ES2272720T5 - Formulacion de esmolol. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica estéril acuosa adecuada para su administración parenteral en el tratamiento de estados cardíacos, con un pH situado entre 3, 5 y 6, 5 que comprende: a) 0, 1-500 mg/ml de clorhidrato de metil-3-[4-(2-hidroxi-3- isopropilamino)propoxi]fenilpropionato (clorhidrato de esmolol); b) Agente tampón 0, 01-2M; y c) 1-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico, seleccionado de entre al menos uno de cloruro de sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato de sodio, solución Ringer y solución Ringer lactada.
Description
Formulación de esmolol.
El clorhidrato de esmolol es un beta bloqueante
de acción corta utilizado para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos cardíacos en mamíferos. La mayoría de los
beta-bloqueantes actualmente disponibles son
medicamentos estables que se pueden administrar a pacientes
cardíacos durante períodos de tiempo relativamente largos. Sin
embargo, a menudo es conveniente en los casos críticos de atención
reducir rápidamente el trabajo cardíaco o mejorar la ritmicidad
durante una crisis cardíaca, por ejemplo durante o poco tiempo
después de un infarto de miocardio. Los agentes
beta-bloqueantes convencionales se pueden emplear
para dicho tratamiento, pero su larga duración de acción puede
causar efectos secundarios indeseables.
El clorhidrato de esmolol contiene un grupo
funcional éster y posee la típica actividad como bloqueante
beta-adrenérgico. Sin embargo, difiere del
compuesto beta-bloqueante convencional en que el
clorhidrato de esmolol tiene una corta vida in vivo debido a
la presencia del grupo éster. Así, el clorhidrato de esmolol es
ventajoso en comparación con los beta-bloqueantes
convencionales debido a su actividad de acción corta única. Sin
embargo, el grupo éster del clorhidrato de esmolol es inestable en
un entorno acuoso debido a su extrema susceptibilidad a la
degradación hidrolítica.
La estabilidad del esmolol en agua es mediada
por la velocidad de la hidrólisis ácida/básica del grupo metil
éster alifático lábil. En el pasado, se reducía la velocidad de
degradación del clorhidrato de esmolol utilizando acetato como
tampón, manteniendo el pH lo más cerca posible de 5,0, minimizando
la concentración del esmolol en la solución y minimizando la
concentración de tampón utilizado. Las formulaciones de la técnica
anterior mantienen una vida útil razonablemente larga; sin embargo,
sufren una severa degradación con la esterilización en autoclave.
Consecuentemente, las formulaciones de la técnica anterior se
preparan asépticamente. Véanse las patentes de Estados Unidos Nº
4.857.552 y 5.017.609. La patente de Estados Unidos Nº 4.857.552
describe una formulación lista para su uso adecuada para el
envasado en viales, la cual contiene esmolol en una solución tampón
acuosa. La patente de Estados Unidos Nº 5.017.609 revela una
formulación concentrada adecuada para el envasado en ampollas, la
cual contiene esmolol en una solución tampón acuosa, incluyendo
propilenglicol y etanol para aumentar la solubilidad del esmolol.
Antes de la administración, esta formulación para ampollas se
diluye hasta un nivel de dosificación apropiado con una solución
isotónica compatible, tal como una que contenga dextrosa, una
solución Ringer lactada, cloruro sódico o cloruro potásico.
Sin embargo, es posible la contaminación
microbiológica del producto durante la dilución/manejo aséptico en
presentaciones tanto en viales como en ampollas. Por tanto, las
autoridades reguladoras normalmente prefieren la esterilización
final como forma de reducir la carga microbiológica y garantizar la
seguridad del producto terminado.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica estéril, lista para ser utilizada, acuosa,
de acuerdo con la reivindicación 1 y se refiere además a un método
para su fabricación en un recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una
composición parenteral estable que contiene clorhidrato de esmolol y
un agente tampón farmacéuticamente aceptable, así como un agente de
ajuste osmótico para ajustar la tonicidad de la solución. La
composición se envasa en un recipiente sellado y se somete a una
esterilización final en autoclave para reducir la carga
microbiológica de la formulación. Las formulaciones de clorhidrato
de esmolol de la técnica anterior no pueden sobrevivir a una
esterilización en autoclave. La presente invención es estable
contra la degradación hidrolítica y otras reacciones químicas
adversas y permite una vida útil farmacéuticamente aceptable.
El término "estable" tal como se emplea en
el contexto de esta solicitud significa permanecer en un estado o
condición que es adecuada para la administración a un paciente. Las
formulaciones de acuerdo con la presente invención son estables
cuando se mantienen a temperatura ambiente durante 12 meses como
mínimo, y son generalmente estables a temperatura ambiente durante
12 a 24 meses.
Composición "estéril", tal como se utiliza
en el contexto de esta solicitud, significa una composición que ha
sido llevada a un estado de esterilidad y no ha sido expuesta
posteriormente a contaminación microbiológica, es decir que el
contenedor que contiene la composición estéril no ha sido
comprometido. Generalmente, las composiciones estériles son
preparadas por los fabricantes farmacéuticos de acuerdo con el
reglamento de Buenas Prácticas de Fabricación actuales (Good
Manufacturing Practice, cGMP) de la U.S. Food and Drug
Administration.
El producto puede adoptar la forma de una
formulación para infusión estéril lista para su utilización. Evita
la incomodidad de diluir una formulación parenteral de un pequeño
volumen de esmolol concentrado en diluyentes de infusión antes de
la infusión y elimina asimismo el riesgo de contaminación
microbiológica durante el manejo aséptico y cualquier error
potencial de dilución o de cálculo. Dichas formulaciones, al no
estar preparadas a partir de un concentrado, estarán esencialmente
exentas de propilenglicol y etanol.
La composición farmacéutica acuosa estéril de la
presente invención es adecuada para la administración parenteral a
un paciente. Por ejemplo, la composición se puede administrar en
forma de una inyección en bolo o como infusión intravenosa. Las
vías adecuadas para la administración parenteral incluyen la vía
intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intraarticular e intratecal. La formulación lista para su
utilización de la invención se administra preferentemente por
infusión intravenosa.
Los recipientes apropiados de acuerdo con la
presente invención son conocidos en la técnica. Incluyen
presentaciones en vial, jeringa, bolsa, botella y ampolla. Los
recipientes pueden ser de vidrio o de materiales poliméricos. Las
formulaciones listas para su utilización están envasadas típicamente
en viales, jeringas, bolsas y botellas, mientras que las
formulaciones concentradas están envasadas típicamente en
ampollas.
El pH de la composición afecta en gran medida a
su estabilidad. El pH debe situarse entre 3,5 y 6,5, en particular
entre 4,5 y 5,3, siendo especialmente de alrededor de 5,0. Tal como
se conoce en la técnica, el pH se puede ajustar mediante la adición
de hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
El clorhidrato de esmolol está presente en la
presente composición en una cantidad que oscila entre 0,1 y 100
mg/ml, preferentemente entre 1 y 20 mg/ml, especialmente entre 1 y
10 mg/ml.
Se conocen en la técnica agentes tampón
adecuados y están presentes en la composición a una concentración
que se sitúa entre 0,01 y 0,5M, preferentemente entre 0,02 y 0,1M.
Los agentes tampón incluyen acetato, glutamato, citrato, tartrato,
benzoato, lactato, gluconato, fosfato y glicina. El agente tampón
preferente se compone de una combinación de acetato de sodio y
ácido acético glacial.
El agente de ajuste osmótico comprende al menos
uno de entre cloruro de sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio,
cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato de sodio, solución
Ringer y solución Ringer lactada. Son preferentes cloruro de sodio
y dextrosa. Las formulaciones listas para su utilización contienen
de 1 a 100 mg/ml de agente de ajuste osmótico; preferentemente de 4
a 60 mg/ml de cloruro de sodio, especialmente de 4 a 10 mg/ml de
cloruro de sodio; o dextrosa, con o sin cloruro de sodio, en una
cantidad que oscila entre 25 y 60 mg/ml. La dextrosa está presente
preferentemente en la composición de la presente invención a un
nivel no superior al 5% (en peso) en combinación con cloruro de
sodio.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar en formas de dosificación parenteral
de pequeño volumen (SVP) y de gran volumen (LVP). Las formas de
dosificación se pueden mantener en cualquier recipiente apropiado.
Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, viales, ampollas,
jeringas o bolsas de vidrio o poliméricas con tamaños que oscilan
entre 1 ml y 500 ml. Las soluciones listas para su utilización SVP
se cargan típicamente en ampollas y viales en presentaciones de 1 a
100 ml. Además, se pueden utilizar jeringas como recipiente para
las SVP listas para su utilización, que se comercializan como
"jeringas precargadas". Las presentaciones LVP pueden
incluirse en bolsas o botellas.
Los recipientes poliméricos preferentemente son
flexibles y pueden o no contener cloruro de polivinilo (PVC). Los
recipientes preferentes están exentos de PVC, tales como los
descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 5.849.843 y
5.998.019. Los recipientes poliméricos pueden estar provistos además
de una barrera contra la humedad como sistema de envasado
secundario para impedir la pérdida de agua durante el almacenamiento
y asegurar además la estabilidad de la formulación. Una barrera
contra la humedad preferente es una sobrebolsa de aluminio.
Los procedimientos para cargar los recipientes
con las composiciones de la presente invención, así como su
procesamiento posterior, son conocidos en la técnica. Estos
procedimientos se utilizan para producir los productos medicinales
farmacéuticos estériles a menudo necesarios para la asistencia
médica. Estas técnicas de procesamiento utilizan preferentemente un
proceso de esterilización para destruir o eliminar cualquier
microorganismo que pueda estar presente en las formulaciones de
esmolol después de la preparación. Por ejemplo, la esterilización
final se puede utilizar para destruir todo microorganismo viable
dentro del envase final sellado que contiene la formulación de
esmolol. Se utiliza comúnmente un autoclave para realizar la
esterilización térmica final de los medicamentos en su
envasado
final.
final.
Los ciclos típicos en autoclave en la industria
farmacéutica para lograr la esterilización final del producto
terminado son a 121ºC durante 15 minutos. La composición de
clorhidrato de esmolol de la presente invención se puede
esterilizar en autoclave a una temperatura que oscila entre 115 y
130ºC durante un período de tiempo de 5 a 40 minutos con una
estabilidad aceptable. La esterilización en autoclave se lleva a
cabo preferentemente en el rango de temperaturas de 119ºC a 122ºC
durante un período de tiempo de 10 a 36 minutos.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas estériles de acuerdo con la presente invención se
pueden preparar por medio de técnicas de procesamiento aséptico.
Normalmente se emplea la carga aséptica para preparar productos
medicinales que no soportarán la esterilización térmica, pero en los
que todos los ingredientes son estériles. La esterilidad se
mantiene mediante la utilización de materiales estériles y un
entorno de trabajo controlado. Todos los recipientes y aparatos se
esterilizan, preferentemente por esterilización térmica, antes de
su llenado. El recipiente (por ejemplo vial, ampolla, bolsa, botella
o jeringa) se llena entonces en condiciones asépticas.
Los siguientes ejemplos ilustran además la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe la preparación de
bolsas de infusión listas para su utilización de la presente
invención que contienen 10 mg/ml de solución de esmolol\cdotHCl.
La concentración de cada ingrediente de la composición es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El equipo y artículos de vidrio que sirven para
mezclar, filtrar y llenar se lavan adecuadamente y se despirogenan.
El conjunto filtrante, conjunto de tubos de llenado y demás piezas y
equipos se esterilizan.
Un ochenta por ciento (80%) del volumen final de
agua fría para inyección se recoge en un tanque de mezcla
calibrado. Se añade en el tanque cloruro de sodio y se agita la
solución hasta que se disuelva el cloruro de sodio. Entonces se
añaden al tanque ácido acético glacial y acetato de sodio. Luego se
agita la solución hasta que estén disueltos todos los excipientes.
El tanque se ajusta a un 90% de volumen final con agua para
inyección y se mezcla. Se retiran aproximadamente 2 litros de esta
solución (solución tampón) para su utilización en la preparación de
la suspensión acuosa. Se pesa el clorhidrato de esmolol y se añade a
los 2 litros de la solución tampón para formar una suspensión
acuosa. Esta suspensión se añade entonces al tanque de mezcla y se
mezcla la solución. Luego se ajusta el pH de la solución a 5,0 con
ácido clorhídrico o hidróxido de sodio 1N. La solución se lleva al
volumen final con agua para inyección y se mezcla.
Después se cargan con la solución bolsas
flexibles sin PVC de 250 ml (recipiente de plástico flexible
IntraVia^{TM} (película de plástico multicapas sin PVC, PL
2408-3) que llevan un tubo de membrana de PVC
estándar PL 146®, un tubo con orificio de salida de administración
co-extruído de plástico multicapas PL
2409-3, un cierre de punta azul de PVC PL 141
(protector del orificio de administración), de Baxter Healthcare
Corporation). Estas bolsas se sellan en sobrebolsas de papel de
aluminio. Se cargan entonces los productos en un esterilizador de
autoclave y se esterilizan a 121ºC durante 36 minutos.
Los productos esterilizados se someten a
inspección y a pruebas de escape. Los productos embolsados
preparados anteriormente se seleccionan y se someten a ensayos de
estabilidad. En cada intervalo de estabilidad, se ensaya el pH, la
fuerza, la osmolalidad, el aspecto físico y la materia particulada
de una bolsa de cada solución. La concentración de medicamento se
determina por el método de cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC). Se resumen los resultados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el Ejemplo 1 con la formulación
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se repite el Ejemplo 1 con la formulación
siguiente:
Claims (9)
1. Composición farmacéutica acuosa, estéril,
lista para su utilización adecuada para la administración parenteral
mediante infusión para el tratamiento de condiciones cardíacas,
estando envasada dicha composición en un recipiente sellado, con un
pH situado entre 3,5 y 6,5 y que comprende:
a) de 0,1 a 100 mg/ml de clorhidrato de
metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato
(clorhidrato de esmolol);
b) de 0,01 a 0,5M de agente tampón; y
c) de 1 a 100 mg/ml de agente de ajuste osmótico
seleccionado de entre al menos uno de cloruro de sodio, dextrosa,
bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato
de sodio, solución Ringer y solución Ringer lactada.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el pH se sitúa entre
4,5 y 5,5.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente tampón
comprende al menos uno de acetato, glutamato, citrato, tartrato,
benzoato, lactato, gluconato, fosfato y glicina.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se
proporciona la composición en un recipiente esterilizado
térmicamente.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, la cual tiene un pH de aproximadamente
5 y comprende aproximadamente de 1 a 20 mg/ml de clorhidrato de
esmolol, de 0,01 a 0,5M de agente tampón y de 1 a 100 mg/ml de
agente de ajuste osmótico.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 que está exenta de propilenglicol y
etanol.
7. Método para preparar una composición
farmacéutica acuosa, estéril adecuada para la administración
intravenosa para el tratamiento de condiciones cardíacas,
comprendiendo la formación de una composición acuosa que tiene un
pH situado entre 3,5 y 6,5, que comprende de 0,1 a 500 mg/ml de
clorhidrato de
metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato
(clorhidrato de esmolol), de 0,01 a 1M de agente tampón y de 1 a
500 mg/ml de agente de ajuste osmótico seleccionado de entre al
menos uno de cloruro de sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio,
cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato de sodio, solución
Ringer y solución Ringer lactada, en un recipiente sellado y la
esterilización en autoclave durante un período de tiempo suficiente
para que la composición se convierta en estéril.
8. Método según la reivindicación 7,
caracterizado porque la composición tiene un pH situado entre
4,5 y 5,5.
9. Método según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque la esterilización en autoclave se lleva
a cabo a una temperatura que oscila entre 115ºC y 130ºC durante un
período de tiempo situado entre 5 y 40 minutos.
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