CZ304290B6 - Vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití obsahující hydrochlorid esmololu a způsob její přípravy - Google Patents

Abstract

Vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití, vhodná pro parenterální podání infuzí při léčení srdečních poruch, která je zabalená v uzavřené nádobě, má hodnotu pH mezi 3,5 a 6,5 a obsahuje: a) 0,1 až 100 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu); b) 0,01 až 0,5 M pufrovacího činidla; a c) 1 až 100 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak, zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a laktátovaný Ringerův roztok. Popsán je rovněž způsob přípravy takové kompozice.

Description

Vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití obsahující hydrochlorid esmololu a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká vodné sterilní farmaceutické kompozice pro okamžité použití obsahující hydrochlorid methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochlorid esmololu) a způsobu její přípravy.

Dosavadní stav techniky

Esmolol hydrochlorid je beta-blokátor s krátkodobým účinkem používaný pro léčbu nebo prevenci srdečních poruch u savců. Většinu v současné době dostupných beta-blokátorů tvoří stabilní účinné složky, které lze kardiakům podávat po relativně dlouhé časové periody. Nicméně v případě kritických stavů je v rámci pohotovostního ošetření třeba rychle zpomalit srdeční činnost nebo zlepšit srdeční rytmus během srdeční krize, například v průběhu infarktu myokardu nebo krátce po jeho odeznění. Pro takové ošetření lze sice použít konvenční beta-blokátory, nicméně jejich dlouhodobé působení může způsobit nežádoucí vedlejší účinky.

Esmolol hydrochlorid obsahuje esterovou funkční skupinu a vykazuje typickou beta-adrenergickou blokační aktivitu. Nicméně od konvenčních beta-blokátorů se esmolol hydrochlorid liší svým krátkodobým účinkem in vivo, který je způsoben přítomností esterové skupiny. Pro výše uvedené účely je tedy esmolol hydrochlorid výhodnější než běžné beta-blokátory, díky svému unikátnímu krátkodobému účinku in vivo.

Naproti tomu kompozice podle vynálezu, která je umístěna v uzavřeném zásobníku, může být vystavena tepelné sterilizaci ošetřením v autoklávu. Tímto způsobem je sníženo riziko mikrobiální kontaminace a zajištěna bezpečnost získané finální kompozice. V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že stabilní autoklávovatelný, vodný, sterilní, k použití připravená kompozice na bázi hydrochloridu esmololu může být získána formulováním esmololu za použití specifických koncentrací pufrovacího činidla a činidla regulujícího osmotický tlak.

Patent US 4 857 552 uvádí injikovatelnou farmaceutickou kompozici obsahující hydrochlorid esmololu, která je připravena za aseptických podmínek. Dokument zdůrazňuje stabilitní problémy, ke kterým u esmololu dochází ve vodných prostředích (viz například sloupec 1, řádky 26 až 29 a sloupec 2, řádky 36 až 39). Tento patent Dl řeší problém nestability vodných formulací esmololu využitím pufrovacího účinku degradačního produktu esmololu (viz sloupec 1, řádek 39 a sloupec 2, řádek 3; sloupec 2, řádky 57 až 59 a sloupec 3, řádky 29 až 32 a 50 až 52). Takto US 4 857 552 vědomě umožňuje určitou míru degradace esmololu kzískání degradačního produktu, který potom plní funkci sekundárního pufru, který zabraňuje další degradaci esmololu.

US 4 857 552 neuvažuje o přidání odděleného činidla regulujícího osmotický tlak ke kompozici popsané v tomto dokumentu. Dokument US 4 857 552 se má týkat k použití hotových injikovatelných kompozic (viz abstrakt a nárok 1), a proto zde neexistuje žádná motivace pro další ředění nárokované kompozice nebo nastavování její osmolality.

Na základě dokument US 4 857 552 by odborník vdaném oboru nebyl motivován kpřidání činidla regulujícího osmotický tlak vzhledem k instrukci, že tvorba sekundárního pufru získaného degradaci hydrochloridu esmololu má rozhodující význam pro stabilitu uvedené kompozice; není totiž jasné, jaký by mohl být účinek takového přídavku na uvedenou degradační reakci. Ve skutečnosti tedy US 4 857 552 Dl odrazuje od přidání dalších složek k uvedené kompozici, neboť uvádí, že stabilita je udržována zachováním přísné rovnováhy mezi pH, pufrem a koncentrací esmololu (viz sloupec 2, řádky 41 až 51; sloupec 3, řádky 4 a 5; a sloupec 6, řádky 47 až 64).

- 1 CZ 304290 B6

V US 4 857 552 tedy není žádná instrukce, ani žádný podnět, který by mohl vést odborníka vdaném oboru kpřidání činidla regulujícího osmotický tlak kesmololové kompozici podle

US 4 857 552.

Dále, jak již bylo vysvětleno výše, i když mají známé vodné kompozice s obsahem hydrochloridu esmololu rozumně dlouhou skladovací dobu, dochází u nich ke značné degradaci po ošetření v autoklávu. Nestabilita známých esmololových kompozic při jejich vystavení účinku tepla je například ilustrována v příkladu 2 dokumentu US 4 857 552, kde kompozice zahřáté na teplotu pouze 75 °C ztrácejí významný podíl své účinnosti po skladování po dobu jen 2 měsíců (viz US 4 857 552, Tabulka III). Již jen na základě těchto výsledků by odborník v daném oboru dobře pochopil, že kompozice podle dokumentu Dl se nehodí pro jakékoliv tepelné zpracování, a už vůbec ne pro autoklávování při teplotě 115 až 130 °C.

Vynález řeší tyto problémy, kterými jsou zatíženy kompozice podle dokumentu US 4 857 552 Dl, tím, že poskytuje vodnou kompozici obsahující esmolol hydrochlorid, pufrovací činidlo a činidlo pro nastavené osmolality, která je umístěna v uzavřeném zásobníku, přičemž tato kompozice je s překvapením stálá při zpracování v autoklávu. Tyto skutečnosti dostatečně prokazují příklady provedení, které jsou součástí popisu předloženého přihlášky.

Podstata vynálezu

Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití, vhodná pro parenterální podání infuzí při léčení srdečních poruch, která je zabalená v uzavřeném zásobníku, má hodnotu pH mezi 3,5 a 6,5 a obsahuje:

a) 0,1 až 100 mg/ml hydrochlorid methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu);

b) 0,01 až 0,5 M pufrovacího činidla; a

c) 1 až 100 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak, zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a laktátovaný Ringerův roztok.

Přednostní provedení tohoto aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) vodnou sterilní farmaceutickou kompozici podle provedení i), která má hodnotu pH mezi 4,5 a 5,5;

iii) vodnou sterilní farmaceutickou kompozici podle provedení i) nebo ii), která jako pufrovací činidlo obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru, skládajícího se z acetátu, glutamátu, citrátu, tartrátu, benzoátu, laktátu, glukonátu, fosfátu a glycinu;

iv) vodnou sterilní farmaceutickou kompozici podle některého z provedení i) až iii), která je obsažena v tepelně sterilizovaném zásobníku;

v) vodnou sterilní farmaceutickou kompozici podle některého z provedení i) až iv), která má hodnotu pH 5 a obsahuje 1 až 20 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,01 až 0,5 M pufrovacího činidla a 1 až 100 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak; a vi) vodnou sterilní farmaceutickou kompozici podle některého z provedení i) až v), která je prostá propylenglykolu a ethanolu;

-2CZ 304290 B6

Druhým aspektem předmětu vynálezu v základním provedení vii) je způsob přípravy vodné sterilní farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání při léčení srdečních poruch, který zahrnuje vytvoření vodné kompozice, mající hodnotu pH mezi 3,5 až 6,5 a obsahující 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylammo)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), 0,01 až 2 M pufrovacího činidla a 1 až 500 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a laktátovaný Ringerův roztok, v uzavřeném zásobníku a její autoklávování po dobu nutnou pro získání sterilní kompozice;

Přednostní provedení druhého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména viii) způsob podle provedení vii), kde kompozice má hodnotu pH mezi 4,5 a 5,5; a ix) způsob podle provedení vii) nebo viii), při němž se autoklávování provádí při teplotě v rozmezí od 115 °C do 130 °C po dobu v rozmezí od 5 do 40 minut.

Vynález poskytuje stabilní parenterální kompozici obsahující esmolol hydrochlorid a farmaceuticky přijatelné pufrovací činidlo a osmotické činidlo pro nastavení tonicity roztoku. Kompozice je zabalená v uzavřeném zásobníku a podrobena finální sterilizaci v autoklávu, jehož cílem je redukovat mikrobiologické znehodnocení formulace. Formulace esmololu hydrochloridu, které spadají do dosavadního stavu techniky, nejsou schopny odolat zpracování v autoklávu. Kompozice podle vynálezu je stabilní proti hydrolytické degradaci a dalším nežádoucím chemickým reakcím a vykazuje farmaceuticky přijatelnou skladovatelnost.

Výraz „stabilní“, jak je použit v kontextu této přihlášky, znamená, že si zachová stav, který je vhodný pro podání pacientovi. Zjistilo se, že formulace podle vynálezu jsou stabilní alespoň 12 měsíců, pokud se udržují při teplotě okolí a zpravidla zůstávají při teplotě okolí stabilní 12 až 24 měsíců.

Výraz „sterilní“ kompozice, jak je použit v kontextu přihlášky, označuje kompozici, která byla uvedena do sterilního stavu a následně nebyla vystavena mikrobiologické kontaminaci, tj. zásobník, ve kterém je sterilní kompozice obsažena, nebyl ohrožen. Sterilní kompozice jsou zpravidla připravovány farmaceutickými výrobci podle současných předpisů „Good Manufacturing Practice“ („cGMP“) Ministerstva potravin a léčiv USA.

Produkt může mít formu sterilní formulace okamžitě použitelné pro infúzi. To vylučuje nepohodlné ředění malého objemu parenterální formulace koncentrovaného esmololu v infúzních ředidlech před infúzi, a stejně tak riziko mikrobiologické kontaminace během aseptické manipulace a jakékoliv potenciální výpočty nebo chyby při ředění. Tyto formulace, které nejsou připraveny z koncentrátu, budou v podstatě prosté propylenglykolu a ethanolu. Produkt může mít rovněž formu koncentrované formulace, které musí být před podáním naředěna.

Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle vynálezu je vhodná pro parenterální podání pacientovi. Kompozici lze například podávat ve formě bolusové injekce nebo intravenózní infúze. Jako vhodné cesty pro parenterální podání lze zmínit intravenózní, subkutánní, intradermální, intramuskulámí, intraartikulámí a intratekální. Formulace podle vynálezu pro okamžité použití se výhodně podává formou intravenózní infúze.

Pro formulace podle vynálezu lze použít v daném oboru známé zásobníky. Tyto obaly mohou zahrnovat lékovky, injekční stříkačky, vaky, lahve a ampule. Zásobníky mohou být vyrobeny ze skla nebo z polymemích materiálů. Formulace pro okamžité použití se zpravidla balí do lékovek, injekčních stříkaček, vaků a lahví, zatímco koncentrované formulace se zpravidla balí do ampulí.

-3 CZ 304290 B6

Hodnota pH uvedené kompozice výrazně ovlivňuje stabilitu této kompozice. Hodnota pH by se měla pohybovat mezi 3,5 a 6,5; výhodně mezi 4,5 a 5,5 a výhodněji by měl ležet v blízkosti 5,0.

Hodnotu pH lze nastavit v daném oboru známým přidáním hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové.

Esmolol hydrochlorid je přítomen v kompozici podle vynálezu v množství 0,1 mg/ml až 500 mg/ml. Formulace pro okamžité použití může obsahovat 0,1 mg/ml až 100 mg/ml, výhodně mg/ml až 20 mg/ml a výhodněji 1 mg/ml až 10 mg/ml. Koncentrované formulace mohou obsahovat 100 mg/ml až 500 mg/ml a výhodně 100 mg/ml až 250 mg/ml.

Vhodnými pufrovacími činidly jsou v oboru známá pufrovací činidla ajejich koncentrace v kompozici se pohybuje od 0,01 mol do 2 mol. Formulace vhodné pro okamžité použití zpravidla obsahují pufrovací činidlo v koncentracích 0,01 mol až 0,5 mol, výhodně 0,02 mol až 0,1 mol. Koncentrované formulace zpravidla obsahují pufrovací činidla v koncentracích od 0,5 mol do mol. Pufrovací činidla zahrnují acetát, glutamát, citrát, tartrát, benzoát, laktát, glukonát, fosfát a glycin. Výhodné pufrovací činidlo obsahuje kombinaci octanu sodného a ledové kyseliny octové.

Vhodnými osmotickými činidly jsou v daném oboru známá osmotická činidla ajsou v kompozici přítomna v množství, které se pohybuje od 1 mg/ml do 500 mg/ml. Osmotická činidla zahrnují chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a Ringerův roztok ve formě laktátu. Za výhodná osmotická činidla se považují chlorid sodný a dextróza. Formulace připravené pro okamžité použití mohou obsahovat 1 mg/ml až 100 mg/ml osmotického činidla; výhodně 4 mg/ml až 60 mg/ml chloridu sodného, výhodněji 4 mg/ml až 10 mg/ml chloridu sodného; nebo dextrózu s přídavkem nebo bez chloridu sodného, a to v množství 25 mg/ml až 60 mg/ml. Dextróza je výhodně přítomna v kompozici podle vynálezu v koncentraci ne vyšší než 5 % (hmotn./hmotn.) v kombinaci s chloridem sodným. Koncentrované formulace mohou obsahovat 50 mg/ml až 500 mg/ml osmotického činidla.

Kompozice podle vynálezu lze připravit v maloobjemových parenterálních (dále jen SVP) a velkoobjemových parenterálních (dále jen LVP) dávkových formách. Dávkové formy mohou být udržovány v libovolném vhodném zásobníku. Vhodné zásobníky zahrnují například skleněné nebo polymemí lékovky, ampule, injekční stříkačky nebo vaky o objemu 1 ml až 500 ml. SVP Roztoky připravené pro okamžité použití jsou zpravidla plněny do ampulí a lékovek o objemu 1 ml až 100 ml. Jako zásobník pro SVP pro okamžité použití lze dále použít injekční stříkačky, které se prodávají jako „předplněné injekční stříkačky“. LVP Lze plnit do vaků nebo lahví.

Polymemí zásobníky jsou výhodně pružné a mohou obsahovat polyvinylchlorid (dále jen PVC) nebo mohou být prosté PVC. Výhodné zásobníky jsou prosté PVC. Takové zásobníky jsou popsány například v patentech US 5 849 843 a US 5 998 019. Polymemí zásobníky mohou být dále opatřeny bariérou proti vlhkosti, která představuje sekundární balící systém zabraňující ztrátám vody během skladování a ještě zvyšující stabilitu formulace. Výhodnou bariérou proti vlhkosti je hliníkový přebal. Postupy pro plnění kompozic podle vynálezu do zásobníků ajejich následné zpracování jsou v oboru známy. Tyto postupy se používají pro výrobu sterilních farmaceutických produktů často vyžadovaných ve zdravotnictví. Tyto zpracovatelské techniky výhodně využívají sterilizační proces pro zneškodnění veškerých mikroorganismů, které mohou být přítomny ve formulacích esmololu po jejich přípravě. Finální sterilizaci lze například použít k vyhubení všech života schopných mikroorganismů ve finálním uzavřeném obalu obsahujícím formulaci esmololu. Pro realizaci finální tepelné sterilizace léčiv v jejich finálním obalu se zpravidla používá autokláv.

Ve farmaceutickém průmyslu se pro dosažení cílové sterilizace finálního produktu používá zpravidla režim, kdy se autokláv vyhřívá na 121 °C v 15min cyklech. Kompozici esmololu hydrochloridu podle vynálezu lze sterilizovat v autoklávu při teplotě 115 °C až 130 °C po dobu 5 min

-4CZ 304290 B6 až 40 min s přijatelnou stabilitou. Sterilizace v autoklávu se výhodně provádí při teplotě 119 °C až 122 °C po dobu 10 min až 36 min.

Alternativně lze sterilní farmaceutické kompozice podle vynálezu připravit za použití aseptických zpracovatelských technik. Aseptické plnění se původně používalo pro přípravu léčiv, která nebyla schopna odolávat tepelné sterilizaci, ale ve kterých jsou všechny složky sterilní. Sterilita se udržuje používáním sterilních materiálů a řízeného pracovního prostředí. Všechny zásobníky a zařízení se před naplněním sterilizují, výhodně se sterilizují tepelně. Zásobníky (například lékovka, ampule, vak, láhev nebo injekční stříkačka) se následně plní za aseptických podmínek.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Následující příklad popisuje přípravu infúzních vaků připravených pro okamžité použití podle vynálezu, které obsahují 10 mg/ml roztoku esmololu HCI. Koncentrace jednotlivých složek kompozice jsou následující:

Přísada	Množství/ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Chlorid sodný (osmotické činidlo)	5,9 mg/ml
Trihydrát octanu sodného (pufr)	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová (pufr)	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	pH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Zařízení a laboratorní sklo pro míšení, filtrování a plnění jsou správně propláchnuty a zbaveny choroboplodných zárodků. Filtrační sestava, sestava plnící trubice a další díly a vybavení se sterilizují.

% finálního objemu studené vody pro injektování se jímá v kalibrovaném směšovacím tanku. Do tanku se přidá chlorid sodný a roztok se míchá až do úplného rozpuštění chloridu sodného. Roztok se dále míchá až do okamžiku, kdy se rozpustí všechny excipienty. Zásobník se doplní do 90 % finálního objemu vodou pro injektování a mísí. Přibližně 2 1 tohoto roztoku (roztok v pufru) se vyjme pro přípravu suspenzního roztoku. Odváží se příslušné množství esmololu hydrochloridu a přidá do 2 1 roztoku pufru za vzniku suspenzního roztoku. Tato suspenze se následně přidá do slučovacího tanku a roztok se mísí. Roztok se následně nastaví na pH hodnotu 5,0 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové. Roztok se doplní do finálního objemu vodou pro injektování a mísí.

Roztok se následně naplní do 250ml pružných vaků prostých PVC (IntraVia pružný plastikový zásobník (PL 2408-3 vícevrstvá plastiková fólie prostá PVC) sjednou standardní PL 146 PVC membránovou trubicí, jednou PL 2409-3 vícevrstvou plastikovou koextrudovanou trubicí pro podání, jedním PL 141 PVC blue-tip uzávěrem (ochrana trubice pro podání) od společnosti

-5 CZ 304290 B6

Baxter Healthcare Corporation). Tyto vaky jsou uzavřeny v hliníkovém fóliovém přebalu. Produkty se následně umístí do autoklávového sterilizátoru a sterilizují 36 min při 121 °C.

Sterilizované produkty se následně podrobí kontrole a uvolňovacím testům. Produkty připravené 5 výše uvedeným způsobem se vyberou a podrobí stabilizačnímu testu. V každém kontrolním okamžiku se vždy u jednoho vaku každého roztoku hodnotí pH hodnota, účinnost, osmolalita, fyzický vzhled a přítomné částice. Koncentrace účinné látky se určí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografickou (HPLC) metodou. Výsledky jsou shrnuty níže.

I. Stabilita vaků skladovaných při různých teplotách a časech

Testovací doba	Účinnost (mg/ml)	pH	Osmolalita (mosm/kg)	Vizuální kontrola	Částice
Částice > 10 pm	Částice > 25 pm
25 °C/35%	RH*
Počátek	10, 9	4,9	304	Prošel**	0	0
3 měsíce	10,7	4,9	303	Prošel	0	0
6 měsíců	10, 6	4,9	302	Prošel	0	0
30 °C/35%	RH*
Počátek	10,9	4,9	304	Prošel	0	0
3 měsíce	10,6	4,9	304	Prošel	0	0
6 měsíců	10,4	4,8	304	Prošel	0	0
40 °C/15%	RH*
Počátek	10,9	4,9	304	Prošel	0	0
1 měsíc	10,7	4,9	304	Prošel	0	0
2 měsíce	10,5	4,9	304	Prošel	0	0
3 měsíce	10,4	4,9	306	Prošel	0	0
6 měsíců	9,9	4,8	308	Prošel	0	0

teplota a relativní vlhkost při skladování; RH = relativní vlhkost prošel: čirý bezbarvý roztok

-6CZ 304290 B6

Příklad 2

Zopakoval se příklad 1 s následující formulací:

Přísada	množství/ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Dextróza	50 mg/ml
Trihydrát octanu sodného	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	PH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Příklad 3 io

Zopakoval se příklad 1 s následující formulací:

Přísada	množství/ ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Dextróza	25
Chlorid sodný	2,95 mg/ml
Trihydrát octanu sodného	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	PH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Všechny dokumenty, včetně publikací, patentových přihlášek a patentů, které jsou zde citovány formou odkazů, je třeba posuzovat ve stejném rozsahu, jako by zde byly zabudovány v plném znění.

Claims (9)

1. Vodná sterilní farmaceutická kompozice pro okamžité použití, vhodná pro parenterální podání infuzí při léčení srdečních poruch, která je zabalená v uzavřeném zásobníku, a má hodnotu pH mezi 3,5 a 6,5 a obsahuje:

a) 0,1 až 100 mg/ml hydrochloridu methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu);

b) 0,01 až 0,5 M pufrovacího činidla; a

c) 1 až 100 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak, zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a laktátovaný Ringerův roztok.

2. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že má hodnotu pH mezi 4,5 a 5,5.

3. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako pufrovací činidlo obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru, skládajícího se z acetátu, glutamátu, citrátu, tartrátu, benzoátu, laktátu, glukonátu, fosfátu a glycinu.

4. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m , že je obsažena v tepelně sterilizovaném zásobníku.

5. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má hodnotu pH 5 a že obsahuje 1 až 20 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,01 až 0,5 M pufrovacího činidla a 1 až 100 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak.

6. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že je prostá propylenglykolu a ethanolu.

7. Způsob přípravy vodné sterilní farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání při léčení srdečních poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje vytvoření vodné kompozice, mající hodnotu pH mezi 3,5 až 6,5 a obsahující 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu methyl-3-[4(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), 0,01 až 2 M pufrovacího činidla a 1 až 500 mg/ml činidla regulujícího osmotický tlak zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a laktátovaný Ringerův roztok, v uzavřeném zásobníku a autoklávování po dobu nutnou pro získání sterilní kompozice.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že kompozice má hodnotu pH mezi

4,5 a 5,5.

9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že autoklávování se provádí při teplotě v rozmezí od 115 °C do 130 °C po dobu v rozmezí od 5 do 40 minut.