ES2272720T3 - Formulacion de esmolol. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica estéril acuosa adecuada para su administración parenteral en el tratamiento de estados cardíacos, con un pH situado entre 3, 5 y 6, 5 que comprende: a) 0, 1-500 mg/ml de clorhidrato de metil-3-[4-(2-hidroxi-3- isopropilamino)propoxi]fenilpropionato (clorhidrato de esmolol); b) Agente tampón 0, 01-2M; y c) 1-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico, seleccionado de entre al menos uno de cloruro de sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato de sodio, solución Ringer y solución Ringer lactada.
Description
Formulación de esmolol.
El clorhidrato de esmolol es un betabloqueante
de acción rápida que se utiliza para el tratamiento o la profilaxis
de trastornos cardíacos en mamíferos. La mayoría de los
betabloqueantes actualmente disponibles son medicamentos estables
que pueden ser administrados a pacientes cardíacos durante períodos
de tiempo relativamente largos. Sin embargo, cuando se establecen
cuidados críticos a menudo es deseable reducir rápidamente la carga
de trabajo sobre el corazón o mejorar su ritmo durante una crisis
cardiaca, por ejemplo, durante o justo después de un infarto de
miocardio. Los agentes betabloqueantes convencionales pueden
emplearse para un tratamiento como éste, pero sus largos períodos
de actuación pueden provocar efectos secundarios no deseados.
El clorhidrato de esmolol contiene un grupo
funcional éster y posee una actividad de bloqueo betaadrenérgico
típico. Sin embargo, difiere del compuesto betabloqueante
convencional en que el clorhidrato de esmolol tiene una duración
corta in vivo debido a la presencia del grupo éster. Así, el
clorhidrato de esmolol presenta ventajas en comparación con los
betabloqueantes convencionales debido a su única actividad de acción
corta. Sin embargo, se considera que el grupo éster del clorhidrato
de esmolol es inestable en un entorno acuoso debido a su extrema
susceptibilidad a la degradación hidrolítica.
La estabilidad del esmolol en agua es mediada
por la velocidad de hidrólisis ácido/base del grupo metil éster
alifático lábil. En el pasado, la velocidad de degradación del
clorhidrato de esmolol se redujo gracias a la utilización de
acetato como tampón, manteniendo el pH lo más cercano posible a 5,0,
minimizando la concentración de esmolol en solución y minimizando
la concentración de tampón utilizado. Las formulaciones del estado
de la técnica anterior permiten una vida útil en almacenamiento
razonablemente larga, sin embargo, adolecen de una degradación
severa al tratamiento en autoclave. En consecuencia, las
formulaciones del estado de la técnica anterior se preparan
asépticamente. Véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.857.552 y
5.017.609. La Patente de Estados Unidos Nº 4.857.552 describe una
formulación lista para el uso adecuada para su envasado en viales
conteniendo esmolol en una solución tampón acuosa. La Patente de
Estados Unidos Nº 5.017.609 describe una formulación concentrada
adecuada para su envasado en ampollas que contiene esmolol en una
solución tampón acuosa junto con propilenglicol y etanol, añadidos
para aumentar la solubilidad del esmolol. Antes de su
administración, esta formulación en ampolla se diluye hasta un
nivel adecuado de dosificación con una solución isotónica
compatible, por ejemplo aquella conteniendo dextrosa, una solución
Ringer lactada, cloruro de sodio o cloruro de potasio.
Sin embargo, se puede producir una contaminación
microbiológica del producto durante la dilución/manejo aséptico
tanto en las presentaciones viales como en ampollas. Por tanto,
normalmente las autoridades reguladoras prefieren una
esterilización final como una forma de reducir la carga
microbiológica y garantizar la seguridad del producto acabado.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica estéril acuosa adecuada para su
administración parenteral en el tratamiento de estados cardíacos
que comprende clorhidrato de
metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato
(clorhidrato de esmolol), un agente tampón y un agente de ajuste
osmótico, y se refiere además a un método para su fabricación en un
recipiente.
La presente invención proporciona una
composición parenteral estable que contiene clorhidrato de esmolol y
un agente tampón farmacéuticamente aceptable, así como un agente de
ajuste osmótico para ajustar la tonicidad de la solución. La
composición está envasada en un recipiente sellado y se somete a
esterilización final mediante tratamiento por autoclave para
reducir la carga microbiológica de la formulación. Las formulaciones
de clorhidrato de esmolol del estado de la técnica anterior no
pueden sobrevivir al tratamiento en autoclave. La presente
invención es estable contra la degradación hidrolítica y demás
reacciones químicas adversas, y posee una vida útil en
almacenamiento farmacéuticamente aceptable.
El término "estable", tal como se utiliza
en el contexto de esta solicitud, significa que permanece en un
estado o condición que es adecuada para su administración a un
paciente. Se considera que las formulaciones de acuerdo con la
presente invención son estables, cuando se mantienen a temperatura
ambiente, durante al menos 12 meses y en general son estables a
temperatura ambiente durante 12 a 14 meses.
Una composición "estéril", tal como se
utiliza en el contexto de esta solicitud, significa una composición
que ha sido llevada hasta un estado de esterilidad y no ha sido
expuesta posteriormente a contaminación microbiológica; es decir,
el recipiente que contiene la composición estéril no ha sido
expuesto. Generalmente las composiciones estériles son preparadas
por los fabricantes farmacéuticos de acuerdo con el reglamento
"Good Manufacturing Practice" (de Buenas Prácticas de
Fabricación) ("GMPs") actual de la U.S. Food and Drug
Administration.
El producto puede adoptar la forma de una
formulación estéril lista para el uso por infusión. Esto evita el
inconveniente de diluir una formulación parenteral de un pequeño
volumen de esmolol concentrado en diluyentes para infusión antes de
la misma, así como elimina el riesgo de contaminación microbiológica
durante el manejo aséptico y cualquier error potencial de cálculo o
dilución. Tales formulaciones, aquellas que no se preparan a partir
de un concentrado, estarán libres en esencia de propilenglicol y
etanol. El producto también puede adoptar la forma de una
formulación concentrada que debe ser diluida antes de su
administración.
La composición farmacéutica estéril acuosa de la
presente invención es adecuada para la administración parenteral a
un paciente. Por ejemplo, la composición puede administrarse en
forma de una inyección en bolo o infusión intravenosa. Las vías
adecuadas para la administración parenteral incluyen la intravenosa,
subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraarticular e
intratecal. La formulación lista para el uso de la invención se
administra preferentemente por infusión intravenosa.
Los recipientes adecuados de acuerdo con la
presente invención son los conocido en la técnica. Incluyen
presentaciones en viales, jeringuillas, bolsas, botellas y
ampollas. Los recipientes pueden fabricarse en vidrio o a partir de
materiales poliméricos. Típicamente, las formulaciones listas para
su uso se envasan en viales, jeringuillas, bolsas y botellas,
mientras que normalmente las formulaciones concentradas se envasan
en ampollas.
El pH de la composición afecta considerablemente
a su estabilidad. El pH debe oscilar entre 3,5 y 6,5,
preferentemente entre 4,5 y 5,5, en particular ser de
aproximadamente 5,0. El pH puede ajustarse de forma conocida en la
técnica mediante adición de hidróxido de sodio o de ácido
clorhídrico.
El clorhidrato de esmolol está presente en la
presente composición en una cantidad que oscila entre 0,1 y 500
mg/ml. Las formulaciones listas para su uso pueden contener
0,1-100 mg/ml, preferentemente 1-20
mg/ml, en especial 1-10 mg/ml. Las formulaciones
concentradas pueden contener 100-500 mg/ml,
preferentemente 100-250 mg/ml.
Los agentes tampón adecuados son los conocidos
en la técnica y están presentes en la composición en una
concentración que oscila entre 0,01 y 2M. Típicamente, las
formulaciones listas para su uso tienen concentraciones de agente
tampón de 0,01-0,5M, preferentemente de
0,02-0,1M. Normalmente las formulaciones
concentradas tienen concentraciones de agente tampón de
0,5-2M. Los agentes tampón incluyen acetato,
glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, gluconato, fosfato
y glicina. El agente tampón preferente comprende una combinación de
acetato de sodio y ácido acético glacial.
El agente de ajuste osmótico está presente en la
composición en una cantidad que oscila entre 1 y 500 mg/ml. El
agente de ajuste osmótico comprende al menos uno de entre cloruro de
sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro
de potasio, lactato de sodio, solución Ringer y solución Ringer
lactada. Los agentes preferente son cloruro de sodio y dextrosa.
Las formulaciones listas para su uso pueden contener de
1-100 mg/ml de agente de ajuste osmótico;
preferentemente de 4-60 mg/ml de cloruro de sodio,
en especial de 4-10 mg/ml de cloruro de sodio; o
dextrosa, con o sin cloruro de sodio, en una cantidad que oscila
entre 25 y 60 mg/ml. La dextrosa está presente preferentemente en
la composición de la presente invención a un nivel no superior al
5% (en peso) en combinación con cloruro de sodio. Las formulaciones
concentradas pueden contener de 50-500 mg/ml de
agente de ajuste osmótico.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención pueden ser preparadas en formas de dosificación parenteral
de pequeño volumen (SVP) y de gran volumen (LVP). Las formas de
dosificación pueden mantenerse en cualquier recipiente adecuado.
Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, viales, ampollas,
jeringuillas o bolsas de vidrio o de polímeros con tamaños que
oscilan entre 1 ml y 500 ml. Las soluciones listas para su uso en
dosis parenteral de pequeño volumen (SVP) normalmente se presentan
en ampollas y viales de 1-100 ml. Además, las
jeringuillas pueden utilizarse como recipiente para dosis
parenterales de pequeño volumen listas para su uso, que se venden
como "jeringuillas pre-rellenas". Las
presentaciones de dosis parenteral de gran volumen (LVP) pueden
estar contenidas en bolsas o botellas.
Los recipientes poliméricos preferentemente son
flexibles y pueden contener o estar libres de cloruro de polivinilo
(PVC). Preferentemente los recipientes están libres de PVC, por
ejemplo aquellos que se describen en las Patentes de Estados Unidos
No. 5.849.843 y 5.998.019. Los recipientes poliméricos pueden
proporcionarse además con una barrera contra la humedad como
sistema de envase secundario para impedir la pérdida de agua durante
el almacenamiento y garantizar además la estabilidad de la
formulación. La barrera contra la humedad preferente es una
sobrebolsa de aluminio.
Los procedimientos para rellenar las
composiciones de la presente invención en sus recipientes, y su
procesamiento posterior, son conocidos en la técnica. Estos
procedimientos se emplean para producir los productos medicinales
farmacéuticos estériles necesarios para la salud. Estas técnicas de
procesamiento utilizan preferentemente un proceso de esterilización
para destruir o eliminar todos los microorganismos que pueden estar
presentes en las formulaciones de esmolol después de la
preparación. Por ejemplo, la esterilización final puede utilizarse
para destruir todos los microorganismos viables dentro del envase
final sellado que contiene la formulación de esmolol. Se utiliza
generalmente un autoclave para realizar la termoesterilización final
de los productos medicinales en su envase final.
Los ciclos típicos en autoclave en la industria
farmacéutica para llevar a cabo la esterilización terminal del
producto final son a 121ºC durante 15 minutos. La composición de
clorhidrato de esmolol de la presente invención puede ser tratada
en autoclave a una temperatura que oscila entre 115 y 130ºC durante
un período de tiempo entre 5 y 40 minutos con una estabilidad
aceptable. El tratamiento en autoclave se lleva a cabo
preferentemente en el rango de temperaturas de 119ºC a 122ºC durante
un período de tiempo que oscila entre 10 y 36 minutos.
Como alternativa, las composiciones
farmacéuticas estériles de acuerdo con la presente invención pueden
prepararse utilizando técnicas de procesamiento aséptico. El
relleno aséptico se utiliza normalmente para preparar aquellos
productos medicinales que no puedan soportar una termoesterilización
pero en el cual todos los ingredientes son estériles. La
esterilidad se mantiene por medio de materiales estériles y un
entorno de trabajo controlado. Todos los recipientes y aparatos
están esterilizados, preferentemente por termoesterilización, antes
del llenado. Luego se rellenan los recipientes (por ejemplo,
viales, ampollas, bolsas, botellas o jeringuillas) bajo condiciones
asépticas.
Los ejemplos siguientes ilustran además la
invención.
Lo que sigue describe la preparación de bolsas
de infusión listas para el uso de la presente invención conteniendo
10 mg/ml de solución de esmolol HCl. La concentración de cada
ingrediente de la composición es la siguiente:
Ingrediente | Cantidad/ml de Solución |
Esmolol HCl | 11 mg/ml |
Cloruro de Sodio (osmótico) | 5,9 mg/ml |
Trihidrato de Acetato de Sodio (tampón) | 2,8 mg/ml (0,02M) |
Ácido Acético Glacial (tampón) | 0,546 mg/ml (0,01M) |
Hidróxido de Sodio/Ácido Clorhídrico | Ajuste de pH a 5,0 |
Agua para Inyección, USP | cs |
El equipamiento y cristales para la mezcla,
filtración y relleno se lavan y despirogenan adecuadamente. La
unidad de filtro, unidad de tubo de llenado y demás piezas y equipos
están esterilizados.
El ochenta por ciento (80%) del volumen final de
Agua para Inyección fría se recoge en un tanque de mezcla
calibrado. Se añade al tanque cloruro de sodio y se agita la
solución hasta que se disuelva el cloruro de sodio. Se añaden
entonces al tanque ácido acético glacial y acetato de sodio.
Entonces se agita la solución hasta que estén disueltos todos los
excipientes. Se ajusta el tanque con Agua para Inyección hasta un
90% del volumen final y se mezcla. Se retiran aproximadamente 2
litros de esta solución (solución tampón) para su utilización en la
preparación de la solución de mezcla. Se pesa el clorhidrato de
esmolol y se añade a los 2 litros de solución tampón para formar
una solución de mezcla. Se añade entonces ésta al tanque de mezcla
y se mezcla la solución. Luego se ajusta la solución a pH 5,0 con
hidróxido de sodio o ácido clorhídrico 1N. Se lleva la solución
hasta su volumen final con Agua para Inyección y se mezcla.
Después se rellenan con la solución unas bolsas
flexibles no de PVC de 250 ml (recipiente de plástico flexible
IntraVia^{TM} (película de plástico multicapa no de PVC, PL
2408-3) con un tubo de membrana estándar de PVC, PL
146®, un tubo con orificio de administración
co-extruído en plástico multicapa, PL
2409-3, un cierre extremo azul de PVC (protector
del orificio de administración), PL 141 (Baxter Healthcare
Corporation). Estas bolsas se sellan en sobrebolsas de láminas de
aluminio. Se cargan entonces los productos en un
esterilizador-autoclave y se esterilizan a 121ºC
durante 36 minutos.
Los productos esterilizados se someten a
inspección y pruebas de liberación. Los productos en bolsas
preparados tal como se ha mencionado anteriormente se seleccionan y
someten a pruebas de estabilidad. En cada tiempo de estabilidad, se
ensaya una bolsa de cada solución para determinar el pH, la
potencia, osmolalidad, el aspecto físico y la presencia de materia
particulada. La concentración del medicamento se determina por
métodos de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los
resultados se resumen como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el Ejemplo 1 con la formulación
siguiente:
Ingrediente | Cantidad/ml de Solución |
Esmolol HCl | 11 mg/ml |
Dextrosa | 50 mg/ml |
Trihidrato de Acetato de Sodio | 2,8 mg/ml (0,02M) |
Ácido Acético Glacial | 0,546 mg/ml (0,01M) |
Hidróxido de Sodio/Ácido Clorhídrico | Ajuste de pH a 5,0 |
Agua para Inyección, USP | cs |
Se repite el Ejemplo 1 con la formulación
siguiente:
Ingrediente | Cantidad/ml de Solución |
Esmolol HCl | 11 mg/ml |
Dextrosa | 25 mg/ml |
Cloruro de Sodio | 2,95 mg/ml |
Trihidrato de Acetato de Sodio | 2,8 mg/ml (0,02M) |
Ácido Acético Glacial | 0,546 mg/ml (0,01M) |
Hidróxido de Sodio/Ácido Clorhídrico | Ajuste de pH a 5,0 |
Agua para Inyección, USP | cs |
Claims (10)
1. Composición farmacéutica estéril
acuosa adecuada para su administración parenteral en el tratamiento
de estados cardíacos, con un pH situado entre 3,5 y 6,5 que
comprende:
- a)
- 0,1-500 mg/ml de clorhidrato de metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato (clorhidrato de esmolol);
- b)
- Agente tampón 0,01-2M; y
- c)
- 1-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico, seleccionado de entre al menos uno de cloruro de sodio, dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, lactato de sodio, solución Ringer y solución Ringer lactada.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el pH se encuentra
entre 4,5 y 5,5.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente tampón
comprende al menos uno de entre acetato, glutamato, citrato,
tartrato, benzoato, lactato, gluconato, fosfato y glicina.
4. Composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque la composición se proporciona en un recipiente
termoesterilizado.
5. Composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un pH de
aproximadamente 5 y que comprende aproximadamente de 1 a 20 mg/ml
de clorhidrato de esmolol, agente tampón 0,01-0,5M y
de 1 a 100 mg/ml de agente de ajuste osmótico.
6. Composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un pH de
aproximadamente 5 y que comprende aproximadamente de 100 a 250
mg/ml de clorhidrato de esmolol, agente tampón
0,5-2M y de 50 a 500 mg/ml de agente de ajuste
osmótico.
7. Composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que está libre de
propilenglicol y etanol.
8. Método para preparar una composición
farmacéutica estéril acuosa adecuada para su administración
intravenosa en el tratamiento de estados cardíacos, que comprende la
formación de una composición acuosa que tiene un pH entre 3,5 y 6,5
comprendiendo de 0,1 a 500 mg/ml de clorhidrato de
metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]
fenilpropionato (clorhidrato de esmolol), agente tampón
0,01-2M y de 1 a 500 mg/ml de agente de ajuste
osmótico seleccionado de entre al menos de cloruro de sodio,
dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de
potasio, lactato de sodio, solución Ringer y solución Ringer
lactada, en un recipiente sellado y tratamiento en autoclave
durante un período de tiempo suficiente para que la composición se
convierta en estéril.
9. Método según la reivindicación 8,
caracterizado porque la composición tiene un pH entre 4,5 y
5,5.
10. Método según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizado porque el tratamiento en autoclave se lleva a
cabo a una temperatura que oscila entre 115ºC y 130ºC durante un
período de tiempo que de entre 5 y 40 minutos.
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Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6310094B1 (en) * | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Baxter International Inc. | Ready-to-use esmolol solution |
EP1417962A1 (de) | 2002-11-06 | 2004-05-12 | AOP Orphan Pharmaceuticals AG | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Esmolol |
ATE526988T1 (de) * | 2003-10-08 | 2011-10-15 | Mallinckrodt Llc | Methylphenidat-lösung und relevante verabreichungs- und herstellungsverfahren |
CN1303987C (zh) * | 2004-11-19 | 2007-03-14 | 陈庆财 | 注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法 |
US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US20080293814A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
AU2014203121B2 (en) * | 2007-05-22 | 2016-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Concentrate esmolol |
US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
PT2234614E (pt) * | 2007-12-21 | 2013-01-25 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Composição farmacológica para administração parenteral de um antagonista beta-adrenorreceptor de eficácia ultra rápida |
PT2480204E (pt) * | 2009-09-22 | 2014-01-22 | Vlife Sciences Technologies Pvt Ltd | Formulação tópica para úlceras do pé diabético |
ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
AU2012211318C1 (en) * | 2011-01-27 | 2016-08-04 | Baxter Healthcare S.A. | Methods of treating tachycardia and/or controlling heart rate while minimizing and/or controlling hypotension |
EP2667866B1 (en) | 2011-01-27 | 2015-05-20 | Baxter International Inc | Use of (s)-esmolol for controlling venous irritation associated with the treatment of a cardiac disorder |
EP2846776B1 (en) | 2012-05-10 | 2020-04-15 | AOP Orphan Pharmaceuticals AG | Parenteral esmolol formulation |
US8835505B1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Welgrace Research Group | Ready-to-use co-solvents pharmaceutical composition in modified flexible plastic container |
CN104473869A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-01 | 北京京科泰来科技有限公司 | 一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4857552A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Stable pharmaceutical composition |
CN1074763C (zh) * | 1997-11-13 | 2001-11-14 | 山东省医药工业研究所 | 艾司洛尔盐酸盐的制备方法 |
-
2001
- 2001-12-14 TW TW090131012A patent/TWI277414B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 WO PCT/US2002/000329 patent/WO2002076446A1/en active IP Right Grant
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