JPWO2008001849A1

JPWO2008001849A1 - 抗生物質の注射剤及びその投与液

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Publication number: JPWO2008001849A1
Application number: JP2008522624A
Authority: JP
Inventors: 寛文中島; 治彦町田
Original assignee: Arigen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arigen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-28
Publication date: 2009-11-26
Anticipated expiration: 2027-06-28
Also published as: AU2007266063A1; ATE539761T1; RU2009102803A; EP2047857A1; PT2047857E; BRPI0713080A2; CN101578103A; AU2007266063B2; EP2047857A4; CA2656604A1; JP5272126B2; WO2008001849A1; ES2378279T3; CA2656604C; RU2462261C2; SI2047857T1; KR101286038B1; US7968588B2; US20090258920A1; MX2009000155A

Abstract

デプシペプチド系抗生物質、ＷＡＰ- ８２９４Ａ2を有効成分とする、安定で高濃度のＷＡＰ- ８２９４Ａ2を含有する注射用医薬組成物を提供する。式(1) に示す構造式を有するＷＡＰ- ８２９４Ａ2を有効成分とし、安定化剤または溶解剤として２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを含有し、かつｐＨ無調節の注射用医薬組成物。この医薬組成物にリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液からなるｐＨ調節剤とデキストロースなどの輸液または希釈液を用時混合してＷＡＰ- ８２９４Ａ2の注射用投与液を調製する。【化５】

Description

本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して優れた抗菌作用を有するデプシペプチド系抗生物質、ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の用時調製型注射用製剤およびその投与液、並びにそれらの調製法に関するものである。

ＭＲＳＡはメチシリンなど複数の抗生物質が効果を示さなくなった薬剤耐性黄色ブドウ球菌である。１９６１年イギリスで最初にＭＲＳＡの出現が報告され、以後急速に世界中に広がっていった。今日では、医療施設において分離される黄色ブドウ球菌の５〜７割がＭＲＳＡであるといわれ、病院内に広く蔓延していると考えられる。ＭＲＳＡは医療施設内で主に接触感染により医療従事者や患者に感染するが、ＭＲＳＡそのものは黄色ブドウ球菌の変異株であり病原性が弱いために、健常人が感染してもそのまま保菌者となることが多い。一方、抵抗力の弱い高齢患者や、免疫不全患者、術後患者、気管・血管内にカテーテルを挿管している患者などに感染した場合は、体内でＭＲＳＡが増殖して、肺炎、腸炎、敗血症、心内膜炎、髄膜炎などのＭＲＳＡ感染症を発症する。ＭＲＳＡ感染症は医療が高度に発展した欧米や日本において、最も主要な感染症の一つとして位置づけられており、病院などの医療現場では各種感染防止対策が推し進められている。

ＭＲＳＡ感染症と他の細菌感染症との間に症状や経過に明白な違いが無いため、一般的臨床所見や検査値所見による識別は非常に難しい。確定診断は細菌検査によるＭＲＳＡの同定によりなされる。ＭＲＳＡ感染症の治療は対症療法に加え、抗菌剤の投与が有効であるが、ＭＲＳＡは通常の抗菌薬に対して耐性であるため、バンコマイシンやテイコプラニンなどのＭＲＳＡに有効な特殊な抗菌剤を使用する必要がある。また、その使用に際しても、新たな耐性菌の出現を防ぐため、投与は必要最低限の量と期間に限られている。現在、ＭＲＳＡに有効とされるこれらの抗菌薬は、投与後一定の効果を示すまである程度の時間を必要とするため、速効性を期待することは出来ない。

このようなＭＲＳＡ感染症治療の現状に対し、次世代の抗菌薬候補として、デプシペプチド系抗生物質、ＷＡＰ−８２９４Ａ₂が開発されている（特許文献１参照）。ＷＡＰ−８２９４Ａ₂は抗菌スペクトルが比較的狭域ではあるが、ＭＲＳＡに対する抗菌作用が著しく強く、殺菌的作用により短時間でＭＲＳＡを殺すことができる。従って、ＷＡＰ−８２９４Ａ₂はその強い抗菌作用から、ＭＲＳＡ感染症の急性増悪期に特に有効であると考えられ、感染症発症後の危機的な状況にある患者を速やかに回復させることができる治療薬として期待されている。
特許第３３３９２３５号

上記のように、医療現場で大きな問題となっているＭＲＳＡ感染症に対する治療薬として期待されているデプシペプチド系抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は、強い抗菌作用を有するものの、実際の使用に適した高濃度での安定な注射液や投与液の製造は困難であるため、実用化できないという問題があった。

本発明の目的は、高濃度で安定なＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の用時調製型注射液および投与液を提供することである。この抗生物質を製剤化できれば、有効な治療法が限られているＭＲＳＡ感染症に対し非常に有用である。

ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は下記式（１）に示す構造式を持つデプシペプチド系抗生物質であり、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌作用を有する。ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は塩酸塩として得られ、その溶液は強い酸性を示す。ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の水溶液の安定性はｐＨや濃度に依存する。ｐＨの低い酸性側領域では安定であるが、中性付近では粘性が高くなりゲル化しやすく、濃度が低いほど安定である。また、水溶液中にナトリウムなどのイオンが存在する場合には低いｐＨでもゲル化しやすく、中性付近では沈殿を生じやすい。

上記の物理的及び化学的特徴を有するＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射液を得るために、製剤学的な工夫が行われてきたが、安定でかつ高濃度のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を含む注射液の調製は困難であった。従来の方法によりＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射液を製造しようとすると低濃度水溶液となり、これは安定性に優れるものの、調剤後の患者への投与液の容量が大きくなってしまい、注射剤として患者への負荷が大きいものであった。また、ｐＨの変化にも不安定で、投与直前にｐＨを調整した後の安定性は悪く、２〜３時間以内に速やかに使用しなければならなかった。加えて、中性付近のｐＨでは微小な沈殿物を生じやすく、これが血液中に入るのを防ぐためにフィルターを使用しなければないという欠点があった。また、注射投与後も血液中に存在するナトリウムイオンや血清タンパクとの相互作用により、分子間凝集を起こし、血液学的な異常を起こす危険性があると考えられる。

そこで本発明者らは、ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の溶液安定性について研究を重ねた結果、以下で説明するように、注射用製剤に使用し得る溶液剤のうち、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン及びβ‐サイクロデキストリン溶液が特にＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の安定性に優れていることを見出した。そして、さらに鋭意研究を重ねた結果、これらの溶解剤または安定化剤を使用し、かつ従来の製剤化方法とは異なり、ｐＨを調節しないという方法で用時調製型の注射用製剤を調製することにより、安定でかつ高濃度のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂溶液を得られることを見出した。

そして、この注射用製剤を用時にpH調節を行い希釈して得た注射投与液は、従来の調製法に比べ高濃度化、小容量化が可能であり、安定性がよく、しかも、後述の動物モデルを用いた薬理試験に示すように、注射投与後も血液学的異常を起こすことなく、ＭＲＳＡ感染に対して優れた防御効果を発揮しうることを見出した。

従って、本発明は、溶解剤として、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを含有し、ｐＨが調節されていないことを特徴とする、下記構造式（１）で表される抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を有効成分とする注射用製剤に係る。

この注射用製剤は、用時に輸液または希釈液と、pH調節剤とを混合して使用するものであり、pHは好ましくは２〜４である。注射用製剤中の抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の濃度は、５〜２０mg/ml であるのが好ましい。また、この製剤中の２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンの濃度は好ましくは２〜５０％である。β‐サイクロデキストリンの濃度は０．５〜２．５％であるのが好ましい。

本発明は、溶解剤として、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを用い、ｐＨを調節せずに製剤化することを特徴とする、構造式(1) で表される抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を有効成分とする用時調製型注射用製剤の製造方法にも関する。

また、本発明は、上記の用時調製型注射用製剤に、輸液または希釈剤と、pH調節剤とを混合した抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用投与液に関する。この投与液で用いるpH調節剤は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液からなるのが好ましく、輸液または希釈液はデキストロースであるのが好ましい。

さらに本発明は、上記の用時調製型注射用製剤に、輸液または希釈剤と、pH調節剤とを混合することを含む、抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用投与液の製造方法にも関する。

本発明の用時調製型注射用製剤は、溶解剤または安定化剤として２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを含有し、ｐＨを調節しないで製剤化することにより、ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂水溶液のゲル化しやすく安定性が悪いという欠点を克服して、高濃度のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を含有でき、しかも長期間安定であるという優れた効果を有する。

さらに、上記注射用製剤に、輸液または希釈液と、pH調節剤とを用時混合することによって調製された本発明の注射用投与液は、高濃度でも安定であり、また、投与時に血液学的異常を生じることなくＭＲＳＡに対して優れた抗菌作用を発揮しうる。

また、本発明のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用製剤液は高濃度のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を含有させることができるため、患者に投与する際の投与液の容量を低く抑えることが可能であり、患者への負担を軽減できる。

本発明の注射用製剤は、上記構造式(1) を有する抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を溶解剤または安定化剤としての２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリン溶液に溶解し、pHを調節することなく製造する。

有効成分である抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は上記式(1) に示す構造を有し、塩酸塩として単離される。その製造方法としては、例えば、特許第３３３９２３５号明細書に記載されたようにリソバクター・エスピー（Lysobacter sp.）ＷＡＰ- ８２９４株（ＦＥＲＭＢＰ−４９９０）などのリソバクター属に属する抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ生産菌を培養し、その培養物から抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａを分離採取し、さらに分離精製して抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を得る方法がある。

ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は塩酸塩として単離されるので、これを２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリン溶液に溶解し、pHを調節しないとpH２〜４の注射液が得られる。

溶解剤または安定化剤として２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンがＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の安定化に優れていることは以下の表１に示す通りである。

本発明の注射用製剤液に含まれる２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンは好ましくは１％から５０％、特に好ましくは５％〜２０％の範囲で使用される。β‐サイクロデキストリンの使用濃度は好ましくは０. ５％から２. ５％、特に好ましくは１％〜２％である。

また、本発明注射用製剤においてＷＡＰ- ８２９４Ａ₂は５ｍｇ／ｍＬから２０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で溶解させることができる。特に好ましくは、５ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。従って、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン、β‐サイクロデキストリン以外の溶解剤を使用した場合や、pH調節剤を添加してpH調節を行う従来の製剤化法に比べ、高濃度で安定なＷＡＰ- ８２９４Ａ₂注射用製剤を得ることができる。

さらに、本発明の注射用投与液は、上記の注射用製剤液に用時に輸液または希釈液と混合し、pH調節剤を添加することにより調製できる。この投与液のpHは６〜８に調整するのが好ましい。添加する輸液または希釈液の量は、注射用製剤中のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂濃度、投与液として適した量、ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の投与量などを考慮して適宜決定すればよい。投与液は７．５ｍｇ／ｍＬ程度のかなりの高濃度まで調製可能であるが、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの濃度に調製する。従来の調製法では沈殿を生じやすく、０．１ｍｇ／ｍＬ程度でも安定性が悪い。また、投与後に血液学的異常を生じることがある。

輸液または希釈液としては一般に使用されているものであれば特に限定されることなく使用できるが、安定性の点からデキストロースが好ましい。また、pH調節剤はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液を用いるのが好ましい。また、本発明投与液にはさらに保存剤などの、製剤において慣用される添加剤を含有させてもよい。

本発明の投与液は、点滴用注射剤として投与することができ、細菌感染症、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療剤として有用である。
本発明製剤の投与量は、対象疾患、投与経路、投与回数、患者の症状の程度などにより異なるが、抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の量として、例えば成人に対し１日当たり０．５〜３０mg／kgとなる量を投与することが好ましい。

以下に実施例、薬理試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

１６％２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン溶液に調製したＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用製剤
ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂原薬１. ０ｇを、注射用蒸留水を用いて調製した１６％２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン溶液２００ｍｌに溶解し、ｐＨを調節することなく、注射用ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂製剤液を得た。得られた製剤液は室温で６ヶ月間安定であった。

５％２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン溶液に調製したＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用製剤
ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂原薬１. ０ｇを、注射用蒸留水を用いて調製した５％２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン溶液１００ｍｌに溶解し、ｐＨを調節することなく、注射用ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂製剤液を得た。得られた製剤液は室温で６ヶ月間安定であった。

２％β‐サイクロデキストリン溶液に調製したＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用製剤
ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂原薬１. ０ｇを、注射用蒸留水を用いて調製した２％β‐サイクロデキストリン溶液１００ｍｌに溶解し、ｐＨを調節することなく、注射用ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂製剤液を得た。得られた製剤液は室温で６ヶ月間安定であった。

ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂投与液の調製
実施例１で得られた、１６％２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン液中に調製したＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を５ｍｇ/ ｍｌ含む注射用製剤液２０ｍｌに、１００ｍＭリン酸水素二ナトリウム３９容と１００ｍＭリン酸二水素一ナトリウムの６１容からなるリン酸緩衝液に０. １Ｎ水酸化ナトリウム溶液を最終で０. ０２Ｎになるように加えたｐＨ調節液２ｍｌを加えて中和し、さらに５％注射用デキストロース液７８ｍｌを加え、全量１００ｍｌとした。調製された投与液のｐＨは６. ９、浸透圧は２３０ｍＯｓｍ/ ｋｇであった。また、得られた投与液は室温で２４時間安定であった。
[薬理試験例１] マウスにおける４日間反復投与毒性試験
実施例４に示したような方法によって調製された本発明のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂注射用投与液（２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリン含有）と旧調剤（５％デキストロースと０. ４５％塩化ナトリウム液中に調製したＷＡＰ- ８２９４Ａ₂溶液）について、５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日の３用量についてマウス４日間反復投与を行い、観察される毒性を比較した。これらの用量はＷＡＰ- ８２９４Ａ₂濃度としてそれぞれ７．５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬである。

その結果、表２に示すように、旧調剤では５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂濃度は７．５ｍｇ／ｍＬ）投与群で、投与１日目の投与直後に全例が間代性痙攣を呈し死亡したのに対し、本発明投与液では５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群においても死亡および一般状態の異常はみられなかった。また、血液学的異常については、旧調剤では１０ｍｇ／ｋｇ／日（１．５ｍｇ／ｍＬ）投与群で赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトリック値の低値傾向、血小板数の低値が認められた。これに対し、本発明投与液では２ｍｇ／ｋｇ／日（０．３ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（１．５ｍｇ／ｍＬ）投与群では異常は認められず、旧調剤とは致死及び血液学的異常に関し明らかな差がみられた。このように本発明ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂注射用投与液には致死用量の上昇や、血液毒性の軽減など、毒性学的に著明な改善が認められた。

[薬理試験例２] ｉｎｖｉｖｏ抗ＭＲＳＡ感染試験
実施例４で示したような方法によって調製された本発明のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂投与液と、注射用バンコマイシン（５％デキストロース溶液）について、ＭＲＳＡマウス全身感染モデルを用いて有効性を比較した。マウスにＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１株）を静脈内感染後、１時間後に試験液を静脈内に１回投与し、マウスの生死を１週間観察した。各投与量における生存率から５０％有効投与量（ｍｇ／ｋｇ）を求めた。表３に示すように本発明のＷＡＰ- ８２９４Ａ₂投与液の５０％有効投与量はバンコマイシンの５２分の１であり、本発明ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂投与液がＭＲＳＡ感染マウスに対し、優れた有効性を示すことが確認された。

本発明により、デプシペプチド系抗生物質、ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の安定でかつ高濃度の用時調製型の注射用製剤が提供される。この注射用製剤は使用時に輸液または希釈液と、pH調節剤とを混合して注射用投与液とするが、従来の方法で調剤した投与液と比べて高濃度においても安定であり、しかも致死毒性が軽減し、赤血球減少、血小板数減少などの血液毒性学的変化が軽減される。従って、抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の優れた抗菌作用を十分に発揮させる製剤を実用化でき、特にＭＲＳＡ感染症に対し安全性の高い極めて有効な治療法を提供できる。

【０００２】
来ない。
［０００４］
このようなＭＲＳＡ感染症治療の現状に対し、次世代の抗菌薬候補として、デプシペプチド系抗生物質、ＷＡＰ−８２９４Ａ_２が開発されている（特許文献１参照）。ＷＡＰ−８２９４Ａ_２は抗菌スペクトルが比較的狭域ではあるが、ＭＲＳＡに対する抗菌作用が著しく強く、殺菌的作用により短時間でＭＲＳＡを殺すことができる。従って、ＷＡＰ−８２９４Ａ_２はその強い抗菌作用から、ＭＲＳＡ感染症の急性増悪期に特に有効であると考えられ、感染症発症後の危機的な状況にある患者を速やかに回復させることができる治療薬として期待されている。
特許文献１：特許第３３３９２３５号
発明の開示
発明が解決しようとする課題
［０００５］
上記のように、医療現場で大きな問題となっているＭＲＳＡ感染症に対する治療薬として期待されているデプシペプチド系抗生物質ＷＡＰ−８２９４Ａ_２は、強い抗菌作用を有するものの、実際の使用に適した高濃度での安定な注射液や投与液の製造は困難であるため、実用化できないという問題があった。
［０００６］
本発明の目的は、高濃度で安定なＷＡＰ−８２９４Ａ_２の用時調製型注射用製剤および投与液を提供することである。この抗生物質を製剤化できれば、有効な治療法が限られているＭＲＳＡ感染症に対し非常に有用である。
課題を解決するための手段
［０００７］
ＷＡＰ−８２９４Ａ_２は下記式（１）に示す構造式を持つデプシペプチド系抗生物質であり、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌作用を有する。ＷＡＰ−８２９４Ａ_２は塩酸塩として得られ、その溶液は強い酸性を示す。ＷＡＰ−８２９４Ａ_２の水溶液の安定性はｐＨや濃度に依存する。ｐＨの低い酸性側領域では安定であるが、中性付近では粘性が高くなりゲル化しやすく、濃度が低いほど安定である。また、水溶液中にナトリウムなどのイオンが存在する場合には低いｐＨでもゲル化しやすく、中性付近では沈殿を生じやすい。
［０００８］
［化３］

【０００３】

［０００９］
上記の物理的及び化学的特徴を有するＷＡＰ−８２９４Ａ_２の注射液を得るために、製剤学的な工夫が行われてきたが、安定でかつ高濃度のＷＡＰ−８２９４Ａ_２を含む注射液の調製は困難であった。従来の方法によりＷＡＰ−８２９４Ａ_２の注射液を製造しようとすると低濃度水溶液となり、これは安定性に優れるものの、調剤後の患者への投与液の容量が大きくなってしまい、注射剤として患者への負荷が大きいものであった。また、ｐＨの変化にも不安定で、投与直前にｐＨを調整した後の安定性は悪く、２〜３時間以内に速やかに使用しなければならなかった。加えて、中性付近のｐＨでは微小な沈殿物を生じやすく、これが血液中に入るのを防ぐためにフィルターを使用しなければならないという欠点があった。また、注射投与後も血液中に存在するナトリウムイオンや血清タンパクとの相互作用により、分子間凝集を起こし、血液学的な異常を起こす危険性があると考えられる。
［００１０］
そこで本発明者らは、ＷＡＰ−８２９４Ａ_２の溶液安定性について研究を重ねた結果、以下で説明するように、注射用製剤に使用し得る溶液剤のうち、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン及びβ−サイクロデキスリン溶液が特にＷＡＰ−８２９４Ａ_２の安定性に優れていることを見出した。そして、さらに鋭意研究を重ねた結果、これらの溶解剤または安定化剤を使用し、かつ従来の製剤化方法とは異なり、ｐＨを調節しないという方法で用時調製型の注射用製剤を調製することにより、安定でかつ高濃度のＷＡＰ−８２９４Ａ_２溶液を得られることを見出した。

【０００８】
Ｌの濃度で含有する。従って、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン以外の溶解剤を使用した場合や、ｐＨ調節剤を添加してｐＨ調節を行う従来の製剤化法に比べ、高濃度で安定なＷＡＰ−８２９４Ａ_２注射用製剤を得ることができる。
［００２８］
さらに、本発明の注射用投与液は、上記の注射用製剤液に用時に輸液または希釈液と混合し、ｐＨ調節剤を添加することにより調製できる。この投与液のｐＨは６〜８に調整するのが好ましい。添加する輸液または希釈液の量は、注射用製剤中のＷＡＰ−８２９４Ａ_２濃度、投与液として適した量、ＷＡＰ−８２９４Ａ_２の投与量などを考慮して適宜決定すればよい。投与液は７．５ｍｇ／ｍＬ程度のかなりの高濃度まで調製可能であるが、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの濃度に調製する。従来の調製法で得られる投与液では沈殿を生じやすく、０．１ｍｇ／ｍＬ程度でも安定性が悪い。また、投与後に血液学的異常を生じることがある。
［００２９］
輸液または希釈液としては一般に使用されているものであれば特に限定されることなく使用できるが、安定性の点からデキストロースが好ましい。また、ｐＨ調節剤はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液を用いるのが好ましい。また、本発明投与液にはさらに保存剤などの、製剤において慣用される添加剤を含有させてもよい。
［００３０］
本発明の投与液は、点滴用注射剤として投与することができ、細菌感染症、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療剤として有用である。
本発明製剤の投与量は、対象疾患、投与経路、投与回数、患者の症状の程度などにより異なるが、抗生物質ＷＡＰ−８２９４Ａ_２の量として、例えば成人に対し１日当たり０．５〜３０ｍｇ／ｋｇとなる量を投与することが好ましい。
［００３１］
以下に実施例、薬理試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例１
［００３２］
１６％２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン溶液に調製したＷＡＰ−８２９４Ａ_２の注射用製剤ＷＡＰ−８２９４Ａ_２原薬１．０ｇを、注射用蒸留水を用いて調製した１６％２−ヒドロキシ

【００１０】
てそれぞれ７．５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬである。
［００３６］
その結果、表２に示すように、旧調剤では５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＷＡＰ−８２９４Ａ_２濃度は７．５ｍｇ／ｍＬ）投与群で、投与１日目の投与直後に全例が間代性痙攣を呈し死亡したのに対し、本発明投与液では５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群においても死亡および一般状態の異常はみられなかった。また、血液学的異常については、旧調剤では１０ｍｇ／ｋｇ／日（１．５ｍｇ／ｍＬ）投与群で赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトリック値の低値傾向、血小板数の低値が認められた。これに対し、本発明投与液では２ｍｇ／ｋｇ／日（０．３ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（１．５ｍｇ／ｍＬ）投与群では異常は認められず、旧調剤とは致死及び血液学的異常に関し明らかな差がみられた。このように本発明ＷＡＰ−８２９４Ａ_２注射用投与液には致死用量の上昇や、血液毒性の軽減など、毒性学的に著明な改善が認められた。
［００３７］
［表２］

［００３８］
［薬理試験例２］ｉｎｖｉｖｏ抗ＭＲＳＡ感染試験
実施例４で示したような方法によって調製された本発明のＷＡＰ−８２９４Ａ_２投与液と、注射用バンコマイシン（５％デキストロース溶液）について、ＭＲＳＡマウス全身感染モデルを用いて有効性を比較した。マウスにＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１株）を静脈内感染後、１時間後に試験液を静脈内に１回投与し、マウスの生死を１週間観察した。

Claims

溶解剤として、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを含有し、ｐＨが調節されていないことを特徴とする、下記構造式（１）で表される抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を有効成分とする用時調製型注射用製剤。
用時に輸液または希釈液と、pH調節剤とを混合して使用するための請求項１記載の注射用製剤。
pHが２〜４である、請求項１または２記載の注射用製剤。
抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を５〜２０mg/ml 含有する請求項１〜３のいずれかの項記載の注射用製剤。
２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンの濃度が２％〜５０％である請求項１記載の注射用製剤。
β‐サイクロデキストリンの濃度が０. ５％〜２. ５％である請求項１記載の注射用製剤。
溶解剤として、２−ヒドロキシプロピル‐β‐サイクロデキストリンまたはβ‐サイクロデキストリンを用い、ｐＨを調節せずに製剤化することを特徴とする、下記構造式（１）で表される抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂を有効成分とする用時調製型注射用製剤の製造方法。
請求項１〜６のいずれかの項記載の注射用製剤に、輸液または希釈液と、pH調節剤とを混合した抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用投与液。
pH調節剤が、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液からなる、請求項８記載の注射用投与液。
輸液または希釈液がデキストロースである、請求項９記載の注射用投与液。
請求項１〜６のいずれかの項記載の注射用製剤に、輸液または希釈液と、pH調節剤とを混合することを含む、抗生物質ＷＡＰ- ８２９４Ａ₂の注射用投与液の製造方法。