KR102494511B1 - 흡입 장치 - Google Patents
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Abstract
70 내지 400 mg A/mL의 설포페틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 폐 투여 장치, 및 폐 투여를 필요로 하는 환자에서 폐 투여를 위한 장치에서 설포메틸화 폴리믹신의 용도가 본원에 기재된다.
Description
70 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 폐 투여 장치, 및 이를 필요로 하는 환자에서 폐 투여를 위한 요법에서 이의 용도가 본원에 개시된다.
박테리아 폐 감염은 주요 문제이며, 만성 폐 질환, 예를 들어, 천식, 낭성섬유증(CF), 비 CF 기관지확장증 및 만성폐쇄폐병으로 고통받는 환자의 생명을 위협하게 될 수 있다.
콜리스틴은 그람 음성 박테리아, 예를 들어, 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas Aeruginosa) 또는 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에 의해 야기되는 심각한 박테리아 폐 감염의 치료에 유용한 바실러스 폴리믹사 변종 콜리스티누스(Bacillus polymyxa var. colistinus)에 의해 생성되는 다성분 폴리믹신 항생제이다. 폴리믹신 E1 및 폴리믹신 E2가 콜리스틴의 주요 성분이다.
콜리스틴이 설포메틸화되는 경우, 콜리스티메테이트 소듐(CMS)이 획득될 수 있다. 효과적인 항미생물제가 되기 위해, CMS의 설포메틸기는 가수분해되어 자유 아미노기를 해방시키는 것을 필요로 한다. 따라서, CMS는 콜리스틴의 프로드러그로 간주된다. 허용된 합의는 수용액에서 CMS가 자발적으로 가수분해되어, 설포메틸화된 콜리스틴 유도체 및 가능하면 콜리스틴의 복합 혼합물을 형성한다는 것이다. 콜리스틴의 투여는 주목할 만한 독성을 발생시키므로 CMS 약물 생성물은 생체 내에서 효능이 있다고 간주되는 양의 콜리스틴을 함유하지 않아야 한다는 것이 널리 받아들여지고 있다.
Coly-Mycin® M Parenteral은 주사용으로 승인된 CMS 함유 약물이다. 라벨에는 "용액 및 용기가 허용될 때마다 투여 전에 미립자 물질 및 변색에 대해 비경구 약물 생성물이 시각적으로 검사되어야 한다. 이들 상태가 관찰되는 경우, 생성물은 사용되지 않아야 한다. [...] 콜리스티메테이트 소듐을 함유하는 임의의 최종 정맥내 주입 용액은 새로이 제조되고, 24시간을 넘지 않는 기간 동안 사용되어야 한다"라고 지시되어 있다.
폴리믹신은 흡입용으로 승인된 CMS 함유 약물이다. 라벨에는 "용액은 재구성 후 즉시 사용되어야 한다 (섹션 4.2 참조). 분무기 내에 남아있는 임의의 사용되지 않은 용액은 치료 후 폐기되어야 한다"라고 지시되어 있다.
오래된 CMS 용액의 흡입과 관련된 CF 환자의 사망 후에 2007년에 공표된 FDA 경고에는 " 콜리스티메테이트를 수용액으로 사전 혼합하고, 이를 24시간 이상 동안 보관하는 것은 용액 중의 콜리스틴의 농도를 증가시켜, 폐 독성에 대한 잠재성을 증가시킨다. [...] 수용액에서, 콜리스티메테이트는 자발적 가수분해를 겪어 콜리스틴을 형성한다"라고 언급되어 있다.
고농도의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액이 심지어 실온에서도 장기간 안정성에 적합한 물리화학적 특성을 나타냄이 이제 밝혀졌다. 따라서, 이는 인간의 상기 언급된 치료학적 적용에 사용될 수 있는, 폐 투여 장치에 이용될 수 있다.
70 mg A/mL 내지 400 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 폐 투여 장치, 및 폐 투여에 의해 폐 시스템에서 박테리아 감염의 치료학적 또는 예방학적 처치에서 이의 용도가 본원에 개시된다.
도 1. 실시예 4 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (㎛)의 구간 플롯.
도 2. 범용 유도 포트 ("UPI")를 포함하는, 스테이지 당 전달된 실시예 4 조성물의 질량.
도 3. 실시예 4 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 4. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯.
도 5. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 2개의 개별 압력에 대한 UIP (%)의 구간 플롯.
도 6. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 7. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 8. 2개의 상이한 압력에서 실시예 6 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯.
도 9. 10회 작동 후 실온에서 17시간 동안 보관하고 이어서 추가로 10회 작동 동안의 장치 번호 4의 작동 시간의 시계열 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 10. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 MMAD의 개별 값 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 11. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 미세입자분율 (FPF) 11 미크론의 개별 값 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 12. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 스테이지 분포 당 질량. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 2. 범용 유도 포트 ("UPI")를 포함하는, 스테이지 당 전달된 실시예 4 조성물의 질량.
도 3. 실시예 4 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 4. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯.
도 5. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 2개의 개별 압력에 대한 UIP (%)의 구간 플롯.
도 6. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 7. 2개의 상이한 압력에서 실시예 5 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도.
도 8. 2개의 상이한 압력에서 실시예 6 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯.
도 9. 10회 작동 후 실온에서 17시간 동안 보관하고 이어서 추가로 10회 작동 동안의 장치 번호 4의 작동 시간의 시계열 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 10. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 MMAD의 개별 값 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 11. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 미세입자분율 (FPF) 11 미크론의 개별 값 플롯. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
도 12. 실온에서 17시간 동안의 보관 전 및 후 장치 번호 3 및 장치 번호 4에 대한 스테이지 분포 당 질량. 데이터는 실시예 7에 기재된 실험으로부터 수집하였다.
정의
본원에서 사용되는 구 "관사(a 또는 an)" 존재물은 하나 이상의 이러한 존재물을 나타내며, 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 나타낸다. 이와 같이, 용어 "관사(a 또는 an)", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
물리화학적 특성, 시간, 온도, 농도, 입자 크기 및 기타 등등과 관련하여 본원에서 사용되는 숫자는 측정된 값을 나타내는 것으로 이해되며, 따라서 절대적인 것으로 엄격하게 해석되어서는 안되며, 오히려 실험적 오류 및 반올림을 고려하여 해석되어야 한다. 예를 들어, 2℃의 온도 값은 온도를 측정하기 위해 이용되는 기구, 예를 들어, 유리 온도계, 디지털 온도계 등을 기초로 하여 어느 정도의 변동을 갖는 것으로 이해될 것이다. 또한, 1.6℃의 측정된 온도는 반올림하는 경우 2℃의 온도 값과 동등하다.
본원에서 사용되는 용어 "크로마토그래피 프로파일"은 CMS에 존재하는 적어도 50개의 피크를 분리시키거나 표시할 수 있는 방법에 의해 획득되는 HPLC 크로마토그램을 의미한다. 상기 방법은 WO 2014/195405호에서 발견될 수 있다.
용어 "크로마토그래피 프로파일에서 유의한 변화 없음"은 상대 피크 강도가 비교적 안정적이고, 예를 들어, 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2% 미만으로 변하는 크로마토그램을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "물리화학적 특성"은 물리화학적 특성, 예를 들어, 보이지 않는 입자, 가시 입자의 수, 색, 투명도, pH, 오스몰랄농도, 혼탁도, 또는 점도의 척도인 파라미터를 의미한다.
부피 당 콜리스틴 기초 활성과 mL 당 국제 단위(IU/mL)로 측정되는 용액의 결과로서 발생된 항박테리아 활성 사이의 근사 관계가 하기 표 1에 제시된다. CMS의 활성은 측정된 효능 및 물 함량에 좌우된다.
표 1.
용어 "콜리스틴 기초 활성"은 대안적으로 "A"로 본원에서 언급된다.
2013년 1월에 FDA 승인된 Coly-Mycin M 라벨에 따르면, 콜리스티메테이트 소듐은 150 mg 콜리스틴 기초 활성을 함유하는 바이알로 공급된다. 바이알은 75 mg/mL 콜리스틴 기초 활성과 동등한 농도로 콜리스티메테이트 소듐을 제공하도록 2 mL 주사용 멸균수로 재구성되어야 한다. 본 발명의 개시에서, 본 발명자는 75 mg A/mL의 CMS를 함유하는 상기 용액을 고려한다. 1.0 ml 물 중 3.0 MIU의 CMS를 용해시키는 것은 100 mg A/mL의 CMS를 제공할 것이다. 1.0 ml 물 중 2.8 MIU의 CMS를 용해시키는 것은 94 mg A/mL의 CMS를 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "수용액"은 물이 주요(또는 다수) 용매인 용액을 의미한다. 설포메틸화 폴리믹신에 대한 적합한 수용액은 주사용수(WFI), 초순수, 0.9% 식염수 및 0.45% 식염수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "CMS"는 설포메틸화 폴리믹신 E1 및 설포메틸화 폴리믹신 E2를 포함하는 조성물을 나타낸다. 화합물 요약집 등록소(Chemical Abstracts Registry, CAS)는 상기 조성물에 CMS에 대한 번호 8068-28-8을 부여하였다. 일반적으로, CMS는 설포메틸화 콜리스틴의 혼합물인 것으로 간주된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "콜리스틴"은 폴리믹신 E1 및 폴리믹신 E2를 포함하는 조성물을 나타낸다. 화합물 요약집은 콜리스틴에 대해 번호 1066-17-7을 부여하였다. 유럽 약전에 따르면, 콜리스틴은 77% 초과의 폴리믹신 E1, E2, E3, E1i 및 E1-7MOA를 포함하나, 10% 미만의 적은 성분 폴리믹신 E3, E1-i 및 E1-MOA 각각을 포함해야 한다. 본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E"는 "콜리스틴"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E1"은 CAS no 7722-44-3을 갖는 화합물을 나타낸다. 폴리믹신 E1은 콜리스틴 A와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "폴리믹신 E2"는 CAS no 7239-48-7을 갖는 화합물을 나타낸다. 폴리믹신 E2는 콜리스틴 B와 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리믹신 B"는 CAS no.1405-20-5를 갖는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "설포메틸화 폴리믹신"은 L-DAB(또는 L-DBU) 잔기 상의 γ-아미노기에 부착된 적어도 하나의 설포메틸(-CH2S(O)2OR3)기를 포함하는 폴리믹신을 나타내며, 여기서 R3 라디칼은 H 또는 M 일 수 있고, M은 하나의 양성 전하를 함유하는 양이온성 종을 나타내는 1가 양이온이고, 이의 예는 Li+, Na+, K+, HmN(C1-4알킬)n +를 포함하나 이에 제한되지는 않고, m은 0-4이고, n은 0-4이고, 단, m+n은 4이다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "DAB"는 카르보닐 탄소에 인접한 탄소 원자(즉, α-탄소)가 L-입체형태로 지정된 입체화학을 갖는 2,4-디아미노부탄산으로부터 유래된 라디칼을 나타낸다. L-DAB는 대안적으로 L-DBU로 문헌에서 언급된다.
가장 일반적인 설포메틸화 폴리믹신은 CMS로 언급되나, 다른 설포메틸화 폴리믹신, 예를 들어, 설포메틸화 폴리믹신 B, 설포메틸화 폴리믹신 E1, 설포메틸화 폴리믹신 E2 등이 존재한다. 설포메틸화 폴리믹신은 또한 주제의 전체내용이 참조로서 포함되는 PCT 공개 출원 WO 2014/108469호(Xellia)에 개시되어 있다. 추가 폴리믹신은 주제의 전체내용이 참조로서 포함되는 US 2012/0316105호에 해당하는 PCT 공개 출원 WO 2012/168820호에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카트리지"는 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액의 보관에 적합한 용기를 의미한다.
본원에서 사용되는 오스몰랄농도와 관련된 용어 "mOsm/kg"은 kg 당 밀리오스몰을 의미한다.
본원에서 사용되는 혼탁도와 관련된 용어 "NTU"는 비탁법 혼탁도 단위를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "USP <번호>"는 미국 약전(USP 35, 2012년 5월 1일)에 기재된 바와 같은 구체적으로 넘버링된 단행본을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ph. Eur" 뒤의 지정된 숫자 코드는 유럽 약전(Eight Edition, Volume 1, 2013)을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "공칭 볼륨"은 카트리지 제조업체에 의해 지정된 볼륨을 지칭한다.
"pH"는 다른 온도를 특정하지 않는 한 25℃의 용액에서 수소 이온 활성에 대한 통상적인 측정 단위이다. 본 발명에 따른 카트리지 내의 수성 CMS 용액에 대한 적합한 pH 범위는 6-9, 예를 들어, 6.5-8.5이다. 본 발명에 따른 카트리지 내의 수성 CMS 용액에 대한 가장 바람직한 pH 범위는 6.0-7.0이다.
제 1
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의 설포메틸화 폴리믹신
을
포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 폐 투여 장치에 관한 것이다.
제 1 구체예의 제 1 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 80 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 1 구체예의 제 2 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 85 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 1 구체예의 제 3 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 90 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 1 구체예의 제 4 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 1 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 1 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 1 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 1 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 갖고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 1 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 1 구체예의 제 14 양태에서, 수용액은 500 내지 1300 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 15 양태에서, 수용액은 700 내지 1200 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 16 양태에서, 수용액은 900 내지 1200 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는다.
제 1 구체예의 제 17 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
제 2
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의
콜리스티메테이트
소듐을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 폐 투여 장치에 관한 것이다.
제 2 구체예의 제 1 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 200 mg A/mL의 범위이다.
제 2 구체예의 제 2 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 2 구체예의 제 3 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 85 내지 113 mg A/mL의 범위이다.
제 2 구체예의 제 4 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 2 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL, 및 상기 범위 내에 포함되는 모든 농도, 예를 들어, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 2 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 2 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 2 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 2 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 2 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 갖고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 2 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 2 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 2 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 2 구체예의 제 14 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg이다.
제 2 구체예의 제 15 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 2 구체예의 제 16 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 2 구체예의 제 17 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
수성 계량 흡입기(aMDI)는 환자에 의해 흡입되는 의약 소적의 짧은 폭발 형태로 특정 양의 약물을 폐로 전달하는 장치이다.
본원에 기재된 구체예에 따른 적합한 계량 흡입기 (MDI)는 흡입기의 작동으로 조정된다. 따라서, 투여는 장치의 각 작동마다 하나의 흡입을 포함한다. 장치의 작동은 당업계에 공지된 다양한 수단 예를 들어, 수동에 의해 또는 "호흡 센서"에 의해 촉발될 수 있다. 계량 흡입기가 호흡 센서의 사용에 의해 따라서 흡입에 의해서만 작동되는 경우, 조성물은 "호흡 작동된 흡입"에 의해 투여된다.
환자가 한 흡입을 수행하는 것과 동시에 계량 흡입기가 수동으로 작동되는 경우, 조성물은 "조정된 흡입"에 의해 투여된다.
aMDI로의 한번 흡입을 위한 전형적인 투여 수간은 수초이다. 이러한 동작은 요망되는 투약을 얻기 위해 여러 번 반복될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 가장 바람직한 aMDI는 4 내지 8 μm, 또는 평균 6 μm의 공기역학적 질량 평균 직경 (MMAD)을 갖는 단일분산 입자를 생성한다.
본 발명에 따른 조성물의 투여에 적합한 aMDI는 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액의 4 내지 8 미크론의 평균 직경의 분명하고 균일한 에어로졸 소적을 형성할 수 있다. PCT 공개 출원 WO 95/13860 (참조로서 통합된 US US 5,753,014에 상응)은 전형적으로 5 nm 내지 50 μm의 공극 크기를 갖는 공극이 제공된 멤브레인 필터를 기술한다. 4-8 μm의 공기역학적 질량 평균 직경을 갖는 에어로졸을 제공하는 크기의 공극을 갖는 상기 문헌에 기재된 멤브레인은 바람직하게는, 예를 들어, WO 2011/043712 (참조로서 통합된 US 2012/0216805에 상응)에 기재된 계량 흡입기와 같은 계량 흡입기에 위치한 분무 노즐 유닛에 사용되어 본 발명에 따른 고농도의 CMS 조성물을 투여할 수 있다.
제 3
구체예는
폐 시스템에서 박테리아 감염의 치료학적 또는
예방학적
처치에 사용하기 위한 설포메틸화 폴리믹신
을
70 내지
400 mg
A/mL 포함하는 수성 조성물 및/또는 수용액에 관한 것이며, 여기에서 용액은 폐 투여용이다.
제 1 구체예 또는 제 2 구체예의 수성 조성물의 에어로졸화에 의해, 폐 투여 방법이 또한 제공되었다.
본 발명의 폐 투여를 위한 방법에 대한 모든 구체예 및 양태는 제 3 구체예에 따른 의학적 용도를 위한 조성물 및/또는 수용액에 마찬가지로 적용가능하다.
제 4
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의 설포메틸화 폴리믹신
을
포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 흡입기를 작동시키고; 4 내지
8 ㎛의
공기역학적 질량 평균
직경을
갖는
소적
형태로 수용액을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 폐
투여를 필요로 하는
환자에서 폐 투여를 위한 방법에 관한 것이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 1 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 80 내지 200 mg A/mL의 범위이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 2 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 80 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 3 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 85 내지 113 mg A/mL의 범위이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 4 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL 및 상기 범위에 포함된 모든 농도 예컨대, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 가지며; USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않으며, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 14 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 15 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 16 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 17 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신은 콜리스티메테이트 소듐이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 18 양태에서, 분무 노즐 유닛은 레일리 분열(Rayleigh breakup)에 의해 소적을 제공한다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 19 양태에서, 분무 노즐 유닛은 1.5 내지 2.2 μm 직경의 오리피스를 갖는다.
특정 환자에서 폐 투여를 위한 방법에 대한 모든 구체예 및 양태는 의학 용도의 조성물 및/또는 수용액과 관련된 구체예 및 양태에서 환자 군으로서 마찬가지로 규정된다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 20 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 21 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스(Enterobacter aerogenes), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모나이에(Klebsiella pneumonaiae), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 이들의 조합이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 22 양태에서, 환자는 만성 폐질환으로 고통받고, 그람 음성 박테리아로 감염되고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 23 양태에서, 환자는 천식, 낭포성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지 확장증, 만성폐쇄폐병, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 만성 폐 질환을 앓고, 환자는 그람 음성 박테리아에 감염되고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이애, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 3 및 제 4 구체예의 제 24 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
제 5
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의
콜리스티메테이트
소듐을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 흡입기를 작동시키고; 4 내지
8 ㎛의
공기역학적 질량 평균
직경을
갖는
소적
형태로 수용액을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 폐
투여를 필요로 하는
환자에서 폐 투여를 위한 방법에 관한 것이다.
제 5 구체예의 제 1 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 200 mg A/mL의 범위이다.
제 5 구체예의 제 2 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 5 구체예의 제 3 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 85 내지 113 mg A/mL의 범위이다.
제 5 구체예의 제 4 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 5 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL, 및 상기 범위에 포함된 모든 농도 예컨대, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 5 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 5 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 5 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 5 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph.Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 5 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 가지며; USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 5 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP<1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않으며, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 5 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 5 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 5 구체예의 제 14 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg이다.
제 5 구체예의 제 15 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 5 구체예의 제 16 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 5 구체예의 제 17 양태에서, 분무 노즐 유닛은 레일리 분열에 의해 소적을 제공한다.
제 5 구체예의 제 18 양태에서, 분무 노즐 유닛은 1.5 내지 2.2 μm 직경의 오리피스를 갖는다.
제 5 구체예의 제 19 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된다.
제 5 구체예의 제 20 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염되고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 5 구체예의 제 21 양태에서, 환자는 만성 폐질환으로 고통받고, 그람 음성 박테리아로 감염되고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 5 구체예의 제 22 양태에서, 환자는 천식, 낭포성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지 확장증, 만성폐쇄폐병, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 만성 폐 질환을 앓고, 환자는 그람 음성 박테리아에 감염되고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이애, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 5 구체예의 제 23 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
제 6
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의
설포메틸화
폴리믹신을
포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 흡입기를 작동시키고; 5.5 내지 7.5 ㎛의 공기역학적 질량 평균
직경을
갖는
소적
형태로 수용액을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 폐
투여를 필요로 하는
환자에서 폐 투여를 위한 방법에 관한 것이다.
제 6 구체예의 제 1 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 80 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 6 구체예의 제 2 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 85 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 6 구체예의 제 3 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 90 내지 150 mg A/mL의 범위이다.
제 6 구체예의 제 4 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 6 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL 및 상기 범위에 포함된 모든 농도 예컨대, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 6 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 6 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 6 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 6 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph.Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 6 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP<1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 가지며; USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 6 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않으며, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 6 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 6 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 6 구체예의 제 14 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg이다.
제 6 구체예의 제 15 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 6 구체예의 제 16 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 6 구체예의 제 17 양태에서, 설포메틸화 폴리믹신은 콜리스티메테이트 소듐이다.
제 6 구체예의 제 18 양태에서, 분무 노즐 유닛은 레일리 분열에 의해 소적을 제공한다.
제 6 구체예의 제 19 양태에서, 분무 노즐 유닛은 1.5 내지 2.2 μm 직경의 오리피스를 갖는다.
제 6 구체예의 제 20 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이다.
제 6 구체예의 제 21 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 6 구체예의 제 22 양태에서, 환자는 만성 폐질환으로 고통받고, 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 6 구체예의 제 23 양태에서, 환자는 천식, 낭포성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지 확장증, 만성폐쇄폐병, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 만성 폐 질환을 앓고, 환자는 그람 음성 박테리아에 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이애, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 6 구체예의 제 24 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
제 7
구체예는
70 내지
400 mg
A/mL의
콜리스티메테이트
소듐을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 흡입기를 작동시키고; 5.5 내지 7.5 ㎛의 공기역학적 질량 평균
직경을
갖는
소적
형태의 수용액을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 폐
투여를 필요로 하는
환자에서 폐 투여를 위한 방법에 관한 것이다.
제 7 구체예의 제 1 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 200 mg A/mL의 범위이다.
제 7 구체예의 제 2 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 80 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 7 구체예의 제 3 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 85 내지 113 mg A/mL의 범위이다.
제 7 구체예의 제 4 양태에서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도는 100 내지 120 mg A/mL의 범위이다.
제 7 구체예의 제 5 양태에서, 수용액은 90 내지 120 mg A/mL 및, 상기 범위에 포함된 모든 농도 예컨대, 90 mg A/mL, 94 mg A/mL, 95 mg A/mL, 100 mg A/mL, 110 mg A/mL, 112.5 mg A/mL, 115 mg A/mL 및 120 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함한다.
제 7 구체예의 제 6 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 함유한다.
제 7 구체예의 제 7 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않는다.
제 7 구체예의 제 8 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖는다.
제 7 구체예의 제 9 양태에서, 수용액은 Ph.Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 7 구체예의 제 10 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 양의 외래 물질을 가지며; USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 7 구체예의 제 11 양태에서, 수용액은 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않으며, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 가지며; Ph.Eur.2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다.
제 7 구체예의 제 12 양태에서, 수용액의 pH는 6 내지 8이다.
제 7 구체예의 제 13 양태에서, 카트리지의 공칭 볼륨은 1.0 또는 0.5 mL이다.
제 7 구체예의 제 14 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg이다.
제 7 구체예의 제 15 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 7 구체예의 제 16 양태에서, 수용액의 오스몰랄농도는 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg이다.
제 7 구체예의 제 17 양태에서, 분무 노즐 유닛은 레일리 분열에 의해 소적을 제공한다.
제 7 구체예의 제 18 양태에서, 분무 노즐 유닛은 1.5 내지 2.2 μm 직경의 오리피스를 갖는다.
제 7 구체예의 제 19 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이다.
제 7 구체예의 제 20 양태에서, 환자는 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 7 구체예의 제 21 양태에서, 환자는 만성 폐질환으로 고통받고, 그람 음성 박테리아로 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이에, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 7 구체예의 제 22 양태에서, 환자는 천식, 낭포성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지 확장증, 만성폐쇄폐병, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 만성 폐 질환을 앓고, 환자는 그람 음성 박테리아에 감염된 환자이고, 그람 음성 박테리아는 엔테로박터 애로제네스, 에스체리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모나이애, 슈도모나스 애루기노사 또는 이들의 조합이다.
제 7 구체예의 제 23 양태에서, 장치는 가압 용기를 추가로 포함한다.
제 4, 제 5, 제 6 및 제 7 구체예 및 이들 구체예의 양태 중 적어도 하나의 양태와 관련하여, 작동은 (i) 호흡 센서의 사용에 의해 따라서 "호흡 작동 흡입"에 의해 달성되거나 (ii) 환자가 한번 흡입을 수행하는 것과 동시에 수동으로, 따라서 "조정된 흡입"에 의해 작동될 수 있다.
체는 노즐의 막힘을 완화시키거나 방지하기 위해 도입될 수 있다. 예를 들어, 1μm 체는 수성 설포메틸화 폴리믹신 용액 또는 콜리스티메테이트 소듐 용액에 존재하는 입자가 시간에 따라 흡입기의 성능을 감소시키는 것을 막을 것이다. 감소된 온도 또안 사용 중에 막힘을 감소시킬 수 있다. 제 1 또는 제 2 구체예에 따른 장치가 투여되는 투약 예를 들어, 오전 투여와 오후 투여 사이에 보관될 경우, 보관 온도는 바람직하게는, 20℃ 미만일 것이다. 막힘 문제와 관련하여, 2-8℃의 보관 온도가 더욱 선호될 수 있다.
수용액 중 CMS의 분해에 대한 문제에 대한 별개의 기술적 해법은 혼합시 20 내지 75 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함하는 수용액을 제공하는, 수성 희석제 및 콜리스티메테이트 소듐 분말을 함유하는 2-챔버 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는, 폐 투여 장치와 관련된다. 이러한 2-챔버 카트리지는 US5549561 또는 US2011/0094188에 기재된 바와 같이 제작될 수 있다.
실시예
예로 제한하는 것은 아니지만, 하기 실시예는 본원에 개시된 주제의 더 나은 이해를 돕는 역할을 한다.
실시예 1
3개의 상이한 농도(37.5 mg A/mL, 75 mg A/mL, 및 112.5 mg A/mL)로 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 3개의 수용액을 1주의 기간에 걸쳐 기밀 용기에 보관하였다.
HPLC-크로마토그래피 프로파일(데이터는 제시하지 않음)은 37.5 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수성 조성물에서 분해를 나타내었으나, 75 mg A/mL의 CMS 또는 112.5 mg A/mL의 CMS를 포함하는 수용액 중에서 유의한 분해가 없음을 나타냈다.
외관, 외래 물질(USP <1>, 가시 입자("VP")의 존재는 미준수임), 용액의 투명도(USP <1>, 투명도의 결핍은 미준수를 발생시킴), 눈에 보이지 않는 입자의 수(≤ 10μm 및 ≤ 25μm 둘 모두, USP <788>), pH(USP <791>), 오스몰랄농도(USP <785>), 및 혼탁도(Ph. Eur. 2.2.1)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 조성물의 여러 파라미터를 온도(5℃(데이터는 제시하지 않음), 25℃, 30℃, 및 40℃)에서 언급된 기간에 걸쳐 관찰하였다. 이들 관찰의 결과는 표 2에 제시된다.
표 2.
이러한 데이터로부터, 80 mg A/mL 미만의 CMS의 농도를 갖는 수용액이 허용되지 않는 양의 외래 물질, 투명도 및/또는 혼탁도를 나타내었고, 따라서, 예를 들어, 비경구, 비강 및 흡입 용액과 관련하여 사용 준비된 조성물로서 장기간의 보관에 적합하지 않을 수 있음을 알 수 있다. 이는 허용 가능한 양의 외래 물질, 투명도 및 혼탁도를 나타낸, 예를 들어, 80 mg A/mL 또는 그 초과의 CMS의 더 높은 농도를 갖는 수용액과 대조될 것이다. 안정성 연구는 3개월의 기간에 달하였다. 이들 연구의 결과(25℃)는 표 3에 요약되어 있다.
표 3.
이러한 표의 결과는 75 mg A/mL 미만의 CMS의 농도를 갖는 수용액이 사용 준비된 조성물로서의 장기간 보관에 적합하지 않을 수 있으나, 80 mg A/mL CMS 초과 농도를 갖는 수용액은 사용 준비된 조성물로서의 장기간 보관에 적합할 수 있고, 따라서, 비경구, 비강, 흡입 적용에 적합한 카트리지에서 사용될 수 있음을 확증한다.
상기 언급된 바와 같이, Coly-Mycin® M Parenteral 약물 생성물에 대한 패키지 삽입물에는 "비경구 약물 생성물은 용액 및 용기가 허용될 때마다 언제라도 투여 전에 미립자 물질 및 변색에 대해 시각적으로 검사되어야 한다" 및 "이들 상태가 관찰되는 경우, 생성물은 사용되지 않아야 한다"고 언급되어 있다.
따라서, 예기치 않고 놀랍게도, 본원에 기재된 구체예의 결과는 수용액이 USP <1>에 의해 결정시 가시 입자를 함유하지 않고, USP <1>에 의해 결정시 허용 가능한 투명도를 갖고, Ph. Eur. 2.2.1에 의해 결정시 3 NTU 이하의 혼탁도를 갖는다는 점이다.
실시예 2
94 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 수용액을 상이한 온도(5℃, 25℃, 30℃, 및 40℃)에서 1개월 동안 기밀 용기에서 보관하였다. HPLC-크로마토그래피 프로파일(데이터는 제시하지 않음)은 유의한 변화를 나타내지 않았다. 상기 언급된 조성물의 여러 파라미터를 1개월의 기간에 걸쳐 관찰하였고, 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4.
이러한 표의 결과는 80 mg A/mL 또는 그 초과의 CMS의 농도를 갖는 조성물이 사용 준비된 조성물로서 장기간 보관에 적합할 수 있음을 확증한다. 112 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐(CMS)을 포함하는 수용액에 대한 관찰(데이터는 제시하지 않음)은 80 mg A/mL 초과의 CMS의 농도를 갖는 조성물이 사용 준비된 조성물로서 장기간 보관에 적합할 수 있음을 확증한다.
실시예
3
다양한 농도의 CMS를 포함하는 조성물에 대한 점도 값을 25℃에서 측정하였고, 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5.
플로팅된 점도(η) 값 대 농도(c) 값은 우수한 일치(R2 = 0.9901)를 갖는 이차 관계(η = Ac2 + Bc +C)를 나타내었고, 여기서 A = 0.0002, B = 0.0003, 및 C = 0.9642이다.
상기 제시된 함수 관계에 비추어, 첫번째 및 두번째 구체예의 추가 양태는 상기 언급된 이차 표현에 의해 결정된 점도 값을 갖는 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 조성물이다.
실시예 4 및 5는 2개의 CMS 조성물이 차세대 임팩터 (NGI)에서 어떻게 평가되었는지를 보여준다. 하나는 20% w/v CMS (85 mg A/mL)이며, 다른 하나는 26.4 w/v CMS (112.5 mg A/mL)이었다. 둘 모두는 우수한 분무를 전달하였으며, 폐 관련 감염의 흡입 치료에 유용할 것이다. 평가에 사용된 기류는 15 L/min이었다. MMAD는 대략 6.5 내지 8 미크론으로 다양할 수 있으며, 미립자 질량(Fine Particle Mass)은 흡입당 대략 약 4 내지 6 mg CMS (50 마이크로 리터)이다. FPM은 잠재적으로 폐에 도달할 수 있는 에어로졸의 분율인 것으로 간주된다. 이는 폐에 축적될 수 있는 분율이다; 일반적으로 스테이지 2-7. 치료는 1 내지 10회 흡입중 임의의 흡입으로서, 하루에 1 내지 2회로 이루어질 수 있다. NGI 평가는 수성 계량 흡입기가 바람직한 흡입 장치이며 고농도 CMS 용액에 대해 바람직한 용기를 사용할 수 있는 유일한 유형의 장치임을 명백히 보여준다. 용액을 사용함으로 인한 잠재적인 이점은 일반적으로 기침을 유발하는 건조 분말의 흡입에 비해 흡입 용액의 더욱 우수한 관용성이다. NGI 측정에서 표준 인후를 모의하는 범용 도입 포트 (Universal Induction Port: UPI)를 사용한 기능 검사 평가 (FAT)가 이용되었다. NGI는 7 스테이지와 마이크로-오리피스 콜렉터 (MOC)를 갖는다. 60 L/Min의 체적 유량에서, 스테이지 1 내지 7 동안 컷오프 지점은 각각 8.06, 4.46, 2.82, 1.66, 0.94, 0.55 및 0.34 미크론이다. 분 당 15 리터에서 약간 상이하다.
실시예
4
1.8 μm의 오리피스 직경을 가지며 35 bar 파워팩을 갖는 분무 노즐 유닛을 포함하는 수성 계량 흡입기에 의해 20% w/v (85 mg A/mL) 콜리스티메테이트 소듐 (CMS)을 포함하는 수용액을 에어로졸화시켰다. 기류는 15 L/min이었다.
실시예 4 조성물의 구간 플롯은 도 1에 도시된다. 거기에서, 조성물에 대한 MMAD는 관련된 실험 변량을 갖는 6.6 μm임을 알 수 있다. 범용 도입 포트 ("UIP")를 포함하는 스테이지 당 전달된 실시예 4 조성물의 질량은 도 2에 예시된다. 각 스테이지 동안 전달된 양은 하기 표에 제시되어 있다.
이러한 데이터로부터, CMS의 최대량이 세번째 스테이지에서 전달됨을 알 수 있다. 실시예 4 조성물에 대한 누적 질량 (%) 대 공기역학적 직경 (μm) 의 산점도가 도 3에 도시되어 있다.
실시예
5:
1.9 μm의 오리피스 직경을 가지며 각각 43.8 bar 파워팩 및 34.5 bar 파워팩을 갖는 분무 노즐 유닛을 포함하는 2개의 상이한 수성 계량 흡입기에 의해 26% w/v (112.5 mg A/mL) 콜리스티메테이트 소듐 (CMS)을 포함하는 수용액을 에어로졸화시켰다. 기류는 15 L/min이었다.
2개의 상이한 압력하의 실시예 5 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯이 도 4에 도시되어 있다.
실시예 5 조성물에 대한 2가지의 개별 압력에 대한 UIP (%)의 구간 플롯은 도 5에 도시되어 있다.
2개 압력에 있어서 스테이지 당 실시예 5 조성물의 질량은 도 6에 도시되어 있다.
2개의 상이한 압력하에 실시예 5 조성물에 대한 누적 질량(%) 대 공기역학적 직경의 산점도가 도 7에 도시되어 있다.
실시예
6:
1.8 μm의 오리피스 직경, 38 bar 파워팩 및 2μm 체를 갖는 분무 노즐 유닛을 포함하는 수성 계량 흡입기에 의해 85 mg A/ml 및 94 mg A/ml 콜리스티메테이트 소듐 (CMS)을 포함하는 2개의 수용액을 에어로졸화시켰다.
작동 시간, 마우스 피스 침착, 미립자 분율 등을 하기 표에 나타낸 바와 같이 측정하였다:
85 mg A/ml CMS:
94 mg A/ml CMS:
2개의 상이한 유량에서 실시예 6 조성물의 공기역학적 질량 평균 직경 (μm)의 구간 플롯이 도 8에 도시되어 있다.
실시예
7:
1.9 μm의 오리피스 직경, 약 38 bar 파워팩 및 2μm 체를 갖는 분무 노즐 유닛을 포함하는 수성 계량 흡입기에 의해 94 mg A/ml 콜리스티메테이트 소듐 (CMS)을 포함하는 수용액을 에어로졸화시켰다. 작동 시간, 마우스피스 침착, 미세 입자 분율 등은 하기 표에 나타낸 바와 같이 10회 작동 이어서, 대략 17시간의 보관한 다음 10회 작동 후에 측정하였다.
도 9는 작동 시간이 장치 번호 4의 사용 동안 및 실온에서 17시간 동안 보관 후 어떻게 증가했는지를 보여준다. 도 10은 장치 번호 3 및 4의 사용 동안 MMAD를 보여준다. 도 11은 사용 동안 FPF를 보여준다.
충분하고 완전한 기재가 본원에 포함되어 있다고 생각되나, 상기 언급된 USP 및 Ph. Eur. 단행본을 포함하는 특정 특허 및 비-특허 참고문헌이 특정한 본질적 주제를 포함할 수 있다. 이들 특허 및 비-특허 참고문헌이 본질적 주제를 기재하는 한, 이들 참고문헌은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 포함된 주제의 의미는 본원에 개시된 주제의 의미에 종속되는 것이 이해된다.
Claims (32)
- 분무 노즐 유닛 및
80 내지 120 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액을 함유하는 카트리지를 포함하는 폐 투여 장치로서,
설포메틸화 폴리믹신이 콜리스티메테이트 소듐인 폐 투여 장치. - 제 1항에 있어서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도가 85 내지 113 mg A/mL 범위인 장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용액의 pH가 6 내지 8인 장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 카트리지의 공칭 볼륨이 0.5-1.5mL인 장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg인 장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg인 장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg인 장치.
- 폐 시스템에서 박테리아 감염의 치료학적 또는 예방학적 처치에 사용하기 위한 80 내지 120 mg A/mL의 설포메틸화 폴리믹신을 포함하는 수용액으로서, 수용액이 폐 투여를 위한 것이고, 설포메틸화 폴리믹신이 콜리스티메테이트 소듐인 수용액.
- 제 8항에 있어서, 설포메틸화 폴리믹신의 농도가 90 내지 113 mg A/mL의 범위인 수용액.
- 제 8항에 있어서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도가 90 내지 110 mg A/mL의 범위인 수용액.
- 제 8항에 있어서, 콜리스티메테이트 소듐의 농도가 90 내지 100 mg A/mL의 범위인 수용액.
- 제 8항에 있어서, 수용액의 pH가 6 내지 8인 수용액.
- 제 8항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 카트리지에 함유되고 카트리지의 공칭 볼륨이 0.5-1.5 mL인 수용액.
- 제 8항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 500 mOsm/kg 내지 1300 mOsm/kg인 수용액.
- 제 8항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 700 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg인 수용액.
- 제 8항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액의 오스몰랄농도가 900 mOsm/kg 내지 1200 mOsm/kg인 수용액.
- 제 8항에 있어서, 폐 투여가
수용액을 함유하는 카트리지 및 분무 노즐 유닛을 포함하는 흡입기를 작동시키고;
4 내지 8 μm의 공기역학적 질량 평균 직경을 갖는 소적 형태로 수용액을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수용액. - 제 17항에 있어서, 소적의 공기역학적 질량 평균 직경이 5.5 내지 7.5 μm인 수용액.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 분무 노즐 유닛이 1.5 내지 2.2 μm 직경의 오리피스를 갖는 수용액.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 환자가 그람 음성 박테리아로 감염된 환자인 수용액.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 수용액이 85 내지 113 mg A/mL의 콜리스티메테이트 소듐을 포함하는 수용액.
- 제 20항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 엔테로박터 애로제네스(Enterobacter aerogenes), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모나이에(Klebsiella pneumonaiae), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 또는 이의 조합인 수용액.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 환자가 만성 폐 질환을 앓는 환자인 수용액.
- 제 23항에 있어서, 만성 폐 질환이 천식, 낭성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지확장증, 만성폐쇄폐병, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 수용액.
- 제 8항에 있어서, 폐 투여가
1.7-2.0 μm의 오리피스 직경을 갖는 분무 노즐 유닛 및 수용액을 함유하는 카트리지를 포함하는 흡입기를 작동시키고;
15-20 L/min 기류로 4 내지 8 μm의 공기역학적 질량 평균 직경을 갖는 소적의 형태로 수용액을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수용액. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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