KR20220033561A - 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물 - Google Patents

페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220033561A
KR20220033561A KR1020200113977A KR20200113977A KR20220033561A KR 20220033561 A KR20220033561 A KR 20220033561A KR 1020200113977 A KR1020200113977 A KR 1020200113977A KR 20200113977 A KR20200113977 A KR 20200113977A KR 20220033561 A KR20220033561 A KR 20220033561A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
peramivir
premix formulation
compound
concentration
Prior art date
Application number
KR1020200113977A
Other languages
English (en)
Inventor
최옥균
송병철
이수경
한정석
Original Assignee
주식회사 경보제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 경보제약 filed Critical 주식회사 경보제약
Priority to KR1020200113977A priority Critical patent/KR20220033561A/ko
Publication of KR20220033561A publication Critical patent/KR20220033561A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Abstract

본 발명은 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비경구 투여를 위한, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 프리믹스 제형의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 피험체에 비경구 투여를 위한 액체 프리믹스 제형으로 밀봉된 용기 내에 배치된다. 피험체에 별도의 희석이나 재구성을 필요로 하지 않는 즉시 사용가능한 프리믹스 제형으로 사용이 편리하고, 희석이나 재구성에 따른 오염을 방지할 수 있으며, 장기간 가속 조건에서 보관한 경우에도 인체에 무해하면서 유연물질이 생성되지 않고 함량변화가 없으며, pH 또는 성상 변화가 없어 안정성이 우수하다.

Description

페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물{Pharmaceutical composition of premix formulation containing peramivir compound}
본 발명은 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
페라미비르는 인플루엔자 바이러스 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 현재 국내에서 판매되고 있는 페라미비르 제품은 주사용 페라미플루 제제로 10mg/ml의 농도로, 15mL(150mg)의 유리 바이알로 판매된다. 실제로 환자에게 투약시 0.9%의 주사용 생리식염수에 희석하여 원하는 농도로 조제한 후 사용해야 하는 번거로운 과정이 있으며, 이 과정에서 오염의 문제도 발생할 수 있다.
따라서, 환자에게 투여할 때, 별도로 생리식염수에 희석하지 않고 이미 희석되어 프리믹스 형태로 제형화된 주사제를 환자에게 바로 투여할 수 있다면, 희석에 따른 번거로움을 개선할 수 있고, 오염 문제에도 자유로울 수 있다. 그러나, 프리믹스로 희석하여 제형화 하는 경우, 함량 변화, 유연물질 생성, pH 변화, 성상 변화로 인해 장기간 저장에 어려움이 있다.
국내등록특허 제10-1422744호와 제10-1252523호에 페라미비르 삼수화물에 활성탄과 주사용수를 이용하여 페라미비르 주사제를 제조하는 방법에 대해 개시하고 있으나, 추후 활성탄을 제거하기 위해 여과 과정을 별도로 거치는 공정이 필요하여 번거러운 단점이 있다. 또한 활성탄의 제조과정에서 염화아연, KOH 등의 화합물을 이용하는 경우도 존재하여, 추후 프리믹스 형태의 주사제에 함유시 페라미비르 화합물과 활성탄 내에 잔존하는 화합물과의 반응성 그리고 활성탄 제조과정에서 함유된 다른 화합물이 오염될 수도 있다. 또한 활성탄의 경우 여과 효과도 있으나 한편으로, 미생물 번식이 용이하여 페라미비르를 프리믹스 형태로 장기간 보존 시 미생물의 오염 가능성도 배제할 수 없다.
따라서, 본 발명에서는 페라미비르를 이용하여, 활성탄을 포함하지 않으면서, 장기간 보관하여도 함량 변화가 없고, 유연물질 생성을 유발하지 않고 pH, 성상 변화를 유발하지 않는 프리믹스 제형을 개발하고자 하였다.
대한민국등록특허 10-1992585호
본 발명의 목적은 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비경구 투여를 위한, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 프리믹스 제형의 제약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비경구 투여를 위한, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 프리믹스 제형의 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 페라미비르 화합물은 수화물로 제형화된 것이다. 구체적으로, 상기 페라미비르 화합물의 수화물은 (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세틸아미노-2-에틸-부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시-사이클로펜틸-1-카복실산 트리하이드레이트이다.
상기 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 상기 화합물의 원하는 생물학적 및/또는 생리학적 활성을 보유하고 있고, 원하지 않는 독성학적 효과는 최소한으로 나타내는 모든 염을 의미한다. 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 제약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용가능한 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 염기 부가 염들은 무기 및 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염들을 포함할 수 있다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민; 천연적으로 발생하는 치환된 아민들을 포함하는 치환된 아민들; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민(tromethamine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인(procaine), 히드라바민 (hydrabamine), 콜린(choline), 베타인(betaine), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민(theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및/또는 N-에틸피페리딘을 포함하는 시클릭 아민들의 염들을 포함할 수 있다. 또한, 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복사미드(carboxamides), 저급 알킬 카르복사미드, 디(저급 알킬) 카르복사미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드도 포함될 수 있다.
예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염들은 무기 및 유기산들로부터 제조될 수 있다. 무기산들로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산들로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산 (malic acid), 말론산, 숙신산, 말레산(maleic acid), 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및/또는 살리실산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명에서, 상기 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 "제약학적으로 허용가능한" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여된 희석제, 보조제, 부형제, 분산제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있다. 예를 들어, 물, 수용액, 식염수 용액, 수성 덱스트로스 또는 글라이세롤 용액이 주사가능한 용액으로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "프리믹스"는 환자에게 투여 전 재구성 또는 희석을 필요로 하지 않는 제약학적 제형을 지칭한다. 예를 들어, 페라미비르의 비-프리믹스 제형과 대조적으로, 본 명세서에 제공된 프리믹스 조성물은, 간호사 또는 의사 등에 의한 희석이나 재구성 없이 환자에게 바로 투여되는 것으로 밀봉된 상태를 해제하기만 하면 즉시 사용이 가능하다.
따라서, 본 발명의 조성물은 희석이나 재구성없이 투여에 적합한 프리믹스 조성물을 지칭하는 "즉시 사용 가능한(ready to use)" 조성물로서 제형화 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 "1회용 투약량"으로 제형화될 수 있는데, 이는 제형당 1회 사용하도록 밀봉된 용기 또는 통 내에 배치된 프리믹스 조성물을 의미한다.
본 발명의 조성물은 피험체 또는 환자에게 투여하기 위한 것으로, 용어 "피험체" 또는 "환자"는 인간, 비-인간 포유류 또는 비-인간 동물이다. 동물 피험체는 바람직하게는 인간이지만, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 길들여진 소, 돼지, 양, 닭, 개, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류 등을 포함하며, 본 발명의 상기 조성물의 투여에 의해 인플루엔자의 감염이 치료되는 개체는 제한없이 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 1회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다. 상기 제약학적 조성물은 액상 제제로 액체 상태의 조성물이다.
본 발명의 조성물은 치료해야 할 질환 및 개체의 상태에 따라 비경구 투여를 위한 것으로, 구체적으로 주사제이다. 예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 피하주사 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 정맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여와 같은 주사 용도에 적합한 제약학적 제형은 멸균 주사 용액으로, 여과 또는 고압처리로 종말 살균되어, 제조 및 장기간 저장 조건 하에서 박테리아 및 진균과 같은 미생물 유기체의 오염없이 보존될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 제약학적 조성물은 활성탄을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 이에 따라, 활성탄을 제거하기 위한 여과 과정이 불필요하고 활성탄에 의한 오염을 방지할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 매일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이 투여될 수 있으며, 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 1일 투여 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 상기 혼합물의 정제 정도, 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량을 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 등장제로, 염화나트륨을 포함할 수 있다. 상기 제약학적 조성물은 멸균 주사용액 형태로, 페라미비르 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염과 0.9%의 염화나트륨을 포함시킨 후, 여과 또는 종말살균법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서, 제약학적 조성물은 상기 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖, 0.5㎎/㎖ 내지 6.0㎎/㎖, 1.0㎎/㎖ 내지 3.0㎎/㎖, 보다 구체적으로, 1.5㎎/㎖ 농도로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 제약학적 조성물의 pH는 5.0 내지 7.0, 보다 구체적으로, pH 6.0일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제약학적 조성물은 50mL 내지 100mL의 총 용적으로 제형화 될 수 있다. 구체적으로, 50mL, 60mL　및　100mL로 이루어진 군으로부터 선택된 총 용적으로 제형화 될 수 있다. 예를 들어, 상기 제약학적 조성물 내에 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖ 농도로 50 mL의 총 용적으로 제형화되는 경우, 총 5mg 내지 500mg의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하게 된다.
또한, 상기 제약학적 조성물 내에 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖ 농도로 60 mL의 총 용적으로 제형화되는 경우, 총 6mg 내지 600mg의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하게 된다.
또한, 상기 제약학적 조성물 내에 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖ 농도로 100 mL의 총 용적으로 제형화되는 경우, 총 10mg 내지 1000mg의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하게 된다.
본 발명에서, 상기 제약학적 조성물의 1회 정맥 내 투여는 10mg 내지 1000mg의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로, 1회 정맥 내 투여는　50㎎ 내지　600㎎의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
또한, 상기와 같이, 1회 투여되는 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도와 프리믹스 제형의 총 용적에 따라, 피험체에 정맥내 정해진 농도에서 정량의 투여가 가능하다. 예를 들어, 3.0㎎/㎖ 농도로 총 용적 100mL로 제형화된 프리믹스 제형의 경우, 환자에게 1회 투여시 300mg 농도로 희석이나, 재구성없이 환자에게 즉시 사용가능한 형태로 투여가 가능하다.
본 발명의 조성물 내에 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라 항인플루엔자 활성을 나타낼 수 있도록 미리 제조되어 저장된 프리믹스 제형을 선택하여 원하는 함량의 투여가 가능하다. 예를 들어, 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖ 농도로, 50mL 내지 100mL의 총 용적으로 제형화되어 미리 제조 및 보관된 프리믹스 제형 중에서 환자의 상태에 따라, 적절한 농도와 적절한 용적으로 제형화된 프리믹스 제형을 선택하여 희석이나 재구성없이 밀봉된 상태를 해제하여 환자에게 즉시 정량의 투여가 즉시 가능하다.
본 발명의 일실시예에서는 실시예 1에서 10.0mg/mL 농도의 페라미비르가 용해된 생리식염수 용액 1000 mL을 제조한 후, 상기 실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도를 가지는 생리식염수 용액 50mL에 주사용 생리식염수 950mL을 첨가하여 0.5mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도를 가지는 생리식염수 용액 150mL에 주사용 생리식염수 850mL을 첨가하여 1.5mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도를 가지는 생리식염수 용액 190mL에 주사용 생리식염수 810mL을 첨가하여 1.9mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도를 가지는 생리식염수 용액 300mL에 주사용 생리식염수 700mL을 첨가하여 3.0mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도를 가지는 생리식염수 용액 600mL에 주사용 생리식염수 400mL을 첨가하여 6.0mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 예를 들어, 3.0mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형 100mL을 정맥 내 투여하게 되면, 총 300mg의 투여가 가능하다.
본 발명의 제약학적 조성물은, 본 발명의 실험예에서 확인한 바와 같이, 적어도 1 내지 12 개월 동안 저장 또는 보관된 때에 1% 미만으로 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도 감소를 나타낸다.
또한, 상기 저장 또는 보관은 유리 또는 폴리프로필렌 재질의 용기 내에서 이루어질 수 있다.
또한, 상기 용기는 유리 바이알, 폴리프로필렌 병(bottle) 또는 폴리프로필렌 백(bag)일 수 있다.
또한, 적어도 1 내지 12 개월 동안 60℃ 내지 70℃온도와 자외선을 가한 조건에서 저장 또는 보관된 때에 1% 미만으로 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도 감소를 나타낸다.
또한, 상기 조성물은 적어도 1 내지 12 개월 저장 또는 보관된 때에 pH 변화가 0.1 미만을 나타낸다.
본 발명의 일실시예에서는 세프트리악손, 클린다마이신, 네틸마이신, 이부프로펜의 프리믹스 제형과 달리, 가속조건(40℃, 습도 75%)에서 폴리프로필렌 병(bottle)에 보관한 경우, 유연물질 생성이 없었고, 함량 변화도 거의 없었고, pH 변화나 성상 변화도 없이 투명함을 유지하였다.
또한, 60℃,　70℃ 온도 조건, UV(자외선) 조건에서 장기간 유리 바이알, 폴리프로필렌 병(bottle) 또는 폴리프로필렌 백(bag)에 저장 또는 보관한 경우, 유연물질 생성과 함량 변화가 거의 없었고, pH 변화나 성상 변화도 없이 투명함을 유지하였다.
따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 프레믹스 형태로, 장기간 보관하는 경우, 안정성을 유지하므로, 프리믹스 형태로 제조하여 사용시 희석이나 재구성 없이 편리하게 즉시 사용이 가능한 장점이 있다.
본 발명은 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비경구 투여를 위한, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 프리믹스 제형의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 피험체에 비경구 투여를 위한 액체 프리믹스 제형으로 밀봉된 용기 내에 배치된다. 피험체에 별도의 희석이나 재구성을 필요로 하지 않는 즉시 사용가능한 프리믹스 제형으로 사용이 편리하고, 희석이나 재구성에 따른 오염을 방지할 수 있으며, 장기간 가속 조건에서 보관한 경우에도 인체에 무해하면서 유연물질이 생성되지 않고 함량 변화가 없으며, pH 또는 성상 변화가 없어 안정성이 우수하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예　1. pH6.0, 10.0mg/mL 농도의 페라미비르 스탁 용액 제조
11.646g의　(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세틸아미노-2-에틸-부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시-사이클로펜틸-1-카복실산 트리하이드레이트의 무게를 측정하고　멸균 용기에 넣고, 800mL이 되도록 주사용 생리식염수를 첨가하였다.　이어서,　0.1N　염산 용액을 첨가하여　pH를 6.0으로 조정하고, 최종 부피가 1000mL이 되도록 주사용 생리식염수로 보충하여 10.0mg/mL 농도의 페라미비르가 용해된 스탁 용액을 제조하였다. 상기 제조된 스탁 용액을　0.22μm의 미세여과막이 장착된 살균장치로 여과하였다.　
(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세틸아미노-2-에틸-부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시-사이클로펜틸-1-카복실산 트리하이드레이트 11.646g
0.1N　희석 염산 용액 pH 6.0으로 조정하기 위한 적정량
생리식염수 1000mL이 되도록 첨가
실시예 2 내지 실시예 7. 농도별 주사용 페라미비르 프리믹스 제형 제조
실시예 2
실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도 스탁 용액 50mL에 주사용 생리식염수 950mL을 첨가하여 0.5mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
실시예 3
실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도 스탁 용액 150mL에 주사용 생리식염수 850mL을 첨가하여 1.5mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
실시예 4
실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도 스탁 용액 190mL에 주사용 생리식염수 810mL을 첨가하여 1.9mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
실시예 5
실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도 스탁 용액 300mL에 주사용 생리식염수 700mL을 첨가하여 3.0mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
실시예 6
실시예 1에서 제조된 10mg/mL 농도 스탁 용액 600mL에 주사용 생리식염수 400mL을 첨가하여 6.0mg/mL 농도의 주사용 페라미비르 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
(농도별 주사용 페라미비르 프리믹스 제형)
1)　실시예2 (0.5mg/mL): 50mL(실시예1: 10mg/mL) + 950mL(주사용 생리식염수) (500mg/1000mL = 0.5mg/mL)
2)　실시예3 (1.5mg/mL): 150mL(실시예1: 10mg/mL) + 850mL(주사용 생리식염수) (1500mg/1000mL = 1.5mg/mL)
3)　실시예4 (1.9mg/mL): 190mL(실시예1: 10mg/mL) + 810mL(주사용 생리식염수) (1900mg/1000mL = 1.9mg/mL)
4)　실시예5 (3.0mg/mL): 300mL(실시예1: 10mg/mL) + 700mL(주사용 생리식염수) (3000mg/1000mL = 3.0mg/mL)
6)　실시예6 (6.0mg/mL): 600mL(실시예1: 10mg/mL) + 400mL(주사용 생리식염수) (6000mg/1000mL = 6.0mg/mL)
비교예 1
1g(분말)의 세프트리악손나트륨을 주사용 생리식염수 10mL에 희석하여 1g/10mL(100mg/mL) 농도의 주사용 세프트리악손 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 세프트리악손 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
비교예 2
300mg/2mL(150mg/mL)의 클린다마이신을 주사용 생리식염수에 희석하여 6mg/mL 농도의 주사용 클린다마이신 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 클린다마이신 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
비교예 3
150mg/1.5mL(100mg/mL) 농도의 네틸마이신을 주사용 생리식염수에 희석하여 3mg/mL 농도의 주사용 네틸마이신 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 네틸마이신 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
비교예 4
400mg/4mL(100mg/mL) 농도의 이부프로펜을 주사용 생리식염수에 희석하여 4mg/mL 농도의 주사용 이부프로펜 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 이부프로펜 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
비교예 5. Peramiflu Inj.(대조군)
대조군으로 녹십자의 페라미플루(10mg/mL)를 사용하였다. 15mL을 0.9% 주사용 생리식염수 85mL에 희석하여 150mg/100mL 농도의 주사용 페라미플루 프리믹스 제형을 제조하였다. 상기 제조된 주사용 페라미플루 프리믹스 제형 샘플을 PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진하였다. 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 용기 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용하였다.
실험예 1.　프리믹스 제형 안정성 테스트
PP(폴리프로필렌) bottle 용기에 충진된 실시예들과 비교예들의 주사용 프리믹스 제형 샘플들을　가속조건(40℃, 습도 75%)에서 PP bottle 상에서 1달까지 저장한 후, 안정성 테스트를 실시하였다. 3일, 1　주, 2　주, 1달 저장 후,　프리믹스에 함유된 유효성분(효능약물)의 함량과 유연물질 생성 정도를 고-성능 액체 크로마토그래피　(HPLC)를 이용하여 평가하였다. 　또한, pH 변화와 성상 변화 정도를 측정하였다.
1-1.　유연물질 생성 확인
　상기 비교예 1 내지 5, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6을 이용하여, 가속조건(40℃, 습도 75%)에서 PP bottle 상에서 1달까지 기간 동안 유연물질(분해생성물 포함) 생성 정도를 확인하였다. 그 결과, 비교예 1 내지 4의 경우, 실시예 2, 3, 5, 6과 달리 유연물질이 생성되는 것을 확인하였다. 특히 비교예 1의 세프트리악손의 프리믹스 제형의 경우 1달 경과 후 97% 이상의 유연물질이 생성되었다.
따라서, 페라미비르와 달리, 세프트리악손, 클린다마이신, 네틸마이신, 이부프로펜의 경우, 효능 약물을 프리믹스 형태로 제조하여 저장 및 보관하는 것이 부적합한 것을 알 수 있었다. 그러나, 페라미비르의 경우 PP bottle에 프리믹스 제형으로 보관한 경우, 유연물질 생성없이 1 달까지 보관이 가능한 것을 알 수 있었다.
프리믹스 제형의 유연물질 생성 측정
총 유연물질 개시(%) 가속　3D(%) 가속　1W(%) 가속　2W(%) 가속　1M(%) 비고
비교예 1 0.39 25.83 42.41 93.31 97.43 분해됨.
비교예 2 N/A N/A 1.72 2.39 3.37
비교예 3 N/A 0.22 0.74 1.28 2.25
비교예 4 0.08 0.17 0.18 0.21 0.24
실시예 2 N/A N/A N/A N/A N/A
실시예 3 N/A N/A N/A N/A N/A
실시예 5 N/A N/A N/A N/A N/A
실시예 6 N/A N/A N/A N/A N/A
비교예 5 N/A N/A N/A N/A N/A
1-2.　함량 시험 결과
상기 비교예 1 내지 5, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6을 이용하여, 가속조건(40℃, 습도 75%)에서 PP bottle 상에서 1달까지 기간 동안 프리믹스 제형의 유효성분(효능약물)의 함량을 확인하였다.
그 결과, 비교예 1의 세프트리약손의 경우 프리믹스 제형 형태로 제조하여 저장 및 보관한 경우 대부분 분해되는 것을 알 수 있었다. 비교예 2, 3의 경우도 일부 분해되어 효능 약물의 함량 손실이 발생하는 것을 확인하였다.
그러나, 실시예 2, 3, 5, 6의 페라미비르 프리믹스 제형의 경우 PP bottle에 보관시 1달까지 함량 변화가 없이 안정성이 유지되는 것을 알 수 있었다.
프리믹스 제형의 유효성분(효능약물)의 함량 측정
함량 개시(%) 가속　3D(%) 가속　1W(%) 가속　2W(%) 가속　1M(%) 비고
비교예 1 99.5 73.78 57.2 6.3 2.18 분해됨.
비교예 2 99.8 99.7 97.9 97.3 96.3
비교예 3 99.2 98.9 98.46 97.9 96.9
비교예 4 99.6 99.4 99.3 99.2 99.2
실시예 2 99.5 99.4 99.5 99.7 99.8
실시예 3 98.2 98.4 98.4 99.4 97.7
실시예 5 98.9 97.9 98.6 98.5 98.7
실시예 6 98.8 98.0 98.5 99.0 98.6
비교예 5 97.8 97.6 98.1 97.7 99.1
1-3.　pH 및 성상변화
상기 비교예 1 내지 5, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6을 이용하여, 가속조건(40℃, 습도 75%)에서 PP bottle 상에서 1달까지 기간 동안 프리믹스 제형의 pH 및 성상 변화를 평가하여 안정성을 평가하였다.
그 결과, 비교예 1의 세프트리약손의 경우 프리믹스 제형으로 제조하여 보관한 경우 pH도 증가하였으며, 적갈색으로 성상이 변화하였다. 비교예 3의 네틸마이신의 경우 pH도 감소하였으며, 연노랑으로 성상이 변화하였다. 그러나, 실시예 2, 3, 5, 6의 페라미비르 프리믹스 제형의 경우 PP bottle에 보관시 1달까지 pH 및 성상 변화없이 안정성이 유지되는 것을 알 수 있었다.
프리믹스 제형의 pH 및 성상변화
pH　및 성상 pH 성상변화
개시 가속　3D 가속　1W 가속　2W 가속　1M
비교예 1 6.37 7.39 7.27 7.08 7.16 연노랑　→　빨강　→　적갈색
비교예 2 6.55 6.51 6.45 6.51 6.50 투명
비교예 3 4.97 3.76 3.54 3.62 3.44 투명　→　연노랑
비교예 4 6.13 6.16 6.23 6.37 6.49 투명
실시예 2 5.95 5.95 5.97 5.96 5.96 투명
실시예 3 5.97 5.97 5.97 5.97 5.97 투명
실시예 5 5.98 5.98 5.98 5.98 5.98 투명
실시예 6 5.99 5.99 5.99 5.98 5.98 투명
비교예 5 6.27 6.28 6.31 6.30 6.34 투명
결론적으로, 효능약물을 프리믹스 제형으로 제조 및 보관한 경우, 1달만에 비교예 1의 세프트리악손 프리믹스 제형의 경우 유연물질 생성, 함량 변화, pH 증가, 성상이 적갈색으로 변화하는 등 안정성이 현저히 떨어졌다. 또한 비교예 2의 클린다마이신의 경우 유연물질이 3% 이상 생성되었으며, 함량도 3% 정도 감소하였다. 비교예 3의 네틸마이신의 경우, 유연물질이 2% 이상 생성되었으며, 함량도 3% 정도 감소하였고, pH가 급격하게 감소하였고, 성상도 연노랑으로 변했다. 비교예 4의 이부프로펜의 경우, 유연물질이 1% 미만 생성되었으며, 함량 감소도 거의 없었고, pH도 미미한 증가, 성상도 투명함을 유지하였다.
한편, 본 발명의 페라미비르 프리믹스 제형의 경우, 유연물질도 생성되지 않고, 함량 변화도 거의 없고, pH도 처음과 동일하게 유지되었으며, 성상도 투명함을 유지하여 프리믹스 제형으로 한달 동안 보관이 가능하였다.
따라서, 상기 안정성 시험을 통해서, 약물마다 프리믹스 제형으로 적용할 수 있는 약물과 적용할 수 없는 약물이 있다는 것을 알 수 있었으며, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 페라미비르의 경우 프리믹스 제형으로 제조 및 보관시 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
실험예 2.　온도, 농도 및 용기별 안정성 테스트
2-1. 프리믹스 제형의 온도별/농도별/용기별 함량 변화 측정
실시예　1-6　에 따라 제조된 주사용 페라미비르 프리믹스 제형 샘플을 60　℃,　70　℃ 온도 조건, UV(자외선) 조건 유무, 용기의 종류를 달리하여 1, 2, 4주의 기간 동안 저장하고, 프리믹스 제형 내에 페라미비르 함량을 고-성능 액체 크로마토그래피　(HPLC)로 평가하였다. 　
그 결과, 0.5mg/mL 농도의 프리믹스 제형(실시예 2)를 폴리프로필렌(PP) 병(BOT, bottle), 백(Bag), 유리병(glass bottle)에 60　℃,　70　℃ 온도 조건, UV(자외선) 조건 유무를 달리하여 보관한 경우, 60　℃,　70　℃ 온도에서도 1주 동안 함량 변화가 거의 없이 안정성을 유지하였다. 그러나, 폴리프로필렌 백(bag)에 보관한 경우 60　℃ 온도조건에서 수분 증발로 인해 농도가 오히려 증가하였다.
마찬가지로, 1.5mg/mL 농도의 프리믹스 제형(실시예 3), 1.9mg/mL 농도의 프리믹스 제형(실시예 4), 3.0mg/mL 농도의 프리믹스 제형(실시예 5), 6.0mg/mL 농도의 프리믹스 제형(실시예 6), 10.0mg/mL 농도의 스탁 용액(실시예 1) 모두 폴리프로필렌(pp) 병(BOT, bottle), 백(Bag), 유리병(glass bottle)에 보관한 경우, 1주 동안 함량 변화가 거의 없이 안정성을 유지하였다. 그러나, 폴리프로필렌 백(bag)에 보관한 경우 수분 증발로 인해 농도가 오히려 증가하였다.
프리믹스 제형의 온도별/농도별/용기별 함량 변화 측정
Name 개시(%) 가속　1W(%)
실시예2 99.9 　
PP BOT 60℃, UV 100.4
PP Bag 60℃, UV 111.6
Glass 60℃, UV 99.7
PP BOT 70℃ 100.3
Glass 70℃ 99.4
실시예 3 94.3 　
PP BOT 60℃, UV 94.5
PP Bag 60℃, UV 104.1
Glass 60℃, UV 93.8
PP BOT 70℃ 94.9
Glass 70℃ 93.8
실시예 4 102.0 　
PP BOT 60℃, UV 102.3
PP Bag 60℃, UV 112.2
Glass 60℃, UV 101.4
PP BOT 70℃ 102.7
Glass 70℃ 101.4
실시예 5 100.0 　
PP BOT 60℃, UV 99.1
PP Bag 60℃, UV 106.9
Glass 60℃, UV 99.3
PP BOT 70℃ 100.6
Glass 70℃ 100.2
실시예 6 100.3 　
PP BOT 60℃, UV 100.5
PP Bag 60℃, UV 108.5
Glass 60℃, UV 99.7
PP BOT 70℃ 100.7
Glass 70℃ 101.6
실시예 1 99.7 　
PP BOT 60℃, UV 101.0
PP Bag 60℃, UV 109.8
Glass 60℃, UV 100.4
PP BOT 70℃ 101.0
Glass 70℃ 101.5
비교예 5 102.2 　
PP BOT 60℃, UV 103.4
PP Bag 60℃, UV 113.4
Glass 60℃, UV 102.8
PP BOT 70℃ 103.8
Glass 70℃ 102.4
실험예 3.　pH별 안정성 테스트
3-1. 프리믹스 제형의 pH별 함량 변화 측정
실시예　1의 페라미비르 스탁용액과 동일하되, 1N 염산 또는 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH만을 4.0~10.0으로 조정하여, 페라미비르 스탁 용액을 제조하였다. 상기 제조된 스탁 용액을　0.22μm의 미세여과막이 장착된 살균장치로 여과하였다. 이 후, 실시예 2 내지 6과 동일하게 pH 4.0~10.0의 페라미비르 스탁 용액을 주사용 생리식염수에 희석하여 농도별 프리믹스 제형을 제조하였다. 이후 프리믹스 제형 샘플을 유리병에 충진 후, 용기에 존재하는 공기를 대체하기 위하여(즉,　제형을 뒤덮고,　용기 공간부분을 채우기 위함)　질소를 사용하였다.
유리병에 보관된 상기 프리믹스 제형을 60　℃ 온도, UV(자외선) 조건에서 1주의 기간 동안 저장하고, 프리믹스 제형 내에 페라미비르 함량을 고-성능 액체 크로마토그래피　(HPLC)로 평가하였다. 　
그 결과, 1주간 저장 후, 함량 변화를 측정하였다.
프리믹스 제형의 pH별 함량 변화 측정
Name 개시(%)
pH4.0 PRMV 0.5mg/mL 109.3
PRMV 1.5mg/mL 100.9
PRMV 1.9mg/mL 100.2
PRMV 3.0mg/mL 100.1
PRMV 6.0mg/mL 100.2
PRMV 10.0mg/mL 96.9
pH6.0 PRMV 0.5mg/mL 99.9
PRMV 1.5mg/mL 94.3
PRMV 1.9mg/mL 102.0
PRMV 3.0mg/mL 100.0
PRMV 6.0mg/mL 100.3
PRMV 10.0mg/mL 99.7
pH8.0 PRMV 0.5mg/mL 101.3
PRMV 1.5mg/mL 100.4
PRMV 1.9mg/mL 99.8
PRMV 3.0mg/mL 99.1
PRMV 6.0mg/mL 96.8
PRMV 10.0mg/mL 96.8
pH10.0 PRMV 0.5mg/mL 101.0
PRMV 1.5mg/mL 100.5
PRMV 1.9mg/mL 100.3
PRMV 3.0mg/mL 100.0
PRMV 6.0mg/mL 98.7
PRMV 10.0mg/mL 98.8
3-2. 프리믹스 제형의 pH 변화 및 성상 변화 측정
실험예 3-1과 마찬가지로, pH만을 4.0~10.0으로 조정하여, 제조된 페라미비르 스탁 용액을 이용하여 제조된 농도별 프리믹스 제형의 pH를 측정하였다. 그 결과, pH 8.0과 10.0의 경우 페라미비르 스탁 용액의 pH에 비해 pH 값이 낮았다. 특히, 프리믹스 제형의 농도가 낮을수록 희석에 사용된 생리식염수의 사용량이 많아지고, 스탁 용액의 양을 적게 포함하고 있어, 생리식염수의 pH인 5.8에 가까워졌다.
Figure pat00001
다음으로, 농도별 프리믹스 제형의 온도, 농도 및 용기별 pH 변화를 관찰하였다. 1주, 2주, 4주 후 관찰하였다. 표 8은 1주 후 관찰 결과이다.
Figure pat00002

Claims (20)

  1. 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비경구 투여를 위한, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물은 수화물로 제형화된 것인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물의 수화물은 (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세틸아미노-2-에틸-부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시-사이클로펜틸-1-카복실산 트리하이드레이트인 것인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,　
    상기 1회 정맥 내 투여는　50㎎ 내지　600㎎의 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인,　프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 0.1㎎/㎖ 내지 10.0㎎/㎖ 농도인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 0.5㎎/㎖ 내지 6.0㎎/㎖ 농도인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 1.0㎎/㎖ 내지 3.0㎎/㎖ 농도인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 1.5㎎/㎖ 농도인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    염화나트륨을 0.9중량%를 더 포함하는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제약학적 조성물은 50mL 내지 100mL의 총 용적으로 제형화 된, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,　
    상기 조성물은　50mL, 60mL　및　100mL로 이루어진 군으로부터 선택된 총 용적으로 제형화 된,　프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    정맥내 투여시 정량의 투여가 가능한, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 1 내지 12 개월 동안 저장 또는 보관된 때에 1% 미만으로 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도 감소를 나타내는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 저장 또는 보관은 유리 또는 폴리프로필렌 재질의 용기 내에서 이루어지는 것인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 용기는 유리 바이알 또는 폴리프로필렌 병인 것인, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 pH 변화가 0.1 미만을 나타내는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 성상 변화가 없이 투명한, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 1 내지 12 개월 동안 60℃ 내지 70℃ 온도와 자외선을 가한 조건에서 저장 또는 보관된 때에 1% 미만으로 페라미비르 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도 감소를 나타내는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 고압처리로 종말 살균되는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 활성탄을 포함하지 않는, 프리믹스 제형의 제약학적 조성물.
KR1020200113977A 2020-09-07 2020-09-07 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물 KR20220033561A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200113977A KR20220033561A (ko) 2020-09-07 2020-09-07 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200113977A KR20220033561A (ko) 2020-09-07 2020-09-07 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220033561A true KR20220033561A (ko) 2022-03-17

Family

ID=80936018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200113977A KR20220033561A (ko) 2020-09-07 2020-09-07 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20220033561A (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101992585B1 (ko) 2006-02-13 2019-06-25 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 정맥내 항바이러스 치료

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101992585B1 (ko) 2006-02-13 2019-06-25 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 정맥내 항바이러스 치료

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292233T3 (es) Composicion de propofol que contiene sulfito.
AU758989B2 (en) Cosolvent formulations
JPH07149624A (ja) 静脈注射用のラパマイシン製剤
SK285650B6 (sk) Vodné prípravky moxifloxacínu a chloridu sodného,spôsob ich výroby a kombinovaný preparát
KR20070110256A (ko) 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물
NO336427B1 (no) Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav
CZ2002291A3 (cs) Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
AU2018204334A1 (en) Improved daptomycin injectable formulation
JP5272126B2 (ja) 抗生物質の注射剤及びその投与液
JPH03169812A (ja) トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤
JP2024012211A (ja) ミカファンギン組成物
CZ304290B6 (cs) Vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití obsahující hydrochlorid esmololu a způsob její přípravy
JP2019502720A (ja) バンコマイシンの製剤
KR20220033561A (ko) 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
WO2023072714A1 (en) Phytonadione for parenteral administration
WO2005077376A1 (en) A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation
HU191538B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres
JP3584064B2 (ja) 静脈注射用ラパマイシン製剤
JP2022500350A (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
JP6273252B2 (ja) 長時間作用型の組成物
WO2019126910A1 (zh) 含有哌拉西林的组合物、其药物制剂及其应用
WO2011063605A1 (zh) 一种化合物/葡萄糖制剂
EP2934524B1 (en) Penethamate veterinary injectable formulations
WO2024100679A1 (en) Parenteral formulations of flucytosine