JP6626890B2 - 吸入用デバイスおよび同デバイスに含有される水溶液 - Google Patents

吸入用デバイスおよび同デバイスに含有される水溶液 Download PDF

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Description

スプレーノズルユニットと、７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイス、およびそれを必要とする患者での肺投与のための治療におけるその使用について、本明細書に開示されている。
細菌性肺感染症は重大な問題であり、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症および慢性閉塞性肺疾患などの慢性肺疾患に罹患している患者にとっては生命を脅かす可能性がある。
コリスチンは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｙｘａ ｖａｒ．ｃｏｌｉｓｔｉｎｕｓによって産生される多成分ポリミキシン抗生物質であり、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のようなグラム陰性菌によって引き起こされる重篤な細菌性肺感染症の治療に有用である。ポリミキシン（Ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｅ１およびポリミキシンＥ２は、コリスチンの主要成分である。
コリスチンがスルホメチル化されると、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）（ＣＭＳ）が得られる。有効な抗菌剤になるためには、ＣＭＳのスルホメチル基を加水分解し、フリーのアミノ基を遊離させる必要がある。したがって、ＣＭＳはコリスチンのプロドラッグであると考えられている。受け入れられたコンセンサスは、水溶液中でＣＭＳが自発的に加水分解し、スルホメチル化されたコリスチン誘導体と恐らくはコリスチンとの複雑な混合物を形成することである。コリスチンを投与すると毒性が顕著になるため、ＣＭＳ医薬品はインビボで有効であると考えられる量のコリスチンを含有してはならないことが広く受け入れられている。
Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌは、注射用に承認されたＣＭＳを含む薬物である。そのラベルには、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。・・・コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有する最終的な静脈内注入溶液は、いかなるものも新たに調製され、２４時間以内に使用されるべきである。」と指示されている。
プロミキシン（Ｐｒｏｍｉｘｉｎ）は、吸入用に承認されたＣＭＳを含有する薬剤である。そのラベルには、「溶液は再構成後すぐに使用すべきである（４．２節参照）。ネブライザ内に残留している未使用の溶液は、治療後に廃棄しなければならない。」と指示されている。
劣化したＣＭＳ溶液を吸入することに関連したＣＦ患者の死亡後、２００７年に公表されたＦＤＡの警告は、「コリスチンメタンスルホン酸を水溶液に予め混合し、２４時間以上保存すると、溶液中のコリスチン濃度が増加し、肺毒性の可能性が増大する。・・・水溶液中では、コリスチンメタンスルホン酸塩は自発的に加水分解してコリスチンを生成する。」と述べている。
高濃度のスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液が、室温においてさえも長期安定性に適した物理化学的性質を示すことが今や見出された。したがって、それは、ヒトにおける上記の治療用途において利用できる肺投与デバイスにおいて利用され得る。
スプレーノズルユニットと、７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイス、および肺への投与によって肺系における細菌感染の治療または予防的処置におけるその使用について、本明細書に開示されている。
実施例４の組成物の空気動力学的質量中央径（μｍ）の区間プロットである。 ユニバーサル誘導ポート（ＵＩＰ）を含む、ステージ毎に送達された実施例４の組成物の質量である。 実施例４の組成物の累積質量（％）対空気動力学的直径の散布図（ｓｃａｔｔｅｒｐｌｏｔ）である。 ２つの異なる圧力での実施例５の組成物の空気動力学的質量中央径（μｍ）の区間プロットである。 ２つの異なる圧力での実施例５の組成物の２つの別個の圧力に対するＵＩＰ（％）の区間プロットである。 ２つの異なる圧力での実施例５の組成物の累積質量（％）対空気動力学的直径の散布図である。 ２つの異なる圧力での実施例５の組成物の累積質量（％）対空気動力学的直径の散布図である。 ２つの異なる圧力での実施例６の組成物の空気動力学的質量中央径（μｍ）の区間プロットである。 １０回の作動に続いて、室温で１７時間の保存、そして、さらに１０回の作動を行った番号４のデバイスの作動時間の時系列プロットである。データは実施例７に開示された実験から収集した。 室温で１７時間保存する前および保存した後の番号３のデバイスおよび番号４のデバイスのＭＭＡＤの個々の値のプロットである。データは実施例７に開示された実験から収集した。 室温で１７時間保存する前および保存した後の番号３のデバイスおよび番号４のデバイスについて１１μｍの微粒子画分（ＦＰＦ）の個々の値のプロットである。データは実施例７に開示された実験から収集した。 室温で１７時間保存する前および保存した後の、番号３のデバイスおよび番号４のデバイスについて、ステージ当たりの質量分布である。データは実施例７に開示された実験から収集した。
定義
本明細書にて使用されるものとしての用語の「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」物（ｅｎｔｉｔｙ）は、その物の１個または複数個を指し；例えば、化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上の」および「少なくとも１つの」は、本明細書では互換的に使用することができる。
物理化学的特性、時間、温度、濃度、粒子径などを指す本明細書で使用される数値は、測定された値を表すと理解され、したがって、絶対的であると厳密に解釈されるべきではなく、むしろ実験的エラーおよび丸め（ｒｏｕｎｄｉｎｇ）について説明するためのものと解釈されるべきである。例えば、２℃の温度値は、温度を測定するために使用される機器、例えばガラス温度計、デジタル温度計などに基づいて、ある程度の分散を有するものと理解される。さらに、１．６℃の測定温度は、切り上げると２℃の温度値に相当する。
本明細書で使用されるものとして「クロマトグラフィープロファイル」なる用語は、ＣＭＳに存在する少なくとも５０個のピークを分離または表示することができる方法によって得られるＨＰＬＣクロマトグラムを意味する。そのような方法は、国際公開第２０１４／１９５４０５号パンフレットに見出すことができる。
「クロマトグラフィープロファイルにおいて有意な変化がない」という用語は、相対ピーク強度が比較的安定である、例えば５％未満、より好ましくは２％未満で変化するクロマトグラムを含むことを意味する。
本明細書で使用されるものとして、「物理化学的特性」という用語は、物理化学的特性の尺度であるパラメータ、例えば、肉眼で見ることができない（ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子、可視粒子の数、色、透明度、ｐＨ、オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、濁度、または粘度、を意味する。
体積当たりのコリスチン塩基活性と、ｍＬ当りの国際単位（ＩＵ／ｍＬ）で測定した溶液の得られた抗菌活性との近似的関係を以下の表１に示す。ＣＭＳの活性は、測定された効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）および含水量に依存する。
「コリスチン塩基活性」という用語は、本明細書では代替的に「Ａ」とも称される。
２０１３年１月からＦＤＡにより認可されたＣｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍのラベルによれば、１５０ｍｇのコリスチン塩基活性を含有するコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムがバイアルに供給されている。バイアルは注射用の２ｍＬの滅菌水で再構成され、７５ｍｇ／ｍＬのコリスチン塩基活性に相当する濃度にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが供給されるべきである。本開示では、このような溶液は７５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含有すると考える。１．０ｍＬの水中に３．０ＭＩＵのＣＭＳを溶解すると、１００ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳが得られる。１．０ｍＬの水中に２．８ＭＩＵのＣＭＳを溶解すると、９４ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳが得られる。
本明細書で使用されるものとして、「水溶液」なる用語は、水が基本的な溶媒（または大部分の溶媒）である溶液を意味する。スルホメチル化ポリミキシンに適した水溶液は、注射用水（ＷＦＩ）、超純水、０．９％生理食塩水および０．４５％生理食塩水を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるものとして、「ＣＭＳ」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンＥ１およびスルホメチル化ポリミキシンＥ２を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクト登録（ＣＡＳ）は、このような組成にＣＭＳに対する８０６８−２８−８番を割り当てた。一般に、ＣＭＳはスルホメチル化されたコリスチンの混合物であると考えられる。
本明細書に記載されるものとして、「コリスチン」なる用語は、ポリミキシンＥ１およびポリミキシンＥ２を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクトでは、コリスチンに対して、１０６６−１７−７番が割り当てられている。欧州薬局方によれば、コリスチンはポリミキシンＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１ｉおよびＥ１−７ＭＯＡを７７％以上含むが、微量成分であるポリミキシンＥ３、Ｅ１−ｉおよびＥ１−ＭＯＡのそれぞれを１０％未満で含むべきである。本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ」なる用語は、「コリスチン」と互換的に使用される。
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ１」なる用語は、ＣＡＳ番号７７２２−４４−３を有する化合物を指す。ポリミキシンＥ１は、コリスチンＡと互換的に使用される。
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ２」なる用語は、ＣＡＳ番号７２３９−４８−７を有する化合物を指す。ポリミキシンＥ２は、コリスチンＢと互換的に使用される。
本明細書にて使用されるものとして、「ポリミキシンＢ」なる用語は、ＣＡＳ番号１４０５−２０−５を有する化合物を指す。
本明細書にて使用されるものとして、「スルホメチル化ポリミキシン」なる用語は、Ｌ−ＤＡＢ（またはＬ−ＤＢＵ）残基上のγ−アミノ基に結合された少なくとも１つのスルホメチル（−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３）基を含むポリミキシンを指し、ここで、Ｒ３ラジカルはＨまたはＭであってもよく、Ｍは一価のカチオン（１つの正の電荷を有するカチオン種）であり、その例は、限定するものではないが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＨｍＮ（Ｃ１−４アルキル）ｎ ＋であり、ここで、ｍは０〜４であり、ｎは０〜４であり、但し、ｍ＋ｎ＝４である。
本明細書に記載されるものとして、「ＤＡＢ」なる用語は、カルボニル炭素に隣接する炭素原子（すなわち、α−炭素）がＬ−立体配置と称される立体化学を有する、２，４−ジアミノブタン酸に由来するラジカルを指す。Ｌ−ＤＡＢは、代替的に、文献ではＬ−ＤＢＵとも称されている。
最も一般的なスルホメチル化ポリミキシンはＣＭＳと称されるが、例えば、スルホメチル化ポリミキシンＢ、スルホメチル化ポリミキシンＥ１、スルホメチル化ポリミキシンＥ２などといった他のスルホメチル化ポリミキシンが存在する。スルホメチル化ポリミキシンは、国際出願公開第ＷＯ２０１４／１０８４６９号パンフレット（Ｘｅｌｌｉａ）（その主題はその全体が参考として援用される）にも開示されている。さらなるポリミキシンは、国際出願公開第ＷＯ２０１２／１６８８２０号パンフレットにも記載されており、それは米国特許出願公開第２０１２／０３１６１０５号明細書に対応しており、その主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書にて使用されるものとして、「カートリッジ」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液の保存に適した容器を意味する。
オスモル濃度に関連する場合の「ｍＯｓｍ／ｋｇ」なる用語は、本明細書にて使用されるものとして、ｋｇ当たりのミリオスモルを意味する。
本明細書にて使用されるものとして、濁度に関連する場合の「ＮＴＵ」なる用語は、ネフェロメ濁度単位（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕｎｉｔ）を意味する。
本明細書にて使用されるものとして、「ＵＳＰ＜Ｎｏ．＞」なる用語は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、２０１２年５月１日）に記載されているように、特に番号が付された医薬品承認基準（ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）を指す。
本明細書にて使用されるものとして、「Ｐｈ．Ｅｕｒ．」なる用語に続いて、指定された数値コードが続くものは、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第８版、第１巻、２０１３を指す。
本明細書で使用されるように、「公称体積」なる用語は、カートリッジ製造者によって指定された体積を指す。
「ｐＨ」は、他の温度が指定されていない限り、２５℃の溶液中の水素イオン活性の従来の測定単位である。本発明によるカートリッジ中のＣＭＳ水溶液の好適なｐＨ範囲は６〜９であり、例えば６．５〜８．５である。本発明によるカートリッジ中のＣＭＳ水溶液の最も好ましいｐＨ範囲は、６．０〜７．０である。
第１の実施形態は、スプレーノズルユニットと、７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイスを対象とする。
第１の実施形態の第１の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８０〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第１の実施形態の第２の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８５〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第１の実施形態の第３の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、９０〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第１の実施形態の第４の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第１の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第１の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第１の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第１の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第１の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第１の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第１の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第１の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第１の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第１の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第１の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第１の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第１の実施形態の第１７の態様では、デバイスは、圧縮された容器を更に含む。
第２の実施形態は、スプレーノズルユニットと、７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイスを対象とする。
第２の実施形態の第１の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜２００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第２の実施形態の第２の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第２の実施形態の第３の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第２の実施形態の第４の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第２の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第２の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第２の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第２の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第２の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第１の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第２の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第２の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第２の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第２の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第２の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第２の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第２の実施形態の第１７の態様では、デバイスは、圧縮された容器を更に含む。
水性計量式吸入器（ａＭＤＩ）は、患者によって吸入される薬剤の液滴の短時間大量放出の形で、肺に特定量の医薬品を送達するデバイスである。
本明細書に開示されている実施形態に従って適切な計量式吸入器（ＭＤＩ）は、吸入器の作動と連携している。したがって、投与はデバイスの作動毎に１回の吸入を含む。デバイスの作動は当分野で既知の様々な手段により引き起こされうる。例えば、手動であってもよいし「呼吸センサ」によるものでもよい。計量式吸入器が呼吸センサの使用およびしたがって吸入のみによって作動される場合、組成物は「呼吸作動式吸入」によって投与される。
患者が１回の吸入を行なうと同時に計量式吸入器が手動で作動される場合、組成物は「連携式吸入（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」によって投与される。
ａＭＤＩを用いた１回の吸入についての典型的な投与時間は数秒である。この操作が所望の用量を得るために数回繰り返されてもよい。本発明で使用される最も好ましいａＭＤＩは、４〜８μｍ、或いは平均で６μｍの空気動力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）を備えた単分散粒子を生産する。
本発明による組成物の投与に適したａＭＤＩは、スルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液の４〜８ミクロン（４〜８μｍ）の平均径を有する個別かつ均一なエアロゾル微小液滴を形成することができる。国際公開公報第ＷＯ９５／１３８６０号パンフレット（参照によって援用される米国特許第５，７５３，０１４号明細書に対応する）には、典型的には５ｎｍ〜５０μｍの細孔径を有する細孔を備えた膜フィルタが記載されている。４〜８μｍの空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを提供する大きさの細孔を有している、該文献中に開示される膜は、本発明による高濃度のＣＭＳ組成物を投与するために、例えば国際公開公報第ＷＯ２０１１／０４３７１２号パンフレット（参照によって援用される米国特許出願公開第２０１２／０２１６８０５号明細書に対応する）に開示された計量式吸入器のような計量式吸入器に設置されるスプレーノズルユニットにおいて使用されることが好ましい。
第３の実施形態は、肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水性組成物および／または水溶液を対象とし、同溶液は肺投与（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のためのものである。
第１の実施形態または第２の実施形態の水性組成物のエアロゾル化によって、肺投与のための方法もまた提供される。
本発明の肺投与のための方法に関するすべての実施形態および態様は、第３の実施形態に従って医療にて使用するための組成物および／または水溶液に対しても同様に適用可能である。
第４の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、４〜８μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第３および第４の実施形態の第１の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８０〜２００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第３および第４の実施形態の第２の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第３および第４の実施形態の第３の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第３および第４の実施形態の第４の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第３および第４の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬおよび１１５ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第３および第４の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第３および第４の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第３および第４の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第３および第４の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第３および第４の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第３および第４の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第３および第４の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第３および第４の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第３および第４の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第３および第４の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第３および第４の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第３および第４の実施形態の第１７の態様では、スルホメチル化ポリミキシンはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムである。
第３および第４の実施形態の第１８の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂（Ｒａｙｌｅｉｇｈ ｂｒｅａｋｕｐ）によって液滴を提供する。
第３および第４の実施形態の第１９の態様では、スプレーノズルユニットは、１．５〜２．２μｍの直径を備えたオリフィスを有する。
特定の患者における肺投与のための方法に関するすべての実施形態および態様は、医薬用途のための組成物および／または水溶液に関連する実施形態および態様における患者群として同様に定義される。
第３および第４の実施形態の第２０の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第３および第４の実施形態の第２１の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎａｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）あるいはそれらの組み合わせである。
第３および第４の実施形態の第２２の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第３および第４の実施形態の第２３の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第３および第４の実施形態の第２４の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第５の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、４〜８μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第５の実施形態の第１の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜２００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第５の実施形態の第２の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第５の実施形態の第３の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第５の実施形態の第４の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第５の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第５の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第５の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第５の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第５の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第５の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第５の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第５の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第５の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第５の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第５の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第５の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第５の実施形態の第１７の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第５の実施形態の第１８の態様では、スプレーノズルユニットは、１．５〜２．２μｍの直径を備えたオリフィスを有する。
第５の実施形態の第１９の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第５の実施形態の第２０の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第５の実施形態の第２１の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第５の実施形態の第２２の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第５の実施形態の第２３の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第６の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、５．５〜７．５μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第６の実施形態の第１の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８０〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第６の実施形態の第２の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、８５〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第６の実施形態の第３の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、９０〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第６の実施形態の第４の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第６の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第６の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第６の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第６の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第６の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第６の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第６の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第６の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第６の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第６の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第６の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第６の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第６の実施形態の第１７の態様では、スルホメチル化ポリミキシンはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムである。
第６の実施形態の第１８の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第６の実施形態の第１９の態様では、スプレーノズルユニットは、１．５〜２．２μｍの直径を備えたオリフィスを有する。
第６の実施形態の第２０の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第６の実施形態の第２１の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第６の実施形態の第２２の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第６の実施形態の第２３の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第６の実施形態の第２４の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第７の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと７０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、５．５〜７．５μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第７の実施形態の第１の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜２００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第７の実施形態の第２の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第７の実施形態の第３の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第７の実施形態の第４の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、１００〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ。
第７の実施形態の第５の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第７の実施形態の第６の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第７の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第７の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第７の実施形態の第９の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第７の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第７の実施形態の第１１の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第７の実施形態の第１２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第７の実施形態の第１３の態様では、カートリッジは、１．０ｍＬまたは０．５ｍＬの公称体積を有する。
第７の実施形態の第１４の態様では、水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第７の実施形態の第１５の態様では、水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第７の実施形態の第１６の態様では、水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
第７の実施形態の第１７の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第７の実施形態の第１８の態様では、スプレーノズルユニットは、１．５〜２．２μｍの直径を備えたオリフィスを有する。
第７の実施形態の第１９の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第７の実施形態の第２０の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第７の実施形態の第２１の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第７の実施形態の第２２の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第７の実施形態の第２３の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第４、第５、第６及び第７の実施形態に関連して、かつこれらの実施形態の態様の少なくとも１つに関連して、作動させるステップは、（ｉ）呼吸センサの使用、従って「呼吸作動式吸入」によって、または（ｉｉ）患者が１回の吸入を行なうと同時に手動にて、従って「連携式吸入」によって、引き起こされてもよい。
ノズルの目詰まりを軽減または防止するためにふるいを導入することができる。例えば、１μｍのふるいは、水性のスルホメチル化ポリミキシン溶液またはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム溶液のいずれかに存在する粒子を吸入器の性能を経時的に低下させないようにする。温度を下げると、使用中の目詰まりも減少する場合がある。第１または第２の実施形態によるデバイスが、投与された投与量の間に。例えば、朝の投与と夕方の投与の間で保存される場合、保存温度は好ましくは２０℃未満である。目詰まりの問題に関しては、２〜８℃の保存温度がより好ましい場合がある。
水溶液中でのＣＭＳの分解に関する別の技術的解決策は、スプレーノズルユニットと、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム粉末および水性希釈剤を含有する２チャンバーカートリッジとを含む肺投与デバイスに関し、それは両者を混合すると、２０〜７５ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を提供する。このような２チャンバーカートリッジは、米国特許第５５４９５６１号明細書または米国特許出願公開第２０１１／００９４１８８号明細書に開示されているように作製することができる。
例として限定されるものではなく、以下の実施例は、本明細書に開示される主題のより良い理解を容易にするべく供される。
実施例１
３つの異なる濃度（３７．５ｍｇＡ／ｍＬ、７５ｍｇＡ／ｍＬおよび１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ）にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む３つの水溶液を気密容器に１週間の期間にわたって保存した。
ＨＰＬＣ−クロマトグラフィープロファイル（データは示されていない）は、３７．５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液中では分解を示したが、７５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳまたは１１２．５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液中では有意な分解を示さなかった。
上記組成物のいくつかのパラメータが、記載された時間にわたって、５℃（データ示さず）、２５℃、３０℃および４０℃の温度で観察され、同パラメータは、外観、異物（ＵＳＰ＜１＞、可視粒子（「ＶＰ」）の存在は非適合性である）、溶液の透明度（ＵＳＰ＜１＞、透明度の欠如は非適合性をもたらす）、目に見えない粒子の数（≦１０μｍおよび≦２５μｍの両方、ＵＳＰ＜７８８＞）、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、および濁度（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１）を含むがこれらに限定されない。これらの観察結果を表２に示す。
明細および注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃｏｍｐｌｉｅｓ）（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）。
このデータから、８０ｍｇＡ／ｍＬ未満の濃度のＣＭＳを有する水溶液は許容できない量の異物、透明度および／または濁度を示し、したがって、例えば、非経口用、経鼻用、および吸入用の溶液に関連するすぐに使用できる組成物として長期保存には適さないかもしれない。これは、８０ｍｇＡ／ｍＬ以上の濃度のＣＭＳを有する水溶液であって、容認可能な量の異物、透明度および濁度を示した８０ｍｇＡ／ｍＬ以上の濃度のＣＭＳを有する水溶液とは対照的というべきである。安定性試験は３ヶ月間にわたって延長した。これらの研究（２５℃）の結果を表３に要約する。
明細および注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：記載された値以下の目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）、ｌ：５つのバイアルのうちの３つは粒子を示さず、２つのバイアルは微生物が成長していると思われるものを示した。
この表の結果は、７５ｍｇＡ／ｍＬ未満の濃度を有するＣＭＳの水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存には適さないが、８０ｍｇＡ／ｍＬを超える濃度のＣＭＳを含む水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適しており、従って、非経口用、経鼻用、吸入用に適したカートリッジで使用することができることを裏付けている。
上述したように、Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ医薬品の添付文書には、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。」と記載されており、そして「これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。」と記載されている。
したがって、本明細書に記載されている実施形態の予想外の驚くべき結果は、水溶液が、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有しており、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有するものである、ということである。
実施例２
９４ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液を、異なる温度（５℃、２５℃、３０℃および４０℃）にて１ヶ月間、気密容器に保存した。ＨＰＬＣ−クロマトグラフィープロファイル（データは示さず）は有意な変化を示さなかった。上記組成物のいくつかのパラメータが１ヶ月の間にわたって観察され、結果を表４に要約する。
明細および注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）。
この表の結果は、８０ｍｇＡ／ｍＬ以上の濃度を有するＣＭＳの組成物が、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適していることを裏付けるものである。１１２ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液についての観察（データは示していない）は、８０ｍｇＡ／ｍＬ以上の濃度を有するＣＭＳの組成物がすぐに使用できる組成物としての長期保存に適切であり得ることを裏付けるものである。
実施例３
様々な濃度にてＣＭＳを含む組成物の粘度値を２５℃で測定し、その結果を表５に要約する。
濃度（ｃ）値に対するプロットした粘度（η）値は、Ａ＝０．０００２、Ｂ＝０．０００３、およびＣ＝０．９６４２の良好な一致（Ｒ２＝０．９９０１）を有する二次関係（η＝Ａｃ２＋Ｂｃ＋Ｃ）を示した。
上述の機能的関係の観点から、第１の実施形態および第２の実施形態の追加の態様は、上記二次式によって決定されるような粘度値を有するスルホメチル化ポリミキシンを含む組成物である。
実施例４および５は、２つのＣＭＳ組成物が次世代インパクタ（ＮＧＩ）においてどのように試験されたかを実証する。１つは２０％ｗ／ｖのＣＭＳ（８５ｍｇＡ／ｍＬ）で、もう１つは２６．４ｗ／ｖのＣＭＳ（１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ）であった。いずれも良好な噴霧を送達し、肺関連感染症の吸入治療に有用であろう。評価に用いた空気流量は１５Ｌ／分であった。ＭＭＡＤはおよそ６．５から８ミクロン（μｍ）まで変動し、微粒子の質量は、吸入（５０μリットル）当り、約４〜６ｍｇのＣＭＳである。ＦＰＭは、肺に到達する可能性のあるエアロゾルのフラクションであると考えられている。これは、通常、ステージ２〜７である、肺に沈着することができるフラクションである。治療は、１〜１０回の吸入のいずれかからなり、１日１回〜２回である。ＮＧＩ評価では、水性計量式吸入器が好ましい吸入デバイスであり、高濃度ＣＭＳ溶液用の好ましい容器を利用することができる唯一の種類のデバイスであることを明らかに示している。溶液を使用することから得られる潜在的な利点は、通常は咳を引き起こす乾燥粉末の吸入に比べて吸入溶液の耐性が優れていることである。機能受入試験（Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ（ＦＡＴ））は、ＮＧＩ測定の基準で喉をシミュレートするユニバーサル誘導ポート（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｐｏｒｔ（ＵＰＩ））を使用して実施した。ＮＧＩは７つのステージとマイクロオリフィス捕集部（ＭＯＣ）を有する。体積流量６０Ｌ／分で、ステージ１〜７のカットオフ点は、それぞれ、８．０６、４．４６、２．８２、１．６６、０．９４、０．５５および０．３４ミクロン（μｍ）である。１５リットル／分ではわずかに異なる。
実施例４
２０％ｗ／ｖ（８５ｍｇＡ／ｍＬ）のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液を、１．８μｍのオリフィス径および３５バール（３．５ＭＰａ）のパワーパック（ｐｏｗｅｒ ｐａｃｋ）を有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。気流は１５Ｌ／分であった。
実施例４の組成物の区間プロットを図１に示す。そこでは、組成物のＭＭＡＤは６．６μｍであり、関連する実験的分散を有することが分かる。ユニバーサル誘導ポート（ＵＩＰ）を含むステージ当たりに送達された実施例４の組成物の質量は、図２に示されている。各ステージで送達された量を以下の表に示す。
このデータから、最大量のＣＭＳが第３ステージに送達されることが分かる。実施例４の組成物についての累積質量（％）対空気動力学的直径（μｍ）の散布図を図３に示す。
実施例５
２６％ｗ／ｖ（１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ）のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液を、約１．９μｍのオリフィス径と、４３．８バール（４．３８ＭＰａ）のパワーパック及び３４．５バール（３．４５ＭＰａ）のパワーパックとをそれぞれ有するスプレーノズルユニットを含む２つの異なる水性計量式吸入器よってエアロゾル化した。気流は１５Ｌ／分であった。
２つの異なる圧力での実施例５の組成物の空気動力学的質量中央径（μｍ）の区間プロットを図４に示す。
実施例５の組成物についての２つの別個の圧力でのＵＩＰ（％）の区間プロットを図５に示す。
２つの圧力での実施例５の組成物のステージ当たりの質量を図６に示す。
２つの異なる圧力での実施例５の組成物の累積質量（％）対空気動力学的直径の散布図を図７に示す。
実施例６
８５ｍｇＡ／ｍｌおよび９４ｍｇＡ／ｍｌのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む２つの水溶液を、約１．８μｍのオリフィス径、３８バール（３．８ＭＰａ）のパワーパックおよび２μｍのふるいを有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。
以下の表に示すように、作動時間、マウスピース付着、微粒子フラクションなどを測定した。
２つの異なる流速での実施例６の組成物の空気動力学的質量中央径（μｍ）の区間プロットを図８に示す。
実施例７
９４ｍｇ／ｍｌのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液を、約１．９μｍのオリフィス径、約３８バール（３．８ＭＰａ）のパワーパックおよび２μｍのふるいを有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。次の表に示すように、１０回の作動後に、次の１０回の作動の前に約１７時間の保存した際の作動時間、マウスピース付着、微粒子フラクションなどを測定した。
図９は、番号４のデバイス使用時及び室温にて１７時間保存後において、作動時間がどのように増加したかを示す。図１０は、番号３のデバイスおよび番号４のデバイスの使用中のＭＭＡＤを示す。図１１は、使用中のＦＰＦを示す。
全てのかつ完全な記述が本明細書に含まれると考えられるが、上述のＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ．の医薬品承認基準を含む特定の特許および非特許文献が特定の本質的な主題を含む場合がある。これらの特許文献および非特許文献が本質的な主題を記載する範囲で、これらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた主題の意味は、本明細書に開示される主題の意味に従属することが理解される。

Claims (27)

  1. 肺投与用デバイスであって、
    スプレーノズルユニットと、
    ８０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与用デバイス。
  2. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜２００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項１に記載のデバイス。
  3. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項２に記載のデバイス。
  4. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項２に記載のデバイス。
  5. 前記水溶液は６〜８のｐＨを有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
  6. 前記カートリッジは、０．５〜１．５ｍＬの公称体積を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
  7. 前記水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
  8. 前記水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
  9. 前記水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
  10. 肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための水溶液であって８０〜４００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液において、前記水溶液は肺に投与するためのものである、水溶液。
  11. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、９０〜１５０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項１０に記載の水溶液。
  12. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、９０〜１１０ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項１０に記載の水溶液。
  13. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、９０〜１００ｍｇＡ／ｍＬに及ぶ請求項１０に記載の水溶液。
  14. 前記水溶液は６〜８のｐＨを有する請求項１０に記載の水溶液。
  15. 前記水溶液は５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の水溶液。
  16. 前記水溶液は７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の水溶液。
  17. 前記水溶液は９００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の水溶液。
  18. 請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の水溶液であって、前記投与は、
    スプレーノズルユニットと前記水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、
    ４〜８μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に前記水溶液を投与するステップと、を含む水溶液。
  19. 前記液滴の空気動力学的質量中央径は５．５〜７．５μｍである請求項１８に記載の水溶液。
  20. 前記スプレーノズルユニットは、１．５〜２．２μｍの直径を備えたオリフィスを有する請求項１８または１９に記載の水溶液。
  21. 細菌感染はグラム陰性菌によって引き起こされるものである、請求項１８または１９に記載の水溶液。
  22. 前記水溶液は８０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項１０、１１、１４〜１９のいずれか一項に記載の水溶液。
  23. 前記水溶液は８５〜１１３ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項２２に記載の水溶液。
  24. 前記グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである請求項２１に記載の水溶液。
  25. 前記水溶液は慢性の肺疾患に罹患している患者に投与されるものである請求項２２に記載の水溶液。
  26. 前記慢性の肺疾患は、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せのうちから選択される請求項２５に記載の水溶液。
  27. 請求項１０に記載の水溶液であって、前記投与は、
    １．７〜２．０μｍのオリフィス径を備えたスプレーノズルユニットと前記水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、
    ４〜８μｍの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて１５〜２０Ｌ／分の気流で患者に前記水溶液を投与するステップと、を含む水溶液。
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