PT2047857E

PT2047857E - Agente para fins de injecção compreendendo um antibióitco, e solução para injecção compreendendo o agente

Info

Publication number: PT2047857E
Application number: PT07767796T
Authority: PT
Inventors: Haruhiko Machida; Hirofumi Nakajima
Original assignee: Arigen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-28
Publication date: 2012-03-15
Also published as: RU2462261C2; EP2047857A1; JPWO2008001849A1; PL2047857T3; EP2047857A4; WO2008001849A1; US20090258920A1; BRPI0713080A2; MX2009000155A; JP5272126B2; CN101578103A; EP2047857B1; SI2047857T1; ES2378279T3; CA2656604A1; ATE539761T1; AU2007266063A1; CN101578103B; KR20090030317A; US7968588B2

Description

DESCRIÇÃO

AGENTE PARA FINS DE INJECÇÃO COMPREENDENDO UM ANTIBIÓITCO, E SOLUÇÃO PARA INJECÇÃO COMPREENDENDO O AGENTE

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma formulação injectável para a preparação extemporânea de um antibiótico depsipéptido, WAP-8294A, que tem uma actividade antibacteriana significativa contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) , a uma solução para a sua administração intravenosa, e a métodos para a sua preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO MRSA é um Staphylococcus aureus resistente a fármacos contra o qual antibióticos, incluindo a meticilina, não foram eficazes. A emergência de MRSA foi registada pela primeira vez em 1961 na Inglaterra, e depois os MRSA espalharam-se rapidamente à volta do mundo. Actualmente, MRSA compreende 50-70 % dos Staphylococcus aureus isolados em instalações médicas, e está em franco aumento nos hospitais. Os prestadores de cuidados de saúde e os pacientes são fáceis de infectar com MRSA através do contacto no interior de instalações médicas. Geralmente, as pessoas saudáveis tornam-se apenas veículos quando infectadas com MRSA uma vez que o próprio MRSA é uma variante de Staphylococcus aureus e tem uma baixa patogenicidade. Por outro lado, quando pessoas idosas com imunidade reduzida, pacientes com imunodeficiência, pacientes em fase pós-operatória, ou 1 pacientes com um cateter entubado na traqueia ou num vaso sanguíneo são infectados com MRSA, este prolifera no corpo de modo a causar várias doenças infecciosas, tais como pneumonia, enterite, septicemia, endocardite, e meningite. No Ocidente e no Japão, onde os cuidados médicos são altamente desenvolvidos, as infecções por MRSA são consideradas como uma das infecções mais sérias nas instalações médicas, e requerem várias medidas preventivas contra as suas infecções.

Dado que não existe uma diferença aparente nos sintomas e no progresso entre as infecções por MRSA e outras infecções bacterianas, as infecções por MRSA são muito difíceis de distinguir por descobertas clínicas gerais e valores de testes em laboratório. 0 diagnóstico é confirmado pela identificação de MRSA por exame microbiológico. Para o tratamento de infecções por MRSA, a administração de agentes antibacterianos é eficaz em combinação com tratamento sintomático. No entanto, é necessário utilizar agentes antibacterianos especiais tais como a vancomicina e a teicoplanina que são eficazes contra o MRSA dado que o MRSA é resistente aos agentes antibacterianos comuns. Quando se utilizam estes agentes, a dosagem e o período de administração deveria ser limitado ao mínimo de modo a evitar o surgimento de novas estirpes resistentes. Actualmente, os agentes antibacterianos que são usados para infecções de MRSA requerem um período de tempo significativamente longo até apresentarem o efeito desejado e como tal não é expectável a recuperação rápida dos pacientes.

Ao contrário da situação acima descrita, foi desenvolvido um antibiótico depsipéptido denominado WAP-8294A2 como um agente antibacteriano promissor (Documento de Patente 1). 0 WAP- 2 8294A2 tem um espectro antibacteriano relativamente estreito, e tem uma actividade antimicrobiana notavelmente forte contra MRSA e consegue matar MRSA num curto período de tempo de forma bactericida. Deste modo, o WAP-8294A2 é considerado como sendo eficaz especialmente contra a exacerbação aguda de infecções de MRSA devido à sua forte acção antibacteriana, e espera-se que seja um agente terapêutico que pode contribuir para a rápida recuperação de pacientes em condição crítica devido a infecções por MRSA.

Documento de Patente 1: Patente Japonesa No. 3339235

Além disso, US5648455 divulga a preparação de uma formulação injectável de WAP8294A2.

Ainda, US2005/0239692A1 divulga uma preparação farmacêutica aquosa de oligopéptidos compreendendo um oligopéptido de cinco aminoácidos e uma beta ciclodextrina parcialmente eterifiçada.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO RESOLVE

Como mencionado acima, um antibiótico depsipéptido, WAP-8294A2 é esperado como um agente terapêutico para infecções MRSA que constituem problemas sérios em hospitais. Apesar deste agente ter uma elevada actividade antibacteriana, tem a desvantagem de ser difícil de produzir uma formulação injectável e uma sua solução para administração intravenosa que seja estável em elevadas concentrações adequadas para utilização prática, pelo que foi impossível colocá-lo em utilização prática. 3 0 objecto da presente invenção é proporcionar uma formulação injectável para a preparação extemporânea e uma solução para administração de WAP-8294A2 que sejam estáveis a concentrações elevadas. A capacidade de produzir uma formulação injectável para utilização prática deste antibiótico seria muito útil para o tratamento de infecções de MRSA, para as quais existem quimioterapias limitadas.

Meios para Resolver o Problema 0 WAP-8294A2 é um antibiótico depsipéptido que tem a fórmula estrutural (I) apresentada abaixo. Exerce uma forte acção antibacteriana em MRSA. 0 WAP-8294A2 é obtido na forma de um hidrocloreto, e uma sua solução é fortemente ácida. A estabilidade de uma solução aquosa de WAP-8294A2 depende do pH e da concentração. É estável numa condição acídica a um pH baixo. No entanto, a um pH baixo, é viscoso e tende a gelificar, e a sua estabilidade diminui quando a sua concentração aumenta. Além disso, quando existem iões tais como o ião sódio numa solução aquosa, tende a gelificar mesmo a um baixo pH e tende a formar precipitados a um pH neutro. 4 (1)

Foram utilizadas estratégias farmacêuticas de modo a obter uma solução injectável prática de WAP-8294A2 com as caracteristicas físicas e químicas referidas acima, mas foi difícil produzir uma solução injectável estável contendo WAP-8294A2 com uma concentração elevada. Quando preparada por um método convencional, uma solução injectável de WAP-8294A2 é uma solução aquosa com baixa concentração. A solução é estável, mas devido ao aumento da quantidade necessária da solução para administração, o fardo para os pacientes torna-se pesado quando a solução é injectada. Além disso, a solução é instável à medida que o pH se altera. Mesmo quando o pH da solução é ajustado imediatamente antes da administração, deve ser utilizada rapidamente nas primeiras 2.3 horas após o ajuste de pH devido à instabilidade. Além disso, o método convencional tem a desvantagem de existir a tendência de formação de microprecipitados na solução próximo de um pH neutro, e como tal a utilização de um filtro é essencial para evitar a entrada dos precipitados para os vasos sanguíneos. Além disso, pode existir o perigo após administração intravenosa que a interacção com iões sódio e/ou proteínas do 5 soro no sangue produza agregaçao molecular que cause anomalias hematológicas.

Os presentes inventores investigaram a estabilidade de uma solução de WAP-8294A2. Tal como explicado abaixo, descobriram que uma solução de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e uma solução de β-ciclodextrina são especialmente superiores para a estabilização de WAP-8294A2 entre agentes de solubilização para utilização injectável. Estudos suplementares revelaram que podia ser obtida uma solução injectável de WAP-8294A2 estável com uma elevada concentração através da utilização destes agentes de solubilização ou estabilizantes e sem ajuste de pH, ao contrário do que sucede em métodos convencionais, para preparar uma formulação injectável para preparação extemporânea.

Descobriu-se ainda que quando se obtém uma solução para administração por diluição e ajuste de pH utilizando esta formulação, a solução pode ser preparada com uma elevada concentração e com um pequeno volume e é mais estável do que uma solução preparada através de um método convencional. Além disso, a presente solução injectável apresenta efeitos terapêuticos notáveis contra a infecção de MRSA sem causar anomalias hematológicas após administração tal como ilustrado nas experiências farmacológicas descritas abaixo utilizando modelos animais.

Assim, a presente invenção refere-se a uma formulação injectável para preparação extemporânea, compreendendo um antibiótico, WAP-8294A2, da fórmula estrutural seguinte (1) como ingrediente activo, caracterizada pela formulação conter 6 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como solubilizante e pelo pH da formulação não ser ajustado.

A formulação injectável é misturada com uma infusão ou diluente e com um agente de ajuste de pH, quando utilizado. 0 pH da formulação situa-se preferentemente entre 2 e 4. A concentração do antibiótico, WAP-8294A2 na formulação é preferentemente 5-20 mg/mL. A concentração de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina na formulação é preferentemente 2-50%, e a concentração de β-ciclodextrina é preferentemente 0,5-2,5%. A presente invenção também se refere ao método para a preparação de uma formulação injectável para a preparação extemporânea, compreendendo essa formulação um antibiótico WAP-8294A2 da seguinte fórmula estrutural (1) na forma de um ingrediente activo, caracterizada por se utilizar 2-hidroxipropil^-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como agente de solubilização e o pH não é ajustado na preparação da formulação. 7 A presente invenção refere-se ainda a uma solução para a administração intravenosa de um antibiótico, WAP-8294A2, compreendendo a formulação injectável acima mencionada para a preparação extemporânea, misturada com uma infusão ou um diluente e um agente de ajuste de pH. Um agente de ajuste do pH preferível utilizado na solução para administração é uma solução de hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio e hidróxido de sódio. A infusão ou diluente é preferentemente dextrose. A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para a preparação de uma solução para a administração intravenosa de um antibiótico, WAP-8294A2, compreendendo a mistura da formulação injectável acima mencionada para a preparação extemporânea com uma infusão ou diluente e com um agente de ajuste do pH.

EFEITOS DA INVENÇÃO A formulação injectável para a preparação extemporânea da presente invenção apresenta os efeitos benéficos de ser capaz de conter uma elevada concentração de WAP-8294A2 e de ser estável durante um longo período através da utilização de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como agente de solubilização sem ajuste de pH para ultrapassar as desvantagens de gue uma solução aguosa de WAP-8294A2 é susceptível à gelificação e não é estável.

Adicionalmente, uma solução para a administração intravenosa da presente invenção obtida pela mistura da formulação injectável acima mencionada com uma infusão ou diluente, e um agente de ajuste do pH na altura da utilização é estável a 8 uma elevada concentração e apresenta uma actividade antibacteriana notável contra MRSA sem causar anomalias hematológicas quando administrada.

Além disso, uma vez que a formulação injectável de WAP-8294A2 da presente invenção pode conter uma concentração elevada de WAP-8294A2, o volume de uma solução para administração intravenosa pode ser reduzido quando administrado a um paciente, o que torna possível reduzir o fardo no paciente.

Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção A formulação injectável da presente invenção é preparada pela dissolução de um antibiótico, WAP-8294A2 com a fórmula estrutural (1) acima numa solução de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como agente de solubilização sem ajuste de pH.

Um antibiótico WAP-8294A2 como um ingrediente activo tem a estrutura representada pela fórmula (1) acima e é isolada na forma de hidrocloreto. Os métodos para a sua produção incluem, por exemplo, um método tal como descrito na especificação da Patente Japonesa No. 3339235. Este método compreende a cultura de uma bactéria produtora do antibiótico WAP-8294A2 pertencendo ao género Lysobacter tal como a estirpe WAP-8294A de Lysobacter sp. (FERM BP-4990), a separação do antibiótico WAP-8294A2 do caldo de cultura, e levar a cabo uma separação e purificação suplementar para obter o antibiótico WAP-8294A2.

Dado que o WAP-8294A2 é isolado na forma de um hidrocloreto, é dissolvido numa solução de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina 9 ou β-ciclodextrina sem ajustar o pH resultante numa solução injectável com um pH de 2 ou 4. A Tabela 1 seguinte mostra que 2-hidroxipropil^-ciclodextrina ou β-ciclodextrina enquanto agente de solubilização ou estabilizante é superior na estabilização de WAP-8 2 9 4A2 . 10 (Tabela 1)

Estabilidade da solução de WAP=8294A2

*preparaçao da solução resultados da observação visual da solução dia 0 dia 10 dia 8 0 controlo (sem aditivos; pH 2,8) O O Δ controlo (pH 2,8) + 20% de etanol O Δ Δ 0,9% de cloreto de sódio Δ Δ X ajuste do pH (utilizando carbonato de sódio) pH 3,8 X pH 7, 1 X pH 3,8 + 20% etanol X pH 7,1 + 20% etanol X tampão 0,05M acetato de sódio Δ X 0,05M fosfato de sódio Δ X açúcar 5% lactose O O Δ 5% manitol O O O 5% sorbitol O O Δ ciclodextrina 5% 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o O O 2% β-ciclodextrina o O O catião 0,3% sulfato de protamina o X 5% glucosamina X 0,3% sulfato de protamina + 20% etanol Δ X 5% glucosamina + 20% etanol X 11 (Tabela 1)(continuação) aminoácido 5% glicina Δ Δ Δ 1% ácido aspártico O O Δ 1% ácido glutâmico O O Δ *Dissolvem-se 100 μg de WAP-821942 em 10 mL de cada agente de solubilização. O: translúcido, fluido, Δ: translúcido, viscoso, X: turvo, precipitação ou agregação A 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contida na formulação injectável da presente invenção é preferentemente utilizada na gama de 1% a 50% e mais preferentemente 55 a 20%. A concentração de β-ciclodextrina que é usada situa-se preferentemente na gama de 0,55 a 2,55 e mais preferentemente de 1% a 2%.

Pode-se dissolver WAP-8294A2 numa concentração na gama de 5 mg/mL até 20 mg/mL na formulação injectável da presente invenção. Mais preferentemente, está contido numa concentração na gama de 5mg/mL até 15 mg/mL. Assim, em comparação com um método da técnica anterior de utilização de um agente de solubilização sem ser 2-hidroxi-p-ciclodextrina e β-ciclodextrina e ajustando o pH com um agente de ajuste de pH, pode ser obtida uma formulação injectável que contém uma elevada concentração de WAP-8294A2 e que seja estável. A solução para administração da presente invenção pode ser preparada através da mistura da formulação injectável acima 12 mencionada com uma infusão ou um diluente e adicionando um agente de ajuste de pH. A solução é preferentemente ajustada a um pH de 6-8. A quantidade de uma infusão ou diluente adicionada pode ser adequadamente determinada com base na concentração de WAP-8294A2 na formulação injectável, o volume adequado para administração, a dosagem de WAP-8294A2., etc. A solução para administração pode ser preparada numa concentração relativamente elevada, tal como 7,5 mg/mL, e é preferentemente preparada numa concentração de 0,1 mg/mL a 5 mg/mL e mais preferentemente 0,1 mg/mL a 3 mg/mL. A solução para administração obtida pela técnica anterior é susceptível de provocar precipitação e não é estável mesmo a uma concentração de 0,1 mg/mg. Além disso, podem-se causar distúrbios hematológicos após a administração.

Pode ser usada qualquer infusão ou diluente que seja utilizado convenientemente, mas é preferentemente dextrose do ponto de vista de estabilidade. Como agente de ajuste de pH, é preferentemente utilizada uma solução de hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, e hidróxido de sódio. A solução para administração da presente invenção pode também conter aditivos farmaceuticamente convencionais tais como conservantes. A solução para administração da presente invenção pode ser administrada como uma infusão por gotejamento e é útil como um agente para o tratamento de infecções bacterianas, especialmente infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina. A dosagem da presente preparação varia com o tipo de doença a ser tratada, a via de administração, a frequência de 13 administraçao, a condição do paciente, etc. Por exemplo, 0,5-30 mg/kg por dia de WAP-8294A2 é preferentemente administrado a um adulto. De modo a ilustrar de forma são dados abaixo exemplos e estes exemplos não limitam modo. EXEMPLO 1 suplementar a presente invenção, experiências farmacológicas, mas a presente invenção em nenhum

Formulação injectável de WAP-8294A2 preparada numa solução a 16% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina

Dissolveu-se 1,0 g de material em bruto de WAP-8294A2 em 200 mL de uma solução a 16% de 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina preparada usando água destilada para injecção de modo a obter uma formulação injectável de WAP-8294A2 sem ajuste de pH. A formulação resultante foi estável à temperatura ambiente durante 6 meses. EXEMPLO 2

Formulação injectável de WAP-8294A2 preparada numa solução a 5% de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina

Dissolveu-se 1,0 g de material em bruto de WAP-8294A2 em 100 mL de uma solução a 5% de 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina preparada usando água destilada para injecção de modo a obter uma formulação injectável de WAP-8294A2 sem ajuste de pH. A formulação resultante foi estável à temperatura ambiente durante 6 meses. 14 EXEMPLO 3

Formulação injectável de WAP-8294A2 preparada numa solução a 2% de β-ciclodextrina

Dissolveu-se 1,0 g de material em bruto de WAP-8294A2 em 100 mL de uma solução a 2% de β-ciclodextrina preparada usando água destilada para injecção de modo a obter uma formulação injectável de WAP-8294A2 sem ajuste de pH. A formulação resultante foi estável à temperatura ambiente durante 6 meses. EXEMPLO 4

Preparação de uma solução para administração intravenosa de WAP-8294A2

Neutralizou-se 20 mL da formulação injectável contendo 5 mg/mL de WAP-8294A2 numa solução a 16% de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina preparada no Exemplo 1 através da dição de 2 mL um agente de ajuste do pH, que foi obtido através da adição de 0,1 N de hidróxido de sódio a um tampão fosfato que consiste na adição de 39 volumes de 100 mM de hidrogeno fosfato de sódio e 61 volumes de 100 mM de di-hidrogeno fosfato de sódio para se conseguir a concentração final de hidróxido de sódio de 0,02 N. Adicionou-se a esta solução 78 mL de uma solução de dextrose a 5% para injecção até o volume total atingir 100 mL. A solução preparada para administração tinha um pH de 6,9 e uma osmolaridade de 230 mOsm/kg. A solução resultante foi estável à temperatura ambiente durante 2 4 horas. 15 [EXEMPLO EXPERIMENTAL 1]

Estudo em ratinhos de repetição de dose ao longo de 4 dias

Levou-se a cabo a administração de uma dose repetida ao longo de quatro dias e os resultados de toxicidade foram comparados entre a solução para administração intravenosa da presente invenção e a solução convencional em três doses diferentes de 50 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia. A solução injectável de WAP-8294A2 da presente invenção foi preparada pelo método apresentado no Exemplo 4 (com 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), e a solução de técnica anterior foi uma solução de WAP-8294A2 preparada numa solução de 5% de dextrose 0,45% cloreto de sódio. Estas dosagens correspondem a 7,5 mg/mL, 1,5 mg/mL e 0,3 mg/mL, respectivamente, como WAP-82 9 4A2.

Como resultado, tal como ilustrado na Tabela 2, no grupo administrado com 50 mg/kg/dia (7,5 mg/mL como WAP-8294A2) da solução de técnica anterior, todos os ratinhos morreram enquanto desenvolveram convulsões clónicas imediatamente após a administração no dia 1. Em contraste, no grupo administrado com 50 mg/kg/dia da presente solução, não ocorreram quaisquer mortes nem nenhuma anomalia nos sinais clínicos. Relativamente a distúrbios hematológicos, no grupo administrado a 10 mg/kg/dia (1,5 mg/mL) da solução de técnica anterior, foi observada uma tendência para baixos valores de eritrócitos, hemaglobina, e hematócrito, e uma diminuição dos valores de plaquetas. Por outro lado, no grupo administrado com 2 mg/kg/dia (0,3 mg/mL) e 10 mg/kg/dia (1,5 mg/mL) da presente solução, não se verificaram anomalias. Foi observada uma clara diferença entre a solução da técnica anterior e a 16 presente solução na mortalidade e nas anomalias hematológicas. Assim, a presente solução de WAP-8294A2 apresentou uma melhoria notável na toxicologia, tal como um aumento da dose letal e uma toxicidade sanguínea reduzida.

[Tabela 2]

Resultados de um estudo de durante 4 dias em ratinhos hematológica) toxicidade de dose repetida (condições gerais e anomalia Dose mortalidade e anomalia (concentração condições hematológica de WAP-8294A2) gerais solução 2 mg/kg/dia nenhuma nenhuma convencional (0,3 mg/mL) anomalia anomalia 10 mg/kg/dia nenhuma anomalia (1,5 mg/mL) anomalia 50 mg/kg/dia todos os (7,5 mg/mL) ratinhos morreram solução da 2 mg/kg/dia (0,3 nenhuma nenhuma presente mg/mL) anomalia anomalia invenção 10 mg/kg/dia nenhuma nenhuma (1,5 mg/mL) anomalia anomalia 50 mg/kg/dia nenhuma ligeira (7,5 mg/mL) anomalia anomalia [EXEMPLO EXPERIMENTAL 2]

Estudo da eficácia in vivo num modelo de infecção por MRSA 17 A eficácia foi comparada entre a presente solução de WAP-8294A2 preparada do modo apresentado no Exemplo 4 e vancomicina para injecção (5% de solução de dextrose) utilizando um modelo de infecção por MRSA. Uma hora após inoculação intravenosa de MRSA (estirpe ATCC 33591), cada dose única de solução de teste foi administrada por via intravenosa, e a mortalidade dos ratinhos foi observada durante uma semana. A dose eficaz a 50% (mg/kg) foi calculada a partir da taxa de sobrevivência a cada dosagem. Tal como mostrado na Tabela 3, a dose eficaz a 50% da presente invenção de WAP-8294A2 foi 52 vezes inferior do que com vancomicina. Foi confirmado que a presente solução para administração de WAP-8294A2 apresentou eficácia significativa contra ratinhos infectados por MRSA.

[Tabela 3]

Comparaçao da eficácia no modelo de infecção por MRSA entre a presente solução de WAP-8294A2 e vancomicina para injecção artigo em teste sobrevivência (%) em cada dosagem (mg/kg) 50% de dose eficaz 10 3,0 O \—1 0,3 \—1 o 0,03 0,01 WAP-8294A2 - 100 100 100 60 30 10 0,06 mg/kg vancomicina 100 30 0 - - - — 3,12 mg/kg

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente divulgação proporciona uma formulação injectável estável contendo uma elevada concentração de antibiótico depsipéptido, WAP-8294A2, para preparação na altura de utilização. Esta formulação injectável é misturada com uma 18 infusão ou diluente e um agente de ajuste de pH na altura de utilização para se obter uma solução para administração para injecção. A solução resultante é estável numa concentração elevada e contribui para uma diminuição de toxicidade letal e uma melhoria do perfil de toxicidade na hematologia tal como uma diminuição nos eritrócitos, uma diminuição das plaquetas sanguíneas, etc. Deste modo, de acordo com a presente divulgação, é proporcionada uma formulação prática que apresenta completamente uma actividade antibacteriana excelente de um antibiótico, WAP-8294A2, e um método terapêutico altamente seguro e extremamente eficaz, especialmente contra infecções por MRSA. 02-03-2012 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação injectável para a preparação extemporânea compreendendo o antibiótico WAP-8294A2 da seguinte fórmula estrutural (1)

na qualidade de um ingrediente activo e compreendendo ainda uma ciclodextrina seleccionada do grupo que consiste em 2-hidroxipropil^-ciclodextrina e β-ciclodextrina, num meio aquoso adequado para injecção, sendo a referida formulação na forma de uma solução aquosa estável concentrada sem ajuste de pH.
2. A formulação injectável tal como apresentada na reivindicação 1, em que o pH da formulação se situa na gama de 2 e 4.
3. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que WAP-8294A2 está presente numa concentração de 5-20 mg/mL. 1
4. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que WAP-8294A2 está presente numa concentração de 5-15 mg/mL.
5. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina está presente numa concentração de 2-50%.
6. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina está presente numa concentração de 5-20%.
7. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a β-ciclodextrina está presente numa concentração de 0,5-2,5%.
8. A formulação injectável tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a β-ciclodextrina está presente numa concentração de 1-2%.
9. Uma solução intravenosa compreendendo uma mistura de (a) uma formulação injectável tal como apresentada na reivindicação 1 (b) um agente de ajustamento do pH; e (c) um liquido ou diluente de infusão intravenosa; em que o liquido ou diluente de infusão intravenosa e o agente de ajustamento de pH estão presentes em quantidades suficientes para proporcionar uma concentração de desde 0,1 mg/mL a 7,5 mg/mL de WAP-8294A2, e um pH de 6 a 8. 2
10. A solução intravenosa tal como apresentada na reivindicação 9, com uma concentração de WAP-8294A2 de desde 0,1 mg/mL a 5 mg/mL.
11. A solução intravenosa tal como apresentada na reivindicação 9 ou 10, com uma concentração de WAP-8294A2 de desde 0,1 mg/mL a 3 mg/mL.
12. A solução intravenosa tal como apresentada em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o líquido ou diluente de infusão intravenosa (c) é uma solução de dextrose.
13. A solução intravenosa tal como apresentada em qualquer uma reivindicações 9 a 12, em que o agente de ajuste do pH é uma solução aquosa de hidrogeno fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de potássio e hidróxido de sódio.
14. Um método para a preparação de uma formulação injectável tal como apresentado na reivindicação 1, em que o referido método compreende a dissolução de hidrocloreto de WAP-8294A2 numa solução da referida ciclodextrina no referido meio aquoso adequado para injecção sem ajustar o pH.
15. Um método para a preparação de uma solução intravenosa compreendendo a mistura de: (a) uma formulação injectável tal como apresentada na reivindicação 1 (b) um agente de ajustamento do pH; e (c) um líquido ou diluente de infusão intravenosa; 3 em que o líquido ou diluente de infusão intravenosa e o agente de ajustamento de pH são adicionados a (a) numa quantidade suficiente para proporcionar uma concentração de desde 0,1 mg/mL a 7,5 mg/mL de WAP- 8 2 9 4A2, e um pH de 6 a 8 na solução intravenosa resultante. 02-03-2012 4