BRPI1010948B1 - composição antibacteriana, composição farmacêutica ou medicamento, usos da composição e processo in vitro para o preparo de uma superfície - Google Patents

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Abstract

composição antibacteriana, composição farmacêutica ou medicamento, usos da composição e processo in vitro para o preparo de uma superfície a presente invenção refere-se a uma composição, notadamente antibacteriana, compreendendo trans-cinamaldeído, uma composição farmacêutica que compreende o trans-cinamaldeído para o tratamento ou a profilaxia, notadamente de uma doença nosocomial, em particular provocada por uma bactéria resistente aos antibacterianos, a utilização de trans-cinamaldeído, como agente antibacteriano e a um processo de preparo de uma superfície que compreende a aplicação de uma composição, de acordo com a invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO ANTIBACTERIANA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU MEDICAMENTO, USOS DA COMPOSIÇÃO E PROCESSO IN VITRO PARA O PREPARO DE UMA SUPERFÍCIE.
[0001] A presente invenção refere-se ao domínio dos antibacterianos. Ela se refere mais precisamente a uma composição, notadamente antibacteriana ou farmacêutica, notadamente utilizada no âmbito do tratamento das infecções bacterianas, particularmente induzidas por bactérias resistentes, em particular em meio hospitalar.
[0002] A chegada da penicilina, depois da estreptomicina cerca dos anos 40, abriu a era dos antibacterianos. A introdução da penicilina seguida de numerosos outros agentes antimicrobianos, como os aminosídeos, betalactaminas, macrolídeos e quinolonas, representou um dos maiores sucessos da medicina moderna no tratamento das infecções bacterianas.
[0003] Todavia, a necessidade de novas moléculas permitindo lutar contra as infecções de origem bacteriana é crescente. Com efeito, notadamente em saúde humana as infecções nosocomiais constituem infecções graves que afetam os pacientes hospitalizados. Elas se mostram particularmente receáveis para os pacientes, cujo sistema imunitário está fragilizado, por exemplo em consequência de tratamentos como a corticoterapia ou a quimioterapia, das intervenções como os transplantes OUA s doenças que afetam o sistema imunitário, tais como a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). O aumento da frequência e da severidade das infecções nosocomiais coincide com a emergência de bactérias resistentes aos antibacterianos existentes.
[0004] A título de exemplo de bactérias gram positivo, que apresentam um fenômeno de farmaco-resistência, podem-se notadamente citar as bactérias de gênero Staphylococcus em particular Staphylo
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2/49 coccus aureus, e as bactérias de gênero Enterococcus, em particular Enterococcus faecalis.
[0005] A título de exemplo de bactérias Gram negativo que apresentam um fenômeno de fármaco-resistência, podem-se citar notadamente as bactérias de gênero Escherichia, em particular Escherichia coli, as bactérias de gênero Pseudomonas, em particular Pseudomonas aeruginosa, e as bactérias de gênereo Acinetobacter, em particular Acinetobacter baumanii.
[0006] Um exemplo preocupante é aquele de Staphylococcus aureus. Com efeito, mais de 95 % das cepas bacterianas Staphylococcus aureus são resistentes à penicilina e mais de 60 % se tornaram também resistentes a seu desvio, a meticilina. Cepas que apresentam uma sensibilidade reduzida à vancomicina foram ainda caracterizadas.
[0007] Segundo a Organização Mundial da Saúde, a taxa de cepas Staphylococcus aureus mticilina- resistentes tornadas resistentes à mipirocina, um antibacteriano que inibe a síntese protéica, progrediu de 2,7% a 65 % no espaço de 3 anos. Isto mostra que a ação de análogos de antibacterianos convencionais pode ser rapidamente regionalizada por mecanismos de resistências múltiplas elaborados pelas bactérias.
[0008] O fenômeno de fármaco-resistência é tanto mais preocupante quanto ele não está mais confinado ao setor hospitalar, mas tende a se disseminar no meio da comunidade. Observa-se, com efeito, uma prevalência elevada das infecções causadas por Staphylococcus aureus nas pessoas com 65 anos de idade e mais. A proporção de infecções bacterianas, pneumonias, endocardites, infecções bacterianas osteoarticulares ou urinárias desenvolvidas por pessoas idosas e ligadas ao Staphylococcus aureus, é particularmente preocupante.
[0009] Os bacilos gram positivo, notadamente as enterobactérias e
Pseudômonas aeruginosa, são naturalmente resistentes, mais fre
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3/49 quentemente a baixo nível, aos antibacterianos hidrófobos e/ou de massa molecular elevada (penicilina G, penicilina M, macrolídeos, rifampicina, ácido fusídico, novobiocina, vancompicina), pois esses antibacterianos não podem atravessar a membrana externa da parede. [00010] O aparecimento e a propagação de cepas bacterianas resistentes a práticas todos os agentes antimicrobianos disponíveis atualmente se tornam um problema de saúde maior.
[00011] Existe, portanto, uma necessidade crescente de caracterizar e obter novas classes de moléculas antibacterianas, mais particularmente ativas contra as bactérias Gram positivo e/ou as bactérias Gram negativo, se possível ativas ao mesmo tempo contra as bactérias Gram positivo e as bactérias Gram negativo.
[00012] Uma das finalidades da invenção é, portanto, a obtenção de agentes antibacterianos ativos contra um largo espectro de bactérias, em particular contra cepas resistentes. Segundo uma variante, esses agentes bacterianos são ativos sobre cepas que apresentam resistência não naturais. Segundo uma outra variante, esses agentes bacterianos são ativos sobre cepas que apresentam resistências naturais. [00013] A definição de resistência natural pode notadamente ser encontrada nas páginas 15, 16 e 17 do Comunicado 2006 (Edição de janeiro 2006) do Comitê do antibiograma da Sociedade Francesa de MIcrobiologia.
[00014] Em patologia infecciosa, uma bactéria é dita resistente, quando a concentração de antibacteriano que é capaz de suportar é notavelmente mais elevada do que aquela que é possível obter in vivo após um tratamento.
[00015] Uma das finalidades da invenção é também a determinação de agentes antibacterianos que apresentam uma forte atividade, em particular com dose fraca, face a seus alvos.
[00016] Dentre as outras finalidades da invenção, pode-se citar a
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4/49 obtenção de agentes antibacterianos pouco onerosos, fáceis de preparar, apresentando um espectro de atividade ampla, até mesmo muito amplo, apresentando uma atividade antifúngica, ativos mesmo em presença de agentes interferentes, não desenvolvendo resistências ou desenvolvendo pouca resistência, em particular de resistências cruzadas, e/ou que sejam bem toleradas em e/ou sobre o organismo a tratar.
[00017] Os inventores descobriram, de maneira inesperada, que essas finalidades podiam ser atingidas, no todo ou em parte, utilizando uma composição que compreende o aldeído transcinâmico, ainda denominado trans-cinamaldeído.
[00018] O aldeído transcinâmico ou trans-cinamaldeído (CAS 14371-10-9) corresponde à fórmula química a seguir:
[00019] Ele pode compreender quantidades não desprezíveis, que podem ir até uma relação racêmica, de seu isômero, o aldeído ciscinâmico.
[00020] Todavia, o aldeído transcinâmico pode compreender menos de 20% em peso, notadamente menos de 10% em peso, em particular menos de 5% em peso, até mesmo menos de 2% em peso, particularmente menos de 1% em peso de cis-cinamaldeído, até mesmo ser desprovido de cis-cinamaldeído.
[00021] Assim, segundo um primeiro aspecto, a invenção tem por objeto uma composição antibacteriana, compreendendo, até mesmo consistindo em aldeído transcinâmico.
[00022] Essa composição antibacteriana pode compreender, até mesmo consistir em trans- cinamaldeído e pelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, o beta-cariofileno, o eugenol, o cineol, o benzoato
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5/49 de benzila e o safrol, até mesmo pelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol e o beta-cariofileno.
[00023] Particularmente, a composição antibacteriana compreende, até mesmo consiste em, pelo menos dois, notadamente pelo menos três, até mesmo pelo menos quatro, e ainda mais particularmente pelo menos cinco dos compostos enunciados acima.
[00024] De acordo com um modo de realização particular, a composição antibacteriana compreende ou consiste em, pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, respectivamente em um dos três seguintes grupos:
- transcinamaldeído;
- pelo menos um composto escolhido dentre o acetato de cinamil, o trans-2-metóxi cinamaldeído, o eugenol e a cumarina, notadamente o acetato de cinamila; e
- pelo menos um composto escolhido dentre o benzoato de benzila, o trans-2- metóxi cinamaldeído, o eugenol, a cumarina, o safrol, o beta-cariofileno, o linalol, e o cineol, notadamente o benzoato de benzila, o safrol, o beta-cariofileno, o linalol, e o cineol.
[00025] Em particular essa composição antibacteriana compreende, até mesmo consiste em, trans-cinamaldeído, pelo menos um composto escolhido dente o trans-2- metóxi cinamaldeído, o acetto re cinamila, e a cumarina, e pelo menos um composto escolhido dentre o linalol, o cineol, o safrol, e o beta cariofileno.
[00026] De acordo com um outro modo de realização particular, a composição antibacteriana compreende pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, respectivamente em um dos seguintes três grupos:
- trans-cinamaldeído;
- acetato de cinamila, e
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- pelo menos um composto escolhido dentre o linalol em um teor que vai de 0,25 a 5% em peso, em relação ao peso total da composição, o benzoato de benzila, o safrol, o beta-cariofileno, e o cineol. [00027] De acordo com um primeiro modo de realização específica, a composição antibacteriana consiste em pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, respectivamente em um dos três grupos acima.
[00028] De acordo ainda com um outro modo de realização particular, a composição antibacteriana compreende pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, respectivamente em um dos seguintes três grupos:
- trans-cinamaldeído;
- trans-2-metóxi cinamaldeído em um teor que vai de 1 a 10% em peso em relação ao peso total da composição e
- pelo menos um composto escolhido dentre o benzoato de benzila, o safrol, o beta-carofileno, o linalol e o cineol.
[00029] De acordo com um segundo modo de realização específica, a composição antibacteriana consiste em pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, respectivamente em um dos três grupos acima.
[00030] O trans-cinamaldeído está presente na composição em um teor que pode ir de 30 a 100% em peso, notadamente 40 a 90% em peso, em particular de 50 a 85% em peso, até mesmo de 55 a 80% em peso em relação ao peso total da composição.
[00031] O trans-2-metóxi cinamaldeído pode estar presente em um teor que vai de 0,5 a 15% em peso, notadamente de 1 a 10% em peso, em particular de 1,5 a 8% em peso, até mesmo de 2,5 a 7,5% em peso em relação ao peso total da composição.
[00032] O acetato de cinamila pode estar presente em um teor que vai de 0,1 a 8% em peso, notadamente de 0,25 a 5% em peso, e em
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7/49 particular de 0,5 a 3% em peso em relação ao peso total da composição.
[00033] A cumarina pode estar presente em um teor que vai de 0,25 a 5% em peso, notadamente de 0,5 a 3,5% em peso, e, em particular, de 0,75 a 2,25% em peso em relação ao peso total da composição.
[00034] Todavia, em um modo de realização particular, o teor em cumarina é inferior a 1 % em peso, notadamente inferior a 0,5 % em peso, até mesmo a composição é desprovida de cumarina.
[00035] O linalol pode estar presente em um teor que vai de 0,1 a 8% em peso, notadamente de 0,25 a 5% em peso e, em particular, de 0,5 a 3% em peso em relação ao peso total da composição.
[00036] O cineol pode estar presente em um teor que vai de 0,1 a 8% em peso, notadamente de 0,25 a 5% em peso e, em particular, de 0,5 a 3% em peso em relação ao peso total da composição.
[00037] O safrol pode estar presente em um teor que vai de 0,01 a 5% em peso, notadamente de 0,05 a 2% em peso e, em particular, de 0,1 a 1% em peso em relação ao peso total da composição.
[00038] Todavia, em um modo de realização particular, o teor em safrol é inferior a 1% em peso, notadamente inferior a 0,5% em peso, até mesmo a composição é desprovida de safrol.
[00039] O beta-carofileno pode estar presente em um teor que vai de 0,1 a 5% em peso, notadamente de 0,25 a 3% em peso, até mesmo de 0,5 a 2% em peso em relação ao peso total da composição.
[00040] Todavia, em um modo de realização particular, o teor em beta-cariofileno é inferior a 1 % em peso, notadamente inferior a 0,5 % em peso, até mesmo a composição é desprovida de beta-cariofileno.
[00041] O eugenol pode estar presente em um teor que vai de 0,01 a 15% em peso, notadamente de 0,1 a 10% em peso e, em particular, de 0,2 a 7,5% em peso em relação ao peso total da composição.
[00042] Todavia, em um modo de realização particular, o teor em
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8/49 eugenol é inferior a 1 % em peso, notadamente inferior a 0,5 % em peso, até mesmo a composição é desprovida de eugenol.
[00043] O benzoato de benzila pode estar presente em um teor que vai de 0,01 a 3% em peso, notadamente de 0,05 a 2% em peso e, em particular, de 0,1 a 1% em peso em relação ao peso total da composição.
[00044] Essa composição antibacteriana pode eventualmente compreender um ou vários componentes adicionais.
[00045] Vantajosamente, a composição é desprovida de gaiacol. [00046] A composição antibacteriana pode compreender, ou consistir em:
- 40 a 90% em peso em relação ao peso total da composição de trans-cinamaldeído;
- 0,5 a 15% em peso de trans-2- metóxi-cinamaldeído;
- 0,1 a 8% em peso de acetato de cinamila;
- 0,1 a 8% em peso de linalol;
- 0,25 a 5% em peso de cumarina; e
- 0,1 a 5% em peso de beta-cariofileno.
[00047] A composição, de acordo com a invenção, pode compreender pelo menos um tipo de óleo essencial de cascas e/ou das folhas, notadamente de tronco, de ramos e/ou de ramos inteiros, de plantas do gênero cinamomum, em particular a canela.
[00048] De acordo com um modo de realização particular, a composição antibacteriana compreende, até mesmo consiste em um óleo essencial de canela da China e/ou de um óleo essencial de casca de canela.
[00049] No âmbito da presente invenção, a expressão óleo essencial designa também:
- o óleo essencial natural, isto é, obtido por extração (mais frequentemente por destilação); que
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- o óleo essencial purificada, na qual determinados compostos naturalmente presentes são retirados, esse óleo purificado pode notadamente ser um óleo retificado, isto é, aquele obtido por extração (mais frequentemente por destilação), depois por uma etapa suplementar (mais frequentemente uma destilação secundária) destinada a retirar certos compostos naturalmente presentes (por exemplo, a cumarina); que
- o óleo essencial sintética, obtida por síntese química, que poderá conter o total ou parte somente dos compostos naturalmente presentes.
[00050] A canela da China é também denominada Cannelier, seu nome latino é Cinnamomi cassiae aetheroleum. A partir da farmacopeia europeia, o óleo essencial de canela da China é obtido por acionamento a vapor de água das folhas e jovens ramos de Cinnamomui cássia Blume (C. aromaticum Nees). Esses componentes principais são os seguintes (percentagens expressas em peso em relação ao peso total do óleo essencial):
- aldeído transcinâmico: 70 a 90%
- acetato de cinamila: 1 a 6%
- eugenol: <0,5%
- trans-2-metóxi cinamaldeído: 3 a 15%
- cumarina: 1,5 a 4%.
[00051] A casca Cinnamomi zeylanicii corticis aetheroleum. A partir da farmacopeia europeia, o óleo essencial de canela de Ceilão é obtido por acionamento ao valor d'água da casca de jovens galhos de Cinnamomum zeylanicum Nees. Esses componentes principais são os seguintes (percentagens expressas em peso em relação ao peso total do óleo essencial):
- aldeído transcinâmico: 55 a 75%
- eugenol: <7,5%
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- trans-2-metóxi cinamaldeído: 0,1 a 1%
- cumarina: < 0,5%.
- cineol: < 3,0%
- linalol: 1 a 6%
- β -cariofileno: 1 a 4%
- safrol: < 0,5%
- benzoato de benzila: < 1% [00052] Os óleos à base de essências são utilizados em medicina tradicional, há mais de 3000 anos. Através da história, esse uso evoluiu até chegar ao início do século XX com o nascimento de um ramo da fitoterapia alopática, a aromaterapia.
[00053] Trata-se de uma medicina tradicional e empírica que utiliza os óleos à base de essências para tratar um conjunto disparate de doenças. A farmacognosia reconhece, além disso, três ações principais aos óleos à base de essências e a seus terpenos: anti-infecciosos, antiespamódico e irritantes.
[00054] Dentre esses óleos à base de essências, o óleo essencial de canela da China e o óleo essencial de casca de canela são descritos por suas numerosas propriedades benéficas: positivante, antiinfecciosa, antibacteriana, tônica e estimulante geral e sexual, respiratória e nervosa, hiperemiante, anestesiante, anticoagulante.
[00055] A atividade dita antibacteriana desses óleos à base de essências descrita até hoje é principalmente uma atividade desinfetante, aproveitada na conservação de mercadorias alimentícias. Essa atividade é, portanto, centrada sobre a utilização no domínio alimentício (preservação dos alimentos) desses óleos à base de essência de canela, ou seu principal componente ativo, o aldeído transcinâmico. As atividades desses óleos foram determinadas por métodos em geral pouco confiável e pouco reprodutíveis, podendo levar a resultados imprecisos, até mesmo falso.
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11/49 [00056] Em particular, nenhuma farmacêutica antibacteriana com um espectro de atividade notadamente face a bactérias resistentes e/ou bactérias anaeróbicas de composições, compreendendo notadamente o aldeído transcinâmico foi considerada até hoje.
[00057] Particularmente, a composição, de acordo com a invenção, notadamente antibacteriana ou farmacêutica, é desprovida de antibióticos, em particular de antibióticos clássicos, notadamente tais como enunciados no presente texto.
[00058] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem ainda por objeto uma composição, notadamente farmacêutica, ou um medicamento, em particular um antibiótico, compreendendo, notadamente a título de ativo antibacteriano, aldeído transcinâmico ou uma composição antibacteriana tal como definida acima, para o tratamento ou a profilaxia de uma doença, notadamente urbana ou nosocomial, em particular provocada por uma bactéria, particularmente resistente aos antibacterianos, em particular aqueles utilizados classicamente, por exemplo, em um animal, notadamente em um mamífero, e, em particular, em um ser humano.
[00059] Particularmente, essa composição, notadamente farmacêutica, ou medicamento é destinada ao tratamento ou à prevenção de infecções bacterianas provocadas por bactérias anaeróbicas.
[00060] O ativo antibacteriano pode corresponder à composição antibacteriana tal como definida acima e,portanto, notadamente compreender, ou consistir em, pelo menos três componentes diferentes escolhidos, cada um, em um dos seguintes grupos:
- transcinamaldeído;
- pelo menos um composto escolhido dentre o acetato de cinamil, o - trans-2-metóxi cinamaldeído, o eugenol, e a cumarina, notadamente o acetato de cinamila; e
- pelo menos um composto escolhido dentre o benzoato de
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12/49 benzila, o - trans-2-metóxi cinamaldeído, a cumarina, o eugenol, o safrol, o beta-cariofileno, o linalol e o cineol, notadamente o benzoato de benzila, o safrol, o beta-carofileno, o linalol, e o cineol.
[00061] O ativo antibacteriano pode ainda compreender, até mesmo consistir em cinamaldeído e pelo menos um composto escolhido dentre o - trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetto de cinamila, a cumarina, o linalol, o beta-cariofileno, o eugenol, o cineol, o benzoato de benzila e o safrol, até mesmo pelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, e o beta- metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, e a o beta cariofileno.
[00062] Particularmente, o ativo compreende, até mesmo consiste em, pelo menos dois, notadamente pelo menos três, até mesmo pelo menos quatro, e ainda mais particularmente pelo menos cinco dos compostos enunciado acima.
[00063] Particularmente, o ativo antibacteriano compreende, até mesmo consiste em, transcinamaldeído, pelo menos um composto escolhido dentre o - trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, e a cumarina, e pelo menos um composto dentre o linalol e o betacariofileno.
[00064] Particularmente, o ativo antibacteriano compreende, até mesmo consiste em, no primeiro ou no segundo modo de realização específica da composição.
[00065] O ativo antibacteriano pode ainda compreender ou consistir em um óleo essencial de canela da China, um óleo essencial de casca de canela ou uma mistura desses óleos à base de essências.
[00066] Enfim, as composições, de acordo com a invenção, ditas sintéticas ou purificadas, isto é, compreendendo um número de componentes limitados podem também apresentar uma atividade melhorada, toxicidades e/ou efeitos indesejáveis diminuídos.
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13/49 [00067] Por outro lado, as composições, de acordo com a invenção, podem apresentar uma atividade bactericida em presença de substância(s) interferente(s), por exemplo, de albumina bovina e/ou de eritrócitos de carneiro.
[00068] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem ainda por objeto a utilização do ativo antibacteriano ou da composição antibacteriana para o preparo de um medicamento.
[00069] Por bactéria resistente, notadamente aos antibacterianos, entende-se, no sentido da presente invenção, uma bactéria resistente a pelo menos um, notadamente pelo menos dois, em particular pelo menos três, até pelo menos quatro, antibiótico e/ou antibacteriano,ou família de antibiótico e/ou antibacteriano, classicamente utilizado. O antibiótico e/ou antibacteriano pode ser escolhido dentre os compostos que fazem parte das grandes famílias listadas abaixo.
[00070] Por bactéria multi-resistente, entende-se, no sentido da presente invenção, uma bactéria resistente a vários antibióticos e/ou antibacterianos, em particular para os quais a espécie deveria ser sensível ou a priori sensível, particularmente uma bactéria presente pelo menos duas resistências não naturais.
[00071] Segundo a presente invenção, entende-se por antibiótico uma substância antibacteriana, permitindo auxiliar um organismo aq lutar contra uma infecção bacteriana.
[00072] Por ativo bacteriano, entende-se segundo a presente invenção, qualquer molécula que apresenta propriedades bacteriostáticas ou bactericidas notadamente in vitro, por exemplo, em uma composição, notadamente farmacêutica, alimentícia ou cosmética, para a desinfecção de espaços industriais ou de criações, ou in vivo, em particular no animal, e mais particularmente no homem, e/ou propriedades fungicidas, particularmente face os lêvedos.
[00073] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem
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14/49 ainda por objeto a utilização de uma composição, de acordo com a invenção, como agente antibacteriano ou agente de conservação, em particular em uma composição cosmética, farmacêutica e/ou alimentícia. Os teores em agente antibacteriano e/ou de conservação podem ser da mesma ordem, até mesmo idênticos àquelas enunciadas abaixo.
[00074] Uma substância é bacteriostática, quando ela suspende ou diminui a multiplicação dos germes. Experimentalmente, mede-se a concentração mínima inibidora (CMI) que é a mais baixa concentração de substância à qual não se observa mais aumento bacteriano, após 18 a 24 horas de contato em condições favoráveis ao aumento bacteriano.
[00075] Uma substância é bactericida, quando ela destrói definitivamente a vitalidade de uma bactéria. Experimentalmente, mede-se a queda logarítmica da população microbiana, A bactericidia se define como uma queda de 3 Log de população bacteriana. A bactericidia no sentido da presente invenção pode também ser definida como no exemplo 7.
[00076] Segundo uma variante vantajosa da invenção, o ativo antibacteriano e/ou a composição, o ativo antibacteriano e/ou a composição, notadamente farmacêutica e/ou antibacteriana, é bactericida.
[00077] Os antibióticos, que são antibacterianos, conhecidos e classicamente utilizados até hoje pertencem notadamente às seguintes grandes famílias:
- aminosídeos;
- betalactaminas, como as betalactaminas cefalosporinas, as betalactaminas penicilinas, e as outras betalactaminas (carbapenemos, monobactamo);
- ciclinas (doxicilina, limeciclina, metaciclina, tetraciclina, oxtetraciclina, tigeciclina);
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- glicopeptídeos (teicoplanina, vancomicina) e polipeptídeos;
- macrolídeos e macrolídeos assemelhados (licosamidas, quetolídeos, sinergistinas),
- quinolonas, das quais as fluoroquinolonas;
- peptídeos antibacterianos, notadamente a gramicidina;
- fágios; e
- outros (ácido fusídico, noxitiolina, daptomicina, fosfomicina, oxazolidinona, fenicolados, polimixinas, rifampicina,...).
[00078] Cada vez mais, as bactérias se tornam resistentes a uma ou varais dessas classes de antibacterianos, notadamente de antibióticos.
[00079] Os principais agentes antibacterianos utilizados até hoje são mais ativos, até mesmo são específicos, face seja às bactérias gram negativa, seja às bactérias gram positiva. Em particular, os principais agentes antibacterianos utilizados até hoje são mais ativos, até mesmo são específicos às bactérias gram positivo. Existe,portanto, uma necessidade de agentes antibacterianos capazes de parar o desenvolvimento ou destruir a vitalidade das bactérias gram negativo, e vantajosamente também bactérias gram positivo.
[00080] Ora, de maneira surpreendente e muito vantajosa, as composições, de acordo com a invenção, apresentam atividades antibacterianas tanto sobre as bactérias gram positivo quando sobre as bactérias gram negativo. AS composições, de acordo com a invenção, podem ser eficazes sobre essas bactérias não resistentes e/ou resistentes, até mesmo multi-resistentes.
[00081] Em particular, foi constatado que as composições, de acordo com a invenção, são ativas face as bactérias resistentes a gram negativo do gênero;
- pseudômonas, e mais particularmente P. aeruginosa;
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- acinetobacter, e mais particularmente A. baumanii;
- Escherichia e mais particularmente E.coli;
- Enterobacter, e mais particularmente E. aerogenes.
[00082] Mas foi também constatado que o aldeído transcinâmico e as composições, de acordo com a invenção, podem ser ativo face bactérias resistentes gram positivo, em particular aquelas do gênero:
- Staphylococcus e mais particularmente S.aureus e/ou
- Enterococcus, e mais particularmente E. faecalis [00083] As composições, de acordo com a invenção, podem ser ativas face bactérias anaeróbicas, em particular aquelas do gênero;
- bacteroides, em particular B.fragilis et B. Thetaiotaomicron,
- Eggerthella, em particular E.lenta,
- Peptostroptococcus, em particular P. micros, P.spp, e P. anaerobius,
- Clostridium, em particular C. perfringens et C.difficile;
- Micromonas [00084] Em uma primeira variante da invenção, a bactéria é do gênero Pseudômonas. Essa bactéria pode ser resistente. Ela se caracteriza pela observação de pelo menos uma seguinte resistência:
. resistência às fluoroquinolonas;
. resistência às cefalosporinas, me particular de primeira, segunda ou terceira geração;
. produção de uma penicilinase, isto é, resistência às betalactaminas penicilinas, notadamente em caso de hiperprodução de cefalosporinase cromossômica;
. produção de uma betalactamase com espectro alargado (BLSE);
. produção de uma carbapenemase, notadamente de tipo VIM-2;
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17/49 . efeito porina, em particular da porina D2, o que pode acarretar uma resistência às betalactaminas além das penicilinas e cefalosporinas;
. resistência aos aminosídeos.
[00085] Em uma segunda variante da invenção, a bactéria é do gênero Acinetobacter. Essa bactéria pode ser resistente. Ela pode se caracterizar pela observação de pelo menos uma resistência a seguir:
- multi-resistência;
- betalactamase com espectro extenso vietnamiana (Vietnamese expanded Spectrum betalactamase VEB-1).
[00086] Em uma terceira variante da invenção, a bactéria é do gênero Escherichia. Essa bactéria pode ser resistente. Ela pode se caracterizar pela observação de pelo menos uma resistência a seguir:
. resistência às fluoroquinolonas e às quinolonas;
. resistência às cefalosporinas, em p0articular de primeira, segunda ou terceira geração;
. produção de uma betalactamase com espectro alargado (BLSE);
. produção de uma penicilinase.
[00087] Em uma quarta variante da invenção, a bactéria é do gênero Staphylococcus . Essa bactéria pode ser resistente. Ela pode se caracterizar pela observação de pelo menos uma resistência a seguir:
. resistência à meticilina;
. resistência aos aminosídeos; notadamente resistência tobramicina/canamicina: fenótipo KT;. Resistência às fluoroquinolonas. [00088] Em uma quinta variante da invenção, a bactéria é do gênero Enterococcus. Essa bactéria pode ser resistente. Ela pode se caracterizar pela observação de pelo menos uma resistência a seguir:
. resistência aos aminosídeos;
. resistência aos macrolídeos e macrolídeos assemelhados.
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18/49 [00089] Em uma sexta variante da invenção, a bactéria é do gênero Enterobacter. Essa bactéria pode ser resistente. Elapode se caracterizar pela observação de pelo menos uma resistência de produção de uma betalactamase com espectro alargado (BLSE).
[00090] Segundo um modo de realização particular, a invenção tem por objeto uma composição farmacêutica, ou um medicamento, compreendendo, ou consistindo em, uma composição antibacteriana, segundo a invenção, notadamente a título de ativo antibacteriano.
[00091] Essa composição farmacêutica, ou esse medicamento, pode ser destinado ao tratamento ou à prevenção das infecções bacterianas, em particular provocada por uma bactéria resistente aos antibacterianos, por exemplo, em um animal, notadamente em um mamífero, e, em particular, no homem.
[00092] Particularmente, ela é destinada ao tratamento ou a prevenção de infecções bacterianas provocadas por bactéria anaeróbicas. [00093] A composição, notadamente farmacêutica, ou o medicamento pode ser destinado(a) ao tratamento ou à profilaxia de doenças, notadamente nosocomiais, ligadas a infecções fúngicas, notadamente por lêvedos, e/ou bacterianas, notadamente por bactérias resistentes, até mesmo multi-resistentes.
[00094] Essas doenças podem ser escolhidas no grupo constituído pelas infecções do aparelho urinário, as infecções do sistema respiratório, as infecções do aparelho digestivo, as infecções do sistema nervoso central, as infecções da pele e dos tecidos moles, as infecções dos ossos, articulações e músculos, as infecções do sistema vascular, o choque séptico, o pé diabético e os escarros.
[00095] Essas bactérias resistentes são encontradas cada vez mais frequentemente, em particular, em meio hospitalar, estão na origem de numerosas síndromes nosocomiais. Lutar contra essas bactérias e/ou esses lêvedos, permite, portanto, prevenir ou tratar numerosas sínPetição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 22/65
19/49 dromes nosocomiais.
[00096] Segundo uma variante vantajosa da invenção, a composição, de acordo com a invenção, é destinada ao tratamento ou à profilaxia de doenças nosocomiais, notadamente via dos lêvedos e/ou bactérias, notadamente por bactérias resistentes, até mesmo multiresistentes.
[00097] Essas doenças podem ser escolhidas no grupo constituído pelas infecções do aparelho unitário, as infecções do sistema respiratório, as infecções do aparelho digestivo, as infecções do sistema nervoso central, as infecções da pele e dos tecidos moles, as infecções dos ossos, articulações e músculos, as infecções do sistema vascular, o choque séptico, o pé diabético, e os escarros.
[00098] Por infecção nosocomial, entende-se no sentido da presente invenção qualquer infecção microbiana. Viral e/ou fúngica contraída em meio hospitalar, notadamente com um aparecimento dos sintomas pelo menos 24 horas, até pelo menos 48 horas, após a admissão do paciente.
[00099] A presente invenção se refere também ao tratamento e à prevenção das síndromes encontrados no âmbito das seguintes etiologias:
- infecções sem passagem das barreiras epiteliais, tais como as infecções por inalação ou por ingestão;
- infecções com passagem das barreiras epiteliais, tais como as infecções por injeções, cortes, ferimentos, transplante, transfusão;
- infecções ligadas à utilização de um dispositivo médico invasivo (prótese, stent);
- infecções operatórias, riscos operatórios, pós-operatórios;
- infecções consecutivas de queimaduras.
[000100] A composição, de acordo com a invenção, pode também
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20/49 ser destinada ao tratamento e/ou à prevenção de porte das bactérias, em particular de Staphylococcus dourados, nas diferentes flores do paciente, notadamente flora cutânea, flora bucal, e flora nasofaríngea. [000101] As doenças induzidas pela proliferação de bactérias, e mais particularmente as doenças nosocomiais, se encontram mais frequentemente em pessoas ditas sensíveis. A composição, de acordo com a invenção, é, portanto, particularmente destinada ao tratamento e/ou à profilaxia das doenças nosocomiais em uma pessoa imunodeprimida ou imunodeficiente. As pessoas imunodeprimidas ou imunodeficientes podem ser as pessoas idosas (mais de 65 anos), os bebês (menos de 12 meses), as crianças de pouca idade (menos de 4 anos),a s pessoas seguindo uma corticoterapia e as pessoas que se beneficiaram de uma transformação e as pessoas atingidas pela AIDS.
[000102] Na composição farmacêutica ou o medicamento, é possível utilizarm a título de ativo antibacteriano, seja ele próprio aldeído transcinâmico, seja uma composição contendo do aldeído transcinâmico em associação compelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, e o beta-cariofileno, em particular em associação com pelo menos um composto escolhido dentre o - trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, e a cumarina, e pelo menos um composto escolhido dentre o linalol e o beta-cariofileno. O ativo antibacteriano pode ainda corresponder à composição antibacteriana, de acordo com a invenção. [000103] O trans-cinamaldeído pode ser proveniente do óleo à base essência de canela da China ou o óleo essencial de casca de canela, e eletroválvula de uma associação desses dois óleos à base de essências.
[000104] A composição farmacêutica pode compreender, ou consistir em, a composição antibacteriana. Em particular, a composição farmacêutica pode compreender a composição antibacteriana a título de
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21/49 princípio ativo e notadamente antibacteriano.
[000105] Assim, a composição, de acordo com a invenção, pode compreender, até mesmo consistir em, um óleo essencial de canela da China e/ou um óleo à base de casca de canela, elas podem apresentar uma razão mássica que vai de 9: 1 a 1: 9, notadamente que4 vai de 4: 1 a 1: 4, particularmente indo de 2:1 a 1 : 2, até mesmo uma razão de 1:1.
[000106] Os resultados experimentais mostram para o óleo essencial de canela da China, uma atividade antibacteriana sobre cepas resistentes Pseudômonas aeruginosa, E.coli Staphylococcus aureus e de enterococcus a concentrações volúmicas que variam de 0,125 a 1 % (v/v). A mais baixa concentração (0,06 %), observa-se sempre uma atividade antibacteriana sobre todas as cepas resistentes testadas. Com concentração ainda mais baixa (0,03 %), observa-se sempre uma atividade antibacteriana em umamaioria das cepas resistentes Pseudômonas aeruginosa, E.coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Acinetobacter aerogenes, Acinetobacter baumanii.
[000107] Os resultados experimentais mostram, para o óleo essencial de casca de canela, uma atividade antibacteriana sobre cepas resistentes Pseudômonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Acinetobacter aerogenes e de enterococcus a concentrações volúmicas que variam de 0, 125 a 1 % (v/v), Com mais baixa concentração (0,06 %), observa-se sempre uma atividade antibacteriana sobre todas as cepas resistentes E.coli, Staphylococcus aureus e de enterococcus. Com concentração ainda mais baixa (0,03 %), a atividade antibacteriana só é observada sobre duas cepas resistentes Staphylococcus aureus.
[000108] Constata-se, portanto, que esses dois óleos à base de essências levam à obtenção de muito bons resultados sobre cepas bacterianas resistentes, coletadas em meio hospitalar; os resultados os
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22/49 melhores são obtidos com o óleo essencial de canela da China. [000109] Um efeito de sinergia, inesperada, foi também constatado em particular para a associação de óleo essencial de canela da China e óleo essencial de casca de canela. Quando se utiliza essa associação (em uma razão volúmica 1:1), a atividade antibacteriana é observada sobre quase todas as cepas mesmo a uma concentração muito baixa de 0,06% (v/v).
[000110] A invenção tem, portanto, também por objeto a utilização, em sinergia, de um óleo essencial de canela da China associada a um óleo essencial de casca de canela. A associação pode compreender os dois óleos à base de essências a toda altura, a razão, a razão mássica 1:1 sendo preferido.
[000111] É a primeira vez que esse efeito de sinergia entre esses dois óleos é observado. A invenção se estende, portanto, a qualquer composição farmacêutica, compreendendo a título de ativo antibacteriano uma associação de óleo essencial de canela da China e de óleo essencial de casca de canela, de preferência em uma razão volúmica de 1:1. A composição farmacêutica, compreendendo uma associação de óleo essencial de canela da China e de óleo essencial de casca de canela, poderá ser utilizada, no âmbito da invenção, como medicamente antibacteriano, tanto ao encontro das bactérias não resistentes q2uanto das bactérias resistentes descritas antes. Essas bactérias podem ser bactérias gram positivo ou gram negativo, em particular das bactérias, resistentes ou não, gram negativo do gênero:
- Pseudômonas, e mais particularmente Pseudomonas aeruginosa;
- Acinetobacter, e mais particularmente Acinetobacter baumanii.
- Escherichia, e mais particularmente Escherichia coli;
- Enterobacter, e mais particularmente Enterobacter aero-
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23/49 genes; ou bactérias gram positivo, resistentes ou não, do gênero;
- Staphylococcus e mais particularmente Staphylococcus aureus;
- Enterococcus, e mais particularmente Enterococcus faecalis.
[000112] A sinergia evocada no presente texto pode notadamente ser calculada da seguinte maneira:
FIC índex = (CMIa/b / CMIa) + (CMIb/a / CMIb) na qual
FIC índex é o índice de concentração inibidora fracional (Fractionnal Inhibitory Concentration);
- CMIa = CMI do composto A, em particular do antibiótico A, sozinho,
- CMIb = CMI do composto B, em particular do antibiótico B, sozinho,
- CMIa/b = CMI do composto A, em particular do antibiótico
A, na mistura A+B;
- CMIb/a = CMI do composto A, em particular do antibiótico
B, na mistura A+ B.
[000113] Essa fórmula permite determinar se há um efeito de sinergia, de adição, indiferente, ou de antagonismo da seguinte maneira, quando:
- FIC índex é inferior ou igual a 0,5 há um efeito de sinergia;
- FIC índex é superior a 0,5 e inferior ou igual a 1 há um efeito de adição;
- FIC índex é superior a 1 e inferior ou igual a 2 há um efeito indiferente; e
- FIC índex é superior a 2, há um efeito antagonista.
[000114] Segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto uma composição na qual a composição antibacteriana é diluída,
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24/49 essa composição diluída podendo compreender de 1 a 90 % em peso, notadamente de 5 a 75 % em peso, em particular de 10 a 50 % em peso, em particular de 20 a 50 % em peso em relação ao peso total da composição diluída da composição antibacteriana.
[000115] De acordo com um modo de realização particular a composição, de acordo com a invenção, antibacteriana ou farmacêutica, ou o medicamento apresenta um teor em - trans-cinamaldeído que vai de 0,1 a 6,5% em peso, no de 0,2 a 5,5% em peso, em particular de 0,4 a 5% em peso, até mesmo de 0,5 a 4,5% em peso em relação ao peso total da composição.
[000116] Por outro lado, o teor em ativo antibacteriano, em particular quando este corresponde à composição antibacteriana, tal como definida segundo um dos modos de realizações particulares acima, e mais particularmente a um dos modos de realização específicos, pode ir de 0,05 a 7,5% em peso, notadamente de 0,1 a 6% e4m peso, em particular de 0,2 a 5% em peso, até mesmo de 0,5 a 5% em peso, e particularmente de 0,75 a 5% em peso em relação ao peso total da composição.
[000117] A composição, de acordo com a invenção, pode ser destinada a entrar em contato com a pele e/ou as mucosas, sobre um dispositivo destinado a entrar em contato com a pele e/ou as mucosas e/ou sobre um dispositivo destinado a romper a barreira epitelial.
[000118] Um dos objetos da presente invenção é ainda um processo de prevenção ou de profilaxia das infecções bacterianas e/ou fúngicas, notadamente nosocomial, compreendendo uma etapa de aplicação de uma composição, de acordo com a invenção, sobre a superfície cutânea e/ou a mucosa, cujo epitélio é destinado a ser rompido ou lesado, por exemplo, por um cateter, notadamente vascular ou urinário, ou apresentando uma brecha que permite a passagem de bactérias e/ou de lêvedos.
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25/49 [000119] A composição, de acordo com a invenção, e em particular farmacêutica, pode ser formulada de qualquer maneira apropriada para sua utilização final.
[000120] Ela pode, em particular, ser formulada sob uma forma que a torna própria a uma administração por via local, por via oral (per os), por via retal, por via pulmonar, por via intravenosa, por via subcutânea, por via cutânea, por via intramuscular e/ou por via intraperitoneal. Ela pode a esse respeito compreender qualquer excipiente apropriado.
[000121] A composição, de acordo com a invenção, pode particularmente ser formulada sob uma forma adaptada a essas administrações, e, em particular, a uma administração tópico ou por injeção.
[000122] A composição, de acordo com a invenção, pode notadamente se apresentar sob a forma de líquido, de emulsão, de creme, de gel. Em geral, ela se apresenta sob toda a forma, permitindo uma aplicação facilitada sobre a superfície, por exemplo, a pele, a mucosa, ou sobre o dispositivo tratado.
[000123] Vantajosamente, e em particular para as formas tópicas e/ou de uso local, por exemplo, cutâneo, elas podem se apresentar sob a forma uma forma, permitindo à composição não escoar muito facilmente de maneira a permanecer sobre o suporte sobre o qual elas são aplicadas.
[000124] Particularmente, no caso de uma utilização preventiva, a composição, segundo a invenção, em particular farmacêutica, pode se apresentar sob uma forma que permite uma aplicação tópica, como um creme, uma pomada, um pó, um gel ou uma emulsão. Vantajosamente, a composição apresenta um escoamento sobre ela própria fraco ou nulo, notadamente a 37°C, em particular, a fim de que ela permaneça no lugar no local desejado.
[000125] A composição, de acordo com a invenção, em particular farmacêutica, pode particularmente se apresentar sob a forma hidrófoPetição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 29/65
26/49 bo, isto é, desprovida de água e/ou de solvente polar.
[000126] A composição, de acordo com a invenção, em particular, quando ela se apresenta sob a forma de gel, pode apresentar uma viscosidade q2ue vai de 500 a 2000, em particular de 750 a 1500 centipoise (cP). A viscosidade pode ser medida a 25°C com um móbile CPE52 a 250 rpm.
[000127] A composição, de acordo com a invenção, em particular farmacêutica, notadamente sob a forma de pomada, de gel ou de creme, pode compreender polietileno glicol, notadamente macrogol 400, triglicerídeos com cadeias médias e/ou óleo de soja, em particular a composição compreende um único desses compostos.
[000128] A composição, de acordo com a invenção, em particular farmacêutica, pode compreender um teor total nesses compostos que vai de 70 a 99%, notadamente de 90 a 97% em peso em relação ao peso total da composição.
[000129] Essa composição pode, além disso, compreender a sílica coloidal, notadamente a um teor que vai de 2 a 20% em peso, em particular indo de 3 a 10 % em peso, até mesmo de aproximadamente 5 % em peso em relação ao peso total da composição.
[000130] A composição, de acordo com a invenção, em particular farmacêutica, pode também ser uma emulsão, em particular essa emulsão compreende um gelificante.
[000131] O gelificante pode ser um polímero, notadamente de polivinil pirrolidona, em particular da povidona, por exemplo, da povidona K30 ®. O teor, gelificando, pode ir de 40 a 60 % em peso em relação ao peso total da composição.
[000132] A emulsão pode compreender um tensoativo, por exemplo, de tipo poli-sorbato, poliglicerol oleato ou glicerídeos de ácidos cápricos / caprílico. O teor em tensoativo pode ir de 1 a 5 % em peso em relação ao peso total da composição.
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27/49 [000133] A emulsão pode compreender a água, notadamente em um teor que vai de 40 a 60 % em peso em relação ao peso total da compão ao peso total da composição.
[000134] A composição, de acordo com a invenção, pode também ser formulada com a finalidade de poder ser aplicada, em particular com uma finalidade de tratamento de superfície, sobre dispositivos médicos, invasivos ou não, dispositivos médicos ativos implantáveis, como próteses ou stents, e dispositivos implantáveis. Ela pode a esse respeito compreender qualquer excipiente apropriado.
[000135] De acordo comum modo de realização particular, a composição, notadamente antibacteriano ou farmacêutico compreende também um antisséptico de largo espectro, como a clorexidina ou o iodo, em particular a polividona iodada, por exemplo, a betadina.
[000136] Segundo um modo de realização particular, a invenção tem por objeto um curativo ou um patch, compreendendo uma composição, notadamente antibacteriana ou farmacêutica. Esse curativo ou patch é, em particular, destinado à prevenção das doenças nosocomiais, em particular no caso de utilização de cateter.
[000137] Em particular, esse patch ou curativo é acondicionado de maneira estéril.
[000138] Segundo um outro modo de realização, em particular no caso de um tratamento preventivo ou de um tratamento de superfície, a composição, notadamente antibacteriana ou farmacêutica, é um creme, uma emulsão, uma pomada, um pó ou um gel.
[000139] Segundo ainda um outro modo de realização, em particular no caso de um tratamento curativo, a composição, notadamente antibacteriana ou farmacêutica, é formulada de maneira a poder ser injetada, em particular por via intravenosa, por via subcutânea, por via transcutânea, por via intramuscular e/ou por via intraperitoneal. A composição pode então estar sob a forma de uma composição hidrofíPetição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 31/65
28/49 lica ou hidrofóbica.
[000140] Uma composição hidrofílica pode compreender um gelificante, por exemplo, tal como definido acima, e/ou tensoativo,m notadamente tal como definido acima.
[000141] Uma composição hidrofóbica pode compreender polietileno glicol, notadamente macrogol 400, triglicerídeos com cadeia mediana e/ou o óleo de soja, eventualmente diluído na água.
[000142] De acordo ainda com um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto a utilização de - trans-cinamaldeído, notadamente de - trans-cinamaldeído e de pelo menos um composto escolhido dentre o - trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, o beta cariofileno, o eugenol, o cineol, o benzoato de benzila e o safrol, até mesmo pelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol e o beta-cariofileno, até mesmo de uma composição, de acordo com a invenção, como ativo antibacteriano.
[000143] Essa utilização pode ser in vivo ou ex vivo.
[000144] Segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem ainda por objeto a utilização de trans-cinamaldeído, notadamente transcinamaldeído e de pelo menos um composto escolhido dentre p trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol , o beta-cariofileno, o eugenol, o cineol, o benzoato de benzila, e o safrol, até mesmo pelo menos um composto escolhido dentre o - trans2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol e o beta-cariofileno, até mesmo de uma composição, de acordo com a invenção,para o preparo de um ativo antibacteriano. Particularmente, o ativo antibacteriano compreende, até mesmo consiste em, pelo menos dois, notadamente pelo menos três, até mesmo pelo menos quatro, e ainda mais particularmente pelo menos cinco dos compostos, enunciado acima.
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29/49 [000145] De acordo com um modo de realização particular, o ativo antibacteriano corresponde à composição antibacteriana, em particular a um ou a outro modo de realização específica descrito acima.
[000146] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem também por objeto a utilização de transcinamaldeído, notadamente cinamaldeído e de pelo menos um composto escolhido dentre o trans-2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol, o beta-cariofileno, o eugenol, o cineol, o benzoato de benzila, e o safrol, até mesmo pelo menos um composto escolhido dentre o - trans2-metóxi cinamaldeído, o acetato de cinamila, a cumarina, o linalol e o beta-cariofileno, até mesmo de uma composição, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento ou à profilaxia de uma doença nosocomial provocada por uma bactéria resistente aos antibacterianos em um animal, notadamente um mamífero, e, em particular, em um ser humano.
[000147] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto um processo de preparo de um superfície corporal, notadamente a pele, de uma mucosa, ou de uma superfície, por exemplo, uma extremidade, de um dispositivo, como um cateter, compreendendo pelo mesmo uma etapa que consiste em recobrir essa superfície por uma composição, de acordo com a invenção.
[000148] De acordo com um modo de realização particular, esse processo não é realizado sobre a superfície corporal de um animal e notadamente de um ser humano.
[000149] Esse processo pode permitir limitar os riscos de infecções bacterianas, e em particular de infecções nosocomiais.
[000150] No caso em que uma composição é aplicada sobre a pele, ela pode permitir, no caso em que a barreira cutânea é rompida, limitar, até mesmo impedir, que bactérias, em particular resistentes, não vêm infectar o organismo.
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30/49 [000151] Naturalmente, as diferentes características da invenção são capazes de serem combinadas entre elas.
[000152] Os exemplos que se seguem ilustram a invenção e não são limitativos.
Exemplo 1: protocolo de teste em gelose [000153] Para uma boa acessibilidade das bactérias (multiplicação unicamente em fase aquosa) aos óleos à base de essência, é indispensável encontrar um método de solubilização em fase aquosa. Essa etapa é desprezada em muitos trabalhos que utilizam diretamente a fase lipídica inacessível às bactérias (disco embebido de óleo colocado sobre uma gelose). Além disso, para um uso tópico dos óleos essa fase de solubilização é também indispensável e com a finalidade de uma aplicação prática é também indispensável e com a finalidade de uma aplicação prática, os surfactantes e adjuvantes de solubilização são escolhidos também por sua boa tolerância cutânea.
[000154] A solubilização recorre a tensoativos (Tween 20, Tween 80) e AA adjuvantes de solubilização (propileno glicol, glicerol, manitol, etanol, amido modificado). Todavia, a utilização de etanol nos parece inapropriado (antibacteriano, altamente volátil). Os testes preliminares com uma mistura de Tween 80 e propileno glicol a 20 % deram solubilizações suficientes para a maior parte dos óleos (10 g de óleo essencial, 29 g de Tween 80, 61 g de propileno glicol a 20 % molar). Antes das primeiras análises, testamos o tensoativo e o adjuvante de solubilização nas proporções indicadas para verificar a ausência de atividade antibacteriana. Uma cepa de E.coli foi inibida por essa mistura e tivemos, portanto, reduzir a concentração em propileno glicol a 10 % molar, a essa concentração nenhuma cepa foi inibida.
[000155] O preparo final compreende: 1,0 ml de óleo essencial, 3,4 ml de Tween 80 e 5,6 ml de solução aquosa de propileno glicol a 10 % molar.
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Exemplo 2: cepas bacterianas [000156] As cepas testadas são isoladas de diversas retiradas humanas (sangue, urinas, aspirações pulmonares, etc) Elas foram isoladas em pacientes não infectadas à entrada no hospital e nos quais uma infecção ocorre, após pelo menos 48 horas de hospitalização.
[000157] As cepas estudadas no presente exemplo são as seguintes:
- E.coli ATCC 25922, para o controle qualidade (tabela 1),
- Cepas de Pseudômonas aeruginosa: cepas 8128, 8129, 8132, 8134 (tabela 2) e 9007 (apresentadas na tabela 6).
- Cepas de E.coli: cepas 8154, 8155, 8156 e 8157 (tabela
3),m e 9003 (tabela 6)
- Cepas de Staphylococcus dourados (S.aureus): cepas 8147, 8239 e 8240 (tabela 4,
- Cepas de enterococcus: 8152 e 8153 (tabela 5),
- Cepa Enterococcuis faecium (9001) (tabela 6).
- Cepa Enterobacter aerogenes (9004) (tabela 6)
- Cepa Acinetobacter baumanii (9010) (apresentadas sob a tabela 6).
[000158] Três categorias clínicas foram retidas para a interpretação dos testes de sensibilidade in vitro: Sensível (S), Resistente (R) e Intermediário (I).
[000159] . Três categorias S são aquelas para as quais a probabilidade de sucesso terapêutico é forte, no caso de um tratamento por via sistêmica com a posologia recomendada no resumo das características do produto (RCP), redigido pela Agência Francesa de Segurança Sanitária dos Produtos de Saúde (AFSSAPS).
[000160] . As cepas categorizadas R são aquelas para as quais existe uma forte probabilidade de fracasso terapêutico independentemente do tipo de tratamento e a dose de antibiótico utilizada.
[000161] . As cepas categorizadas I são aquelas para as quais o su
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32/49 cesso terapêutico é imprevisível. Essas cepas formam um conjunto heterogêneo para o qual os resultados obtidos in vitro não são predictivos de um sucesso terapêutico. Com efeito, essas cepas:
- podem apresentar um mecanismo de resistência cuja expressão in vitro é pequena, com, por consequência, sua classificação na categoria S. Todavia, in vivo, uma parte dessas cepas aparece resistente ao tratamento;
- podem apresentar um mecanismo de resistência cuja expressão não é suficiente para justificar uma classificação na categoria R, mas suficientemente fraca para esperar um efeito terapêutico em certas condições (fortes concentrações locais ou posologias aumentadas);
[000162] A categoria intermediária é também uma zona tampão que considera incertezas técnicas e biológicas.
Metodologia [000163] A sensibilidade das cepas aos antibióticos foi determinada por uma técnica de difusão segundo as recomendações 2008 do CASFM (Comitê do antibiograma da sociedade francesa de microbiologia).
Estabelecimento dos valores críticos que delimitam as categorias clínicas [000164] Os valores das concentrações e dos diâmetros críticos definidos para cada antibiótico são estabelecidos considerando-se vários parâmetros:
- a distribuição das concentrações mínimas inibidoras (CMI) para populações de cepas definidas e pertencendo a cada uma das espécies bacterianas implicadas em patologia humana;
- as concentrações humorais e tissulares que são obtidas com as posologias recomendadas no resumo das características do produto (RCP);
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- o confronto dos resultados obtidos in vitro e resultados obtidos in vivo (testes clínicos)
- a variabilidade estatística dos métodos aplicados para medir as CMI e os diâmetros das zonas de inibição.
[001] Assim, são definidas duas concentrações críticas: a concentração crítica baixa e concentração crítica alta C às quais correspondem diâmetros críticos D, e d, respectivamente.
Procedimento e critérios de categorização das cepas [000165] Com relação à concentração e aos diâmetros críticos são consideradas como:
- sensíveis (S), as cepas para as quais a CMI do antibiótico testado é inferior ou igual à concentração crítica baixa (c), o que equivale a um diâmetro superior ou igual ao diâmetro crítico D;
- resistentes (R), as cepas das quais a CMI do antibiótico testado é superior à concentração crítica alta C, correspondente a um diâmetro inferior ao diâmetro crítico d;
- de sensibilidade intermediária (I), as cepas das quais a CMI do antibiótico testado e do diâmetro correspondente estão compreendidas entre as duas concentrações críticas e os dois diâmetros críticos.
[000166] Os testes foram realizados sobre um meio Mueller Hinton. Um inoculum ajustado à escala McFarland 0,5 é em seguida diluído a 1/100. As caixas de Petri são inseminadas por varredura. A leitura é realizada após 24 horas de incubação a 37 °C.
[000167] Os resultados brutos são em seguida interpretados segundo as regras de leitura interpretativa do CASFM. Dois exemplos, qualquer cepa de Staphylococcus resistência à meticilina é resistente ao conjunto das β -lactamins (betalactaminas), da mesma forma em caso de resistência à gentamicina, o Staphylococcus dourado é resistente obrigatoriamente à Canamicina ( e amicacina) e à tobramicina.
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34/49 [000168] O controle de qualidade do método de difusão é realizado com o auxílio da cepa de E.coli ATCC25922
Resultados do antibiograma . Controle de qualidade (tabela 1)
E.coli ATCC 25922
Antibióticos Diâmetro (D) Categorização (Cat.)
PENICILINAS
Amoxicilina 23 S
Amoxicilina + ácido clavulânico 22 S
Ticarcilina 25 S
CEFALOSPORINAS
Cefalotina 20 S
Ceftazidima 25 S
Cefepima 25 S
Cefoxitina 24 S
AMINOSÍDEOS
Canamicina 22 S
Gentamicina 25 S
Tobramicina 24 S
CARBAPENEMOS
Inipenem 34 S
QUINOLONAS
Ácido nalidíxico 28 S
FLUOROQUINOLONAS
Levofloxacina 31 S
Tabela 1: controle de qualidade [000169] Para a cepa do controle de qualidade, os diâmetros estão de acordo . Cepas de Pseudômonas aeruginosa (Tabela 2)
8128 8129 8132 8134
Antibióticos D Cat D Cat D cat D Cat
PENICILINAS
Amoxicilina 0 R 0 R 0 R 0 R
Amoxicilina + ácido clavulânico 0 R 0 R 0 R 0 S
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Ticarcilina 21 I 13 R 12 R 23 S
CEFALOSPORINAS
Cefalotina 0 R 0 R 0 R 0 R
Ceftazidima 25 S 0 R 26 S 25 S
Cefepima 30 S 27 S 25 S 29 S
Cefoxitina 0 R 0 R 0 R 0 R
AMINOSÍDEOS
Kanamicina 9 R 10 R 0 R 14 R
Gentamicina 27 S 21 S 16 R 0 R
Tobramicina 30 S 27 S 0 R 11 R
CARBAPENEMAS
Imipenem 18 I 36 S 13 R 26 S
QUINOLONAS
Ácido nalidíxico 0 R 0 R 0 R 0 R
FLUOROQUINOLONAS
Levofloxacina 23 S 26 S 0 R 0 R
Tabela 2: cepas 8128, 8129, 8132 e 8134.
[000170] Constata-se que:
- cepa 8128 é multi-resistente. Ela tem também resistente às penicilinas e às quinolonas.
- a cepa 8129 é hiperprodutora de cefalosporinase cromosômica. Ela é também resistente às penicilinas e às quinolonas.
- a cepa 8132 é multi-resistente, cujo defeito de pórina D2.
- a cepa 8134 é resistente às quinolonas, oas fluoroquino- lonas e aos aminosídeos > Cepas de E.coli (tabela 3)
8154 8155 8156 8157
Antibióticos D Cat D Cat D cat D Cat
PENICILINAS
Amoxicilina 0 R 24 S 25 S 0 R
Amoxicilina + ácido clavulânico 14 S 24 S 22 S 30 S
S 0 R 31 R 28 S 0 R
CEFALOSPORINAS
Cefalotina 21 S 21 S 20 S 19 S
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Ceftazidima 30 S 30 S 33 S 30 S
Cefepima 32 S 35 S 32 S 32 S
Cefoxitina 26 S 25 S 26 S 30 S
AMINOSÍDEOS
Kanamicina 24 S 23 S 27 S 24 S
Gentamicina 21 S 21 S 25 S 25 S
Tobramicina 24 S 24 S 22 S 24 S
CARBAPENEMAS
Imipenem 133 S 34 S 34 S 20 I
QUINOLONAS
Ácido nalidíxico 24 S 28 S 27 S 0 R
FLUOROQUINOLONAS
Levofloxacina 36 S 31 S 31 S 11 R
Tabela 3: cepas 8154, 8155, 8156 e 8157 [000171] Constata-se que:
- a cepa 8154 é uma cepa produtora de penicilinase
- a cepa 8155 é uma cepa não resistente
- a cepa 8156 é uma cepa não resistente
- A cepa 8157 é uma cepa produtora de penicilinase e resistente às fluoroquinolonas.
- Cepas de Staphylococcus dourados (S. aureus) (tabela 4).
8147 8239 8240
Antibióticos D Cat D Cat D Cat
PENICILINAS
Amoxicilina 26 R 12 R 17 R
Amoxicilina + ácido clavulânico 25 R 27 R 25 R
CEFALOSPORINAS
Cefalotina 17 R 17 R 17 R
AMINOSÍDEOS
Canamicina 22 S 26 S 12 R
Gentamicina 26 S 28 S 27 S
Tobramicina 30 S 31 S 0 R
FLUOROQUINOLONAS
Levofloxacina 10 R 10 R 0 R
LINCOSAMIDAS
Clindamicina 29 S 31 S 30 S
ESTREPTOGRAMINAS
Prisrinamicina 29 S 32 S 27 S
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Tabela 4: cepas 8147, 8239 e 8240 [000172] Constata-se que:
- A cepa 8147 é uma cepa meticilina sensível.
- A cepa 8239 é uma cepa meticilina resistente.
- A cepa 8240 é uma cepa meticilina resistente e fluoroquinolona resistente.
- Cepas de enterococcus (tabela 5)
8152 8153
Antibióticos Diâmetro Categorização Diâmetro Categorização
PENICILINAS
Amoxicilina 32 S 33 S
Amoxicilina + ácido clavulânico 30 S 32 S
CEFALOSPORINAS
Cefoxitina 0 R 25 R
AMINOSÍDEOS
Canamicina 10 R 14 R
Gentamicina 15 R 14 R
Tobramicina 11 R 14 R
FLUOROQUINOLONAS
Levofloxacina 29 S 26 S
LINCOSAMIDA
Clindamicina 0 R 0 R
ESTREPTOGRAMIDAS
Pristinamicina 23 S 22 S
Tabela 5: cepas 8152 e 8153 [000173] As duas cepas apresentam uma resistência natural e uma resistência aos aminosídeos (baixo nível). Elas são, além disso, resistentes MLSB (resistência à eritromicina e clindamicina e sensibilidade pristinamicina).
Cepas selecionadas por suas multi-resistências (tabela 6)
9001 Enterobacter faecium 9003 E.Coli 9004 Enterobacter aerogenes
Pen G nl Amox R Amox R
Ampi R Augmentin S Augmentin R
Kanã HC Ticar R Ticar R
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9001 Enterobacter faecium 9003 E.Coli 9004 Enterobacter aerogenes
GentaHC Claventin R Claventin R
Estrepto HC Pipera-tazo S Pipera-tazo S
Tetra Cefalotina R Cefalotina R
Erito Cefoxatime R Cefoxatima R
Clinda 2 Cefepima R Cefepima R
Dalf-quinu Ceftazidima R Ceftazidima R
LÇinezolida Imipenem S Imipenem S
Levoflo Eratpeneme S Eraténeme S
Moxiflo Gentamicina S Gentamicina S
Trim+ Sulf Tobramicina S Tobramicina R
Teico Amicacina S Amicacina I
Vanco Coliimicina S Colimicina S
Furanes Bactrim S Bactrim R
Cloram S NoroxinNoroximaa R Noroxina R
Ciprofloxacina R Ciprofloxacina R
Tabela 6: Cepas 9001. 9003 e 9004 [000174] Foram também testadas duas cepas geneticamente definidas:
- a cepa 9007, Pseudômonas aeruginosa com carbapenemase tipo VIM-2 , tabela 7. e
- a cepa 9010, Acinetobacter barumanii, com BLSE tipo
VEB-1, tabela 7.
9007 Pseudomonas aeruginosa 9010 Acinetobacter
AMOXICILINA R R
AMOXICILINA CLAVU R R
CEFALOTINA R R
TICARCILINA R R
CEFATAZIDIMA S R
CEFEPIMA S R
CEFOXITINA R R
CANAMICINA R R
GENTAMICINA S R
TOBRAMICINA S R
INIPENEM R S
ÁCIDO NALIXÍDICO R R
LEVOFLOXACINA S R
Tabela 7: cepa 9007 e 9 010
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39/49
Exemplo 3: trans-cinamaldeído
Materiais:
- Cepas bacterianas (aquelas descritas no exemplo 2)
- Mingau coração cervelle (BH)
- Gelose Mueller Hinton (em tubo inclinado ou em tubos de e 19 ml) (MHA)
- Diluente Ringer cisteinado
- Tubos Falcon para diluição
- Tubos estéreis
- Trans-cinamaldeído
Protocolo [000175] Na véspera, repicar as cepas em um meio BH e em gelose inclinada MHA. Preparar os tubos de meio MHA de 19 ml e 18 ml. Preparar tubos de 5 ml de propileno glicol a 10 % molar para as diferentes diluições.
[000176] No mesmo dia, realizar a solubilização do c:
ml de trans-cinamaldeído
3,4 ml de Tween 80
5,6 de propileno glicol a 10 % molar.
[000177] Preparar a mistura Tween 80 e propileno glicol a 10 % molar antes. Colocar 9 ml dessa mistura em tubos Falcon e acrescentar 1 ml de óleo.
[000178] Quando o trans-cinamaldeído é solubilizado, realizar as diluições sucessivas a ½ no propileno glicol a 10 % molar.
[000179] Acrescentar 1 ml das diluições adequadas nos tubos contendo 19 ml de meio, homogeneizar bem e derramar na caixa de Petri. Para a primeira diluição (10% volúmico de trans-cinamaldeído), preparar um tuboi de 18 ml de MHA e 2 ml de trans-cinamaldeído a 10% volúmico para aumentar a mais forte concentração a testar (1% volúmico).
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40/49
Preparo do inóculo [000180] Acrescentar 10 ml de RC sobre a gelose inclinada que contém a cepa, depois retomar uma gota dessa suspensão e distribuí-la em um tubo de 10 ml de RC, obtém-se uma suspensão a 10 6 UFC/ml. Colocar 1 ml dessa suspensão na cúpula de Steers (as 33 cepas são inseminadas sobre a mesma caixa). Inseminar cada uma das caixas e incubar 24 horas a 37 °C.
[000181] Caixas provas (MHA sozinha) são também feitas para verificar o aumento de todas as cepas e que não há problema de contaminação.
Resultados [000182] Os resultados obtidos com diferentes cepas são reportados na tabela 7 a seguir:
Ref. Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015 0,0075 0,0038
ATCC 25922 E. coli - - - - - - - + +
8128 Pseudomonas - - - - - + + + +
8129 Pseudomonas - - - - - + + + +
8132 Pseudomonas - - - - + + + + +
8134 Pseudomonas - - - - - - - + +
8154 E. coli - - - - - - + + +
8155 E. coli - - - - - - + + +
8156 E. coli - - - - - - + + +
8157 E. coli - - - - - - + + +
8147 Staphylococcus - - - - - - + + +
8239 Staphylococcus - - - - - - + + +
8240 Staphylococcus - - - - - - + + +
8152 Enterococcus - - - - - - + + +
8153 Enterococcus - - - - - - + + +
9001 Enterococcus - - - - - - + + +
9003 E. coli - - - - - + + + +
9004 Enterobacter - - - - - + + + +
9007 P. aeruginosa - - - - - + + + +
9010 A. baumannii - - - - - - - + +
Tabela 8: atividade antibacteriana do trans-cinamaldeído [000183] Constata-se que o trans-cinamaldeído apresenta uma ativi
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41/49 dade antibacteriana tanto sobre as bactérias gram positivo quanto sobre as bactérias gram positivo. Esse efeito é também observado sobre cepas resistentes. Esse efeito é, além disso, observado para concentrações volúmicas pequenas.
[000184] A incerteza é de + uma diluição.
[000185] Exemplo 4: óleo essencial de canela de China [000186] O exemplo 3 é repetido, mas o trans-cinamaldeído é substituído por um óleo essencial natural de casca de canela.
Resultados:
[000187] Os resultados obtidos com diferentes cepas são reportados na tabela 9 a seguir.
Referência Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03
ATCC 25922 E. coli - - - - - -
8128 Pseudomonas - - - - + +
8129 Pseudomonas - - - - + +
8132 Pseudomonas - - - + + +
8134 Pseudomonas - - - - + +
8154 E. coli - - - - - +
8155 E. coli - - - - - +
8156 E. coli - - - - - +
8157 E. coli - - - - - +
8147 Staphylococcus - - - - - +
8239 Staphylococcus - - - - - +
8240 Staphylococcus - - - - - +
8152 Enterococcus - - - - - +
8153 Enterococcus - - - - - +
9001 Enterococcus - - - - - -
9003 E. coli - - - - - -
9004 Enterobacter - - - - - +
9007 P. aeruginosa - - - - + +
9010 A. baumannii - - - - - -
Tabela 9: atividade antibacteriana do ó eo essencial de Canela da
China [000188] Constata-se que o óleo essencial de Canela da China apresenta u ma atividade antibacteriana tanto sobre as bactérias gram positivo quanto sobre as bactérias gram positivo. Esse efeito é também
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42/49 observado sobre cepas resistentes. Esse efeito é, além disso, observado para concentrações volúmicas baixas.
[000189] A incerteza é de + uma diluição.
Exemplo 5: óleo essencial de casca de canela.
[000190] O exemplo 3 é repetido, mas o trans-cinamaldeído é substituído por um óleo essencial natural de casca de canela.
Resultados [000191] Os resultados obtidos com diferentes cepas são reportados na tabela 10 a seguir:
Ref. Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015 0,0075 0,0038
ATCC 25922 E. coli - - - - - + + + +
8128 Pseudomonas - - - - + + + + +
8129 Pseudomonas - - - - + + + + +
8132 Pseudomonas - - - + + + + + +
8134 Pseudomonas - - - - + + + + +
8154 E. coli - - - - - + + + +
8155 E. coli - - - - - + + + +
8156 E. coli - - - - - + + + +
8157 E. coli - - - - - + + + +
8147 Staphylococcus - - - - - + + + +
8239 Staphylococcus - - - - - + + + +
8240 Staphylococcus - - - - - + + + +
8152 Enterococcus - - - - - + + + +
8153 Enterococcus - - - - - + + + +
9001 Enterococcus - - - - - + + + +
9003 E. coli - - - - - + + + +
9004 Enterobacter - - - - + + + + +
9007 P. aeruginosa - - - - + + + + +
9010 A. baumannii - - - - - + + + +
Tabela 10: atividade antibacteriana de óleo essencial de casca de
Canela [000192] Constata-se que o óleo essencial de Canela apresenta u ma atividade antibacteriana tanto sobre as bactérias gram positivo quanto sobre as bactérias gram positivo. Esse efeito é, além disso, observado sobre cepas resistentes. Esse efeito é, além disso, observado
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43/49 para concentrações volúmicas baixas.
[000193] A incerteza é de + uma diluição.
[000194] Exemplo 6: associações de óleo essencial de canela da China e de óleo essencial de casca de canela.
[000195] O exemplo 3 é repetido, mas o trans-cinamaldeído é substituído por uma mistura 1:1 (volúmica), 1:2 (volúmica) ou 2:1 (volúmica) de um óleo essencial de canela da China e de um óleo essencial de casca de canela.
[000196] No caso de uma mistura 1:1 de dois óleos isto significa que há 1% de cada óleo e no caso de uma mistura 2:1 o primeiro óleo está presente a 1,3 % e o segundo a 0,7 %. Essas percentagens são % em volume em relação ao volume total.
Resultados [000197] Os resultados obtidos com diferentes cepas são reportados nas tabelas 11 a 13 a seguir:
Ref. Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015 0,0075 0,0038
ATCC 25922 E. coli - - - - - - - + +
8128 Pseudomonas - - - - - - + + +
8129 Pseudomonas - - - - - - + + +
8132 Pseudomonas - - - - - + + + +
8134 Pseudomonas - - - - - - + + +
8154 E. coli - - - - - - - + +
8155 E. coli - - - - - - - + +
8156 E. coli - - - - - - - + +
8157 E. coli - - - - - - - + +
8147 Staphylococcus - - - - - - - + +
8239 Staphylococcus - - - - - - - + +
8240 Staphylococcus - - - - - - - + +
8152 Enterococcus - - - - - - - + +
8153 Enterococcus - - - - - - - - +
9001 Enterococcus - - - - - - - - +
9003 E. coli - - - - - - - - +
9004 Enterobacter - - - - - - - + +
9007 P. aeruginosa - - - - - - - - +
9010 A. baumannii - - - - - - - - -
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44/49
Tabela 11: atividade antibacteriana da combinação de óleo essencial de casca de Canela e óleo essencial de canela da China (1 : 1)
Ref. Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015 0,0075 0,003 8
ATCC 25922 E. coli - - - - - - - + +
8128 Pseudomonas - - - - - + + + +
8129 Pseudomonas - - - - - + + + +
8132 Pseudomonas - - - - + + + + +
8134 Pseudomonas - - - - - + + + +
8154 E. coli - - - - - - + + +
8155 E. coli - - - - - - + + +
8156 E. coli - - - - - - - + +
8157 E. coli - - - - - - - + +
8147 Staphylococcus - - - - - - + + +
8239 Staphylococcus - - - - - - + + +
8240 Staphylococcus - - - - - - + + +
8152 Enterococcus - - - - - + + + +
8153 Enterococcus - - - - - + + + +
Tabela 12: atividade antibacteriana da associação óleo essencial de casca de Canela e óleo essencial de canela da China (2 : 1)
Ref. Nome 1 0,5 0,25 0,125 0,0 6 0,03 0,015 0,0075 0,0038
ATCC 25922 E. coli - - - - - + + + +
8128 Pseudomonas - - - - + + + + +
8129 Pseudomonas - - - - + + + + +
8132 Pseudomonas - - - + + + + + +
8134 Pseudomonas - - - - + + + + +
8154 E. coli - - - - - + + + +
8155 E. coli - - - - - + + + +
8156 E. coli - - - - - + + + +
8157 E. coli - - - - - + + + +
8147 Staphylococcus - - - - - + + + +
8239 Staphylococcus - - - - - + + + +
8240 Staphylococcus - - - - - + + + +
8152 Enterococcus - - - - - + + + +
8153 Enterococcus - - - - - + + + +
Tabela 13: atividade antibacteriana da associação óleo essencial de casca de Canela e óleo essencial de canela da China (1 : 2)
Petição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 48/65
45/49 [000198] Constata-se que a associação de óleo essencial de casca de Canela e óleo essencial de canela da China apresenta uma atividade antibacteriana tanto sobre as bactérias gram positivo quanto sobre as bactérias gram positivo. Esse efeito é, além disso, observado sobre cepas resistentes. Esse efeito é, além disso, observado para concentrações volúmicas baixas, ainda mais baixas quanto aquelas observadas para cada um dos óleo essencials sozinhas. Os resultados os melhores são obtidos com a razão volúmica 1:1.
[000199] A incerteza é de + uma diluição.
Exemplo 7: bactericida
Preparo da suspensão de óleo essencial [000200] Prepara-se uma mistura contendo 3,4 ml de Tween 80 e 5,6 ml de propileno glicol e se acrescenta nessa mistura 1 ml de óleo (concentração final 10 %).
Preparo de inoculum e da mistura óleo/bactérias [000201] Após cultura de 24 horas em mingau Mueller Hinton, ajustase o inoculum a aproximadamente 108 UFC / ml o que corresponde a uma turbidez comparável a aferição 0,5 da faixa de McFarland. Por diluição a um décimo, prepara-se em seguida um tubo contendo 9 mlç de uma suspensão bacteriana a 107 UFC/ml em Ringer cisteinado ao qual se acrescentará seja 1 ml de água destinada (prova) seja 1 ml da suspensão de óleo a 10 % (seja uma concentração final a 1 % de óleo).
Separação das bactérias [000202] As separações são feitas por diluições sucessivas a um décimo das amostras. Aferem-se 100 μΙ de cada uma das diluições sobre uma gelose Mueller Hinton. A separação é feita sobre a caixa de ètri que contém 15 a 150 colônias. O limite de separação é, portanto, de 150 UFC / ml
Poder neutralizante do D/E
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46/49 [000203] Para parar a atividade do óleo, após um tempo de contato definido, coletam-se 100 μΙ da mistura óleo + bactéria que se dilui em 900 μΙ de diluente, neutralizando de forma a bloquear a ação antibacteriana do óleo.
[000204] O neutralizante utilizado pelo Neutralizing broth for neutralizing and testing disifectants and antiseptics de Dey e Engley comercializado em Criterion, cuja fórmula é:
[000205] Glicose (10 g), lecitina (7 g), peptona de caseína (5 g), Tween 80 (5 g), tio-sulfato de sódio (6 g), fosafato bipotássico (3,3 g), bi-sulfeto de sódio (2,5 g), extrato de lêvedo (2,5 g), tioglicolato de sódio (1 g), fosfato monopotássico (0,1 g) e púrpura de bromocresol (20 mg). O pó obtido é dissolvido em um litro de água desionizada, depois após aquecimento e dissolução, o meio é esterilizado por passagem ao autoclave a 121 °C durante 15 minutos. O pH final é de 7,6 + 0,2.
[000206] Uma prova de neutralizante é realizada assim:
[000207] Uma mistura óleo + neutralizante com parte igual é colocada em contato do inoculum bacteriano. Após incubação durante 48 horas a 37 °C, a separação bacteriana deve não ser inferior a 50 % da separação prova. Isto permite demonstrar a ausência de atividade antibacteriana do neutralizante e sobretudo o fato de o neutralizante bloquear totalmente a ação antibacteriana do óleo, evitando o fenômeno de carry-over.
Determinação do inoculum de partida [000208] Realiza-se uma separação a T0. Coletam-se 100 μl do inoculum de partida que se colocam em 900 μl de diluente. Em seguida 100 μl de cada uma das 6 diluições a um décimo posteriores são depositadas sobre uma gelose Mueller Hinton. Após incubação das caixas de Petri durante 48 horas a 37 °C, contam-se as colônias sobre a gelose, conforme indicado anteriormente [000209] Medida da atividade bactericida dos óleos à base de esPetição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 50/65
47/49 sência.
[000210] Após 15, 30, 45 e 60 minutos de contato óleo + bactérias, coletam-se 100 μΙ da mistura produto / bactérias que se colocam em 900 μΙ de neutralizante, depois se realizam 2 diluições a um décimo e um centésimo em Ringer cisteinado. Aferem-se em seguida 100 μl de cada uma das diluições sobre uma gelose Mueller Hinton. As caixas são, em seguida, incubadas durante 48 horas e o que flutua é assim separado.
Expressão dos resultados [000211] Por definição a bactericidia é obtida, caso se observe no mínimo uma queda de 3 logaritmos do inoculum de partida. Uma curva de bactericidia ligando o número de bactérias ao tempo de contato com o óleo pode ser traçada; ela permite ver se a cinética de bactericidia é intensa e rápida ou não.
Resultados.
[000212] A composição compreendendo uma razão 1:1 de óleo essencial de canela da China e de óleo essencial de casca de canela (tal como descrita no exemplo 6) apresenta uma bactericidia face as cepas 8132, 8154, 8152, 8155, ATCC 25922 (prova), 9004 e 9001 identificadas mais precisamente nos exemplos acima.
[000213] Essa composição comporta também uma atividade bactericida sobre as cepas seguintes, caracterizadas pelo método descrito acima:
- Staphylococcus aureus 8148: cepa resistente à meticilina e ás fluoroquinolonas
- Staphylococcus aureus 8237: cepa selvagem
Exemplo 8: gel antibacteriano [000214] 1 ml de uma mistura 1 : 1 de óleo essencial de Canela da
China e de óleo essencial de canela do Ceilão é solubilizado em 93 ml de Macrogol 400 (lutreol 400). Depois da sílica coloidal,, 6 g são
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48/49 acrescentados.
[000215] O conjunto é homogeneizado, a fim de se obter um gel não fundente, apresentando uma viscosidade (T48) de 798 cP a 25 °C, móvel CPE 52, a 250 rpm.
[000216] Esse gel pode notadamente ser utilizado em prevenção de infecções bacterianas e/ou fúngicas, por exemplo, no caso da utilização de um cateter.
[000217] Esse catéter pode ser recoberto por esse gel ou a superfície que apresenta uma brecha cutânea ou a mucosa capaz de ser lesada pode ser recoberta por esse gel.
[000218] Esse gel permite notadamente a diminuição do teor em bactéria de uma forma tópica.
Exemplo 9: tratamento de ratos infectados [000219] O teste foi feito sobre ratos Balb/c de 10 a 12 semanas. [000220] 8 ratos foram infectados por injeção intraperitoneal de
4.107 Staphylococcus aureus, resistente à meticilina em fase de aumento.
[000221] Na manhã seguinte, um tratamento diário de 100 mg / kg/ dia (em uma dam) é engajado com os seguintes produtos:
- ausência de tratamento
- HE de Canela do Ceilão
- HE de canela do Ceilão + HE de canela da China (1:1)
Ratos sobreviventes Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4
Ausência de tratamento 8/8 7/8 7/8 4/8
Mistura de Canela do Ceilão - Canela da China (1:1) 8/8 8/8 8/8 8/8
Canela do Ceilão 8/8 8/8 8/8 8/8
Tabela 15: Sobrevida dos ratos, após inoculação de MRSA [000222] Por outro lado, foi observado que tinham um peso médio superior no grupo mistura Canela do Ceilão - Canela da China, o que tende a mostrar que os ratos tratados pela mistura de HE estavam me
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49/49
Ihores tratados do que aqueles tratados só pela Canela do Ceilão. [000223] Esse exemplo demonstra que a eficácia in vivo corresponde à eficácia in vitro.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição antibacteriana, caracterizada pelo fato de que inclui um óleo essencial de canela da China e um óleo essencial de casca de canela, em que a razão de óleo essencial de canela da China : óleo essencial de casca de canela é 1:1.
  2. 2. Composição farmacêutica ou medicamento, caracterizado(a) pelo fato de que compreende uma composição, como definida na reivindicação 1.
  3. 3. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que a composição, como definida na reivindicação 1, é utilizada como um ingrediente antibacteriano ativo.
  4. 4. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que é para o uso no tratamento ou na prevenção das infecções bacterianas.
  5. 5. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado(a) pelo fato de que as ditas infecções bacterianas são causadas por bactéria resistente aos antibacterianos.
  6. 6. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que é para o uso no tratamento ou na prevenção das infecções bacterianas provocadas por bactérias anaeróbicas.
  7. 7. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma doença nosocomial, em particular provocada por uma bactéria resistente aos antibacterianos, por exemplo, em um animal, notadamente em um mamífero, em particular no homem.
  8. 8. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso na
    Petição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 59/65
    2/3 prevenção ou na profilaxia de uma doença nosocomial, em particular provocada por uma bactéria resistente aos antibacterianos, por exemplo, em um animal, notadamente em um mamífero, em particular no homem.
  9. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, caracterizada pelo fato de que a referida doença nosocomial é escolhida dentre o grupo constituído por infecções do aparelho urinário, infecções do sistema respiratório, infecções do aparelho digestivo, infecções do sistema nervoso central, infecções da pele e dos tecidos moles, infecções dos ossos, das articulações e dos músculos, infecções do sistema vascular, choque séptico, pé diabético e escarros.
  10. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso uma pessoa imunodeprimida ou imunodeficiente.
  11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que as ditas pessoas imunodeprimidas ou imunodeficientes são selecionadas dentre idosos, bebês, crianças de pouca idade, pessoas submetidas a terapia com corticosteroides e pacientes transplantados e pacientes com AIDS.
  12. 12. Uso de uma composição, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é como um ingrediente ativo antibacteriano e/ou como agente de conservação.
  13. 13. Processo in vitro para o preparo de uma superfície, notadamente de uma membrana de pele ou mucosa, ou da superfície de um dispositivo, por exemplo, uma extremidade de um cateter, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma etapa que consiste em recobrir a referida superfície com uma composição, como definida na reivindicação 1.
  14. 14. Uso de uma composição como definida na
    Petição 870190138389, de 23/12/2019, pág. 60/65
    3/3 reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença nosocomial causada por bactéria resistente a antibacterianos em um animal.
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