WO2008001849A1 - Agent destiné à être utilisé pour une injection comprenant un antibiotique et solution pour injection comprenant l'agent - Google Patents

Agent destiné à être utilisé pour une injection comprenant un antibiotique et solution pour injection comprenant l'agent Download PDF

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antibiotic
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Hirofumi Nakajima
Haruhiko Machida
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Arigen, Pharmaceuticals, Inc.
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a depsipeptide antibiotic having excellent antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), WAP-8294A, an in-use preparation for injection and
  • MRSA is a drug-resistant Staphylococcus aureus in which multiple antibiotics such as methicillin are no longer effective.
  • the first MRSA was reported in the UK and then spread rapidly around the world.
  • Today, 50-70% of Staphylococcus aureus isolated in medical facilities is said to be MRSA, and is considered to be widespread in hospitals.
  • MRSA infects health care workers and patients in medical facilities mainly by contact infection, but MRSA itself is a mutant of S. aureus and has low pathogenicity. Often become a person.
  • MRSA grows in the body, causing pneumonia, enteritis, MRSA infections such as sepsis, endocarditis and meningitis develop. MRSA infection is positioned as one of the most important infectious diseases in Europe, the United States, and Japan where medical care is highly developed, and various infection prevention measures are being promoted at medical sites such as hospitals.
  • WAP-8294A a depsipeptide antibiotic
  • WAP-8294A is particularly effective during acute exacerbation of MRSA infection due to its strong antibacterial activity
  • Patent Document 1 Patent No. 3339235
  • WAP-8294 A a depsipeptide antibiotic that is expected to be a therapeutic agent for MRSA infections, which is a major problem in medical practice, has a strong antibacterial effect.
  • An object of the present invention is to provide a high-concentration and stable WAP-8294A in-use prepared injection solution and injection.
  • WAP-8294A is a depsipeptide antibiotic having the structural formula shown in the following formula (1).
  • WAP-8294A obtained as hydrochloride
  • the solution is strongly acidic.
  • the stability of the aqueous solution of WAP-8294A is PH and concentrated.
  • 2-hydroxypropyl-j8-cyclodextrin and j8-cyclodextrin solutions are particularly WAP-8294A.
  • the present invention contains 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or j8-cyclodextrin as a solubilizing agent, and has the following structural formula ( 1) Injectable preparation containing antibiotic WAP-8294A as an active ingredient
  • This injectable preparation is used by mixing an infusion solution or diluent and a pH adjuster at the time of use, and the pH is preferably 2-4.
  • Antibiotics in injectable formulation WAP-8294 A is preferably 2-4.
  • the concentration of 2 is preferably 5 to 20 mg / ml.
  • the concentration of 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin in this preparation is preferably 2 to 50%.
  • the concentration of ⁇ -cyclodextrin is preferably 0.5 to 2.5%.
  • the present invention is, as a solubilizer, 2-hydroxypropyl - beta - cyclodextrin or j8 - with cyclodextrin, wherein the formulated without adjusting the P H, the structural formula (1) Antibiotics WAP-8294A as an active ingredient
  • the present invention also relates to an injection administration solution of the antibiotic WAP-8294A in which an infusion solution or diluent and a pH adjuster are mixed with the above-mentioned in-use preparation type injection preparation. With this dosing solution
  • the pH adjusting agent used is preferably a solution of disodium hydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, and sodium hydroxide.
  • the infusion or dilution solution is preferably dextrose.
  • the present invention provides a method for producing an administration liquid for injection of the antibiotic WAP-8294A, which comprises mixing an infusion solution or diluent and a pH adjuster into the above-mentioned preparation for use at the time of use.
  • the ready-to-use injectable preparation of the present invention contains 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or j8-cyclodextrin as a solubilizer or stabilizer, and is formulated without adjusting the pH.
  • the WAP-8294A aqueous solution has poor gel stability.
  • the injectable administration solution of the present invention prepared by mixing the injectable preparation with an infusion solution or diluent and a pH adjuster at the time of use is stable even at a high concentration. Can exhibit excellent antibacterial action against MRSA without causing hematologic abnormalities at times.
  • the WAP-8294A injection preparation solution of the present invention contains a high concentration of WAP-8294A.
  • the injectable preparation of the present invention dissolves the antibiotic WAP-8294A having the above structural formula (1).
  • Antibiotic WAP-8294A as an active ingredient has a structure represented by the above formula (1) and is hydrochloride
  • antibiotics belonging to the genus Lyspactor such as Lysobacter sp. WAP-8294 strain (FERM BP — 4990) can be used.
  • -Cultivate 8294A producing bacteria There is a method in which the antibiotic WAP-8294A is isolated and collected from the culture, and further separated and purified to obtain the antibiotic WAP-8294A.
  • WAP-8294A is isolated as the hydrochloride salt
  • the 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin contained in the injectable pharmaceutical solution of the present invention is preferably used in the range of 1% to 50%, particularly preferably 5% to 20%.
  • the use concentration of 13-cyclodextrin is preferably 0.5% to 2.5%, particularly preferably 1% to 2%.
  • WAP-8294AP is 5mgZmL to 20mgZmL.
  • the injectable administration liquid of the present invention can be prepared by mixing the injectable preparation liquid with an infusion solution or a diluting solution at the time of use, and adding a rhodium regulator. It is preferable to adjust ⁇ of this administration solution to 6-8.
  • the amount of infusion or dilution solution to be added is appropriate considering the WAP-8294- concentration in the injectable preparation, the amount appropriate for the administration solution, the dose of WAP-8294 ⁇ , etc.
  • the dosing solution can be prepared to a considerably high concentration of about 7.5 mgZmL, but is preferably prepared at a concentration of 0.1 mgZmL to 5 mgZmL, particularly preferably 0.1 mgZmL to 3 mgZmL.
  • precipitation occurs and stability is poor even at about 0.1 mgZmL.
  • hematologic abnormalities may occur after administration.
  • the infusion or diluent is not particularly limited as long as it is generally used, and dextrose is preferable from the viewpoint of power stability.
  • dextrose is preferable from the viewpoint of power stability.
  • the administration liquid of the present invention may further contain additives commonly used in preparations such as preservatives.
  • the administration solution of the present invention can be administered as an infusion for injection, and is useful as a therapeutic agent for bacterial infections, particularly methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections.
  • the dosage of the preparation of the present invention varies depending on the target disease, administration route, frequency of administration, patient's symptom, etc.
  • the amount of antibiotic WAP-8294A is, for example, per day for adults
  • WAP-8294A API 1 Og prepared with distilled water for injection 16% 2-hydroxy Dissolved in 200 ml of propyl- ⁇ -cyclodextrin solution to obtain a WAP-8294A formulation solution for injection without adjusting the pH. The resulting formulation solution was stable for 6 months at room temperature.
  • WAP-8294A API Og prepared with distilled water for injection 5% 2-hydroxy
  • WAP-8294A API Og prepared with distilled water for injection 2% ⁇ -cyclode
  • WAP-8294A formulation for injection that dissolves in 100 ml of cistrin solution and adjusts pH
  • the prepared administration solution had a pH of 6.9 and an osmotic pressure of 230 mOsm / kg. In addition, the obtained applied solution was stable at room temperature for 24 hours.
  • WAP-8294A of the present invention prepared by the method as shown in Example 4 for injection
  • mice were repeatedly administered for 4 days for 3 doses of mg / kg / day, lOmgZkgZ day, and 2 mgZkgZ day, and the observed toxicity was compared. These doses should be WAP-8294A concentrations These are 7.5 mg / mL, 1.5 mg / mL, and 0.3 mgZmL, respectively.
  • the WAP-8294A injection administration solution of the present invention showed significant toxicological improvements such as an increase in the lethal dose and reduction in hematological toxicity.
  • the WAP-8294A administration solution of the present invention has excellent efficacy against MRSA-infected mice
  • a ready-to-use injectable preparation is provided.

Description

明 細 書
抗生物質の注射剤及びその投与液
技術分野
[0001] 本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)に対して優れた抗菌作用を有 するデプシペプチド系抗生物質、 WAP- 8294Aの用時調製型注射用製剤および
2
その投与液、並びにそれらの調製法に関するものである。
背景技術
[0002] MRSAはメチシリンなど複数の抗生物質が効果を示さなくなった薬剤耐性黄色ブ ドウ球菌である。 1961年イギリスで最初に MRSAの出現が報告され、以後急速に世 界中に広がっていった。今日では、医療施設において分離される黄色ブドウ球菌の 5〜7割が MRSAであるといわれ、病院内に広く蔓延していると考えられる。 MRSA は医療施設内で主に接触感染により医療従事者や患者に感染するが、 MRSAその ものは黄色ブドウ球菌の変異株であり病原性が弱いために、健常人が感染してもそ のまま保菌者となることが多い。一方、抵抗力の弱い高齢患者や、免疫不全患者、術 後患者、気管 '血管内にカテーテルを挿管している患者などに感染した場合は、体 内で MRSAが増殖して、肺炎、腸炎、敗血症、心内膜炎、髄膜炎などの MRSA感 染症を発症する。 MRSA感染症は医療が高度に発展した欧米や日本において、最 も主要な感染症の一つとして位置づけられており、病院などの医療現場では各種感 染防止対策が推し進められている。
[0003] MRSA感染症と他の細菌感染症との間に症状や経過に明白な違いが無いため、 一般的臨床所見や検査値所見による識別は非常に難しい。確定診断は細菌検査に よる MRSAの同定によりなされる。 MRSA感染症の治療は対症療法に加え、抗菌剤 の投与が有効であるが、 MRSAは通常の抗菌薬に対して耐性であるため、バンコマ イシンやティコブラニンなどの MRSAに有効な特殊な抗菌剤を使用する必要がある 。また、その使用に際しても、新たな耐性菌の出現を防ぐため、投与は必要最低限の 量と期間に限られている。現在、 MRSAに有効とされるこれらの抗菌薬は、投与後一 定の効果を示すまである程度の時間を必要とするため、速効性を期待することは出 来ない。
[0004] このような MRSA感染症治療の現状に対し、次世代の抗菌薬候補として、デプシ ペプチド系抗生物質、 WAP-8294Aが開発されている（特許文献 1参照)。 WAP
2
-8294Aは抗菌スペクトルが比較的狭域ではある力 MRSAに対する抗菌作用が
2
著しく強ぐ殺菌的作用により短時間で MRSAを殺すことができる。従って、 WAP- 8294Aはその強い抗菌作用から、 MRSA感染症の急性増悪期に特に有効である
2
と考えられ、感染症発症後の危機的な状況にある患者を速やかに回復させることが できる治療薬として期待されて ヽる。
特許文献 1：特許第 3339235号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 上記のように、医療現場で大きな問題となっている MRSA感染症に対する治療薬 として期待されているデプシペプチド系抗生物質 WAP- 8294 Aは、強い抗菌作用
2
を有するものの、実際の使用に適した高濃度での安定な注射液や投与液の製造は 困難であるため、実用化できな!、と 、う問題があった。
[0006] 本発明の目的は、高濃度で安定な WAP- 8294Aの用時調製型注射液および投
2
与液を提供することである。この抗生物質を製剤化できれば、有効な治療法が限られ て 、る MRS A感染症に対し非常に有用である。
課題を解決するための手段
[0007] WAP- 8294Aは下記式（1)に示す構造式を持つデプシペプチド系抗生物質で
2
あり、 MRS Aに対して優れた抗菌作用を有する。 WAP- 8294Aは塩酸塩として得
2
られ、その溶液は強い酸性を示す。 WAP- 8294Aの水溶液の安定性は PHや濃
2
度に依存する。 pHの低い酸性側領域では安定であるが、中性付近では粘性が高く なりゲル化しやすぐ濃度が低いほど安定である。また、水溶液中にナトリウムなどの イオンが存在する場合には低 ヽ pHでもゲルィ匕しゃすく、中性付近では沈殿を生じや すい。
[0008] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0009] 上記の物理的及びィ匕学的特徴を有する WAP- 8294Aの注射液を得るために、
2
製剤学的な工夫が行われてきた力 安定でかつ高濃度の WAP- 8294Aを含む注
2 射液の調製は困難であった。従来の方法により WAP- 8294Aの注射液を製造しよ
2
うとすると低濃度水溶液となり、これは安定性に優れるものの、調剤後の患者への投 与液の容量が大きくなつてしま 、、注射剤として患者への負荷が大き 、ものであった 。また、 pHの変化にも不安定で、投与直前に pHを調整した後の安定性は悪ぐ 2〜 3時間以内に速やかに使用しなければならな力つた。カロえて、中性付近の pHでは微 小な沈殿物を生じやすぐこれが血液中に入るのを防ぐためにフィルターを使用しな ければないという欠点があった。また、注射投与後も血液中に存在するナトリウムィォ ンゃ血清タンパクとの相互作用により、分子間凝集を起こし、血液学的な異常を起こ す危険性があると考えられる。
[0010] そこで本発明者らは、 WAP- 8294Aの溶液安定性について研究を重ねた結果、
2
以下で説明するように、注射用製剤に使用し得る溶液剤のうち、 2—ヒドロキシプロピ ル- j8 -サイクロデキストリン及び j8 -サイクロデキストリン溶液が特に WAP- 8294A
2 の安定性に優れていることを見出した。そして、さらに鋭意研究を重ねた結果、これら の溶解剤または安定化剤を使用し、かつ従来の製剤化方法とは異なり、 pHを調節し ないという方法で用時調製型の注射用製剤を調製することにより、安定でかつ高濃 度の WAP- 8294A溶液を得られることを見出した。 [0011] そして、この注射用製剤を用時に pH調節を行 ヽ希釈して得た注射投与液は、従来 の調製法に比べ高濃度化、小容量ィ匕が可能であり、安定性がよぐしかも、後述の動 物モデルを用いた薬理試験に示すように、注射投与後も血液学的異常を起こすこと なぐ MRSA感染に対して優れた防御効果を発揮しうることを見出した。
[0012] 従って、本発明は、溶解剤として、 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンま たは j8 -サイクロデキストリンを含有し、 pHが調節されていないことを特徴とする、下 記構造式（1)で表される抗生物質 WAP- 8294Aを有効成分とする注射用製剤に
2
係る。
[0013] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0014] この注射用製剤は、用時に輸液または希釈液と、 pH調節剤とを混合して使用する ものであり、 pHは好ましくは 2〜4である。注射用製剤中の抗生物質 WAP- 8294 A
2 の濃度は、 5〜20mg/mlであるのが好ましい。また、この製剤中の 2—ヒドロキシプロ ピル- β -サイクロデキストリンの濃度は好ましくは 2〜50%である。 β -サイクロデキス トリンの濃度は 0. 5〜2. 5%であるのが好ましい。
[0015] 本発明は、溶解剤として、 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンまたは j8 - サイクロデキストリンを用い、 PHを調節せずに製剤化することを特徴とする、構造式 (1 )で表される抗生物質 WAP- 8294Aを有効成分とする用時調製型注射用製剤の
2
製造方法にも関する。 [0016] また、本発明は、上記の用時調製型注射用製剤に、輸液または希釈剤と、 pH調節 剤とを混合した抗生物質 WAP- 8294A の注射用投与液に関する。この投与液で
2
用いる pH調節剤は、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸ィ匕ナ トリウム溶液力もなるのが好ましぐ輸液または希釈液はデキストロースであるのが好 ましい。
[0017] さらに本発明は、上記の用時調製型注射用製剤に、輸液または希釈剤と、 pH調節 剤とを混合することを含む、抗生物質 WAP- 8294Aの注射用投与液の製造方法
2
にも関する。
発明の効果
[0018] 本発明の用時調製型注射用製剤は、溶解剤または安定化剤として 2—ヒドロキシプ 口ピル- β -サイクロデキストリンまたは j8 -サイクロデキストリンを含有し、 pHを調節し ないで製剤化することにより、 WAP- 8294A水溶液のゲルィ匕しゃすく安定性が悪
2
いという欠点を克服して、高濃度の WAP- 8294Aを含有でき、しかも長期間安定
2
であると!/ヽぅ優れた効果を有する。
[0019] さらに、上記注射用製剤に、輸液または希釈液と、 pH調節剤とを用時混合すること によって調製された本発明の注射用投与液は、高濃度でも安定であり、また、投与時 に血液学的異常を生じることなく MRSAに対して優れた抗菌作用を発揮しうる。
[0020] また、本発明の WAP- 8294Aの注射用製剤液は高濃度の WAP- 8294 Aを含
2 2 有させることができるため、患者に投与する際の投与液の容量を低く抑えることが可 能であり、患者への負担を軽減できる。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本発明の注射用製剤は、上記構造式 (1)を有する抗生物質 WAP- 8294Aを溶
2 解剤または安定化剤としての 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンまたは j8 -サイクロデキストリン溶液に溶解し、 PHを調節することなく製造する。
[0022] 有効成分である抗生物質 WAP- 8294Aは上記式 (1)に示す構造を有し、塩酸塩
2
として単離される。その製造方法としては、例えば、特許第 3339235号明細書に記 載されたようにリソバクタ^ ~ ·エスピー（Lysobacter sp.) WAP— 8294株（FERM BP —4990)などのリソパクター属に属する抗生物質 WAP- 8294A生産菌を培養し、 その培養物カゝら抗生物質 WAP- 8294Aを分離採取し、さらに分離精製して抗生物 質 WAP- 8294Aを得る方法がある。
2
[0023] WAP- 8294A は塩酸塩として単離されるので、これを 2—ヒドロキシプロピル- β -
2
サイクロデキストリンまたは -サイクロデキストリン溶液に溶解し、 ΡΗを調節しないと ρ Η2〜4の注射液が得られる。
[0024] 溶解剤または安定化剤として 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンまたは β -サイクロデキストリンが WAP- 8294Aの安定化に優れていることは以下の表 1
2
に示す通りである。
[0025] [表 1]
WA P - 8 2 9 4 A2の溶液安定性 （室温保存)
Figure imgf000009_0001
[0026] 本発明の注射用製剤液に含まれる 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン は好ましくは 1%から 50%、特に好ましくは 5%〜20%の範囲で使用される。 13 -サイ クロデキストリンの使用濃度は好ましくは 0. 5%から 2. 5%、特に好ましくは 1%〜2% である。
[0027] また、本発明注射用製剤において WAP- 8294Αは 5mgZmLから 20mgZmL
2
の範囲の濃度で溶解させることができる。特に好ましくは、 5mgZmLから 15mgZm Lの濃度で含有する。従って、 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン、 β -サ イクロデキストリン以外の溶解剤を使用した場合や、 ΡΗ調節剤を添加して ρΗ調節を 行う従来の製剤化法に比べ、高濃度で安定な WAP- 8294Α注射用製剤を得るこ
2
とがでさる。
[0028] さらに、本発明の注射用投与液は、上記の注射用製剤液に用時に輸液または希釈 液と混合し、 ρΗ調節剤を添加することにより調製できる。この投与液の ρΗは 6〜8に 調整するのが好ましい。添加する輸液または希釈液の量は、注射用製剤中の WAP- 8294Α濃度、投与液として適した量、 WAP- 8294Αの投与量などを考慮して適
2 2
宜決定すればよい。投与液は 7. 5mgZmL程度のかなりの高濃度まで調製可能で あるが、好ましくは 0. lmgZmL〜5mgZmL、特に好ましくは 0. lmgZmL〜3mg ZmLの濃度に調製する。従来の調製法では沈殿を生じやすぐ 0. lmgZmL程度 でも安定性が悪い。また、投与後に血液学的異常を生じることがある。
[0029] 輸液または希釈液としては一般に使用されているものであれば特に限定されること なく使用できる力 安定性の点からデキストロースが好ましい。また、 pH調節剤はリン 酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸ィ匕ナトリウム溶液を用いるの が好ましい。また、本発明投与液にはさらに保存剤などの、製剤において慣用される 添加剤を含有させてもよい。
[0030] 本発明の投与液は、点滴用注射剤として投与することができ、細菌感染症、特にメ チシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療剤として有用である。
本発明製剤の投与量は、対象疾患、投与経路、投与回数、患者の症状の程度など により異なる力 抗生物質 WAP- 8294A の量として、例えば成人に対し 1日当たり
2
0. 5〜30mgZkgとなる量を投与することが好まし！/、。
[0031] 以下に実施例、薬理試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。し力しながら、 本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例 1
[0032] 16%2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン溶液に調製した WAP- 8294A
2 の注射用製剤
WAP- 8294A原薬 1. Ogを、注射用蒸留水を用いて調製した 16%2—ヒドロキシ プロピル- β -サイクロデキストリン溶液 200mlに溶解し、 pHを調節することなぐ注射 用 WAP- 8294A製剤液を得た。得られた製剤液は室温で 6ヶ月間安定であった。
2
実施例 2
[0033] 5%2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン溶液に調製した WAP- 8294A
2 の注射用製剤
WAP- 8294A原薬 1. Ogを、注射用蒸留水を用いて調製した 5%2—ヒドロキシ
2
プロピル- β -サイクロデキストリン溶液 100mlに溶解し、 pHを調節することなぐ注射 用 WAP- 8294A製剤液を得た。得られた製剤液は室温で 6ヶ月間安定であった。
2
実施例 3
[0034] 2% β -サイクロデキストリン溶液に調製した WAP- 8294A の注射用製剤
2
WAP- 8294A原薬 1. Ogを、注射用蒸留水を用いて調製した 2% β -サイクロデ
2
キストリン溶液 100mlに溶解し、 pHを調節することなぐ注射用 WAP- 8294A製剤
2 液を得た。得られた製剤液は室温で 6ヶ月間安定であった。
実施例 4
[0035] WAP- 8294A投与液の調製
2
実施例 1で得られた、 16%2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン液中に調 製した WAP- 8294Αを 5mg/ ml含む注射用製剤液 20mlに、 lOOmMリン酸水素
2
ニナトリウム 39容と lOOmMリン酸二水素一ナトリウムの 61容カもなるリン酸緩衝液に 0. 1N水酸ィ匕ナトリウム溶液を最終で 0. 02Nになるように加えた pH調節液 2mlをカロ えて中和し、さらに 5%注射用デキストロース液 78mlを加え、全量 100mlとした。調 製された投与液の pHは 6. 9、浸透圧は 230mOsm/ kgであった。また、得られた投 与液は室温で 24時間安定であった。
[薬理試験例 1] マウスにおける 4日間反復投与毒性試験
実施例 4に示したような方法によって調製された本発明の WAP- 8294A注射用
2 投与液（2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリン含有）と旧調剤（5%デキスト ロースと 0. 45%塩化ナトリウム液中に調製した WAP- 8294Α溶液）について、 50
2
mg/kg/日、 lOmgZkgZ日、 2mgZkgZ日の 3用量についてマウス 4日間反復 投与を行い、観察される毒性を比較した。これらの用量は WAP- 8294A濃度とし てそれぞれ 7. 5mg/mL, 1. 5mg/mL, 0. 3mgZmLである。
[0036] その結果、表 2に示すように、旧調剤では 50mgZkgZ日（WAP- 8294A濃度
2 は 7. 5mgZmL)投与群で、投与 1日目の投与直後に全例が間代性痙攣を呈し死 亡したのに対し、本発明投与液では 50mgZkgZ日投与群においても死亡および 一般状態の異常はみられな力 た。また、血液学的異常については、旧調剤では 10 mgZkgZ日（1. 5mgZmL)投与群で赤血球数、ヘモグロビン量、へマトリック値の 低値傾向、血小板数の低値が認められた。これに対し、本発明投与液では 2mgZk 曰（0. 3mgZmL)および lOmgZkgZ日（1. 5mgZmL)投与群では異常は認 められず、旧調剤とは致死及び血液学的異常に関し明らかな差がみられた。このよう に本発明 WAP- 8294A注射用投与液には致死用量の上昇や、血液毒性の軽減 など、毒性学的に著明な改善が認められた。
[0037] [表 2] マウス 4 日間反復投与毒性試験の成績 （一般状態および血液学的異常)
Figure imgf000012_0001
[薬理試験例 2] in vivo抗 MRS A感染試験
実施例 4で示したような方法によって調製された本発明の WAP- 8294A投与液
2 と、注射用バンコマイシン（5%デキストロース溶液）について、 MRSAマウス全身感 染モデルを用いて有効性を比較した。マウスに MRSA(ATCC33591株）を静脈内 感染後、 1時間後に試験液を静脈内に 1回投与し、マウスの生死を 1週間観察した。 各投与量における生存率から 50%有効投与量 (mgZkg)を求めた。表 3に示すよう に本発明の WAP- 8294A投与液の 50%有効投与量はバンコマイシンの 52分の 1
2
であり、本発明 WAP- 8294A投与液が MRSA感染マウスに対し、優れた有効性
2
を示すことが確認された。
[0039] [表 3]
MR S Aマウス全身感染モデルにおける WA P - 8 2 9 4 A 2投与液と注射用バンコマイシ
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
産業上の利用可能性
[0040] 本発明により、デプシペプチド系抗生物質、 WAP- 8294Aの安定でかつ高濃度
2
の用時調製型の注射用製剤が提供される。この注射用製剤は使用時に輸液または 希釈液と、 PH調節剤とを混合して注射用投与液とするが、従来の方法で調剤した投 与液と比べて高濃度においても安定であり、し力も致死毒性が軽減し、赤血球減少、 血小板数減少などの血液毒性学的変化が軽減される。従って、抗生物質 WAP- 82 94Aの
2 優れた抗菌作用を十分に発揮させる製剤を実用化でき、特に MRSA感染 症に対し安全性の高い極めて有効な治療法を提供できる。

Claims

請求の範囲 溶解剤として、 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンまたは j8 -サイクロデ キストリンを含有し、 pHが調節されていないことを特徴とする、下記構造式（1)で表さ れる抗生物質 WAP- 8294Aを有効成分とする用時調製型注射用製剤。 2
[化 1]
Figure imgf000014_0001
[2] 用時に輸液または希釈液と、 pH調節剤とを混合して使用するための請求項 1記載 の注射用製剤。
[3] pHが 2〜4である、請求項 1または 2記載の注射用製剤。
[4] 抗生物質 WAP- 8294Aを 5〜20mg/ml含有する請求項 1〜3のいずれかの項
2
記載の注射用製剤。
[5] 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンの濃度が 2%〜50%である請求項 1 記載の注射用製剤。
[6] β -サイクロデキストリンの濃度が 0. 5%〜2. 5%である請求項 1記載の注射用製 剤。
[7] 溶解剤として、 2—ヒドロキシプロピル- β -サイクロデキストリンまたは β -サイクロデ キストリンを用い、 pHを調節せずに製剤化することを特徴とする、下記構造式（1)で 表される抗生物質 WAP- 8294Αを有効成分とする用時調製型注射用製剤の製造 方法。
[化 2]
Figure imgf000015_0001
[8] 請求項 1〜6の！、ずれかの項記載の注射用製剤に、輸液または希釈液と、 pH調節 剤とを混合した抗生物質 WAP- 8294Aの注射用投与液。
2
[9] pH調節剤が、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸ィ匕ナトリウ ム溶液からなる、請求項 8記載の注射用投与液。
[10] 輸液または希釈液がデキストロースである、請求項 9記載の注射用投与液。
[11] 請求項 1〜6のいずれかの項記載の注射用製剤に、輸液または希釈液と、 pH調節 剤とを混合することを含む、抗生物質 WAP- 8294Aの注射用投与液の製造方法。
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