CN1074763C - 艾司洛尔盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种艾司洛尔盐酸盐的制备方法,将3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯、异丙胺、甲醇按一定比例混合,加热回流反应,蒸去甲醇及过量异丙胺,制得游离胺,加入醋酸乙酯加热,通氯化氢气体pH值为3止,冷却过滤得粗品,加入醋酸乙酯精制。本发明所用溶剂单一,毒性小,安全度高,成本低,收率高,易实现工业化生产。
Description
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞剂艾司洛尔盐酸盐(化学名:3-[4-[2-羧基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯盐酸盐)的制备方法。
艾司洛尔盐酸盐是一种临床用于治疗心血管疾病的有效药物,起效快,疗效确切,英国药物化学杂志(J,Med,Chem,1982,25,1406-1412)报道了艾司洛尔游离胺成盐及精制方法,主要是采用甲醇-乙醚混合溶剂,该方法所用溶剂毒性大,易燃易爆,溶剂不易回收套用,成本高,不易实现工业化生产。
本发明的目的是针对上述问题,提供一种采用的溶剂毒性小,安全系数大,收率高容易实现工业化生产的艾司洛尔盐酸盐的制备方法。
本发明是这样实现的,将3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯、异丙胺、甲醇按1克∶2-2.5毫升∶2-2.5毫升的比例混合,加热回流反应4小时,蒸去甲醇及过量异丙胺,制得油状的游离胺,将油状游离胺按1克∶5-6毫升的比例加入醋酸乙酯,加热至40-50℃,通入干燥的氯化氢气体,直到PH值为3止,冷却过滤得艾司洛尔盐酸盐粗品;将粗品加入6-8倍重量的醋酸乙酯加热至45-50℃全溶后,加入2%活性炭,回流脱色15分钟,热滤;降温至0-5℃析出结晶,用少量冷醋酸乙酯洗涤,在50℃±5℃条件下烘干,得白色艾司洛尔盐酸盐。
本发明艾司洛尔盐酸盐的制备方法,所用溶剂单一,为醋酸乙酯,溶剂毒性小,安全度高,易回收,成本低,操作简单,容易实现工业化生产。且收率较文献报道提高近64%。
本发明实施例:
实例1:
3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯50g(0.21Mol)与异丙胺100ml(1.1Mol),甲醇100ml混合,加热回流反应4小时,蒸去甲醇及过量异丙胺,得油状物游离胺,加入醋酸乙酯250ml,于40-50℃通入干燥的HCL气,直至PH3,冷却过滤得粗品57.4g。
重结晶:将上述粗品用460ml醋酸乙酯加热至45-50℃全溶后,加1-2克活性炭回流脱色15分钟热滤,0-5℃析晶,用少量冷醋酸乙酯洗涤,50℃下烘干得白色艾司洛尔盐酸盐精品51.7g收率73.6%(文献47%)mp 85-88℃(文献85-86℃)产品经元素分析、紫外、红外,核磁共振,质谱分析表明与结构相符。
实例2:
3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯118g(0.5Mol)与异丙胺236ml(2.7Mol),甲醇250ml混合,加热回流反应4小时,反应毕减压蒸去甲醇及过量的异丙胺,得油状物,加入醋酸乙酯600ml,使之完全溶解,于40-50℃通入干燥的HCL气至溶液PH3,冷却过滤得盐酸盐粗品130g。
重结晶:将上述粗品用1.04L醋酸乙酯加热溶解,具体操作同实例1,得精品117g,收率70.6%,m85-88℃。
Claims (1)
1、一种艾司洛尔盐酸盐的制备方法,将3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯、异丙胺、甲醇按1克∶2-2.5毫升∶2-2.5毫升的比例混合,加热回流反应4小时,蒸去甲醇及过量异丙胺,制得油状的游离胺,其特征在于制得的油状游离胺,按1克∶5-6毫升的比例加入醋酸乙酯,加热至40-50℃,通入干燥的氯化氢气体,直到PH值为3止,冷却过滤得艾司洛尔盐酸盐粗品;将粗品加入6-8倍重量的醋酸乙酯加热至45-50℃全溶后,加入2%活性炭,回流脱色15分钟,热滤;降温至0-5℃,析出结晶,用少量冷醋酸乙酯洗涤在50℃±5℃条件下烘干,得白色艾司洛尔盐酸盐。
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《中国医药工业杂志》VOL26 NO5 1995.1.1 虞鑫红等人,受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成 * |
《中国药物化学杂志》VOL3 NO3 1993.12.1 蒋荣海,陈晓琳,超短效受体阻断剂艾司洛尔的合成研究 * |
《中国药物化学杂志》VOL3 NO3 1993.12.1 蒋荣海,陈晓琳,超短效受体阻断剂艾司洛尔的合成研究;《中国药物化学杂志》VOL5 NO2 1995.6.1 虞鑫红,刘丽等人,超短效肾上腺素受体阻滞剂艾司洛尔的新法合成;《中国医药工业杂志》VOL26 NO5 1995.1.1 虞鑫红等人,受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成 * |
《中国药物化学杂志》VOL5 NO2 1995.6.1 虞鑫红,刘丽等人,超短效肾上腺素受体阻滞剂艾司洛尔的新法合成 * |
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