JP2003183154A

JP2003183154A - ヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法

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Publication number: JP2003183154A
Application number: JP2001388458A
Authority: JP
Inventors: Koji Munechika; 公司棟近; Hideto Kodaira; 英人小平; Munetomo Matsuda; 宗智松田; Sachiko Nakagawa; 祥子中川; Hideki Yagi; 秀樹八木; Akifumi Aramata; 章文荒俣
Original assignee: Nipro Corp; Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Nipro Corp; Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JP4074457B2

Abstract

(57)【要約】【課題】確実に安全であるとともに安定性に優れるヘ
パリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤およびその製
造方法を提供すること。【解決手段】１〜１００／ｍＬ単位のヘパリンまたは
その塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張
化剤を含有するヘパリン溶液を充填してなるプレフィル
ドシリンジ製剤において、下記の特徴を有する当該製
剤、（ａ）ｐＨが６以上である、（ｂ）防腐剤を含まな
い；ならびにその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はヘパリン溶液入りプ
レフィルドシリンジ製剤およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヘパリンは、健康な食用獣の肝、肺ある
いは腸粘膜から得られ、血液凝固阻止作用、脂血清澄作
用を有する。ヘパリンはムコ多糖類の硫酸エステルであ
り、ウロン酸とグルコサミンが交互に１，４結合した構
造を有する。分子量は５０００〜２００００程度であ
る。

【０００３】ヘパリン生食液は低濃度のヘパリンおよび
生理食塩液から構成され、カテーテル内の血液凝固を防
止する（ヘパリンロックという）ことを目的として使用
される。長期間輸液（特に高カロリー輸液）を投与され
ている患者が入浴等の理由で点滴を一時中断する場合
に、カテーテルを留置したまま、ラインを無菌的に閉じ
る。この際に血液との接液が点滴のままでは血栓を生成
する危険がある。そこで、血液との接液をヘパリンとす
ることで血栓の生成を抑制し、ラインを無菌的に閉じる
ことができる。

【０００４】このようなヘパリン生食液は日本では市販
されておらず、院内処方により調製しているのが現状で
ある。すなわち、院内では市販のヘパリンナトリウム注
射液（１０００単位／ｍＬ）を生理食塩液で１０〜１０
０倍程度に希釈しておき（ヘパリン濃度は１０〜１００
単位／ｍＬ程度となる）、用時に必要量（１〜１０ｍＬ
程度）を使用する。

【０００５】このような院内処方には、調製時の細菌汚
染、分割使用による細菌汚染、希釈作業・作業の煩雑
さ、調製時の希釈ミス、シリンジ分注後の表示ミス、医
療過誤（取り違え）等の問題点がある。また、院内処方
品は市販のヘパリン製剤を単に生理食塩液で希釈しただ
けなので、保存期間中に菌の繁殖・腐敗が進み、また、
ｐＨの低下に伴って力価の低下が認められ、数ヶ月単位
の長期保存にはとても耐えられない。

【０００６】一方、海外ではヘパリン生食液はヘパリン
ロックソリューションあるいはヘパリンロックフラッシ
ュとして市販されている。一部はプレフィルドシリンジ
製剤も存在する。しかしながら、これらの製剤は現時点
では日本では臨床使用できないことに加えて、以下のよ
うな問題がある。

【０００７】これらの製剤には、防腐剤としてパラオキ
シ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロ
ロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジ
ルアルコールが添加されている。しかし、特にベンジル
アルコールは大量に投与すると呼吸困難やアレルギー反
応を起こすとの報告（Drug Intell. Clin. Pharm., 9,
p154, 1975年）もあり、安全性の面で必ずしも問題がな
いとは言えない。また、ベンジルアルコールはブチルゴ
ム栓に吸着することからテフロン（登録商標）等でコー
ティングされたゴム栓を使用する必要があり、また光に
より分解されることから遮光下で製剤を保存する必要が
ある（医薬品添加物ハンドブック、３１６頁、丸善株式
会社、１９８８年発行）。

【０００８】さらに、当該製剤の滅菌法としては、間歇
滅菌などの手法が採用されているが、これらの方法単独
では確実かつ完全に無菌化することは困難であることか
ら、防腐剤と組み合わせて利用されているのが現状であ
る。また、上記の防腐剤を用いる以外にも無菌濾過など
の手法が採用されているが、ヘパリンナトリウムおよび
塩化ナトリウムにｐＨを維持する働きがないことから、
保存期間中にｐＨの低下に伴って力価の低下が認められ
る。

【０００９】従って、防腐剤を添加することなく、製剤
を無菌化しかつ長期間無菌に保つことができる安全性に
問題のない製剤であるとともに、力価を長期間にわたっ
て保持することができる安定性にも問題のないヘパリン
溶液入りプレフィルドシリンジ製剤の開発が望まれてい
た。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、確実
に安全であるとともに安定性に優れるヘパリン溶液入り
プレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法を提供す
ることにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来のヘ
パリン生食液にそのまま高圧蒸気滅菌を施したところ、
滅菌後のヘパリン溶液のｐＨが著しく低下してしまい、
その結果、十分な薬効を期待できないほどにヘパリン溶
液の力価が低下することが判明した。そこで、本発明者
らはこれらの事情を考慮してさらに研究を行い、製剤面
での改良を行うことにより所期の目的を達成したヘパリ
ン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤を調製できること
を見出して本発明を完成するに至った。本発明は以下の
通りである。（１）１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、
および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含
有するヘパリン溶液を充填してなるプレフィルドシリン
ジ製剤において、下記の特徴を有する当該製剤。（ａ）ｐＨが６以上である（ｂ）防腐剤を含まない（２）等張化剤が塩類または糖類である（１）の製剤。（３）高圧蒸気滅菌を施してなる（１）の製剤。（４）高圧蒸気滅菌後のｐＨが６以上である（３）の製
剤。（５）クエン酸、コハク酸、リン酸、炭酸、乳酸のいず
れかの塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの
酸付加塩を含有する（１）の製剤。（６）ヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび注射用水からな
り、高圧蒸気滅菌を施してなる（１）の製剤。（７）１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、
および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含
有するヘパリン溶液を調製し、ｐＨ６以上となるように
調整し、得られたヘパリン溶液をシリンジに充填密封
し、その後に高圧蒸気滅菌を施すことからなる、防腐剤
を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤
の製造方法。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明のプレフィルドシリンジ製
剤は、１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、
および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含
有するヘパリン溶液を充填したものであって、下記
（ａ）および（ｂ）の性質を有する。

【００１３】（ａ）ｐＨが６以上であること本発明のヘパリン溶液のｐＨは通常６以上、好ましくは
６〜９、より好ましくは６．０〜８．０、さらに好まし
くは６．５〜７．５である。ｐＨが６より小さいと、高
圧蒸気滅菌時あるいは長期保存時に製剤中のヘパリン溶
液の力価が低下してしまうためである。

【００１４】本発明においては高圧蒸気滅菌を施した場
合でも滅菌後における製剤中のヘパリン溶液のｐＨは６
以上であることが好ましい。より好ましくは６〜９、さ
らに好ましくは６．０〜８．０、特に好ましくは６．５
〜７．５である。

【００１５】本発明においてヘパリン溶液のｐＨを６以
上とするためには、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基を用いて、ヘパリン溶液のｐＨを６以上に調節
する方法（以下、これらの添加剤をｐＨ調節剤と呼称す
る）、クエン酸、コハク酸、リン酸、炭酸、乳酸のいず
れかの塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの
酸付加塩等のｐＨ６以上で緩衝作用を有する塩を用い
て、ヘパリン溶液のｐＨを６以上で保持する方法（以
下、これらの添加剤をｐＨ緩衝剤と呼称する）などが挙
げられる。後者の場合は当該塩を含む緩衝液（例えば、
リン酸緩衝液など）の態様であってもよい。上記の添加
剤は不斉炭素原子に基づく光学異性体を有することがあ
る（例えば乳酸）が、すべての異性体及びそれらの混合
物も本発明の範囲に含まれる。当該塩として好ましいの
はクエン酸などの酸の場合はナトリウム、カリウムなど
の強塩基との塩であり、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタンの場合は塩酸などの強酸との酸付加塩である。具
体的には、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、コ
ハク酸二ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸
二カリウム、コハク酸一カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリ
ウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウ
ム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、乳酸ナトリウ
ム、乳酸カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン塩酸塩などが挙げられ、それらの混合物であってもよ
い。好ましくは、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。また、リン酸緩衝液としては、例えば、リン酸一水
素二ナトリウムとリン酸二水素一ナトリウムの組み合わ
せなどが例示される。ｐＨ緩衝剤の添加濃度としては
０．１〜１０ｍＭ程度、より好ましくは１〜１０ｍＭ程
度が例示される。

【００１６】上記のｐＨ調節剤またはｐＨ緩衝剤（以
下、両者を併せてｐＨ調整剤と呼称する）を配合するこ
とにより、高圧蒸気滅菌後も上記ヘパリン溶液のｐＨを
６以上に保持することができ、その結果該ヘパリン溶液
の力価の低下を防ぐことができる。

【００１７】（ｂ）防腐剤を含まないこと本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、防腐剤を配合し
ていないので、極めて安全性の高いものである。本発明
において、防腐剤とは、「微生物の発育を妨げ、または
これを殺す薬剤」をいい、例えば、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノー
ル、クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール等が
挙げられる。本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシ
リンジ製剤では、防腐剤の中でもベンジルアルコールを
含まないので、製剤の保存に際し、汎用的なブチルゴム
製の栓を用いることができ（従来のベンジルアルコール
入りのヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤はテ
フロン（登録商標）等でコーティングされたゴム栓を使
用する必要があった）、また遮光下で製剤を保存する必
要がないという利点も有する（従来のベンジルアルコー
ル入りのヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤
は、ベンジルアルコールが光により分解されることから
遮光下で製剤を保存する必要があった）。

【００１８】本発明では、プレフィルドシリンジ製剤に
高圧蒸気滅菌を施すことにより本製剤の安全性を確保す
ることができる。従来のヘパリン溶液入りプレフィルド
シリンジ製剤に高圧蒸気滅菌を施すと、滅菌後のヘパリ
ン溶液のｐＨが著しく低下してしまい、その結果十分な
薬効を発揮できないほどにヘパリン溶液の力価が低下す
るという問題があった。しかし本発明においては、
（ａ）ヘパリン溶液のｐＨを６以上とする、より好まし
くは高圧蒸気滅菌後のｐＨを６以上とすることにより、
高圧蒸気滅菌を施しても上記問題の起こらないヘパリン
溶液入りプレフィルドシリンジ製剤を実現することがで
きる。

【００１９】高圧蒸気滅菌の条件としては、圧力として
飽和蒸気圧に０．１〜５気圧を上乗せした値、温度は１
０５〜１３０℃、時間は１〜６０分間程度が例示され
る。

【００２０】本発明において、ヘパリンは公知のものを
使用できる。すなわち、健康な食用獣（例えば、ウ
シ、ブタ等）の肝、肺あるいは腸粘膜から得られ、血液
凝固阻止作用、脂血清澄作用を有する、ムコ多糖類の
硫酸エステルであり、ウロン酸とグルコサミンが交互に
１，４結合した構造を有する、分子量は５０００〜２
００００程度である、等のものであればよい。

【００２１】ヘパリンの調製は公知の方法に準じて行わ
れる。例えば、第１４日本薬局方に開示された方法等が
利用できる。

【００２２】ヘパリンの塩としては、ナトリウム塩、カ
ルシウム塩等が例示される。ナトリウム塩は第１４日本
薬局方収載品として、カルシウム塩は１９８０年のイギ
リス薬局方または第１４日本薬局方の局外規収載品とし
て入手可能である。

【００２３】ヘパリンナトリウムは白色〜帯灰褐色の粉
末または粒で、においはない、水にやや溶け易く、エタ
ノールあるいはエーテルにはほとんど溶けない、吸湿性
である、等の性状を有するものであればよい。

【００２４】また、本発明のヘパリンとしては低分子ヘ
パリン（一般名パルナパリン）も例示される。このもの
はウシまたはブタ腸粘膜由来のヘパリンを過酸化水素と
硫酸第二銅により分解して得られた解重合ヘパリンであ
り、平均相対分子量４５００〜６５００、硫酸エステル
化の度合は二糖類当たり２．０〜２．４である。

【００２５】本製剤におけるヘパリンまたはその塩の濃
度としては１〜１００単位／ｍＬ、好ましくは１０〜１
００単位／ｍＬが例示される。また、浸透圧比は生理学
的に許容される程度であればよく、具体的には約１（生
理食塩液に対する比）程度が例示される。

【００２６】本製剤には、塩化ナトリウム等の塩類、ブ
ドウ糖等の糖類を等張化剤として配合する。なお、本発
明の等張化剤は、ヘパリンまたはその塩、ｐＨ６以上に
調整するための添加剤（ｐＨ調整剤のこと。ｐＨ調節
剤、ｐＨ緩衝剤を意味する）とは異なる概念であり、こ
れらのものは等張化剤の範疇には含まれない。

【００２７】本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシ
リンジ製剤は注射器および薬液（本発明のヘパリン溶
液）から構成される。該プレフィルドシリンジ製剤に使
用される注射器は特に限定されず、従来公知のものを好
適に用いることができる。例えば、昭和６１年３月１２
日薬審第９８号通知事例１に記載された形状のもの等が
使用できる。

【００２８】本発明のプレフィルドシリンジとは、好ま
しくは、薬液を充填したシリンジ（注射筒ともいう）、
該シリンジから薬液を押し出すプランジャー（プランジ
ャーロッドとガスケットからなる）、および該シリンジ
から薬液が押し出される開放端側のキャップから構成さ
れ、予めシリンジ内に薬液を密封しておき、使用時に該
キャップを取り外して、注射針、血管カテーテルなどの
器具を接続する側の密封を解除して、該器具を接続し、
プランジャーロッドを押し込むことにより薬液を患者に
投与できるようにする一種の注射器である。シリンジ内
の薬液は通常、前記キャップおよびガスケットより密封
される。

【００２９】本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシ
リンジ製剤の一例を図面にて説明する。図１はヘパリン
溶液入りプレフィルドシリンジ製剤１の断面図である。
本発明の注射器は、シリンジ（注射筒）３、ガスケット
４およびキャップ２から構成される。該シリンジは一端
（以下、基端開放部という。）側の開口にガスケットが
はめ込まれ、他端（以下、先端開放部という。）側にガ
スケットの押し込みにより薬液（本発明のヘパリン溶
液）６を排出する排出口を有する筒状体である。排出口
には、使用前には通常、キャップがはめ込まれ、上記ガ
スケットとともに薬液を保持してなる。また、該ガスケ
ットには、プランジャーロッド５が連結されていてもよ
い。シリンジの基端からキャップ先端までの長さａ、お
よびシリンジの内径ｂは充填する薬液（本発明のヘパリ
ン溶液）の容量によって適宜決定することができる。具
体的には、長さａは６７〜９４ｍｍ程度、内径ｂは１３
〜２１ｍｍ程度が例示される。より詳細には、充填容量
が２．５ｍＬあるいは５ｍＬの場合で、長さａは６７〜
８３ｍｍ程度、内径ｂは１３〜１７ｍｍ程度が例示され
る。また、充填容量が１０ｍＬの場合で、長さａは７６
〜９４ｍｍ程度、内径ｂは１６〜２１ｍｍ程度が例示さ
れる。

【００３０】本発明において使用されるシリンジおよび
プランジャーロッドの材質としては通常のプラスチック
あるいはガラスが挙げられる。プラスチックとしては、
例えば、ポリオレフィン系（例、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン）などが例示される。容量としては本製剤の臨
床使用量に合せて適宜決定することができる。具体的に
は１〜１０ｍＬ容のものが例示される。ガラス製または
プラスチック製のシリンジを必要に応じて、焼き付けま
たは塗布によりシリコン等で処理して、ガスケットの摺
動抵抗を小さくし、シリンジ内でのガスケットの移動を
容易にすることができる。排出口の形成される先端開放
部は、接続する器具の形状に対応するルアーチップ形状
になっていることが、注射針または血管カテーテルとの
接続の容易さの観点から好ましい。本発明において使用
されるキャップは特に限定されないが、好ましくはゴム
製または熱可塑性エラストマーなどの弾性体キャップで
ある。該ガスケットには、好ましくはプランジャーロッ
ドが結合する手段、例えば螺子部が設けられていてもよ
い。また、プランジャーロッドとガスケットとは一体に
成形されていてもよい。

【００３１】本発明の製剤は以下のように調製される。
すなわち、１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその
塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤
を含有するヘパリン溶液に、上記のｐＨ調整剤を配合し
て、該溶液がｐＨ６以上となるように調整し、通常の防
腐剤を配合しないヘパリン溶液を得る。上記シリンジの
先端開放部に上記キャップを装着し、シリンジの基端開
放部からノズルにより該ヘパリン溶液を、キャップを装
着したシリンジに充填する。ヘパリン溶液のシリンジへ
の充填は、例えば小分け分注によって行う。その後、真
空打栓法またはスリーブ打栓法により、上記ガスケット
を基端開放部に装着する。次いで、該ガスケットを装着
したヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤に高圧
蒸気滅菌を施す。

【００３２】本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、使
用時にキャップを取り外して、注射針または血管カテー
テルなどの器具と接続する排出口側の密封を解除して、
該器具に接続した後にプランジャーロッドをシリンジ内
のガスケットと連結して、プランジャーロッドを押し込
むことにより、本発明のヘパリン溶液を例えば、カテー
テル内に供給する。

【００３３】本製剤は、上記のとおり、血管カテーテル
挿入時の血液凝固防止を目的として臨床使用される。そ
の際の使用量は、通常１〜１０ｍＬ程度である。

【００３４】

【実施例】本発明をさらに詳細に説明するための実施例
および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。

【００３５】実施例１以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリ
ウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍ
Ｍ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量
２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナト
リウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注
射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液
のｐＨを６．８６に調整し、さらに残りの注射用水を加
えて、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬず
つポリプロピレン製シリンジ（図１を参照のこと）に充
填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分
間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の
注射剤であり、ｐＨは６．６７、浸透圧比は約１（生理
食塩液に対する比）であった。

【００３６】実施例２以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリ
ウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍ
Ｍ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量
２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナト
リウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注
射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液
のｐＨを６．９６に調整し、さらに残りの注射用水を加
えて、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬず
つガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条
件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本
製剤は無色澄明で水性の注射剤であり、ｐＨは６．５
６、浸透圧比は約１（生理食塩液に対する比）であっ
た。

【００３７】実施例３以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）５０単位、塩化ナトリウ
ム４５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍＭ）、
適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量５ｍ
Ｌ。ヘパリンナトリウム５万単位、塩化ナトリウム４５
ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注射用水に溶解
し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを６．
９６に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全量を
５Ｌとした。この溶液を５ｍＬずつガラス製シリンジに
充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５
分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性
の注射剤であり、ｐＨは６．７０、浸透圧比は約１（生
理食塩液に対する比）であった。

【００３８】比較例以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリ
ウム２２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の注
射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単
位および塩化ナトリウム２２．５ｇを一部の注射用水に
溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを
６．５３に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全
量を２．５Ｌとした。この処方は市販のヘパリンナトリ
ウム製剤（１０００単位／ｍＬ）を生理食塩液で１００
単位／ｍＬに希釈したのとほぼ同じものである。この溶
液を２．５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸
気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気
滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であ
り、ｐＨは５．９０、浸透圧比は約１（生理食塩液に対
する比）であった。

【００３９】実験例１実施例１、同２、および比較例で調製した製剤を４０℃
で２ヶ月保存し、製剤のｐＨおよびヘパリン力価を経時
的に測定した。結果を表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】表中の力価の単位は単位／ｍＬ表示であ
る。

【００４２】クエン酸ナトリウムを添加した製剤（実施
例１および同２）は、シリンジの材質（ポリプロピレン
またはガラス）にかかわらず、ｐＨおよび力価とも保存
期間中に変化は認められなかった。一方、水酸化ナトリ
ウムでｐＨ調整しただけの製剤（比較例）では、滅菌後
にｐＨが６以下になり、経時的にｐＨおよび力価が低下
した。

【００４３】実験例２（ｐＨ緩衝剤）以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリ
ウム２２．５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナト
リウムまたはリン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナ
トリウム（リン酸緩衝剤）から選ばれる一つのｐＨ緩衝
剤（終濃度で１０ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適
量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２
５万単位および塩化ナトリウム２２．５ｇを一部の注射
用水に溶解し、溶解液のｐＨが６〜８となるように水酸
化ナトリウム溶液を加え、さらに残りの注射用水を加え
て、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつ
ガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件
下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製
剤は無色澄明で水性の注射剤であった。この製剤を８０
℃７５％ＲＨで７日間保存し、ｐＨおよび力価を測定し
た。結果を表２に示す。

【００４４】

【表２】

【００４５】クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸緩衝剤を用いた場合に、ヘパリンの安定性は
良好であった。

【００４６】実験例３各種ｐＨ緩衝剤の終濃度を１ｍＭとする以外は全て実験
例２に準じて実験を行った。結果を表３に示す。

【００４７】

【表３】

【００４８】実験例４以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウ
ム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリ
ウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍ
Ｍ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量
２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナト
リウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注
射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液
のｐＨを５、６、７または８に調整した後に、それぞれ
全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつガラ
ス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、
１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。得られた
製剤を８０℃７５％ＲＨで７日間保存し、ｐＨおよび力
価を測定した。結果を表４に示す。

【００４９】

【表４】

【００５０】滅菌前にｐＨを８に調整したヘパリン溶液
は滅菌後および保存中にｐＨの低下が認められたが、力
価の低下は認められなかった。一方、滅菌前にｐＨ５に
調整したヘパリン溶液では、ｐＨの低下は認められなか
ったが、保存中にヘパリン力価の低下が認められた。ｐ
Ｈを６以上に調整することで力価は保持された。

【００５１】

【発明の効果】本発明によれば、安定性に優れ、従来の
製剤（院内処方製剤、海外で市販中のプレフィルドシリ
ンジ製剤）に比べて確実に安全であるヘパリン溶液入り
プレフィルドシリンジ製剤を臨床の場に提供することが
できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシリン
ジ製剤の断面図である。

【符号の説明】

１ヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤２キャップ３シリンジ（注射筒）４ガスケット５プランジャーロッド６ヘパリン溶液

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｍ 5/28 Ａ６１Ｍ 5/28 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 (72)発明者小平英人東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者松田宗智東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者中川祥子東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者八木秀樹大阪市北区本庄西三丁目９番３号ニプロ株式会社内 (72)発明者荒俣章文大阪市北区本庄西三丁目９番３号ニプロ株式会社内Ｆターム(参考） 4C066 AA07 BB01 CC01 DD07 EE14 GG13 4C076 AA12 BB11 CC14 DD22D DD23 DD30 DD43D DD50 FF14 FF36 GG43 4C086 AA01 AA02 EA27 MA02 MA05 MA17 MA66 NA03 NA10 ZA54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたは
その塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張
化剤を含有するヘパリン溶液を充填してなるプレフィル
ドシリンジ製剤において、下記の特徴を有する当該製
剤。（ａ）ｐＨが６以上である（ｂ）防腐剤を含まない
【請求項２】等張化剤が塩類または糖類である請求項
１の製剤。
【請求項３】高圧蒸気滅菌を施してなる請求項１の製
剤。
【請求項４】高圧蒸気滅菌後のｐＨが６以上である請
求項３の製剤。
【請求項５】クエン酸、コハク酸、リン酸、炭酸、乳
酸のいずれかの塩またはトリスヒドロキシメチルアミノ
メタンの酸付加塩を含有する請求項１の製剤。
【請求項６】ヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび注射用水
からなり、高圧蒸気滅菌を施してなる請求項１の製剤。
【請求項７】１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたは
その塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張
化剤を含有するヘパリン溶液を調製し、ｐＨ６以上とな
るように調整し、得られたヘパリン溶液をシリンジに充
填密封し、その後に高圧蒸気滅菌を施すことからなる、
防腐剤を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリン
ジ製剤の製造方法。