CN106999542A - 吸入装置 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种肺部给药装置，包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒，以及磺甲基化多粘菌素在需要其的患者中用于肺部给药的装置中的用途。

Description

吸入装置
技术领域
本文公开了一种肺部给药装置，包括喷嘴单元和含有容纳70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒，以及它在需要其的患者中用于肺部给药的治疗中的用途。
背景技术
细菌性肺部感染是一个主要问题，并且可能会危及患有诸如哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张和慢性阻塞性肺病的慢性肺病的患者的生命。
粘菌素是由多粘芽孢杆菌变种粘菌素(Bacillus polymyxa var.colistinus)产生的多组分多粘菌素抗生素，其可用于治疗由诸如像绿脓杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)或肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的革兰氏阴性菌引起的严重细菌性肺部感染。多粘菌素E1和多粘菌素E2是粘菌素的主要成分。
当粘菌素被磺甲基化时，可获得多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)。为了成为有效的抗微生物剂，需要水解CMS的磺甲基基团，从而释放游离氨基。因此，CMS被认为是粘菌素的前药。所接受的共识是，在水溶液中，CMS自发水解并形成磺甲基化的粘菌素衍生物和可能的粘菌素的复杂混合物。人们普遍认为，CMS药物产品不应含有一定量的被认为在体内有效的粘菌素，因为粘菌素的给药产生观察到的毒性。
M Parenteral是一种批准用于注射的含有CMS的药物。标签指示，“在溶液和容器允许的情况下，在给药前应对胃肠外药品进行颗粒物质和变色的视觉检查。如果观察到这些状况，则不应使用该产品。[...]含有多粘菌素E甲磺酸钠的任何最终静脉输注溶液应新鲜制备并使用不超过24小时”。
Promixin是一种批准用于吸入的含有CMS的药物。标签指示，“溶液应在复原后立即使用(见第4.2节)。治疗后必须丢弃残留在雾化器中的任何未使用的溶液”。
在与吸入陈化的CMS溶液相关的CF患者死亡后，2007年发布的FDA警告声明“将多粘菌素甲磺酸盐预混合到水溶液中并将其储存超过24小时导致溶液中粘菌素浓度增加，增加了肺毒性的可能性。[…]在水溶液中，多粘菌素甲磺酸盐经历自发水解以形成粘菌素”。
现在已经发现，即使在室温下，包含高浓度的磺甲基化多粘菌素的水溶液表现出适合长期稳定性的物理化学性质。因此，它可用于肺部给药装置，其可用于人类的前述治疗应用。
发明内容
本文公开了一种肺部给药装置，包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒，以及它在通过肺部给药治疗性或预防性治疗肺部系统的细菌感染中的用途。
附图说明
图1.实例4组合物的质量中值空气动力学直径(μm)的区间图。
图2.包括通用感应端口(“UIP”)在每个阶段递送的实例4组合物的质量。
图3.实例4组合物的累积质量(％)与空气动力学直径的散点图。
图4.在两个不同压力下实例5组合物的质量中值空气动力学直径(μm)的区间图。
图5.在两个不同压力下实例5组合物的两个单独压力的UIP(％)的区间图。
图6.在两个不同压力下实例5组合物的累积质量(％)与空气动力学直径的散点图。
图7.在两个不同压力下实例5组合物的累积质量(％)与空气动力学直径的散点图。
图8.在两个不同压力下实例6组合物的质量中值空气动力学直径(μm)的区间图。
图9.在10次致动，随后在室温下储存17小时，然后另外10次致动期间4号装置的致动时间的时间序列图。从实例7中公开的实验中采集的数据。
图10在室温下储存17小时之前和之后的3号装置和4号装置的MMAD的单值图。从实例7中公开的实验中采集的数据。
图11.在室温下储存17小时之前和之后的3号装置和4号装置的细颗粒分数(FPF)11微米的单值图。从实例7中公开的实验中采集的数据。
图12.在室温下储存17小时之前和之后的3号装置和4号装置的每阶段质量分布。从实例7中公开的实验中采集的数据。
具体实施方式
定义
如本文所用，短语“一(a)”或“一个(an)”实体是指该实体中的一个或多个；例如，一化合物(a compound)是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一(a)(或一个(an))”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
本文关于物理化学性质、时间、温度、浓度、粒径等所用的数字被理解为表示测量值，因此不应被严格地解释为绝对的，而应被解释为考虑实验误差和舍入。例如，基于例如玻璃温度计、数字温度计等的用于测量温度的仪器，2℃的温度值被理解为具有一定程度的偏差。此外，1.6℃的测量温度当向上舍入时，将相当于2℃的温度值。
如本文所用，术语“色谱图”是指通过能够分离或显示CMS中存在的至少50个峰的方法获得的HPLC色谱图。这种方法可在WO 2014/195405中获悉。
术语“色谱图中没有显著变化”是指包括其中相对峰强度相对稳定的色谱图，例如，变化小于5％，或更优选地小于2％。
如本文所用，术语“物理化学性质”是指作为物理化学性质的量度的参数，例如像显微镜下可见的颗粒、可见颗粒数、颜色、透明度、pH、渗透压、浊度或粘度。
每体积的粘菌素基活性与按国际单位/mL(IU/mL)测量的溶液的所得抗菌活性之间的近似关系在下表1中示出。CMS的活性取决于测定的效力和含水量。
表1.
粘菌素基活性/ml(mg A/ml) 百万国际单位/ml(MIU/ml)
0.4 0.0125
37.5 1.125
75 2.25
112.5 3.375
150 4.5
术语“粘菌素基活性”在本文中可替代地称为“A”。
根据自2013年1月起的FDA批准的Coly-Mycin M标签，在含有150mg的粘菌素基活性的小瓶中提供多粘菌素E甲磺酸钠。应用2mL无菌注射用水将小瓶复水(reconstitute)，以提供浓度相当于75mg/mL的粘菌素基活性的多粘菌素E甲磺酸钠。在本公开中，我们认为这样的溶液含有75mgA/mL的CMS。将3.0MIU的CMS溶于1.0ml的水中将提供100mg A/mL的CMS。将2.8MIU的CMS溶于1.0ml的水将提供94mg A/mL的CMS。
如本文所用，术语“水溶液”是指其中水是要素(或优势)溶剂的溶液。用于磺甲基化的多粘菌素的合适的水溶液包括但不限于注射用水(WFI)、超纯水、0.9％盐水溶液和0.45％盐水溶液。
如本文所述的术语“CMS”是指包含磺甲基化多粘菌素E1和磺甲基化多粘菌素E2的组合物。化学文摘登记处(CAS)针对CMS指定这种组合物为编号8068-28-8。通常，CMS被认为是磺甲基化粘菌素的混合物。
本文所述的术语“粘菌素”是指包含多粘菌素E1和多粘菌素E2的组合物。化学文摘针对粘菌素指定编号1066-17-7。根据欧洲药典，粘菌素应包含大于77％的多粘菌素E1、E2、E3、E1i和E1-7MOA的，但各个次要成分多粘菌素E3、E1-i和E1-MOA少于10％。本文所述的术语“多粘菌素E”与“粘菌素”可互换使用。
本文所述的术语“多粘菌素E1”是指具有CAS号7722-44-3的化合物。多粘菌素E1与粘菌素A可互换使用。
本文所述的术语“多粘菌素E2”是指具有CAS号7239-48-7的化合物。多粘菌素E2与粘菌素B可互换使用。
本文所述的术语“多粘菌素B”是指具有CAS号1405-20-5的化合物。
如本文所用，术语“磺甲基化多粘菌素”是指包含至少一个与L-DAB(或L-DBU)残基上的γ-氨基连接的磺甲基(-CH2S(O)2OR3)的多粘菌素，其R3基团可以是H或M，其中M是单价阳离子，其是指含有单个正电荷的阳离子物种，其实例包括但不限于Li+、Na+、K+、HmN(C1-4烷基)n +，其中m为0-4且n为0-4，条件是m+n＝4。
本文所述的术语“DAB”是指衍生自2,4-二氨基丁酸的基团，其中与羰基碳(即，α-碳)相邻的碳原子具有指定为L构型的立体化学。L-DAB在文献中被替代地称为L-DBU。
最常见的磺甲基化多粘菌素称为CMS，但存在其他磺甲基化多粘菌素，例如磺甲基化多粘菌素B、磺甲基化多粘菌素E1、磺甲基化多粘菌素E2等。磺酰化多粘菌素也在PCT公开申请WO 2014/108469(Xellia)中公开，其主题以其全部内容通过引用并入。在PCT公开申请WO 2012/168820中描述了另外的多粘菌素，其相应于US 2012/0316105，其主题以其全部内容通过引用并入。
如本文所用，术语“药筒”是指适于储存包含磺甲基化多粘菌素的水溶液的容器。
如本文所用，与渗透压相关的术语“mOsm/kg”是指毫渗摩尔每千克。
如本文所用，与浊度相关的术语“NTU”是指比浊法浊度单位(NephelometricTurbidity Units)。
如本文所用，术语“USP<编号>”是指如在美国药典(USP 35，2012年5月1日)中描述的具体编号专论。
如本文所用，术语“Ph.Eur.”之后是指定数字代码，是指欧洲药典，第八版，第一卷，2013年。
如本文所用，术语“标称容积”是指由药筒制造商规定的体积。
除非另外指定温度，否则“pH”是在25℃溶液中氢离子活度的常规测量单位。根据本发明的药筒中的CMS水溶液的合适的pH范围是6-9，例如6.5-8.5。根据本发明的药筒中的CMS水溶液的最优选的pH范围为6.0-7.0。
第一实施方式涉及肺部给药装置，包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒。
在第一实施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从80至150mg A/mL的范围内。
在第一实施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从85至150mg A/mL的范围内。
在第一实施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从90至150mg A/mL的范围内。
在第一实施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从100至120mg A/mL的范围内。
在第一实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mg A/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mgA/mL、110mg A/mL、112.5mg A/mL、115mg A/mL和120mg A/mL。
在第一实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第一实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第一实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第一实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第一实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第一实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第一实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第一实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第一实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第一实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第一实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第一实施方式的第十七方面中，该装置还包括加压容器。
第二实施方式涉及肺部给药装置，包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL多粘菌素E甲磺酸钠的水溶液的药筒。
在第二实施方式的第一方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至200mg A/mL的范围内。
在第二实施方式的第二方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至120mg A/mL的范围内。
在第二实施方式的第三方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从85至113mg A/mL的范围内。
在第二实施方式的第四方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从100至120mg A/mL的范围内。
在第二实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mgA/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mgA/mL、110mg A/mL、112.5mgA/mL、115mg A/mL和120mg A/mL。
在第二实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第二实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第二实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第二实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第二实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第二实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第二实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第二实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第二实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第二实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第二实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第二实施方式的第十七方面中，该装置还包括加压容器。
水性计量剂量吸入器(aMDI)是一种以被患者吸入的药物小滴的短脉冲形式将特定量的药物递送到肺的装置。
根据本文公开的实施方式适合的计量剂量吸入器(MDI)与吸入器的致动协调。因此，给药包括用于装置的每次致动的一次吸入。装置的致动可通过本领域已知的各种手段来触发，例如手动或通过“呼吸传感器”。当通过使用呼吸传感器并因此仅通过吸入致动计量剂量吸入器时，通过“呼吸致动吸入”给予组合物。
当与患者进行一次吸入同时手动致动计量剂量吸入器时，通过“协调吸入”给予组合物。
用aMDI进行一次吸入的典型给药时间为几秒钟。可重复几次该操作以获得期望的剂量。用于本发明的最优选的aMDI产生具有从4至8μm或平均6μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)的单分散颗粒。
适于给予根据本发明的组合物的aMDI能够形成包含磺甲基化多粘菌素的水溶液的平均直径在4至8微米之间的不均匀和均匀的气雾剂小滴。PCT公开的申请WO 95/13860(其相应于US 5,753,014，通过引用并入)描述了装备有具有通常在5nm和50μm之间的孔径的孔的膜过滤器。其中公开的膜具有提供具有4-8μm的质量中值空气动力学直径的气雾剂的尺寸的孔可优选地用于放置在计量剂量吸入器中的喷嘴单元中，例如像，在WO 2011/043712(其相应于US 2012/0216805，通过引用并入)中公开的计量剂量吸入器，以给予根据本发明的高度浓缩的CMS组合物。
第三实施方式涉及用于治疗性或预防性治疗肺部系统的细菌感染的包含70-400mg A/mL磺甲基化多粘菌素的水性组合物和/或水溶液，其中所述溶液用于肺部给药。
通过第一实施方式或第二实施方式的水性组合物的雾化，还提供了肺部给药的方法。
关于本发明的肺部给药的方法的每个实施方式和方面同样可应用于根据第三实施方式的用于医疗用途的组合物和/或水溶液。
第四实施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部给药的方法，其包括：致动包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒的吸入器；并以具有从4至8μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向患者给予水溶液。
在第三和第四实施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从80至200mgA/mL的范围内。
在第三和第四实施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从80至120mgA/mL的范围内。
在第三和第四实施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从85至113mgA/mL的范围内。
在第三和第四实施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从100至120mgA/mL的范围内。
在第三和第四实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mg A/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mg A/mL、110mg A/mL、112.5mg A/mL、115mg A/mL。
在第三和第四实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第三和第四实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第三和第四实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第三和第四实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第三和第四实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第三和第四实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第三和第四实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第三和第四实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第三和第四实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第三和第四实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第三和第四实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第三和第四实施方式的第十七方面中，磺甲基化多粘菌素是多粘菌素E甲磺酸钠。
在第三和第四实施方式的第十八方面中，喷嘴单元通过瑞利破碎(Rayleighbreakup)提供小滴。
在第三和第四实施方式的第十九方面中，喷嘴单元具有从1.5至2.2μm的直径的孔。
关于用于特定患者的肺部给药方法的每个实施方式和方面同样地被定义为与用于医疗用途的组合物和/或水溶液有关的实施方式和方面的患者组。
在第三和第四实施方式的第二十方面中，患者感染有革兰氏阴性菌。
在第三和第四实施方式的第二十一方面中，患者感染有革兰氏阴性菌且革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第三和第四实施方式的第二十二方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革兰氏阴性菌，且革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第三和第四实施方式的第二十三方面中，患者患有选自哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病或其组合的慢性肺病，并且患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第三和第四实施方式的第二十四方面中，该装置还包括加压容器。
第五实施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部给药的方法，其包括：致动包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠的水溶液的药筒的吸入器；并以具有从4至8μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向患者给予水溶液。
在第五实施方式的第一方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至200mg A/mL的范围内。
在第五实施方式的第二方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至120mg A/mL的范围内。
在第五实施方式的第三方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从85至113mg A/mL的范围内。
在第五实施方式的第四方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从100至120mg A/mL的范围内。
在第五实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mg A/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mgA/mL、110mg A/mL、112.5mg A/mL、115mg A/mL和120mg A/mL。
在第五实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第五实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第五实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第五实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第五实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第五实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第五实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第五实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第五实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第五实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第五实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第五实施方式的第十七方面中，喷嘴单元通过瑞利破碎提供小滴。
在第五实施方式的第十八方面中，喷嘴单元具有从1.5至2.2μm的直径的孔。
在第五实施方式的第十九方面中，患者感染有革兰氏阴性菌。
在第五实施方式的第二十方面中，患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第五实施方式的第二十一方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革兰氏阴性菌，且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第五实施方式的第二十二方面中，患者患有选自哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病或其组合的慢性肺病，并且患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第五实施方式的第二十三方面中，该装置还包括加压容器。
第六实施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部给药的方法，其包括：致动包括喷嘴单元和容纳含有70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒的吸入器；并以具有从5.5至7.5μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向患者给予水溶液。
在第六实施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从80至150mg A/mL的范围内。
在第六实施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从85至150mg A/mL的范围内。
在第六实施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从90至150mg A/mL的范围内。
在第六实施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的浓度在从100至120mg A/mL的范围内。
在第六实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mg A/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mgA/mL、110mg A/mL、112.5mg A/mL、115mg A/mL和120mg A/mL。
在第六实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第六实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第六实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第六实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第六实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第六实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第六实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第六实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第六实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第六实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第六实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第六实施方式的第十七方面中，磺甲基化多粘菌素是多粘菌素E甲磺酸钠。
在第六实施方式的第十八方面中，喷嘴单元通过瑞利破碎提供小滴。
在第六实施方式的第十九方面中，喷嘴单元具有从1.5至2.2μm的直径的孔。
在第六实施方式的第二十方面中，患者感染有革兰氏阴性菌。
在第六实施方式的第二十一方面中，患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第六实施方式的第二十二方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革兰氏阴性菌，且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第六实施方式的第二十三方面中，患者患有选自哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病或其组合的慢性肺病，并且患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第六实施方式的第二十四方面中，该装置还包括加压容器。
第七实施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部给药的方法，其包括：致动包括喷嘴单元的吸入器和容纳含有70至400mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠的水溶液的药筒；并以具有从5.5至7.5μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向患者给予水溶液。
在第七实施方式的第一方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至200mg A/mL的范围内。
在第七实施方式的第二方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至120mg A/mL的范围内。
在第七实施方式的第三方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从85至113mg A/mL的范围内。
在第七实施方式的第四方面中，多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从100至120mg A/mL的范围内。
在第七实施方式的第五方面中，水溶液包含从90至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠，并且包括在所述范围内的所有浓度，例如，90mg A/mL、94mg A/mL、95mg A/mL、100mgA/mL、110mg A/mL、112.5mg A/mL、115mg A/mL和120mg A/mL。
在第七实施方式的第六方面中，水溶液含有由USP<1>测定的可接受量的异物。
在第七实施方式的第七方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒。
在第七实施方式的第八方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受的透明度。
在第七实施方式的第九方面中，水溶液具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第七实施方式的第十方面中，水溶液具有由USP<1>测定的可接受量的异物；具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第七实施方式的第十一方面中，水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
在第七实施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的pH。
在第七实施方式的第十三方面中，药筒具有1.0或0.5mL的标称容积。
在第七实施方式的第十四方面中，水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
在第七实施方式的第十五方面中，水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第七实施方式的第十六方面中，水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
在第七实施方式的第十七方面中，喷嘴单元通过瑞利破碎提供小滴。
在第七实施方式的第十八方面中，喷嘴单元具有从1.5至2.2μm的直径的孔。
在第七实施方式的第十九方面中，患者感染有革兰氏阴性菌。
在第七实施方式的第二十方面中，患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第七实施方式的第二十一方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革兰氏阴性菌，且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第七实施方式的第二十二方面中，患者患有选自哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病或其组合的慢性肺病，并且患者感染有革兰氏阴性菌且所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或其组合。
在第七实施方式的第二十三方面中，该装置还包括加压容器。
关于第四、第五、第六和第七实施方式，以及这些实施方式的至少一个方面，致动可通过(i)通过使用呼吸传感器并因此通过“呼吸致动吸入”或(ii)在患者进行一次吸入并因此通过“协调吸入”的同时手动致动实现。
可引入筛以减轻或防止喷嘴的堵塞。例如，1μm的筛将阻止存在于磺甲基化多粘菌素水溶液或多粘菌素E甲磺酸钠溶液中的颗粒随时间而降低吸入器的性能。降低温度也可减少使用过程中的堵塞。如果将根据第一或第二实施方式的装置储存在诸如早晨剂量和晚间剂量之间的给药剂量之间，则储存温度优选低于20℃。关于堵塞问题，2-8℃的储存温度可能更优选。
关于CMS在水溶液中的降解问题的单独技术解决方案涉及肺部给药装置，包括喷嘴单元和含有多粘菌素E甲磺酸钠粉末和水性稀释剂的两室药筒，其在混合时提供包含从20至75mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠的水溶液。可按照US5549561或US2011/0094188中所公开的那样制造这样的两室药筒。
实例
不通过实例进行限制，以下实例用于帮助更好地理解本文公开的主题。
实例1
将包含三种不同浓度(37.5mg A/mL、75mg A/mL和112.5mg A/mL)的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的三种水溶液储存在气密容器中超过1周的时间。
HPLC-色谱图(数据未示出)显示包含37.5mg A/mL的CMS的水性组合物的降解，但在包含75mg A/mL的CMS或112.5mg A/mL的CMS的水溶液中没有明显降解。
在温度(5℃(数据未示出)、25℃、30℃和40℃)下在规定时间段内观察上述组合物的几个参数，其包括但不限于：外观、异物(USP<1>，可见颗粒(“VP”)的存在不合格、溶液的透明度(USP<1>，缺乏透明度导致不合格)、显微镜下可见的颗粒数(二者≤10μm且≤25μm，USP<788>)、pH(USP<791>)、渗透压(USP<785>)和浊度(Ph.Eur.2.2.1)。这些观察结果示于表2。
表2.
规格和说明图例
a无色到微黄色的溶液，b不含可见颗粒，c溶液并不明显比容纳在类似容器中和类似检查的等体积的纯净水透明度差。d可再分的颗粒数(PN)，e不大于(“NMT”)3000/mL，fNMT300/mL，gNMT 3NTU，h微黄色溶液(SYS)，i可视粒子(VP)，j符合规定(C)，k不透明(NC)。
从该数据可以看出，具有小于80mg A/mLCMS的浓度的水溶液表现出不可接受量的异物、透明度和/或浊度，因此可能不适合长期储存作为诸如与肠胃外、鼻和吸入溶液相关的即用型组合物。这应该与具有大于或等于80mg A/mLCMS的浓度的水溶液形成对比，其表现出可接受量的异物、透明度和浊度。稳定性研究持续超过3个月的时间。这些研究的结果(25℃)总结在表3中。
表3.
规格和说明图例
a无色到微黄色的溶液，b不含可见颗粒，c溶液并不明显比容纳在类似容器中和类似检查的同等体积的纯净水透明度差。d小于或等于规定值的可再分粒子数(PN)，e不大于“(NMT)”3000/mL，fNMT 300/mL，gNMT 3NTU，h微黄色溶液(SYS)，i可视粒子(VP)，j符合规定(C)，k不透明(NC)，l5个小瓶中的3个显示没有颗粒，其中2个小瓶显示出似乎是微生物生长。
该表中的结果证实，具有小于75mg A/mL的CMS的浓度的水溶液可能不适合长期储存作为即用型组合物，但具有大于80mg A/mL的CMS的浓度的水溶液可能适合长期储存作为即用型组合物，因此可用于适合肠胃外、鼻、吸入应用的药筒中。
如前文的描述，用于 M Parenteral药品的药品说明书指出，“在溶液和容器允许的情况下，在给药前应对胃肠外药品进行颗粒物质和变色的视觉检查”，并且指出“如果观察到这些状况，则不应使用该产品”。
因此，本文描述的实施方式的意想不到的和惊人的结果是水溶液不含由USP<1>测定的可见颗粒，具有由USP<1>测定的可接受的透明度，；并且具有由Ph.Eur.2.2.1测定的不大于3NTU的浊度。
实例2
在不同温度(5℃、25℃、30℃和40℃)下，将容纳94mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的水溶液在气密容器中储存1个月。HPLC色谱图(数据未示出)显示没有显著变化。在1个月的时间内观察到上述组合物的几个参数，结果总结在表4中。
表4.
参数 初始 5℃ 25℃ 30℃ 40℃
外观a SYSh SYSh SYSh SYSh SYSh
异物b Cj Cj Cj Cj Cj
透明度c Cj Cj Cj Cj Cj
PNd≤10μme 102 11 34 33 59
PNd≤25μmf 2 0 2 3 1
pH 6.21 5.98 6.09 6.11 6.13
渗透压(Osm/kg) 0.928 0.916 0.925 0.908 0.929
浊度g 0.4 0.3 0.3 0.4 0.4
规格和说明图例
a无色到微黄色的溶液，b不含可见颗粒，c溶液并不明显比容纳在类似容器中和类似检查的同等体积的纯净水透明度差。d可再分的颗粒数(PN)，e不大于(“NMT”)3000/mL，fNMT 300/mL，gNMT 3NTU，h微黄色溶液(SYS)，i可视粒子(VP)，j符合规定(C)，k不透明(NC)。
该表中的结果证实，具有大于或等于80mg A/mL CMS的浓度的组合物可适于长期储存作为即用型组合物。含有112mg A/ml的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)(数据未示出)的水溶液的观察结果证实，具有大于80mg A/mL CMS的浓度的组合物可适于长期储存作为即用型组合物。
实例3
在25℃下测量包含不同浓度的CMS的组合物的粘度值，结果总结在表5中。
表5.
样品 浓度(mg A/mL) 粘度(cSt)
水 0.0 0.94
1 37.5 1.25
2 75.0 1.89
3 94.0 2.24
4 112.5 3.05
粘度(η)值对浓度(c)值的绘图显示二次关系(η＝Ac2+Bc+C)，具有良好的一致性(R2＝0.9901)，其中A＝0.0002，B＝0.0003，且C＝0.9642。
鉴于上述提供的功能关系，第一和第二实施方式的另外方面是包含具有由上述二次表达式确定的粘度值的磺甲基化多粘菌素的组合物。
实例4和5显示在下一代撞击器(Next Generation Impactor，NGI)中如何测试两种CMS组合物。一种是20％w/v CMS(85mg A/mL)，且另一种是26.4w/v CMS(112.5mg A/mL)。两者均递送良好的喷雾剂，并且可用于肺相关感染的吸入治疗。评估中使用的气流为15L/min。MMAD从约6.5微米变化至8微米，且细颗粒质量为约每次吸入约4至6mg的CMS(50微升)。FPM被认为是可到达肺部的气雾剂的部分。这是能够沉积在肺部的部分；通常第2-7阶段。治疗可由任何1至10次吸入，每天1至2次组成。NGI评估清楚地显示，水性计量剂量吸入器是优选的吸入装置，并且是能够使用用于高度浓缩的CMS溶液的优选容器的唯一类型的装置。与通常诱发咳嗽的干粉的吸入相比，使用溶液的潜在益处是吸入溶液的耐受性更好。使用在NGI测量中模拟标准喉部的通用感应端口(Universal Induction Port，UPI)进行功能验收测试(Function Acceptance Test，FAT)。NGI具有七个阶段加微孔收集器(Micro-OrificeCollector，MOC)。在体积流量为60L/Min时，第1至7阶段的截断点分别为8.06、4.46、2.82、1.66、0.94、0.55和0.34微米。在15升/分钟时，它略有不同。
实例4
通过包含具有1.8μm的孔径的喷嘴单元和35巴动力组的水性计量剂量吸入器(aqueous Metered-Dose Inhaler)雾化包含20％w/v(85mg A/mL)的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的水溶液。气流为15L/min。
实例4组合物的区间图如图1所描述的。其中，可以看出组合物的MMAD为6.6μm，具有相关的实验方差。包括通用感应端口(“UIP”)在每个阶段递送的实例4组合物的质量在图2中例示。每个阶段期间递送的量如下表所示。
阶段 每阶段的CMS质量
UIP 0.77
1 0.84
2 1.78
3 2.88
4 1.92
5 0.50
6 0.17
7 0.17
MOC 0.18
从该数据可以看出，在第三阶段递送CMS的最大量。图3中描述了实例4组合物的累积质量(％)与空气动力学直径(以μm计)的散点图。
实例5：
通过包含具有约1.9μm的孔径的喷嘴单元和分别43.8巴动力组以及34.5巴动力组的两种不同的水性计量剂量吸入器雾化包含26％w/v(112.5mg A/mL)的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的水溶液。气流为15L/min。在两个不同压力下实例5组合物的质量中值空气动力学直径(μm)的区间图在图4中描述。实例5组合物的两个单独压力的UIP(％)的区间图在图5中描述。对于两个压力每阶段的实例5组合物的质量在图6中描述。在两个不同压力下实例5组合物的累积质量(％)与空气动力学直径的散点图在图7中描述。
实例6：
通过包含具有约1.8μm的孔径的喷嘴单元、38巴动力组和2μm筛的水性计量剂量吸入器雾化包含85mg A/ml和94mg A/ml的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的两种水溶液。如下表所示测量致动时间、口段沉积、细颗粒分数等。
85mg A/ml CMS：
94mg A/ml CMS：
在两个不同流速下实例6组合物的质量中值空气动力学直径(μm)的区间图在图8中描述。
实例7：
通过包含具有约1.9μm的孔径的喷嘴单元、约38巴动力组和2μm筛的水性计量剂量吸入器雾化包含94mg A/ml的多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)的水溶液。在10次致动之后测量致动时间、口段沉积、细颗粒分数等，随后如下表指出的在接下来的10次致动之前储存约17小时：
图9显示在使用过程中以及4号装置在室温下储存17小时后，致动时间如何增加。图10显示在3号和4号装置的使用过程中的MMAD。图11显示使用过程中的FPF。
尽管完全和完整的描述被认为包含在本文中，但某些专利和非专利参考文献包括上述USP和Ph.Eur.专论可包括某些重要主题。在这些专利和非专利参考文献描述重要主题的范围内，这些参考文献通过引用它们的整体内容并入本文。应当理解，所并入的主题的含义从属于本文公开的主题的含义。

Claims (32)

1.一种肺部给药装置，包括
喷嘴单元和
容纳含有从70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液的药筒。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述磺甲基化多粘菌素是多粘菌素E甲磺酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述磺甲基化多粘菌素的浓度在从80至200mgA/mL的范围内。
4.根据权利要求2所述的装置，其中所述多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从80至120mg A/mL的范围内。
5.根据权利要求2所述的装置，其中所述多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从85至113mg A/mL的范围内。
6.根据权利要求2-5所述的装置，其中所述水溶液具有从6至8的pH。
7.根据权利要求2-5所述的装置，其中所述药筒具有0.5-1.5mL的标称容积。
8.根据权利要求2-5所述的装置，其中所述水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
9.根据权利要求2-5所述的装置，其中所述水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
10.根据权利要求2-5所述的装置，其中所述水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
11.一种包含70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液，用于治疗性或预防性治疗肺部系统中的细菌感染的用途，其中所述组合物/溶液用于肺部给药。
12.根据权利要求11所述的用于用途的溶液，其中所述磺甲基化多粘菌素是多粘菌素E甲磺酸钠。
13.根据权利要求11或12所述的用于用途的溶液，其中所述磺甲基化多粘菌素的浓度在从90至150mg A/mL的范围内。
14.根据权利要求12所述的用于用途的溶液，其中所述多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从90至110mg A/mL的范围内。
15.根据权利要求12所述的用于用途的溶液，其中所述多粘菌素E甲磺酸钠的浓度在从90至100mg A/mL的范围内。
16.根据权利要求12所述的用于用途的溶液，其中所述水溶液具有从6至8的pH。
17.根据权利要求12-16所述的用于用途的溶液，其中所述药筒具有0.5-1.5mL的标称容积。
18.根据权利要求12-16所述的用于用途的溶液，其中所述水溶液具有从500mOsm/kg至1300mOsm/kg的渗透压。
19.根据权利要求12-16所述的用于用途的溶液，其中所述水溶液具有从700mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
20.根据权利要求12-16所述的用于用途的溶液，其中所述水溶液具有从900mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗透压。
21.一种用于对需要其的患者肺部给药的方法，所述方法包括：
致动包括喷嘴单元和药筒的吸入器，所述药筒容纳含有从70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液；以及
以具有从4至8μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向所述患者给予所述水溶液。
22.一种用于对需要其的患者肺部给药的方法，所述方法包括：
致动包括喷嘴单元和药筒的吸入器，所述药筒容纳含有从70至400mg A/mL的磺甲基化多粘菌素的水溶液；以及
以具有从5.5至7.5μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向所述患者给予所述水溶液。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述磺甲基化多粘菌素是多粘菌素E甲磺酸钠。
24.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述喷嘴单元具有从1.5至2.2μm的直径的孔。
25.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述患者感染有革兰氏阴性菌。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述水溶液包含从80至120mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶液包含从85至113mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌是产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonaiae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或它们的组合。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述患者患有慢性肺病。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述慢性肺病选自哮喘、囊泡性纤维症(CF)、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病或它们的组合。
31.根据权利要求21所述的方法，其中当不使用所述装置时，将所述装置在2-8℃的温度下储存。
32.一种用于对需要其的患者肺部给药的方法，所述方法包括：
致动包括具有1.7-2.0μm的孔直径的喷嘴单元和容纳含有从90至100mg A/mL的多粘菌素E甲磺酸钠的水溶液的药筒的吸入器；以及
使用15-20L/min的气流，以具有从4至8μm的质量中值空气动力学直径的小滴形式向所述患者给予所述水溶液。
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