것이다. 1.0 ml 물 중 2.8 MIU의 CMS를 용해시키는 것은 94 mg A/mL의 CMS를 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "수용액"은 물이 주요(또는 다수) 용매인 용액을 의미한다. 설포메틸화 폴리믹신에 대한 적합한 수용액은 주사용수(WFI), 초순수, 0.9% 식염수 및 0.45% 식염수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "CMS"는 설포메틸화 폴리믹신 E1 및 설포메틸화 폴리믹신 E2를 포함하는 조성물을 나타낸다. 화합물 요약집 등록소(Chemical Abstracts Registry, CAS)는 상기 조성물에 CMS에 대한 번호 8068-28-8을 부여하였다. 일반적으로, CMS는 설포메틸화 콜리스틴의 혼합물인 것으로 간주된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "콜리스틴"은 폴리믹신 E1 및 폴리믹신 E2를 포함하는 조성물을 나타낸다. 화합물 요약집은 콜리스틴에 대해 번호 1066-17-7을 부여하였다. 유럽 약전에 따르면, 콜리스틴은 77% 초과의 폴리믹신 E1, E2, E3, E1i 및 E1-7MOA를 포함하나, 10% 미만의 적은 성분 폴리믹신 E3, E1-i 및 E1-MOA 각각을 포함해야 한다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E"는 "콜리스틴"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E1"은 CAS no 7722-44-3을 갖는 화합물을 나타낸다. 폴리믹신 E1은 콜리스틴 A와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E2"는 CAS no 7239-48-7을 갖는 화합물을 나타낸다. 폴리믹신 E2는 콜리스틴 B와 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리믹신 B"는 CAS no.1405-20-5를 갖는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "설포메틸화 폴리믹신"은 L-DAB(또는 L-DBU) 잔기 상의 γ-아미노기에 부착된 적어도 하나의 설포메틸(-CH2S(O)2OR3)기를 포함하는 폴리믹신을 나타내며, 여기서 R3 라디칼은 H 또는 M 일 수 있고, M은 하나의 양성 전하를 함유하는 양이온성 종을 나타내는 1가 양이온이고, 이의 예는 Li+, Na+, K+, HmN(C1-4알킬)n +를 포함하나 이에 제한되지는 않고, m은 0-4이고, n은 0-4이고, 단, m+n은 4이다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "DAB"는 카르보닐 탄소에 인접한 탄소 원자(즉, α-탄소)가 L-입체형태로 지정된 입체화학을 갖는 2,4-디아미노부탄산으로부터 유래된 라디칼을 나타낸다. L-DAB는 대안적으로 L-DBU로 문헌에서 언급된다.
가장 일반적인 설포메틸화 폴리믹신은 CMS로 언급되나, 다른 설포메틸화 폴리믹신, 예를 들어, 설포메틸화 폴리믹신 B, 설포메틸화 폴리믹신 E1, 설포메틸화 폴리믹신 E2 등이 존재한다. 설포메틸화 폴리믹신은 또한 주제의 전체내용이 참조로서 포함되는 PCT 공개 출원 WO 2014/108469호(Xellia)에 개시되어 있다. 추가 폴리믹신은 주제의 전체내용이 참조로서 포함되는 US 2012/0316105호에 해당하는 PCT 공개 출원 WO 2012/168820호에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카트리지"는 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액의 보관에 적합한 용기를 의미한다.
본원에서 사용되는 오스몰랄농도와 관련된 용어 "mOsm/kg"은 kg 당 밀리오스몰을 의미한다.
본원에서 사용되는 혼탁도와 관련된 용어 "NTU"는 비탁법 혼탁도 단위를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "USP <번호>"는 미국 약전(USP 35, 2012년 5월 1일)에 기재된 바와 같은 구체적으로 넘버링된 단행본을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ph. Eur" 뒤의 지정된 숫자 코드는 유럽 약전(Eight Edition, Volume 1, 2013)을 참조한다.
"pH"는 다른 온도를 특정하지 않는 한 25℃의 용액에서 수소 이온 활성에 대한 통상적인 측정 단위이다. 본 발명에 따른 카트리지 내의 수성 CMS 용액에 대한 적합한 pH 범위는 6-9, 예를 들어, 6.5-8.5이다. 본 발명에 따른 카트리지 내의 수성 CMS 용액에 대한 가장 바람직한 pH 범위는 6.0-7.0이다.
첫번째 구체예는 80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신 , 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 80 mg A/mL, 90 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 120 mg A/mL, 130 mg A/mL, 140 mg A/mL, 150 mg A/mL, 160 mg A/mL, 170 mg A/mL, 180 mg A/mL, 190 mg A/mL, 200 mg A/mL, 210 mg A/mL, 220 mg A/mL, 230 mg A/mL, 240 mg A/mL, 250 mg A/mL, 260 mg A/mL, 270 mg A/mL, 280 mg A/mL, 290 mg A/mL, 300 mg A/mL, 310 mg A/mL, 320 mg A/mL, 330 mg A/mL, 340 mg A/mL, 350 mg A/mL, 360 mg A/mL, 370 mg A/mL, 380 mg A/mL, 390 mg A/mL, 및 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액에 관한 것이다.
첫번째 구체예의 첫번째 양태에서, 수용액은 90 내지 200 mg A/mL, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 120 mg A/mL, 130 mg A/mL, 140 mg A/mL, 150 mg A/mL, 160 mg A/mL, 170 mg A/mL, 180 mg A/mL, 190 mg A/mL, 및 200 mg A/mL를 포함한다.
첫번째 구체예의 두번째 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
첫번째 구체예의 세번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
첫번째 구체예의 네번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
첫번째 구체예의 다섯번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
첫번째 구체예의 여섯번째 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
첫번째 구체예의 일곱번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 갖고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
첫번째 구체예의 여덟번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
첫번째 구체예의 아홉번째 양태에서, 수용액은 0 내지 0.9% w/v의 NaCl, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 0 % w/v NaCl, 0.10 % w/v NaCl, 0.15 % w/v NaCl, 0.20 % w/v NaCl, 0.25 % w/v NaCl, 0.30 % w/v NaCl, 0.35 % w/v NaCl, 0.40 % w/v NaCl, 0.45 % w/v NaCl, 0.50 % w/v NaCl, 0.55 % w/v NaCl, 0.60 % w/v NaCl, 0.65 % w/v NaCl, 0.70 % w/v NaCl, 0.75 % w/v NaCl, 0.80 % w/v NaCl, 0.85 % w/v NaCl, 및 0.90 % w/v NaCl을 추가로 포함한다.
첫번째 구체예의 열번째 양태에서, 수용액은 500 내지 1300 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 500 mOsm/kg, 550 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 650 mOsm/kg, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 1200 mOsm/kg, 1250 mOsm/kg, 및 1300 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
첫번째 구체예의 열한번째 양태에서, 수용액은 700 내지 1200 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 및 1200 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
첫번째 구체예의 열두번째 양태에서, 수용액은 900 내지 1200 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 및 1200 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
첫번째 구체예의 열세번째 양태에서, 수용액은 6 내지 8, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 6, 6.5, 7, 7.5, 및 8의 pH를 갖는다.
두번째 구체예는 80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신 , 및 상기 언급된 모든 농도의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액을 포함하는 카트리지에 관한 것이다.
두번째 구체예의 첫번째 양태에서, 수용액은 90 내지 200 mg A/mL, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 120 mg A/mL, 130 mg A/mL, 140 mg A/mL, 150 mg A/mL, 160 mg A/mL, 170 mg A/mL, 180 mg A/mL, 190 mg A/mL, 및 200 mg A/mL를 포함한다.
두번째 구체예의 두번째 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL를 포함한다.
두번째 구체예의 세번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
두번째 구체예의 네번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
두번째 구체예의 다섯번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
두번째 구체예의 여섯번째 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
두번째 구체예의 일곱번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 갖고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
두번째 구체예의 여덟번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
두번째 구체예의 아홉번째 양태에서, 카트리지는 유리 앰풀, 사용 준비된 주사기 또는 블로우-필(blow-fill) 밀봉 용기이다.
두번째 구체예의 열번째 양태에서, 수용액은 0 내지 0.9% w/v의 NaCl, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 0 % w/v NaCl, 0.10 % w/v NaCl, 0.15 % w/v NaCl, 0.20 % w/v NaCl, 0.25 % w/v NaCl, 0.30 % w/v NaCl, 0.35 % w/v NaCl, 0.40 % w/v NaCl, 0.45 % w/v NaCl, 0.50 % w/v NaCl, 0.55 % w/v NaCl, 0.60 % w/v NaCl, 0.65 % w/v NaCl, 0.70 % w/v NaCl, 0.75 % w/v NaCl, 0.80 % w/v NaCl, 0.85 % w/v NaCl, 및 0.90 % w/v NaCl을 추가로 포함한다.
두번째 구체예의 열한번째 양태에서, 수용액은 500 내지 1300 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 500 mOsm/kg, 550 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 650 mOsm/kg, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1110 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 1200 mOsm/kg, 1250 mOsm/kg, 및 1300 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
두번째 구체예의 열두번째 양태에서, 수용액은 700 내지 1200 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 및 1200 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
두번째 구체예의 열세번째 양태에서, 수용액은 900 내지 1300 mOsm/kg, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 및 1200 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.
두번째 구체예의 열네번째 양태에서, 수용액은 6 내지 8, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 값, 예를 들어, 6, 6.5, 7, 7.5, 및 8의 pH를 갖는다.
세번째 구체예는 80 mg A/mL 내지 300 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수용액에 관한 것이다.
첫번째 구체예의 두번째 양태에서, 수용액은 6-8의 pH를 갖는다.
세번째 구체예의 세번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
세번째 구체예의 네번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
세번째 구체예의 다섯번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
세번째 구체예의 여섯번째 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
세번째 구체예의 일곱번째 양태에서, 수용액은 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
세번째 구체예의 여덟번째 양태에서, 수용액은 85 mg A/mL-150 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
세번째 구체예의 아홉번째 양태에서, 수용액은 90 mg A/mL-120 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
세번째 구체예의 열번째 양태에서, 수용액은 90 mg A/mL-110 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
세번째 구체예의 열한번째 양태에서, 수용액은 약 95 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예는 80 mg A/mL 내지 300 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지에 관한 것이다.
네번째 구체예의 두번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 갖고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 세번째 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 네번째 양태에서, 카트리지는 유리 앰풀, 사용 준비된 주사기 또는 블로우-필 밀봉 용기이다.
네번째 구체예의 다섯번째 양태에서, 수용액은 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 여섯번째 양태에서, 수용액은 85 mg A/mL-150 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 일곱번째 양태에서, 수용액은 90 mg A/mL-120 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 여덟번째 양태에서, 수용액은 90 mg A/mL-110 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
네번째 구체예의 아홉번째 양태에서, 수용액은 약 95 mg A/mL의 CMS를 포함하고, 이는 6-8의 pH를 갖고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유하고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, 용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, 용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
추가 구체예는 폐 투여에 의한 폐 시스템에서의 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 80 내지 300 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액에 관한 것이다.
본원에 기재된 수용액과 관련된 모든 구체예 및 양태는 이러한 구체예에 따른 의학적 용도에 적용 가능하다.
이러한 구체예의 한 양태에서, 상기 언급된 양태 및 구체예에 기재된 수용액은 그람 음성 박테리아, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사 또는 클렙시엘라 뉴모니에에 의해 야기되는 심각한 박테리아 폐 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 수용액은 폐 시스템에서의 감염의 치료에 사용하기 위해 장기간 보관에 적합하고/하거나, 예를 들어, 비경구, 비강 및/또는 흡입 적용에 적합한 사용 준비된 조성물이다.
실시예
예로 제한하는 것은 아니지만, 하기 실시예는 본원에 개시된 주제의 더 나은 이해를 돕는 역할을 한다.
실시예 1
3개의 상이한 농도(37.5 mg A/mL, 75 mg A/mL, 및 112.5 mg A/mL)로 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 3개의 수용액을 1주의 기간에 걸쳐 기밀 용기에 보관하였다.
HPLC-크로마토그래피 프로파일(데이터는 제시하지 않음)은 37.5 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수용액에서 분해를 나타내었으나, 75 mg A/mL의 CMS 또는 112.5 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수용액 중에서 유의한 분해가 없었다.
외관, 외래 물질(USP <1>, 가시 입자("VP")의 존재는 미준수임), 용액의 투명도(USP <1>, 투명도의 결핍은 미준수를 발생시킴), 눈에 보이지 않는 입자의 수(≤ 10μm 및 ≤ 25μm 둘 모두, USP <788>), pH(USP <791>), 오스몰랄농도(USP <785>), 및 혼탁도(Ph. Eur. 2.2.1)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 조성물의 여러 파라미터를 온도(5℃(데이터는 제시하지 않음), 25℃, 30℃, 및 40℃)에서 언급된 기간에 걸쳐 관찰하였다. 이들 관찰의 결과는 표 2에 제시된다.
표 2.
Figure 112017041290110-pct00002
이러한 데이터로부터, 75 mg A/mL의 CMS의 농도를 갖는 수용액이 허용되지 않는 양의 외래 물질, 투명도 및/또는 혼탁도를 나타내었고, 따라서, 예를 들어, 비경구, 비강 및 흡입 용액과 관련하여 사용 준비된 조성물로서 장기간의 보관에 적합하지 않을 수 있는 것이 관찰될 수 있다. 이는 허용 가능한 양의 외래 물질, 투명도 및 혼탁도를 나타낸, 예를 들어, 112.5 mg A/mL의 CMS의 더 높은 농도를 갖는 수용액과 대조되어야 한다. 안정성 연구는 3개월의 기간에 달하였다. 이들 연구의 결과(25℃)는 표 3에 요약되어 있다.
표 3.
Figure 112017041290110-pct00003
이러한 표의 결과는 75 mg A/mL 미만의 CMS의 농도를 갖는 수용액이 사용 준비된 조성물로서의 장기간 보관에 적합하지 않을 수 있으나, 더 높은 농도를 갖는 수용액이 사용 준비된 조성물로서의 장기간 보관에 적합할 수 있고, 따라서, 비경구, 비강, 흡입 적용에 적합한 카트리지에서 사용될 수 있음을 확증한다.
상기 언급된 바와 같이, Coly-Mycin® M Parenteral 약물 생성물에 대한 패키지 삽입물에는 "비경구 약물 생성물은 용액 및 용기가 허용될 때마다 언제라도 투여 전에 미립자 물질 및 변색에 대해 시각적으로 검사되어야 한다" 및 "이들 상태가 관찰되는 경우, 생성물은 사용되지 않아야 한다"고 언급되어 있다.
따라서, 예기치 않고 놀랍게도, 본원에 기재된 구체예의 결과는 수용액이 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다는 점이다.
실시예 2
94 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 수용액을 상이한 온도(5℃, 25℃, 30℃, 및 40℃)에서 1개월 동안 기밀 용기에서 보관하였다. HPLC-크로마토그래피 프로파일(데이터는 제시하지 않음)은 유의한 변화를 나타내지 않았다.
상기 언급된 조성물의 여러 파라미터를 1개월의 기간에 걸쳐 관찰하였고, 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4.
Figure 112017041290110-pct00004
이러한 표의 결과는 94 mg A/mL의 CMS의 농도를 갖는 조성물이 사용 준비된 조성물로서 장기간 보관에 적합할 수 있음을 확증한다.
94 mg A/mL 또는 112 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 수용액에 대한 관찰(데이터는 제시하지 않음)은 75 mg A/mL CMS 초과의 농도를 갖는 조성물이 사용 준비된 조성물로서 장기간 보관에 적합할 수 있음을 확증한다.
실시예 3
다양한 조성으로 CMS를 포함하는 조성물에 대한 점도 값을 25℃에서 측정하였고, 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5.
Figure 112017041290110-pct00005
플로팅된 점도(η) 값 대 농도(c) 값은 우수한 일치(R2 = 0.9901)를 갖는 이차 관계(η = Ac2 + Bc +C)를 나타내었고, 여기서 A = 0.0002, B = 0.0003, 및 C = 0.9642이다.
상기 제시된 기능적 관계에 비추어, 첫번째 및 두번째 구체예의 추가 양태는 상기 언급된 이차 표현에 의해 결정된 점도 값을 갖는 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 조성물이다.
충분하고 완전한 기재가 본원에 포함되어 있다고 생각되나, 상기 언급된 USP 및 Ph. Eur. 단행본을 포함하는 특정 특허 및 비-특허 참고문헌이 특정한 본질적 주제를 포함할 수 있다. 이들 특허 및 비-특허 참고문헌이 본질적 주제를 기재하는 한, 이들 참고문헌은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 포함된 주제의 의미는 본원에 개시된 주제의 의미에 종속되는 것이 이해된다.

Claims (11)

  1. 80 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액.
  2. 제 1항에 있어서, 80 mg A/mL 내지 300 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함하는 용액.
  3. 제 2항에 있어서, 85 mg A/mL 내지 150 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함하는 용액.
  4. 제 3항에 있어서, 90 mg A/mL 내지 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함하는 용액.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 용액을 포함하는 카트리지.
  6. 제 5항에 있어서, 유리 앰풀, 즉시 사용가능한(ready-to-use) 주사기 또는 블로우-필(blow-fill) 밀봉 용기인 카트리지.
  7. 제 5항에 있어서, 수용액이 0% w/v의 NaCl 내지 0.9% w/v의 NaCl을 포함하는 카트리지.
  8. 제 5항에 있어서, 수용액이 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는 카트리지.
  9. 제 5항에 있어서, 수용액이 6 내지 9의 pH를 갖는 카트리지.
  10. 제 5항에 있어서, 수용액이 6 내지 7의 pH를 갖는 카트리지.
  11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 시스템에서 박테리아 감염의 치료적 또는 예방적 처치에 사용하기 위한 수용액.
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