JP6626890B2 - 吸入用デバイスおよび同デバイスに含有される水溶液 - Google Patents

吸入用デバイスおよび同デバイスに含有される水溶液 Download PDF

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Description

スプレーノズルユニットと、70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイス、およびそれを必要とする患者での肺投与のための治療におけるその使用について、本明細書に開示されている。
細菌性肺感染症は重大な問題であり、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症および慢性閉塞性肺疾患などの慢性肺疾患に罹患している患者にとっては生命を脅かす可能性がある。
コリスチンは、Bacillus polymyxa var.colistinusによって産生される多成分ポリミキシン抗生物質であり、緑膿菌(Pseudomonas Aeruginosa)または肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)のようなグラム陰性菌によって引き起こされる重篤な細菌性肺感染症の治療に有用である。ポリミキシン(Polymyxin)E1およびポリミキシンE2は、コリスチンの主要成分である。
コリスチンがスルホメチル化されると、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(Colistimethate sodium)(CMS)が得られる。有効な抗菌剤になるためには、CMSのスルホメチル基を加水分解し、フリーのアミノ基を遊離させる必要がある。したがって、CMSはコリスチンのプロドラッグであると考えられている。受け入れられたコンセンサスは、水溶液中でCMSが自発的に加水分解し、スルホメチル化されたコリスチン誘導体と恐らくはコリスチンとの複雑な混合物を形成することである。コリスチンを投与すると毒性が顕著になるため、CMS医薬品はインビボで有効であると考えられる量のコリスチンを含有してはならないことが広く受け入れられている。
Coly−Mycin(登録商標)M Parenteralは、注射用に承認されたCMSを含む薬物である。そのラベルには、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。・・・コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有する最終的な静脈内注入溶液は、いかなるものも新たに調製され、24時間以内に使用されるべきである。」と指示されている。
プロミキシン(Promixin)は、吸入用に承認されたCMSを含有する薬剤である。そのラベルには、「溶液は再構成後すぐに使用すべきである(4.2節参照)。ネブライザ内に残留している未使用の溶液は、治療後に廃棄しなければならない。」と指示されている。
劣化したCMS溶液を吸入することに関連したCF患者の死亡後、2007年に公表されたFDAの警告は、「コリスチンメタンスルホン酸を水溶液に予め混合し、24時間以上保存すると、溶液中のコリスチン濃度が増加し、肺毒性の可能性が増大する。・・・水溶液中では、コリスチンメタンスルホン酸塩は自発的に加水分解してコリスチンを生成する。」と述べている。
高濃度のスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液が、室温においてさえも長期安定性に適した物理化学的性質を示すことが今や見出された。したがって、それは、ヒトにおける上記の治療用途において利用できる肺投与デバイスにおいて利用され得る。
スプレーノズルユニットと、70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイス、および肺への投与によって肺系における細菌感染の治療または予防的処置におけるその使用について、本明細書に開示されている。
実施例4の組成物の空気動力学的質量中央径(μm)の区間プロットである。 ユニバーサル誘導ポート(UIP)を含む、ステージ毎に送達された実施例4の組成物の質量である。 実施例4の組成物の累積質量(%)対空気動力学的直径の散布図(scatterplot)である。 2つの異なる圧力での実施例5の組成物の空気動力学的質量中央径(μm)の区間プロットである。 2つの異なる圧力での実施例5の組成物の2つの別個の圧力に対するUIP(%)の区間プロットである。 2つの異なる圧力での実施例5の組成物の累積質量(%)対空気動力学的直径の散布図である。 2つの異なる圧力での実施例5の組成物の累積質量(%)対空気動力学的直径の散布図である。 2つの異なる圧力での実施例6の組成物の空気動力学的質量中央径(μm)の区間プロットである。 10回の作動に続いて、室温で17時間の保存、そして、さらに10回の作動を行った番号4のデバイスの作動時間の時系列プロットである。データは実施例7に開示された実験から収集した。 室温で17時間保存する前および保存した後の番号3のデバイスおよび番号4のデバイスのMMADの個々の値のプロットである。データは実施例7に開示された実験から収集した。 室温で17時間保存する前および保存した後の番号3のデバイスおよび番号4のデバイスについて11μmの微粒子画分(FPF)の個々の値のプロットである。データは実施例7に開示された実験から収集した。 室温で17時間保存する前および保存した後の、番号3のデバイスおよび番号4のデバイスについて、ステージ当たりの質量分布である。データは実施例7に開示された実験から収集した。
定義
本明細書にて使用されるものとしての用語の「1つの(a)」または「1つの(an)」物(entity)は、その物の1個または複数個を指し;例えば、化合物は、1つ以上の化合物または少なくとも1つの化合物を指す。したがって、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つ以上の」および「少なくとも1つの」は、本明細書では互換的に使用することができる。
物理化学的特性、時間、温度、濃度、粒子径などを指す本明細書で使用される数値は、測定された値を表すと理解され、したがって、絶対的であると厳密に解釈されるべきではなく、むしろ実験的エラーおよび丸め(rounding)について説明するためのものと解釈されるべきである。例えば、2℃の温度値は、温度を測定するために使用される機器、例えばガラス温度計、デジタル温度計などに基づいて、ある程度の分散を有するものと理解される。さらに、1.6℃の測定温度は、切り上げると2℃の温度値に相当する。
本明細書で使用されるものとして「クロマトグラフィープロファイル」なる用語は、CMSに存在する少なくとも50個のピークを分離または表示することができる方法によって得られるHPLCクロマトグラムを意味する。そのような方法は、国際公開第2014/195405号パンフレットに見出すことができる。
「クロマトグラフィープロファイルにおいて有意な変化がない」という用語は、相対ピーク強度が比較的安定である、例えば5%未満、より好ましくは2%未満で変化するクロマトグラムを含むことを意味する。
本明細書で使用されるものとして、「物理化学的特性」という用語は、物理化学的特性の尺度であるパラメータ、例えば、肉眼で見ることができない(sub−visible)粒子、可視粒子の数、色、透明度、pH、オスモル濃度(osmolality)、濁度、または粘度、を意味する。
体積当たりのコリスチン塩基活性と、mL当りの国際単位(IU/mL)で測定した溶液の得られた抗菌活性との近似的関係を以下の表1に示す。CMSの活性は、測定された効力(potency)および含水量に依存する。
「コリスチン塩基活性」という用語は、本明細書では代替的に「A」とも称される。
2013年1月からFDAにより認可されたColy−Mycin(登録商標)Mのラベルによれば、150mgのコリスチン塩基活性を含有するコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムがバイアルに供給されている。バイアルは注射用の2mLの滅菌水で再構成され、75mg/mLのコリスチン塩基活性に相当する濃度にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが供給されるべきである。本開示では、このような溶液は75mgA/mLのCMSを含有すると考える。1.0mLの水中に3.0MIUのCMSを溶解すると、100mgA/mLのCMSが得られる。1.0mLの水中に2.8MIUのCMSを溶解すると、94mgA/mLのCMSが得られる。
本明細書で使用されるものとして、「水溶液」なる用語は、水が基本的な溶媒(または大部分の溶媒)である溶液を意味する。スルホメチル化ポリミキシンに適した水溶液は、注射用水(WFI)、超純水、0.9%生理食塩水および0.45%生理食塩水を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるものとして、「CMS」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンE1およびスルホメチル化ポリミキシンE2を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクト登録(CAS)は、このような組成にCMSに対する8068−28−8番を割り当てた。一般に、CMSはスルホメチル化されたコリスチンの混合物であると考えられる。
本明細書に記載されるものとして、「コリスチン」なる用語は、ポリミキシンE1およびポリミキシンE2を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクトでは、コリスチンに対して、1066−17−7番が割り当てられている。欧州薬局方によれば、コリスチンはポリミキシンE1、E2、E3、E1iおよびE1−7MOAを77%以上含むが、微量成分であるポリミキシンE3、E1−iおよびE1−MOAのそれぞれを10%未満で含むべきである。本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンE」なる用語は、「コリスチン」と互換的に使用される。
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンE1」なる用語は、CAS番号7722−44−3を有する化合物を指す。ポリミキシンE1は、コリスチンAと互換的に使用される。
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンE2」なる用語は、CAS番号7239−48−7を有する化合物を指す。ポリミキシンE2は、コリスチンBと互換的に使用される。
本明細書にて使用されるものとして、「ポリミキシンB」なる用語は、CAS番号1405−20−5を有する化合物を指す。
本明細書にて使用されるものとして、「スルホメチル化ポリミキシン」なる用語は、L−DAB(またはL−DBU)残基上のγ−アミノ基に結合された少なくとも1つのスルホメチル(−CHS(O)OR)基を含むポリミキシンを指し、ここで、RラジカルはHまたはMであってもよく、Mは一価のカチオン(1つの正の電荷を有するカチオン種)であり、その例は、限定するものではないが、Li、Na、K、HN(C1−4アルキル) であり、ここで、mは0〜4であり、nは0〜4であり、但し、m+n=4である。
本明細書に記載されるものとして、「DAB」なる用語は、カルボニル炭素に隣接する炭素原子(すなわち、α−炭素)がL−立体配置と称される立体化学を有する、2,4−ジアミノブタン酸に由来するラジカルを指す。L−DABは、代替的に、文献ではL−DBUとも称されている。
最も一般的なスルホメチル化ポリミキシンはCMSと称されるが、例えば、スルホメチル化ポリミキシンB、スルホメチル化ポリミキシンE1、スルホメチル化ポリミキシンE2などといった他のスルホメチル化ポリミキシンが存在する。スルホメチル化ポリミキシンは、国際出願公開第WO2014/108469号パンフレット(Xellia)(その主題はその全体が参考として援用される)にも開示されている。さらなるポリミキシンは、国際出願公開第WO2012/168820号パンフレットにも記載されており、それは米国特許出願公開第2012/0316105号明細書に対応しており、その主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書にて使用されるものとして、「カートリッジ」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液の保存に適した容器を意味する。
オスモル濃度に関連する場合の「mOsm/kg」なる用語は、本明細書にて使用されるものとして、kg当たりのミリオスモルを意味する。
本明細書にて使用されるものとして、濁度に関連する場合の「NTU」なる用語は、ネフェロメ濁度単位(Nephelometric Turbidity Unit)を意味する。
本明細書にて使用されるものとして、「USP<No.>」なる用語は、米国薬局方(USP35、2012年5月1日)に記載されているように、特に番号が付された医薬品承認基準(monograph)を指す。
本明細書にて使用されるものとして、「Ph.Eur.」なる用語に続いて、指定された数値コードが続くものは、ヨーロッパ薬局方(European Pharmacopoeia)第8版、第1巻、2013を指す。
本明細書で使用されるように、「公称体積」なる用語は、カートリッジ製造者によって指定された体積を指す。
「pH」は、他の温度が指定されていない限り、25℃の溶液中の水素イオン活性の従来の測定単位である。本発明によるカートリッジ中のCMS水溶液の好適なpH範囲は6〜9であり、例えば6.5〜8.5である。本発明によるカートリッジ中のCMS水溶液の最も好ましいpH範囲は、6.0〜7.0である。
第1の実施形態は、スプレーノズルユニットと、70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイスを対象とする。
第1の実施形態の第1の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、80〜150mgA/mLに及ぶ。
第1の実施形態の第2の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、85〜150mgA/mLに及ぶ。
第1の実施形態の第3の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、90〜150mgA/mLに及ぶ。
第1の実施形態の第4の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第1の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mLおよび120mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第1の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第1の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第1の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第1の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第1の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第1の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第1の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第1の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第1の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第1の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第1の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第1の実施形態の第17の態様では、デバイスは、圧縮された容器を更に含む。
第2の実施形態は、スプレーノズルユニットと、70〜400mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与デバイスを対象とする。
第2の実施形態の第1の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜200mgA/mLに及ぶ。
第2の実施形態の第2の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜120mgA/mLに及ぶ。
第2の実施形態の第3の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、85〜113mgA/mLに及ぶ。
第2の実施形態の第4の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第2の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mLおよび120mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第2の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第2の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第2の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第2の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第1の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第2の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第2の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第2の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第2の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第2の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第2の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第2の実施形態の第17の態様では、デバイスは、圧縮された容器を更に含む。
水性計量式吸入器(aMDI)は、患者によって吸入される薬剤の液滴の短時間大量放出の形で、肺に特定量の医薬品を送達するデバイスである。
本明細書に開示されている実施形態に従って適切な計量式吸入器(MDI)は、吸入器の作動と連携している。したがって、投与はデバイスの作動毎に1回の吸入を含む。デバイスの作動は当分野で既知の様々な手段により引き起こされうる。例えば、手動であってもよいし「呼吸センサ」によるものでもよい。計量式吸入器が呼吸センサの使用およびしたがって吸入のみによって作動される場合、組成物は「呼吸作動式吸入」によって投与される。
患者が1回の吸入を行なうと同時に計量式吸入器が手動で作動される場合、組成物は「連携式吸入(coordinated inhalation)」によって投与される。
aMDIを用いた1回の吸入についての典型的な投与時間は数秒である。この操作が所望の用量を得るために数回繰り返されてもよい。本発明で使用される最も好ましいaMDIは、4〜8μm、或いは平均で6μmの空気動力学的質量中央径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)を備えた単分散粒子を生産する。
本発明による組成物の投与に適したaMDIは、スルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液の4〜8ミクロン(4〜8μm)の平均径を有する個別かつ均一なエアロゾル微小液滴を形成することができる。国際公開公報第WO95/13860号パンフレット(参照によって援用される米国特許第5,753,014号明細書に対応する)には、典型的には5nm〜50μmの細孔径を有する細孔を備えた膜フィルタが記載されている。4〜8μmの空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを提供する大きさの細孔を有している、該文献中に開示される膜は、本発明による高濃度のCMS組成物を投与するために、例えば国際公開公報第WO2011/043712号パンフレット(参照によって援用される米国特許出願公開第2012/0216805号明細書に対応する)に開示された計量式吸入器のような計量式吸入器に設置されるスプレーノズルユニットにおいて使用されることが好ましい。
第3の実施形態は、肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水性組成物および/または水溶液を対象とし、同溶液は肺投与(pulmonary administration)のためのものである。
第1の実施形態または第2の実施形態の水性組成物のエアロゾル化によって、肺投与のための方法もまた提供される。
本発明の肺投与のための方法に関するすべての実施形態および態様は、第3の実施形態に従って医療にて使用するための組成物および/または水溶液に対しても同様に適用可能である。
第4の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、4〜8μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第3および第4の実施形態の第1の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、80〜200mgA/mLに及ぶ。
第3および第4の実施形態の第2の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、80〜120mgA/mLに及ぶ。
第3および第4の実施形態の第3の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、85〜113mgA/mLに及ぶ。
第3および第4の実施形態の第4の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第3および第4の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mLおよび115mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第3および第4の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第3および第4の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第3および第4の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第3および第4の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第3および第4の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第3および第4の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第3および第4の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第3および第4の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第3および第4の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第3および第4の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第3および第4の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第3および第4の実施形態の第17の態様では、スルホメチル化ポリミキシンはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムである。
第3および第4の実施形態の第18の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂(Rayleigh breakup)によって液滴を提供する。
第3および第4の実施形態の第19の態様では、スプレーノズルユニットは、1.5〜2.2μmの直径を備えたオリフィスを有する。
特定の患者における肺投与のための方法に関するすべての実施形態および態様は、医薬用途のための組成物および/または水溶液に関連する実施形態および態様における患者群として同様に定義される。
第3および第4の実施形態の第20の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第3および第4の実施形態の第21の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumonaiae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)あるいはそれらの組み合わせである。
第3および第4の実施形態の第22の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第3および第4の実施形態の第23の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第3および第4の実施形態の第24の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第5の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと70〜400mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、4〜8μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第5の実施形態の第1の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜200mgA/mLに及ぶ。
第5の実施形態の第2の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜120mgA/mLに及ぶ。
第5の実施形態の第3の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、85〜113mgA/mLに及ぶ。
第5の実施形態の第4の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第5の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mLおよび120mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第5の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第5の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第5の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第5の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第5の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第5の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第5の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第5の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第5の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第5の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第5の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第5の実施形態の第17の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第5の実施形態の第18の態様では、スプレーノズルユニットは、1.5〜2.2μmの直径を備えたオリフィスを有する。
第5の実施形態の第19の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第5の実施形態の第20の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第5の実施形態の第21の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第5の実施形態の第22の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第5の実施形態の第23の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第6の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと70〜400mgA/mLのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、5.5〜7.5μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第6の実施形態の第1の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、80〜150mgA/mLに及ぶ。
第6の実施形態の第2の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、85〜150mgA/mLに及ぶ。
第6の実施形態の第3の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、90〜150mgA/mLに及ぶ。
第6の実施形態の第4の態様では、スルホメチル化ポリミキシンの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第6の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mLおよび120mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第6の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第6の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第6の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第6の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第6の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第6の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第6の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第6の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第6の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第6の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第6の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第6の実施形態の第17の態様では、スルホメチル化ポリミキシンはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムである。
第6の実施形態の第18の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第6の実施形態の第19の態様では、スプレーノズルユニットは、1.5〜2.2μmの直径を備えたオリフィスを有する。
第6の実施形態の第20の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第6の実施形態の第21の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第6の実施形態の第22の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第6の実施形態の第23の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第6の実施形態の第24の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第7の実施形態は、それを必要とする患者において、肺投与を行うための方法であって、スプレーノズルユニットと70〜400mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、5.5〜7.5μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に該水溶液を投与するステップと、を含む方法を対象とする。
第7の実施形態の第1の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜200mgA/mLに及ぶ。
第7の実施形態の第2の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜120mgA/mLに及ぶ。
第7の実施形態の第3の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、85〜113mgA/mLに及ぶ。
第7の実施形態の第4の態様では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、100〜120mgA/mLに及ぶ。
第7の実施形態の第5の態様では、水溶液は90〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mLおよび120mgA/mLなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
第7の実施形態の第6の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第7の実施形態の第7の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まない。
第7の実施形態の第8の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第7の実施形態の第9の態様では、水溶液は、Ph.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第7の実施形態の第10の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第7の実施形態の第11の態様では、水溶液は、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有する。
第7の実施形態の第12の態様では、水溶液は6〜8のpHを有する。
第7の実施形態の第13の態様では、カートリッジは、1.0mLまたは0.5mLの公称体積を有する。
第7の実施形態の第14の態様では、水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第7の実施形態の第15の態様では、水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第7の実施形態の第16の態様では、水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
第7の実施形態の第17の態様では、スプレーノズルユニットは、レイリー分裂によって液滴を提供する。
第7の実施形態の第18の態様では、スプレーノズルユニットは、1.5〜2.2μmの直径を備えたオリフィスを有する。
第7の実施形態の第19の態様では、患者はグラム陰性菌に感染している。
第7の実施形態の第20の態様では、患者はグラム陰性菌に感染しており、該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第7の実施形態の第21の態様では、患者は慢性の肺疾患に罹患しており、グラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第7の実施形態の第22の態様では、患者は特に、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せから選択される慢性肺疾患に罹患しており、患者はグラム陰性菌に感染しており、かつ該グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである。
第7の実施形態の第23の態様では、デバイスは圧縮された容器をさらに含む。
第4、第5、第6及び第7の実施形態に関連して、かつこれらの実施形態の態様の少なくとも1つに関連して、作動させるステップは、(i)呼吸センサの使用、従って「呼吸作動式吸入」によって、または(ii)患者が1回の吸入を行なうと同時に手動にて、従って「連携式吸入」によって、引き起こされてもよい。
ノズルの目詰まりを軽減または防止するためにふるいを導入することができる。例えば、1μmのふるいは、水性のスルホメチル化ポリミキシン溶液またはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム溶液のいずれかに存在する粒子を吸入器の性能を経時的に低下させないようにする。温度を下げると、使用中の目詰まりも減少する場合がある。第1または第2の実施形態によるデバイスが、投与された投与量の間に。例えば、朝の投与と夕方の投与の間で保存される場合、保存温度は好ましくは20℃未満である。目詰まりの問題に関しては、2〜8℃の保存温度がより好ましい場合がある。
水溶液中でのCMSの分解に関する別の技術的解決策は、スプレーノズルユニットと、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム粉末および水性希釈剤を含有する2チャンバーカートリッジとを含む肺投与デバイスに関し、それは両者を混合すると、20〜75mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を提供する。このような2チャンバーカートリッジは、米国特許第5549561号明細書または米国特許出願公開第2011/0094188号明細書に開示されているように作製することができる。
例として限定されるものではなく、以下の実施例は、本明細書に開示される主題のより良い理解を容易にするべく供される。
実施例1
3つの異なる濃度(37.5mgA/mL、75mgA/mLおよび112.5mgA/mL)にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む3つの水溶液を気密容器に1週間の期間にわたって保存した。
HPLC−クロマトグラフィープロファイル(データは示されていない)は、37.5mgA/mLのCMSを含む水溶液中では分解を示したが、75mgA/mLのCMSまたは112.5mgA/mLのCMSを含む水溶液中では有意な分解を示さなかった。
上記組成物のいくつかのパラメータが、記載された時間にわたって、5℃(データ示さず)、25℃、30℃および40℃の温度で観察され、同パラメータは、外観、異物(USP<1>、可視粒子(「VP」)の存在は非適合性である)、溶液の透明度(USP<1>、透明度の欠如は非適合性をもたらす)、目に見えない粒子の数(≦10μmおよび≦25μmの両方、USP<788>)、pH(USP<791>)、オスモル濃度(USP<785>)、および濁度(Ph.Eur.2.2.1)を含むがこれらに限定されない。これらの観察結果を表2に示す。
明細および注記のキャプション
a:無色から淡黄色溶液、b:可視粒子がない、c:溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。d:目に見えない粒子の数(PN)、e:3000/mLまで(NMT)、f:300/mLまで(NMT)、g:3NTUまで(NMT)、h:淡黄色溶液(SYS)、i:可視粒子(VP)、j:適合する(Complies)(C)、k:透明ではない(NC)。
このデータから、80mgA/mL未満の濃度のCMSを有する水溶液は許容できない量の異物、透明度および/または濁度を示し、したがって、例えば、非経口用、経鼻用、および吸入用の溶液に関連するすぐに使用できる組成物として長期保存には適さないかもしれない。これは、80mgA/mL以上の濃度のCMSを有する水溶液であって、容認可能な量の異物、透明度および濁度を示した80mgA/mL以上の濃度のCMSを有する水溶液とは対照的というべきである。安定性試験は3ヶ月間にわたって延長した。これらの研究(25℃)の結果を表3に要約する。
明細および注記のキャプション
a:無色から淡黄色溶液、b:可視粒子がない、c:溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。d:記載された値以下の目に見えない粒子の数(PN)、e:3000/mLまで(NMT)、f:300/mLまで(NMT)、g:3NTUまで(NMT)、h:淡黄色溶液(SYS)、i:可視粒子(VP)、j:適合する(C)、k:透明ではない(NC)、l:5つのバイアルのうちの3つは粒子を示さず、2つのバイアルは微生物が成長していると思われるものを示した。
この表の結果は、75mgA/mL未満の濃度を有するCMSの水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存には適さないが、80mgA/mLを超える濃度のCMSを含む水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適しており、従って、非経口用、経鼻用、吸入用に適したカートリッジで使用することができることを裏付けている。
上述したように、Coly−Mycin(登録商標)M Parenteral医薬品の添付文書には、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。」と記載されており、そして「これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。」と記載されている。
したがって、本明細書に記載されている実施形態の予想外の驚くべき結果は、水溶液が、USP<1>によって決定されるような可視粒子を含まず、USP<1>によって決定されるような許容可能な透明度を有しており、かつPh.Eur.2.2.1によって決定されるような3NTU以下の濁度を有するものである、ということである。
実施例2
94mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む水溶液を、異なる温度(5℃、25℃、30℃および40℃)にて1ヶ月間、気密容器に保存した。HPLC−クロマトグラフィープロファイル(データは示さず)は有意な変化を示さなかった。上記組成物のいくつかのパラメータが1ヶ月の間にわたって観察され、結果を表4に要約する。
明細および注記のキャプション
a:無色から淡黄色溶液、b:可視粒子がない、c:溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。d:目に見えない粒子の数(PN)、e:3000/mLまで(NMT)、f:300/mLまで(NMT)、g:3NTUまで(NMT)、h:淡黄色溶液(SYS)、i:可視粒子(VP)、j:適合する(C)、k:透明ではない(NC)。
この表の結果は、80mgA/mL以上の濃度を有するCMSの組成物が、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適していることを裏付けるものである。112mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む水溶液についての観察(データは示していない)は、80mgA/mL以上の濃度を有するCMSの組成物がすぐに使用できる組成物としての長期保存に適切であり得ることを裏付けるものである。
実施例3
様々な濃度にてCMSを含む組成物の粘度値を25℃で測定し、その結果を表5に要約する。
濃度(c)値に対するプロットした粘度(η)値は、A=0.0002、B=0.0003、およびC=0.9642の良好な一致(R=0.9901)を有する二次関係(η=Ac+Bc+C)を示した。
上述の機能的関係の観点から、第1の実施形態および第2の実施形態の追加の態様は、上記二次式によって決定されるような粘度値を有するスルホメチル化ポリミキシンを含む組成物である。
実施例4および5は、2つのCMS組成物が次世代インパクタ(NGI)においてどのように試験されたかを実証する。1つは20%w/vのCMS(85mgA/mL)で、もう1つは26.4w/vのCMS(112.5mgA/mL)であった。いずれも良好な噴霧を送達し、肺関連感染症の吸入治療に有用であろう。評価に用いた空気流量は15L/分であった。MMADはおよそ6.5から8ミクロン(μm)まで変動し、微粒子の質量は、吸入(50μリットル)当り、約4〜6mgのCMSである。FPMは、肺に到達する可能性のあるエアロゾルのフラクションであると考えられている。これは、通常、ステージ2〜7である、肺に沈着することができるフラクションである。治療は、1〜10回の吸入のいずれかからなり、1日1回〜2回である。NGI評価では、水性計量式吸入器が好ましい吸入デバイスであり、高濃度CMS溶液用の好ましい容器を利用することができる唯一の種類のデバイスであることを明らかに示している。溶液を使用することから得られる潜在的な利点は、通常は咳を引き起こす乾燥粉末の吸入に比べて吸入溶液の耐性が優れていることである。機能受入試験(Function Acceptance Test(FAT))は、NGI測定の基準で喉をシミュレートするユニバーサル誘導ポート(Universal Induction Port(UPI))を使用して実施した。NGIは7つのステージとマイクロオリフィス捕集部(MOC)を有する。体積流量60L/分で、ステージ1〜7のカットオフ点は、それぞれ、8.06、4.46、2.82、1.66、0.94、0.55および0.34ミクロン(μm)である。15リットル/分ではわずかに異なる。
実施例4
20%w/v(85mgA/mL)のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む水溶液を、1.8μmのオリフィス径および35バール(3.5MPa)のパワーパック(power pack)を有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。気流は15L/分であった。
実施例4の組成物の区間プロットを図1に示す。そこでは、組成物のMMADは6.6μmであり、関連する実験的分散を有することが分かる。ユニバーサル誘導ポート(UIP)を含むステージ当たりに送達された実施例4の組成物の質量は、図2に示されている。各ステージで送達された量を以下の表に示す。
このデータから、最大量のCMSが第3ステージに送達されることが分かる。実施例4の組成物についての累積質量(%)対空気動力学的直径(μm)の散布図を図3に示す。
実施例5
26%w/v(112.5mgA/mL)のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む水溶液を、約1.9μmのオリフィス径と、43.8バール(4.38MPa)のパワーパック及び34.5バール(3.45MPa)のパワーパックとをそれぞれ有するスプレーノズルユニットを含む2つの異なる水性計量式吸入器よってエアロゾル化した。気流は15L/分であった。
2つの異なる圧力での実施例5の組成物の空気動力学的質量中央径(μm)の区間プロットを図4に示す。
実施例5の組成物についての2つの別個の圧力でのUIP(%)の区間プロットを図5に示す。
2つの圧力での実施例5の組成物のステージ当たりの質量を図6に示す。
2つの異なる圧力での実施例5の組成物の累積質量(%)対空気動力学的直径の散布図を図7に示す。
実施例6
85mgA/mlおよび94mgA/mlのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む2つの水溶液を、約1.8μmのオリフィス径、38バール(3.8MPa)のパワーパックおよび2μmのふるいを有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。
以下の表に示すように、作動時間、マウスピース付着、微粒子フラクションなどを測定した。
2つの異なる流速での実施例6の組成物の空気動力学的質量中央径(μm)の区間プロットを図8に示す。
実施例7
94mg/mlのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(CMS)を含む水溶液を、約1.9μmのオリフィス径、約38バール(3.8MPa)のパワーパックおよび2μmのふるいを有するスプレーノズルユニットを含む水性計量式吸入器によってエアロゾル化した。次の表に示すように、10回の作動後に、次の10回の作動の前に約17時間の保存した際の作動時間、マウスピース付着、微粒子フラクションなどを測定した。
図9は、番号4のデバイス使用時及び室温にて17時間保存後において、作動時間がどのように増加したかを示す。図10は、番号3のデバイスおよび番号4のデバイスの使用中のMMADを示す。図11は、使用中のFPFを示す。
全てのかつ完全な記述が本明細書に含まれると考えられるが、上述のUSPおよびPh.Eur.の医薬品承認基準を含む特定の特許および非特許文献が特定の本質的な主題を含む場合がある。これらの特許文献および非特許文献が本質的な主題を記載する範囲で、これらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた主題の意味は、本明細書に開示される主題の意味に従属することが理解される。

Claims (27)

  1. 肺投与用デバイスであって、
    スプレーノズルユニットと、
    0〜400mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液を含有するカートリッジと、を含む肺投与用デバイス。
  2. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜200mgA/mLに及ぶ請求項1に記載のデバイス。
  3. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、80〜120mgA/mLに及ぶ請求項2に記載のデバイス。
  4. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、85〜113mgA/mLに及ぶ請求項2に記載のデバイス。
  5. 前記水溶液は6〜8のpHを有する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
  6. 前記カートリッジは、0.5〜1.5mLの公称体積を有する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
  7. 前記水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
  8. 前記水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
  9. 前記水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
  10. 肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための水溶液であって0〜400mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む水溶液において、前記水溶液は肺に投与するためのものである、水溶液。
  11. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、90〜150mgA/mLに及ぶ請求項10に記載の水溶液。
  12. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、90〜110mgA/mLに及ぶ請求項10に記載の水溶液。
  13. 前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの濃度は、90〜100mgA/mLに及ぶ請求項10に記載の水溶液。
  14. 前記水溶液は6〜8のpHを有する請求項10に記載の水溶液。
  15. 前記水溶液は500mOsm/kg〜1300mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項1014のいずれか一項に記載の水溶液。
  16. 前記水溶液は700mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項1014のいずれか一項に記載の水溶液。
  17. 前記水溶液は900mOsm/kg〜1200mOsm/kgのオスモル濃度を有する請求項1014のいずれか一項に記載の水溶液。
  18. 請求項10〜17のいずれか一項に記載の水溶液であって、前記投与は、
    スプレーノズルユニットと前記水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、
    4〜8μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて患者に前記水溶液を投与するステップと、を含む水溶液。
  19. 前記液滴の空気動力学的質量中央径は5.5〜7.5μmである請求項18に記載の水溶液。
  20. 前記スプレーノズルユニットは、1.5〜2.2μmの直径を備えたオリフィスを有する請求項18または19に記載の水溶液。
  21. 細菌感染はグラム陰性菌によって引き起こされるものである、請求項18または19に記載の水溶液。
  22. 前記水溶液は80〜120mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項10111419のいずれか一項に記載の水溶液。
  23. 前記水溶液は85〜113mgA/mLのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項22に記載の水溶液。
  24. 前記グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌あるいはそれらの組み合わせである請求項21に記載の水溶液。
  25. 前記水溶液は慢性の肺疾患に罹患している患者に投与されるものである請求項22に記載の水溶液。
  26. 前記慢性の肺疾患は、喘息、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患あるいはそれらの組合せのうちから選択される請求項25に記載の水溶液。
  27. 請求項10に記載の水溶液であって、前記投与は、
    1.7〜2.0μmのオリフィス径を備えたスプレーノズルユニットと前記水溶液を含有するカートリッジとからなる吸入器を作動させるステップと、
    4〜8μmの空気動力学的質量中央径を有する液滴の形態にて15〜20L/分の気流で患者に前記水溶液を投与するステップと、を含む水溶液。
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