CN112546030A - 一种吸入用多粘菌素e甲磺酸钠溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法，该吸入溶液包含活性成分多粘菌素E甲磺酸钠、缓冲剂、渗透压调节剂和溶剂；采用本发明所述的吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液制剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好，易于大规模工业化生产。

Description

一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法。
背景技术
铜绿假单胞菌(PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。《国家卫生健康委办公厅关于进一步加强医疗机构感染预防与控制工作的通知》(国卫办医函〔2019〕480号)指出，目前要求纳入目标防控的多重耐药菌就包含铜绿假单胞菌。下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)合并感染和肺炎等，由多重耐药PA(MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。国内已有多项型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，2018年我国CHINET细菌耐药检测结果显示，呼吸道标本重感染率前三的菌种为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，其中PA感染率达16.04％。在众多治疗PA感染的药物中，多粘菌素对PA最为敏感。
多粘菌素E最早于1960s上市使用，但因其严重的肾毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。革兰氏阴性菌是临床常见致病菌，但这些年由于各种抗生素的大规模使用，多种耐药革兰阴性菌比例逐年上升，多粘菌素作为革兰阴性菌的最后一道防线，再次引起了广泛关注。临床应用中多黏菌素E有2种形式，分别为多黏菌素E及其非微生物活性前药多黏菌素E甲磺酸钠(Colistimethate sodium(CMS))。多黏菌素E在注射给药时毒性较大，因此主要用于口服和外用给药；而CMS开发为注射给药和吸入给药，注射给药用于治疗革兰氏阴性菌引起的严重感染，而吸入给药用于囊性纤维化伴绿脓杆菌肺部感染。CMS是一种表面活性剂，通过与细菌细胞膜结合改变其通透性而引起细菌细胞死亡。多黏菌素类抗生素对具有输水外膜的革兰氏阴性菌具有选择性。多黏菌素对易感细菌具有浓度依赖性杀菌作用。
与口服药物相比，雾化吸入的给药途径的治疗学优势在于局部(气管、支气管以及肺部等)药物浓度高、持续时间长、吸入进入血液的药量少，因此全身性毒副作用甚小，所以该制剂具有药效强、毒副作用低等特点，特别适合于儿童、老年、重患用药。
CMS是多黏菌素E的前药，是一个环状多肽类抗生素，其分子式：C58H105N16Na5O28S5，分子量：1750，极易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。结构式：
Figure BDA0002215997880000021
Colistin A Sodium Methanesulfonate:
Figure BDA0002215997880000022
Colistin B Sodium Methanesulfonate:
Figure BDA0002215997880000023
肺囊性纤维化患者容易合并肺部感染，常以铜绿假单胞菌感染为主。利用雾化吸入抗生素治疗肺囊性纤维化合并的肺部感染，能有效的杀灭铜绿假单胞菌，从而有效的改善肺功能，减慢疾病的发展进程，减少患者的住院频次和住院时间，极大的提高了患者生活质量。国外有关专家指出慢性气道铜绿假单胞菌感染是一项治疗挑战，因为其自身复杂的防御机制，由于抗生素耐药性的快速发展，以及系统使用抗生素并不总是能够在肺部能达到适当浓度的事实。慢性气道铜绿假单胞菌感染是导致感染加重的主要危险因素，因此需要抗生素的持续治疗才能根除感染菌株。以前，主要通过口服和注射抗生素方式治疗慢性感染，因吸入妥布霉素、粘菌素等抗生素批准上市，吸入抗生素由于其在肺部的渗透性更好，且全身暴露更低，因此是其全身同源物的最佳替代品。
目前，国内市场上没有吸入用多黏菌素E甲磺酸钠在售，多黏菌素E甲磺酸钠用于肺部吸入式给药的溶液一般是冻干注射用制剂重建后或是医院药剂科自制，这类制剂具有稳定性差，使用不方便等诸多问题。本发明克服上述缺点，提供一种吸入溶液制剂，可通过雾化吸入给药，具有吸收快、疗效高、生物利用度高、更适于儿童和老年人用药、可将药物直接作用于病变部位等诸多有点。
发明内容
本发明目的在于提供一种不含抛射剂，借助雾化泵或压缩空气压力将药物释出的多黏菌素E甲磺酸钠吸入溶液剂，具有剂量准确、疗效好；不含防腐剂、质量稳定、副反应少等优点。
具体的，本发明吸入溶液剂包含主药、缓冲剂、渗透压调节剂和溶剂。其中，所述主药为多黏菌素E甲磺酸钠，浓度为10～100mg/ml。
所述缓冲剂由弱酸和弱碱组成，例如柠檬酸-柠檬酸钠、碳酸氢钠-氢氧化钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种或多种，缓冲剂可调节溶液的pH值；本发明吸入溶液制剂的pH值优选为3.0～10.0，更优为3.0～5.0。
所述渗透压调节剂选自无机盐类渗透压调节剂中一种、两种或两种以上的组合，更优选的无机盐类渗透压调节剂为氯化钠，其用量为0～0.9％w/v。
所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。
本发明的另一目的在于提供一种多黏菌素E甲磺酸钠吸入溶液剂的制备方法，该工艺简单，重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
具体包括以下步骤：
步骤一：将缓冲剂加入处方量50％～80％溶剂中，搅拌均匀，使pH值为3.0-5.0；
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解；
步骤三：加入处方量渗透压调节剂，搅拌均匀；
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤；
步骤五：灌装，密封。
在上述制备方法中，所述溶剂为纯化水、注射用水或无菌注射用水。
在上述制备方法中，所述溶液配制水温控制在20～60℃。在上述制备方法中，所述步骤一中pH值更优为3.0～5.0。与现有技术相比，本发明技术方案具有如下有益效果：
1、本发明提供的吸入用黏菌素E甲磺酸钠溶液制剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好。
2、本发明的制备方法工艺简单，重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
处方组成
名称 组成
多黏菌素E甲磺酸钠 40g
柠檬酸 0.02g
柠檬酸钠 4g
氯化钠 4g
加注射用水至 1000ml
制备方法：
步骤一：将处方量的柠檬酸和柠檬酸钠加入800ml注射用水中，水温控制在20-30℃，搅拌均匀。
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解。
步骤三：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤五：灌装，密封。
实施例2
处方组成
Figure BDA0002215997880000051
Figure BDA0002215997880000061
制备方法：
步骤一：将处方量的柠檬酸和柠檬酸钠加入700ml注射用水中，水温控制在50-60℃，搅拌均匀。
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解。
步骤三：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤五：灌装，密封。
实施例3
处方组成
名称 组成
多黏菌素E甲磺酸钠 80g
碳酸氢钠 5.3g
氢氧化钠 0.2g
氯化钠 2.5g
加注射用水至 1000ml
制备方法：
步骤一：将处方量的碳酸氢钠和氢氧化钠加入800ml注射用水中，水温控制在30-40℃，搅拌均匀。
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解。
步骤三：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤五：灌装，密封。
实施例4
处方组成
名称 组成
多黏菌素E甲磺酸钠 10g
酒石酸 1g
酒石酸钠 0.18g
氯化钠 7g
加注射用水至 1000ml
制备方法：
步骤一：将处方量的酒石酸和酒石酸钠加入700ml注射用水中，水温控制在20-30℃，搅拌均匀。
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解。
步骤三：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤五：灌装，密封。
实施例5
处方组成
名称 组成
多黏菌素E甲磺酸钠 100g
柠檬酸 4.2g
柠檬酸钠 1.6g
氯化钠 2g
加注射用水至 1000ml
制备方法：
步骤一：将处方量的柠檬酸和柠檬酸钠加入800ml注射用水中，水温控制在30-40℃，搅拌均匀。
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌使溶解。
步骤三：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤五：灌装，密封。
对比例1
处方组成
名称 组成
多黏菌素E甲磺酸钠 80g
氯化钠 2.5g
加注射用水至 1000ml
制备方法：
步骤一：将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入800ml注射用水中，水温控制在30-40℃，搅拌使溶解。
步骤二：加入处方量的氯化钠，搅拌均匀。
步骤三：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤。
步骤四：灌装，密封。
稳定性实验
液相色谱法
(1)高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Luna C8 5μm 4.6*250mm；检测波长：215nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl；流动相：三氟乙酸(0.01M)-乙腈(76:24)。
(2)精密量取上述试样品适量，用流动相定量稀释制成每lmL中含多黏菌素E甲磺酸钠0.25mg的溶液，作为待测试样品溶液；另外精密称取多黏菌素E甲磺酸钠对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中含多黏菌素E甲磺酸钠0.25mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取待测试样品溶液与对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，得到多黏菌素E甲磺酸钠含量。
将实施例1-5、对比例1得到的吸入用多黏菌素E甲磺酸钠溶液制剂放置一年。通过上述多黏菌素E甲磺酸钠含量的测定方法测定一年后得到的吸入用多黏菌素E甲磺酸钠溶液制剂中多黏菌素E甲磺酸钠的含量，测定pH值，并且通过目测观察制剂颜色和澄清度。结果示于表1中。
表1长期稳定性实验结果
Figure BDA0002215997880000091
由表1可见，本发明的吸入用多黏菌素E甲磺酸钠溶液稳定性优于对比例，多黏菌素E甲磺酸钠的稳定性优异，制剂颜色和澄清度没有明显变化。

Claims (10)

1.一种吸入用多黏菌素E甲磺酸钠溶液制剂，其特征在于：包含多黏菌素E甲磺酸钠、缓冲剂、渗透压调节剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述多黏菌素E甲磺酸钠的含量为10～100mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述缓冲剂可调节溶液的pH值为6.5～10.0，优选为7.0～8.5。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述缓冲剂由弱酸和弱碱组成，选自柠檬酸-柠檬酸钠、碳酸氢钠-氢氧化钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述渗透压调节剂的含量为0％～0.9％w/v。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述渗透压调节剂选自无机盐类渗透压调节剂中一种或多种，优选为氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙中的一种或多种，更优选为氯化钠。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述溶剂选自纯化水、注射用水或无菌注射用水。
8.根据权利要求1-7任一所述制剂的制备方法：其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将缓冲剂加入处方量50％～80％溶剂中，搅拌均匀，使pH值为3.0～5.0；
步骤二：加入处方量的多黏菌素E甲磺酸钠至步骤一的溶液中，搅拌溶解；
步骤三：加入处方量渗透压调节剂，搅拌均匀；
步骤四：加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm滤膜或滤芯过滤；
步骤五：灌装，密封。
9.根据权利要求8所述制备方法：其特征在于，所述步骤一中溶液配制温度为20～60℃。
10.根据权利要求8所述制备方法：其特征在于，所述步骤一中pH为3.0～5.0。
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