PL216192B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca chlorowodorek esmololu i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca chlorowodorek esmololu i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL216192B1 PL216192B1 PL357387A PL35738702A PL216192B1 PL 216192 B1 PL216192 B1 PL 216192B1 PL 357387 A PL357387 A PL 357387A PL 35738702 A PL35738702 A PL 35738702A PL 216192 B1 PL216192 B1 PL 216192B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solution
- composition according
- sodium
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 15
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 title description 12
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960001015 esmolol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 claims description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Przedmiotem wynalazku jest wodna, sterylna, gotowa do użycia kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podawania pozajelitowego przez wlew do leczenia stanów chorobowych serca zawierająca chlorowodorek esmololu, środek buforujący i środek regulujący ciśnienie osmotyczne oraz sposób jej wytwarzania.
Chlorowodorek esmololu jest beta-blokerem o krótkim okresie działania, stosowanym do leczenia lub w profilaktyce chorób serca u ssaków. Większość obecnie dostępnych beta-blokerów stanowi stabilne leki, które można podawać pacjentom cierpiącym na choroby mięśnia sercowego w ciągu stosunkowo długiego okresu czasu. Jednakże, często w stanach krytycznych pożądane jest szybkie zredukowanie pracy serca lub poprawienie jego rytmiczności w trakcie nagłego napadu kołatania serca w wiądzie rdzenia, np. w trakcie zawału mięśnia sercowego lub wkrótce po nim. Do takiego leczenia można stosować konwencjonalne środki beta-blokujące, ale ich długi czas działania może powodować niepożądane działania uboczne.
Chlorowodorek esmololu zawiera estrową grupę funkcyjną i ma typowe beta-adrenergiczne działanie blokujące. Różni się on jednak od znanych związków beta-blokujących tym, że ma krótki czas trwania in vivo, spowodowany obecnością grupy estrowej. Zatem, chlorowodorek esmololu jest korzystny w porównaniu z konwencjonalnymi beta-blokerami ze względu na swoje unikalne krótkotrwałe działanie. Stwierdzono jednak, że grupa estrowa w chlorowodorku esmololu jest nietrwała w środowisku wodnym ze względu na jej niezwykłą wrażliwość na degradację hydrolityczną.
Trwałość esmololu w wodzie jest pośrednio wynikiem szybkości hydrolizy kwasowo/zasadowej labilnej alifatycznej metylowej grupy estrowej. W przeszłości, szybkość degradacji chlorowodorku esmololu zmniejszano, stosując jako bufor octan, utrzymując wartość pH jak najbliżej 5,0 minimalizując stężenie esmololu w roztworze, i minimalizując stężenie stosowanego buforu. Preparaty znane ze stanu techniki utrzymują rozsądnie długi okres trwałości, ulegają one jednak silnej degradacji podczas ogrzewania w autoklawie. W rezultacie, preparaty znane ze stanu techniki wytwarzano aseptycznie. Patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,857,552 i 5,107,609. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,857,552 ujawniono preparat gotowy do użycia, nadający się do pakowania w fiolki, zawierający esmolol w wodnym roztworze buforowym. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,107,609 ujawniono stężony preparat nadający się do pakowania w ampułki, zawierający esmolol w wodnym roztworze buforowym, z dodatkiem glikolu propylenowego i etanolu w celu zwiększenia rozpuszczalności esmololu. Przed podaniem, ten preparat w ampułkach rozcieńcza się do odpowiedniego poziomu dawki kompatybilnym izotonicznym roztworem, takim jak roztwór zawierający dekstrozę, mleczanowy roztwór Ringera, roztwór chlorku sodu lub chlorku potasu.
Zarówno jednak w przypadku preparatu w fiolkach jak i w ampułkach możliwe jest mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu podczas rozcieńczania/operowania nim w warunkach aseptycznych. Dlatego, zwykle władze wydające przepisy preferują końcową sterylizację jako sposób na zmniejszenie obciążenia mikrobiologicznego i zapewnienie, że końcowy produkt jest bezpieczny.
Niniejszy wynalazek zapewnia trwałą, wodną, sterylną, gotową do użycia kompozycję do podawania pozajelitowego przez wlew zawierającą chlorowodorek esmololu i farmaceutycznie dopuszczalny środek buforujący oraz środek regulujący ciśnienie osmotyczne, aby nadać roztworowi toniczność. Kompozycja ta jest pakowana w szczelnie zamknięty pojemnik i poddawana końcowej sterylizacji przez ogrzewanie w autoklawie w celu zmniejszenia obciążenia mikrobiologicznego preparatu. Preparaty chlorowodorku esmololu znane ze stanu techniki nie mogą znieść ogrzewania w autoklawie. Kompozycja opracowana zgodnie z wynalazkiem jest odporna na degradację hydrolityczną i inne niepożądane reakcje chemiczne oraz ma farmaceutycznie dopuszczalny okres przechowywania.
Przedmiotem wynalazku jest wodna, sterylna, gotowa do użycia kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podawania pozajelitowego przez wlew do leczenia stanów chorobowych serca, charakteryzująca się tym, że ma wartość pH od 3,5 do 6,5 i zawiera:
(a) 0,1 - 100 mg/ml chlorowodorku 3-[4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylopropionianu metylu (chlorowodorek esmololu);
(b) 0,01 - 0,5 M środka buforującego; i (c) 1 - 100 mg/ml środka regulującego ciśnienie osmotyczne wybranego z co najmniej jednego składnika spośród chlorku sodu, dekstrozy, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku potasu, mleczanu sodowego, roztworu Ringera i mleczanowego roztworu Ringera, przy czym kompozycja jest pakowana w szczelny pojemnik.
PL 216 192 B1
Korzystnie kompozycja ma wartość pH od 4,5 do 5,5.
Korzystnie jako środek buforujący kompozycja zawiera co najmniej jeden spośród octanu, glutaminianu, cytrynianu, winianu, benzoesanu, mleczanu, glukonianu, fosforanu i glicyny.
Korzystnie kompozycja jest dostarczana w pojemniku sterylizowanym działaniem ciepła.
Korzystnie kompozycja ma wartość pH około 5 i zawiera około 1 - 20 mg/ml chlorowodorku esmololu.
Korzystnie jest zasadniczo wolna od glikolu propylenowego i etanolu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wodnej, sterylnej, gotowej do użycia kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania dożylnie przez wlew do leczenia stanów chorobowych serca, polegający na tym, że wytwarza się wodną kompozycję o wartości pH od 3,5 do 6,5 i zawierającą 0,1 - 100 mg/ml chlorowodorku 3-[4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylopropionianu metylu (chlorowodorku esmololu), 0,01 - 0,5 M środka buforującego i 1 - 100 mg/ml środka regulującego ciśnienie osmotyczne wybranego z co najmniej jednego składnika spośród chlorku sodu, dekstrozy, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku potasu, mleczanu sodowego, roztworu Ringera i mleczanowego roztworu Ringera w szczelnie zamkniętym pojemniku i pojemnik poddaje się obróbce w autoklawie w ciągu okresu czasu wystarczającego do uczynienia kompozycji sterylną.
Korzystnie kompozycja ma wartości pH od 4,5 do 5,5.
Korzystnie obróbkę w autoklawie prowadzi się w temperaturze w zakresie od 115°C do 130°C przez okres czasu w zakresie od 5 do 40 minut.
Korzystnie kompozycja jest odporna na obróbkę w autoklawie.
Korzystnie środek regulujący ciśnienie osmotyczne obejmuje co najmniej jeden spośród chlorku sodu i dekstrozy, oraz bufor obejmuje octan.
Określenie trwała stosowane w kontekście niniejszego zgłoszenia oznacza pozostawanie w stanie lub w warunkach, w których nadaje się do podawania pacjentowi. Stwierdzono, że preparaty według wynalazku są trwałe, gdy przechowuje się je w temperaturze pokojowej w ciągu co najmniej 12 miesięcy, a zwykle są trwałe w temperaturze pokojowej przez 12 do 24 miesięcy.
Określenie sterylna kompozycja stosowane w kontekście niniejszego zgłoszenia oznacza kompozycję doprowadzoną do stanu sterylnego i nie wystawioną następnie na zanieczyszczenie mikrobiologiczne, to znaczy, że pojemnik zawierający sterylną kompozycję nie został tej sterylności pozbawiony. Sterylne kompozycje wytwarzane są zwykle przez wytwórców produktów farmaceutycznych zgodnie z przepisami current Good Manufacturing Practice (cGMP) wydanymi przez U.S. Food and Drug Administration.
Produkt może mieć postać sterylnego, gotowego do użycia preparatu do wlewów. Pozwala to uniknąć przed wlewem niedogodności rozcieńczania małej objętości stężonego preparatu esmololu do podawania pozajelitowego w rozcieńczalnikach stosowanych przy wlewach, jak również wyeliminować ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego podczas aseptycznego operowania preparatem, jak również wszelkich potencjalnych błędów obliczeniowych lub błędów rozcieńczania. Takie preparaty, nie będąc przygotowywane z koncentratu, będą zasadniczo wolne od glikolu propylenowego i etanolu. Produkt może mieć także postać stężonego preparatu, który musi być rozcieńczony przed podaniem.
Wodna, sterylna, gotowa do użycia kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest odpowiednia do podawania pacjentowi pozajelitowo przez wlew. Przykładowo, kompozycję można podawać w postaci jednorazowego wstrzyknięcia dużej ilości lub wlewu dożylnego. Odpowiednie drogi podawania pozajelitowego obejmują podawanie dożylne, podskórne, śródskórne, domięśniowe, dostawowe, i dooponowe. Gotowy do użycia preparat według wynalazku korzystnie podaje się przez wlew dożylny.
Odpowiednie pojemniki według wynalazku są pojemnikami znanymi w dziedzinie. Obejmują one fiolki, strzykawki, torebki, butelki i ampułki. Pojemniki te mogą być wytworzone ze szkła lub z materiałów polimerycznych. Preparaty gotowe do użycia są zwykle pakowane w fiolki, strzykawki, torebki i butelki, podczas gdy stężone preparaty są zwykle pakowane w ampułki.
Wartość pH kompozycji bardzo znacząco wpływa na jej trwałość. Wartość pH powinna wynosić od 3,5 do 6,5, korzystnie od 4,5 do 5,5, korzystniej około 5,0. Wartość pH można nastawiać w sposób znany w dziedzinie, dodając wodorotlenek sodu lub kwas solny.
Chlorowodorek esmololu w kompozycji do natychmiastowego użycia występuje w ilości od 0,1 do 100 mg/ml. Preparaty gotowe do użycia mogą go zawierać w ilości 0,1 - 100 mg/ml, korzystnie
- 20 mg/ml, korzystniej 1 - 10 mg/ml.
PL 216 192 B1
Odpowiednie środki buforujące są znane w dziedzinie, i występują w kompozycji w stężeniu od
0,01 - 0,5 M. Preparaty gotowe do użycia zwykle zawierają środek buforujący w stężeniu 0,01 - 0,5 M, korzystnie 0,02 - 0,1 M. Środki buforujące obejmują octan, glutaminian, cytrynian, winian, benzoesan, mleczan, glukonian, fosforan i glicynę. Korzystny środek buforujący zawiera kombinację octanu sodu i lodowatego kwasu octowego.
Odpowiednie środki regulujące ciśnienie osmotyczne są znane w dziedzinie, i występują w kompozycji w ilości od 1 - 100 mg/ml. Środki regulujące ciśnienie osmotyczne obejmują chlorek sodu, dekstrozę, wodorowęglan sodu, chlorek wapnia, chlorek potasu, mleczan sodowy, roztwór Ringera i mleczanowy roztwór Ringera. Korzystne są chlorek sodu i dekstroza. Preparaty gotowe do użycia mogą zawierać 1 - 100 mg/ml środka regulującego ciśnienie osmotyczne; korzystnie 4 - 60 mg/ml chlorku sodu, korzystniej 4 - 10 mg/ml chlorku sodu; lub dekstrozę, wraz z chlorkiem sodu lub bez niego, w ilości od 25 do 60 mg/ml. Dekstroza korzystnie znajduje się w kompozycji według wynalazku w ilości nie większej niż 5% (wagowo/wagowych) w kombinacji z chlorkiem sodu.
Kompozycje według wynalazku można sporządzać w postaci dawek do podawania pozajelitowego o małej objętości (SVP) i w postaci dawek do podawania pozajelitowego o dużej objętości (LVP). Postacie dawkowania można przechowywać w dowolnym odpowiednim pojemniku. Odpowiednie pojemniki obejmują, np., fiolki szklane lub polimeryczne, ampułki, strzykawki lub torebki, o pojemności od 1 ml do 500 ml. Roztwory SVP gotowe do użycia znajdują się zwykle w ampułkach i fiolkach o pojemności 1 - 100 ml. Ponadto, jako pojemniki dla gotowych do użycia SVP można stosować strzykawki, sprzedawane jako ampułko-strzykawki . Postacie LVP mogą być umieszczone w torebkach lub butelkach.
Pojemniki z materiałów polimerycznych są korzystnie elastyczne i mogą zawierać polichlorek winylu (PVC) lub być wolne od niego. Korzystne są pojemniki wolne od PVC, takie jak ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,849,843 i 5,998,019. Pojemniki z materiałów polimerycznych mogą być ponadto wyposażone w barierę dla wilgoci jako drugi układ opakowania, aby zapobiegać stratom wody podczas przechowywania i dodatkowo zapewnić trwałość preparatu. Korzystną barierą wilgoci jest aluminiowa torebka owijająca.
Sposoby napełniania pojemników kompozycjami według wynalazku, i ich następna obróbka są znane w dziedzinie. Sposoby te stosuje się do wytwarzania sterylnych farmaceutycznych produktów leczniczych często wymaganych dla ochrony zdrowia. W takich sposobach obróbki korzystnie stosuje się proces sterylizacji, aby zniszczyć lub wyeliminować wszelkie drobnoustroje mogące znajdować się w preparatach esmololu po ich wytworzeniu. Na przykład, można stosować końcową sterylizację, aby zniszczyć wszystkie żywe drobnoustroje w gotowym, szczelnym opakowaniu zawierającym preparat esmololu. Do wykonania końcowej sterylizacji działaniem ciepła produktów leczniczych w ich gotowym opakowaniu zwykle stosuje się autoklaw.
Typowe cykle obróbki w autoklawie w przemyśle farmaceutycznym dla osiągnięcia końcowej sterylizacji gotowego produktu prowadzi się w temperaturze 121°C w ciągu 15 minut. Kompozycję chlorowodorku esmololu według wynalazku można poddawać obróbce w autoklawie w temperaturze od 115 do 130°C w ciągu od 5 do 40 minut z dającą się zaakceptować trwałością. Obróbkę w autoklawie korzystnie prowadzi się w temperaturze od 119°C do 122°C, w ciągu od 10 do 36 minut.
Alternatywnie, sterylne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można sporządzać stosując techniki wytwarzania w warunkach aseptycznych. Aseptyczne napełnianie pojemników produktem zwykle stosuje się do wytwarzania produktów leczniczych, które nie wytrzymują sterylizacji pod wpływem ciepła, ale w których wszystkie składniki są sterylne. Sterylność utrzymuje się poprzez zastosowanie sterylnych materiałów i kontrolowanego środowiska pracy. Wszystkie pojemniki i urządzenia przed napełnieniem są sterylizowane, korzystnie przez sterylizację działaniem ciepła. Pojemnik (np. fiolka, ampułka, torebka, butelka, lub strzykawka) napełnia się następnie w warunkach aseptycznych.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Niżej opisano wytwarzanie gotowych do użycia torebek do wlewów według wynalazku zawierających roztwór 10 mg/ml esmolol HCl.
PL 216 192 B1
Stężenie każdego ze składników kompozycji było następujące:
| Składnik | Ilość/ml roztworu |
| Esmolol HCl | 11 mo/ml |
| Chlorek sodu (środek regulujący ciśnienie osmotyczne) | 5,9 mg/ml |
| Trihydrat octanu sodu (bufor) | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| Lodowaty kwas octowy (bufor) | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| Wodorotlenek sodu/kwas solny | Nastawiono wartość pH 5,0 |
| Woda do iniekcji, USP | gs |
Wyposażenie i naczynia szklane do mieszania, filtrowania, i napełniania odpowiednio myto i sterylizowano termicznie. Zestaw filtrujący, rurek napełniających, i inne części i wyposażenie wysterylizowano.
Osiemdziesiąt procent (80%) końcowej objętości zimnej Wody do Iniekcji gromadzono w kalibrowanym zbiorniku do mieszania. Do zbiornika dodano chlorek sodu i mieszano roztwór aż do rozpuszczenia chlorku sodu. Następnie do zbiornika dodano lodowaty kwas octowy i octan sodu. Roztwór ten mieszano dalej aż do rozpuszczenia wszystkich zaróbek. Zbiornik dopełniano do 90% końcowej objętości Wodą do Iniekcji i zawartość mieszano. Około 2 litry tego roztworu (roztwór buforowy) pobrano do użycia podczas sporządzania zawiesiny w roztworze. Odważono chlorowodorek esmololu i dodano do 2 litrów roztworu buforowego, aby utworzyć zawiesinę w roztworze. Zawiesinę tę dodano następnie do zbiornika do mieszania i roztwór mieszano. Następnie nastawiono wartość pH tego roztworu na 5,0 za pomocą 1 N roztworu wodorotlenku sodu lub kwasu solnego. Roztwór doprowadzono do końcowej objętości, dodając Wodę do Iniekcji i mieszano.
Roztworem napełniano następnie elastyczne torebki (wykonane z materiału innego niż PVC) o pojemności 250 ml (elastyczne pojemniki IntraVia™ z tworzywa sztucznego) (PL 2408-3 wielowarstwowa folia z tworzywa sztucznego nie zawierająca PVC), z jedną standardową rurową przeponą ® z PL 146® PVC, jedną PL 2409-3 współwytłaczaną wielowarstwową rurką do podawania z tworzywa sztucznego, jednym zamknięciem z błękitną końcówką z PL 141 PVC (zabezpieczenie portu podawania), dostępne z firmy Baxter Healthcare Corporation.) Torebki te zamykano szczelnie w zewnętrznych torebkach z folii aluminiowej. Produkty załadowywano następnie do autoklawowego urządzenia sterylizującego i sterylizowano w ciągu 36 minut w temperaturze 121°C.
Wysterylizowane produkty poddawano kontroli i próbom uwalniania. Wybierano produkty w postaci torebek wytworzonych jak opisano wyżej i poddawano próbom trwałości. W każdej próbie trwałości prowadzonej w określonym czasie, jedną torebkę każdego roztworu badano pod kątem pH, mocy działania, osmolalności, wyglądu fizycznego i obecności ciał stałych. Stężenie leku określano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Wyniki podsumowano następująco:
| I. Trwałość torebek przechowywanych w różnej temperaturze i w ciągu różnego okresu czasu | ||||||
| Czas próby | Moc (mg/ml) | pH | Osmolalność (mosm/kg) | Badanie wizualne | Osady | |
| Cząstki > 10 μιτι | Cząstki > 25 μm | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 25°C/35% RH* | ||||||
| początkowo | 10,9 | 4,9 | 304 | przechodzi** | 0 | 0 |
| po 3 miesiącach | 10,7 | 4,9 | 303 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 6 miesiącach | 10,6 | 4,9 | 302 | przechodzi | 0 | 0 |
PL 216 192 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 30°C/35% RH* | ||||||
| początkowo | 10,9 | 4,9 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 3 miesiącach | 10,6 | 4,9 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 6 miesiącach | 10,4 | 4,8 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| 40°C/15% RH* | ||||||
| początkowo | 10,9 | 4,9 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 1 miesiącu | 10,7 | 4,9 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 2 miesiącach | 10,5 | 4,9 | 304 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 3 miesiącach | 10,4 | 4,9 | 306 | przechodzi | 0 | 0 |
| po 6 miesiącach | 9,9 | 4,8 | 308 | przechodzi | 0 | 0 |
*temperatura przechowywania i warunki wilgotności.
RH = wilgotność względna.
**przechodzi: klarowny bezbarwny roztwór.
P r z y k ł a d 2.
Postępowano jak w przykładzie 1, stosując preparat o następującym składzie:
| Składnik | Ilość/ml roztworu |
| esmolol HCl | 11 mg/ml |
| dekstroza | 50 mg/ml |
| trihydrat octanu sodu | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| lodowaty kwas octowy | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| wodorotlenek sodu/kwas solny | nastawiono wartość pH 5,0 |
| woda do iniekcji, USP | Qs |
P r z y k ł a d 3.
Postępowano jak w przykładzie 1, stosując preparat o następującym składzie:
| Składnik | Ilość/ml roztworu |
| esmolol HCl | 11 mg/ml |
| dekstroza | 25 mg/ml |
| chlorek sodu | 2,95 mg/ml |
| trihydrat octanu sodu | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| lodowaty kwas octowy | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| wodorotlenek sodu/kwas solny | nastawiono wartość pH 5,0 |
| woda do iniekcji, USP | Qs |
PL 216 192 B1
Claims (11)
1. Wodna, sterylna, gotowa do użycia kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podawania pozajelitowego przez wlew do leczenia stanów chorobowych serca, znamienna tym, że ma wartość pH od 3,5 do 6,5 i zawiera:
(a) 0,1 - 100 mg/ml chlorowodorku 3-[4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylopropionianu metylu (chlorowodorek esmololu);
(b) 0,01 - 0,5 M środka buforującego; i (c) 1 - 100 mg/ml środka regulującego ciśnienie osmotyczne wybranego z co najmniej jednego składnika spośród chlorku sodu, dekstrozy, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku potasu, mleczanu sodowego, roztworu Ringera i mleczanowego roztworu Ringera, przy czym kompozycja jest pakowana w szczelny pojemnik.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma wartość pH od 4,5 do 5,5.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że jako środek buforujący zawiera co najmniej jeden spośród octanu, glutaminianu, cytrynianu, winianu, benzoesanu, mleczanu, glukonianu, fosforanu i glicyny.
4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1 - 3, znamienna tym, że jest dostarczana w pojemniku sterylizowanym działaniem ciepła.
5. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1 - 4, znamienna tym, że ma wartość pH około 5 i zawiera około 1 - 20 mg/ml chlorowodorku esmololu.
6. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1 - 5, znamienna tym, że jest zasadniczo wolna od glikolu propylenowego i etanolu.
7. Sposób wytwarzania wodnej, sterylnej, gotowej do użycia kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania dożylnie przez wlew do leczenia stanów chorobowych serca, znamienny tym, że wytwarza się wodną kompozycję o wartości pH od 3,5 do 6,5 i zawierającą 0,1 - 100 mg/ml chlorowodorku 3-[4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenyIopropionianu metylu (chlorowodorku esmololu), 0,01 - 0,5 M środka buforującego i 1 - 100 mg/ml środka regulującego ciśnienie osmotyczne wybranego z co najmniej jednego składnika spośród chlorku sodu, dekstrozy, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku potasu, mleczanu sodowego, roztworu Ringera i mleczanowego roztworu Ringera w szczelnie zamkniętym pojemniku i pojemnik poddaje się obróbce w autoklawie w ciągu okresu czasu wystarczającego do uczynienia kompozycji sterylną.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że kompozycja ma wartości pH od 4,5 do 5,5.
9. Sposób według zastrz. 7, albo 8, znamienny tym, że obróbkę w autoklawie prowadzi się w temperaturze w zakresie od 115°C do 130°C przez okres czasu w zakresie od 5 do 40 minut.
10. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 - 6, znamienna tym, że jest odporna na obróbkę w autoklawie.
11. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 - 6 albo 10, znamienna tym, że środek regulujący ciśnienie osmotyczne obejmuje co najmniej jeden spośród chlorku sodu i dekstrozy, oraz bufor obejmuje octan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/759,547 US6310094B1 (en) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Ready-to-use esmolol solution |
| US10/016,260 US6528540B2 (en) | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Esmolol formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357387A1 PL357387A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL216192B1 true PL216192B1 (pl) | 2014-03-31 |
Family
ID=26688377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357387A PL216192B1 (pl) | 2001-01-12 | 2002-01-02 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca chlorowodorek esmololu i sposób jej wytwarzania |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1368019B2 (pl) |
| JP (1) | JP2004519506A (pl) |
| CN (1) | CN1298320C (pl) |
| AT (1) | ATE341319T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002309475B2 (pl) |
| BR (1) | BR0203517A (pl) |
| CA (1) | CA2410446C (pl) |
| CZ (1) | CZ304290B6 (pl) |
| DE (1) | DE60215129T3 (pl) |
| DK (1) | DK1368019T4 (pl) |
| ES (1) | ES2272720T5 (pl) |
| HU (1) | HUP0204520A3 (pl) |
| IL (1) | IL151359A (pl) |
| MX (1) | MXPA03006229A (pl) |
| PL (1) | PL216192B1 (pl) |
| RU (1) | RU2286774C2 (pl) |
| SI (1) | SI1368019T2 (pl) |
| SK (1) | SK288113B6 (pl) |
| TR (1) | TR200202557T1 (pl) |
| TW (1) | TWI277414B (pl) |
| WO (1) | WO2002076446A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310094B1 (en) * | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Baxter International Inc. | Ready-to-use esmolol solution |
| EP1417962A1 (de) | 2002-11-06 | 2004-05-12 | AOP Orphan Pharmaceuticals AG | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Esmolol |
| JP4959335B2 (ja) * | 2003-10-08 | 2012-06-20 | マリンクロッド エルエルシー | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 |
| CN1303987C (zh) * | 2004-11-19 | 2007-03-14 | 陈庆财 | 注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法 |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| AU2014203121B2 (en) * | 2007-05-22 | 2016-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Concentrate esmolol |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| DK2234614T3 (da) * | 2007-12-21 | 2013-02-11 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Farmaceutisk sammensætning til parenteral administration af et ultrakort virkende beta-receptorblokerende middel |
| PT2480204E (pt) * | 2009-09-22 | 2014-01-22 | Vlife Sciences Technologies Pvt Ltd | Formulação tópica para úlceras do pé diabético |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| US8686036B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-04-01 | Baxter International Inc. | Methods of controlling heart rate while minimizing and/or controlling hypotension |
| WO2012103305A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Baxter International Inc. | Use of (s) - esmolol for controlling venous irritation associated with the treatment of a cardiac disorder |
| UA115333C2 (uk) | 2012-05-10 | 2017-10-25 | ЕйОуПі ОРФАН ФАРМАСЬЮТІКАЛС АГ | Склад есмололу для парентерального введення |
| US8835505B1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Welgrace Research Group | Ready-to-use co-solvents pharmaceutical composition in modified flexible plastic container |
| CN104473869A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-01 | 北京京科泰来科技有限公司 | 一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857552A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Stable pharmaceutical composition |
| CN1074763C (zh) * | 1997-11-13 | 2001-11-14 | 山东省医药工业研究所 | 艾司洛尔盐酸盐的制备方法 |
-
2001
- 2001-12-14 TW TW090131012A patent/TWI277414B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 AU AU2002309475A patent/AU2002309475B2/en not_active Expired
- 2002-01-02 ES ES02736473T patent/ES2272720T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 JP JP2002574961A patent/JP2004519506A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-02 IL IL151359A patent/IL151359A/en active IP Right Grant
- 2002-01-02 WO PCT/US2002/000329 patent/WO2002076446A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-02 AT AT02736473T patent/ATE341319T1/de active
- 2002-01-02 CN CNB028000676A patent/CN1298320C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 DE DE60215129T patent/DE60215129T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 PL PL357387A patent/PL216192B1/pl unknown
- 2002-01-02 CA CA002410446A patent/CA2410446C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 EP EP02736473A patent/EP1368019B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 MX MXPA03006229A patent/MXPA03006229A/es active IP Right Grant
- 2002-01-02 RU RU2002132189/15A patent/RU2286774C2/ru active
- 2002-01-02 HU HU0204520A patent/HUP0204520A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-01-02 CZ CZ2002-3825A patent/CZ304290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 BR BR0203517-0A patent/BR0203517A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-02 SK SK1278-2002A patent/SK288113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 TR TR2002/02557T patent/TR200202557T1/xx unknown
- 2002-01-02 SI SI200230444T patent/SI1368019T2/sl unknown
- 2002-01-02 DK DK02736473.6T patent/DK1368019T4/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5778384B2 (ja) | エスモロール処方物 | |
| PL216192B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca chlorowodorek esmololu i sposób jej wytwarzania | |
| US20150005376A1 (en) | Concentrate esmolol | |
| AU2008256949B2 (en) | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol | |
| AU2014203121B2 (en) | Concentrate esmolol |