SK12782002A3 - Formulácia esmololu - Google Patents
Formulácia esmololu Download PDFInfo
- Publication number
- SK12782002A3 SK12782002A3 SK1278-2002A SK12782002A SK12782002A3 SK 12782002 A3 SK12782002 A3 SK 12782002A3 SK 12782002 A SK12782002 A SK 12782002A SK 12782002 A3 SK12782002 A3 SK 12782002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- osmotic pressure
- hydrochloride
- buffer
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 28
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 title description 13
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960001015 esmolol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012904 visual particle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Formulácia esmololu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej hydrochlorid esmololu a spôsobu jej výroby.
Doterajší stav techniky
Hydrochlorid esmololu je krátkodobo pôsobiaci betablokátor používaný pri liečbe alebo prevencii srdcových porúch cicavcov. Najbežnejšie dostupné beta-blokátory sú stabilné liečivá, ktoré sa môžu podávať kardiakom pomerne dlhý čas. Avšak často je potrebné v kritickom prostredí ošetrovania rýchlo znížiť činnosť srdca alebo zlepšiť rytmickosť počas srdcovej krízy, napríklad počas alebo krátko po infarkte myokardu. Na takú liečbu sa môžu použiť bežné beta-blokátory, ale ich dlhý čas pôsobenia môže spôsobovať nežiaduce vedľajšie účinky.
Hydrochlorid esmololu obsahuje esterovú funkčnú skupinu a má typické beta-adrenergické blokujúce účinky. Odlišuje sa však od bežnej beta-blokujúcej zlúčeniny tým, že hydrochlorid esmololu má krátku dobu trvania in vivo v dôsledku prítomnosti esterovej skupiny. Teda hydrochlorid esmololu je výhodný v porovnaní s bežnými beta-blokátormi kvôli jeho jedinečnej krátkodobo pôsobiacej účinnosti. Zistilo sa však, že esterová skupina v hydrochloride esmololu je nestála vo vodnom prostredí v dôsledku jej mimoriadnej náchylnosti k hydrolytickému rozkladu.
Stabilita esmololu vo vode je sprostredkovaná rýchlosťou kyslej alebo zásaditej hydrolýzy nestálej alifatickej metylesterovej skupiny. V minulosti sa rýchlosť rozkladu hydrochloridu esmololu znižovala použitím acetátu ako tlmivého roztoku za udržiavania pH podľa možností blízko hodnoty 5,0, minimalizovaním koncentrácie esmololu v roztoku a minimalizovaním koncentrácie použitého tlmivého roztoku. Formulácie z doterajšieho stavu techniky si zachovávajú mierne dlhú upotrebiteľnosť pri skladovaní, avšak podliehajú závažnej degradácii pri autoklávovaní. Následkom toho sa formulácie z doterajšieho stavu techniky pripravujú aseptický, viď US patent č. 4,857,552 a 5,107,609. US patent č. 4,857,552 zverejňuje formuláciu hotovú na upotrebenie, vhodnú na balenie do liekoviek obsahujúcich esmolol vo vodnom tlmivom roztoku. US patent č. 5,107,609 zverejňuje koncentrovanú formuláciu vhodnú na balenie do ampuliek, obsahujúcu esmolol vo vodnom tlmivom roztoku s pridaným propylénglykolom a etanolom na zvýšenie rozpustnosti esmololu. Pred podávaním sa táto formulácia v ampulke zriedi na vhodnú dávkovaciu hladinu znášanlivým izotonickým roztokom, ako je napríklad roztok obsahujúci dextrózu, laktátový Ringerov roztok, chlorid sodný alebo chlorid draselný.
V liekovkách aj v ampulkách je však počas zrieďovania alebo aseptického spracovania možná mikrobiologická kontaminácia produktu. Preto odborníci v tomto odbore poväčšine uprednostňujú záverečnú sterilizáciu ako spôsob zníženia mikrobiologickej záťaže a zaistenia spoľahlivosti konečného produktu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície vhodnej na parenterálne podávanie pri liečbe srdcových stavov, obsahujúcej hydrochlorid metyl—3—[4 — (2-hydroxy-3-izopropylamino) propoxy]fenylpropionátu (hydrochlorid esmololu), tlmivú prísadu (pufer) a činidlo regulujúce osmotický tlak a ďalej sa týka spôsobu jej výroby v nádobe.
Predložený vynález poskytuje stabilnú parenterálnu kompozíciu obsahujúcu hydrochlorid esmololu a farmaceutický prijateľnú tlmivú prísadu a činidlo regulujúce osmotický tlak na nastavenie napätia roztoku. Kompozícia je uzavretá v utesnenej nádobke a podrobená záverečnej sterilizácii autoklávovaním kvôli zníženiu mikrobiologickej záťaže formulácie. Formulácie hydrochloridu esmololu z doterajšieho stavu techniky nemôžu vydržať autoklávovanie. Kompozícia podlá predloženého vynálezu je stála voči hydrolytickému rozkladu a iným nepriaznivým chemickým reakciám a má farmaceutický prijatelnú upotrebitelnosť pri skladovaní.
Výraz „stála, použitý v kontexte tejto prihlášky, označuje zotrvávanie vo forme alebo v stave vhodnom na podávanie pacientovi. Zistilo sa, že formulácie podlá predloženého vynálezu sú stále, keď sa udržiavajú pri teplote miestnosti najmenej 12 mesiacov a všeobecne sú stále pri teplote miestnosti 12 až 24 mesiacov. ;
Výraz „sterilná kompozícia, použitý v kontexte tejto prihlášky, označuje kompozíciu, ktorá sa priviedla do stavu sterility a nebola neskôr vystavená mikrobiologickej kontaminácii, t.j. nádoba, v ktorej sa uchováva sterilná kompozícia, nebola ohrozená. Sterilné kompozície všeobecne pripravujú farmaceutickí výrobcovia podľa obvyklých predpisov „Good Manufacturing Practice U.S. Food and Drug
Administration (dobrá výrobná prax Amerického vládneho úradu pre potraviny a liečivá).
Produkt môže mať formu sterilnej formulácie hotovej na upotrebenie pri infúzii. To zabraňuje nevýhodám zried’ovania malého objemu koncentrovanej parenterálnej formulácie esmololu infúznymi riedidlami pred infúziou a taktiež to eliminuje riziko mikrobiologickej kontaminácie počas aseptického spracovania a akejkolvek možnej nepresnosti pri výpočtoch alebo zrieďovaní. Také formulácie, ktoré sa nepripravujú z koncentrátu, v podstate neobsahujú propylénglykol a etanol. Produkt môže mať taktiež formu koncentrovanej formulácie, ktorá sa musí pred podávaním zriediť.
Vodná sterilná farmaceutická kompozícia pódia predloženého vynálezu je vhodná na parenterálne podávanie pacientovi. Kompozícia sa môže podávať napríklad vo forme bolusovej injekcie alebo intravenóznej infúzie. Vhodné spôsoby parenterálneho podávania zahŕňajú intravenózne, subkutánne, intradermálne, intramuskulárne, intraartikulárne a intratekálne podávanie. Formulácia hotová na upotrebenie podľa vynálezu sa prednostne podáva intravenóznou infúziou.
Nádobky vhodné pódia predloženého vynálezu sú známe v tomto odbore. Zahŕňajú liekovky, injekčné striekačky, vrecúška, fľaštičky a ampulky. Nádobky môžu byť vyrobené zo skla alebo polymérnych materiálov. Formulácie hotové na upotrebenie sú zvyčajne balené v liekovkách, injekčných striekačkách, vrecúškach a fľaštičkách, zatiaľ čo koncentrované formulácie sú zvyčajne balené v ampulkách.
pH kompozície veľmi ovplyvňuje jej stabilitu. pH by malo byť medzi 3,5 a 6,5, prednostne medzi 4,5 a 5,5, viac prednostne približne 5,0. pH sa môže nastavovať tak, ako je známe v odbore, pridaním hydroxidu sodného alebo kyseliny chlorovodíkovej.
Hydrochlorid esmololu je prítomný v hotovej kompozícii v množstve v rozpätí 0,1 až 500 mg/ml. Formulácie hotové na upotrebenie môžu obsahovať 0,1 až 100 mg/ml, prednostne 1 až 20 mg/ml, viac prednostne 1 až 10 mg/ml. Koncentrované formulácie môžu obsahovať 100 až 500 mg/ml, prednostne 100 až 250 mg/ml.
Vhodné tlmivé prísady (pufre) sú v odbore známe a sú prítomné v kompozícii v koncentrácii v rozpätí 0,01 až 2 M. Formulácie hotové na upotrebenie zvyčajne obsahujú tlmivú prísadu v koncentrácii 0,01 až 0,5 M, prednostne 0,02 až 0,1 M. Koncentrované formulácie zvyčajne obsahujú tlmivú prísadu v koncentrácii 0,5 až 2 M. Tlmivé prísady zahŕňajú acetáty, glutamáty, citráty, tartaráty, benzoáty, laktáty, glukonáty, fosfáty a glycín. Prednostná tlmivá prísada obsahuje kombináciu acetátu sodného a ladovej kyseliny octovej.
Vhodné činidlá regulujúce osmotický tlak tlaku sú v odbore známe a sú prítomné v kompozícii v množstve v rozpätí 1 až 500 mg/ml. Činidlá regulujúce osmotický tlak zahŕňajú chlorid sodný, dextrózu, hydrogénuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátový Ringerov roztok. Prednostný je chlorid sodný a dextróza. Formulácie hotové na upotrebenie môžu obsahovať 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak, prednostne 4 až 60 mg/ml chloridu sodného, viac prednostne 4 až 10 mg/ml chloridu sodného; alebo dextrózu s chloridom sodným alebo bez neho v množstve v rozpätí 25 až 60 mg/ml. Dextróza je prednostne prítomná v kompozícii podľa predloženého vynálezu v množstve nie väčšom ako 5 % hmotn. v kombinácii s chloridom sodným. Koncentrované formulácie môžu obsahovať 50 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.
Kompozície podlá predloženého vynálezu sa môžu pripravovať v maloobjemových parenterálnych a veľkoobjemových β
parenterálnych dávkovacích formách. Dávkovacie formy sa môžu uchovávať v akejkoľvek vhodnej nádobe. Vhodné nádoby zahŕňajú napríklad sklené alebo plastové liekovky, ampulky, injekčné striekačky alebo vrecúška s objemom v rozpätí 1 ml až 500 ml. Maloobjemové parenterálne roztoky hotové na upotrebenie sa zvyčajne plnia do ampuliek a liekoviek s objemom 1 až 100 ml. Okrem toho sa ako nádobky na maoloobjemové parenterálne dávkovacie formy hotové na upotrebenie môžu použiť injekčné striekačky, ktoré sa predávajú ako „vopred naplnené injekčné striekačky. Veľkoobjemové parenterálne dávkovacie formy môžu byť vo vrecúškach alebo vo fľaštičkách.
Plastové nádobky sú prednostne flexibilné a môžu obsahovať polyvinylchlorid (PVC) alebo ho nemusia obsahovať. Prednostné nádobky neobsahujú PVC, ako napríklad nádobky zverejnené v US patentoch č. 5,849,843 a 5,998,019. Plastové nádobky môžu ďalej obsahovať bariéru proti vlhkosti ako sekundárny obalový systém na zabránenie strate vody počas skladovania a ďalšie zaistenie stability formulácie. Prednostnou bariérou proti vlhkosti je vrchné hliníkové vrecko.
Postupy plnenia kompozícií podľa predloženého vynálezu do nádobiek a ich ďalšie spracovanie je v odbore známe. Tieto postupy sa používajú na výrobu sterilných farmaceutických liečivých produktov často požadovaných v starostlivosti o zdravie. Také spracovateľské metódy prednostne využívajú sterilizačný proces na zničenie alebo potlačenie akýchkoľvek mikroorganizmov, ktoré môžu byť prítomné vo formuláciách esmololu po príprave. Môže sa použiť napríklad záverečná sterilizácia na zničenie všetkých živých mikroorganizmov vo finálnom, utesnenom balení obsahujúcom formuláciu esmololu.
Na uskutočnenie záverečnej tepelnej sterilizácie liečiv v ich finálnom balení sa zvyčajne používa autokláv.
Typické cykly autoklávovania vo farmaceutickom priemysle na dosiahnutie záverečnej sterilizácie konečného produktu sa uskutočňujú 15 minút pri 121 °C. Kompozícia hydrochloridu esmololu podľa predloženého vynálezu sa môže s prijateľnou stabilitou autoklávovať pri teplote v rozpätí 115 až 130 °C v časovom úseku 5 až 40 minút. Autoklávovanie sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozpätí 119 °C až 122 °C v časovom úseku 10 až 36 minút.
Sterilné farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu alternatívne pripravovať použitím aseptických spracovateľských metód. Aseptické plnenie sa obyčajne používa na prípravu liečivých produktov, ktoré neznášajú tepelnú sterilizáciu, ale v ktorých sú všetky zložky sterilné. Sterilita sa udržiava použitím sterilných materiálov a kontrolovaného pracovného prostredia. Všetky nádoby a zariadenia sa pred plnením sterilizujú, prednostne tepelnou sterilizáciou. Nádoby (napríklad liekovky, ampulky, vrecúška, fľaštičky alebo injekčné striekačky) sa potom plnia za aseptických podmienok.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález, avšak nemali by sa samozrejme žiadnym spôsobom chápať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu i
Príklad 1
Nasledovný príklad opisuje prípravu infúznych vrecúšok podľa predloženého vynálezu, hotových na upotrebenie, obsahujúcich 10 mg/ml roztoku hydrochloridu esmololu. Koncentrácia každej zložky kompozície je nasledovná:
| Zložka | Množstvo/ml roztoku |
| Esmolol HCI | 11 mg/ml |
| Chlorid sodný (činidlo regulujúce osmotický tlak) | 5,9 mg/ml |
| Trihydrát acetátu sodného (tlmivá prísada) | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| Ľadová kyselina octová (tlmivá prísada) | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková | nastavenie pH na 5,0 |
| Voda na injekcie, USP | q.s. |
Zariadenie a sklené pomôcky na miešanie, filtráciu a plnenie sa náležité vymyjú a zbavia pyrogénov. Filtračné zariadenie, zariadenie na plnenie a ostatné časti a zariadenia sa sterilizujú.
% výsledného objemu chladnej vody na injekcie sa vleje do kalibrovanej miešacej nádoby. Do nádoby sa pridá chlorid sodný a roztok sa mieša, kým sa chlorid sodný nerozpusti. Potom sa do nádoby pridá ľadová kyselina octová a acetát sodný. Roztok sa mieša ďalej, kým sa všetky excipienty nerozpustia. Nádoba sa nastaví na 90 % výsledného objemu vodou na injekcie a miešanie pokračuje. Približne 2 litre tohto roztoku (tlmivého roztoku) sa odoberú na použitie pri príprave suspenzie. Odváži sa hydrochlorid esmololu a pridá k 2 litrom tlmivého roztoku na vytvorenie suspenzie. Táto suspenzia sa potom vloží do miešacej nádoby a mieša sa. Roztok sa potom nastaví na pH 5,0 pomocou IN hydroxidu sodného alebo kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa nastaví na výsledný objem vodou na injekcie a mieša sa.
Roztok sa potom plní do 250 ml flexibilných vrecúšok, ktoré nepozostávajú z PVC (flexibilná plastová nádoba Intra
Via™ (PL 2408-3 viacvrstvový plastový film bez PVC) s jednou štandardnou PVC membránovou rúrkou PL 140® , s jednou viacvrstvovou plastovou extrudovanou rúrkou s otvorom na podávanie PL 2409-3, s jedným uzáverom z PVC s modrou špičkou PL 141 (chránič otvoru na podávanie), dostupných od firmy Baxter Healthcare Corporation). Tieto vrecúška sa uzavrú vrchným vrecúškom z hliníkovej fólie. Produkty sa potom vložia do autoklávového sterilizátora a 36 minút sterilizujú pri 121 °C.
Sterilizované produkty sa podrobia kontrole a testom uvoľňovania. Vyberie sa vrecúško s produktom pripraveným vyššie a privedie do testu stability. V každom čase stability sa vrecúško z každého roztoku testuje na pH, účinnosť, osmolalitu, fyzikálny vzhľad a časticové zloženie. Koncentrácia liečiva sa stanoví vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Výsledky sú zhrnuté v nasledovnej tabulke:
| I. Stabilita vrecúšok uchovávaných pri rôznej teplote | ||||||
| počas rôznych časových | úsekov | |||||
| Trvanie.Účinnosť | pH Osmolalits | i Vizuálna | Časticové | zloženie | ||
| testu (mg/ml) | (mosm/kg) | kontrola | Častice Z10 Častice >25 | |||
| pm | pm | |||||
| 25°C/35% RH* | ||||||
| Začiatok 10,9 | 4,9 | 304 | vykonaná** | 0 | 0 | |
| 3 mesiace 10,7 | 4,9 | 303 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 6 mesiacov 10,6 | 4,9 | 302 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 30°C/35% RH* | ||||||
| Začiatok 10,9 | 4,9 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 3 mesiace 10,6 | 4,9 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 6 mesiacov 10,4 | 4,8 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 40°C/15% RH* | ||||||
| Začiatok 10,9 | 4,9 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 1 mesiac 10,7 | 4,9 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 2 mesiace 10,5 | 4,9 | 304 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 3 mesiace 10,4 | 4,9 | 306 | vykonaná | 0 | 0 | |
| 6 mesiacov 9,9 | 4,8 | 308 | vykonaná | 0 | 0 |
* Skladovacia teplota a podmienky vlhkosti. RH = relatívna vlhkosť ** číry bezfarebný roztok
Príklad 2
Príklad 1 sa opakuje s nasledujúcou formuláciou:
| Zložka | Množstvo/ml roztoku |
| Esmolol HCl | 11 mg/ml |
| Dextróza | 50 mg/ml |
| Trihydrát acetátu sodného | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| Ľadová kyselina octová | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková | nastavenie pH na 5,0 |
| Voda na injekcie, USP | q.s. |
Príklad 3
Príklad 1 sa opakuje s nasledujúcou formuláciou:
| Zložka | Množstvo/ml roztoku |
| Esmolol HCl | 11 mg/ml |
| Dextróza | 25 mg/ml |
| Chlorid sodný | 2,95 mg/ml |
| Trihydrát acetátu sodného | 2,8 mg/ml (0,02 M) |
| Ľadová kyselina octová | 0,546 mg/ml (0,01 M) |
| Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková | nastavenie pH na 5,0 |
| Voda na injekcie, USP | q.s. |
Všetky odkazy vrátane publikácií, patentových prihlášok a patentov tu citovaných sú týmto začlenené pomocou odkazu v rovnakom rozsahu, ako by každý odkaz bol individuálne a špecificky vyjadrený ako začlenený pomocou odkazu a zverejnený vo svojej úplnosti v tomto dokumente.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia vhodná na parenterálne podávanie pri liečbe srdcových stavov, majúca pH medzi 3,5 a 6,5 a obsahujúcaa) 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropyiamino) propoxyjfenylpropionátu (hydrochloridu esmololu);b) 0,01 až 2 M tlmivej prísady; ac) 1 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pH je medzi 4,5 a 5,5.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že tlmivá prísada obsahuje aspoň jednu látku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetát, glutamát, citrát, tartarát, benzoát, laktát, glukonát, fosfát a glycín, a činidlo regulujúce osmotický tlak obsahuje aspoň jednu látku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho chlorid sodný, dextrózu, hydrogénuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátový Ringerov roztok.
- 4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je v nádobke sterilizovanej teplom.
- 5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4,vyznačujúca sa tým, že má pH približne 5 a obsahuje približne 1 až 20 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,01 až 0,5 M tlmivej prísady a 1 až100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.
- 6. Farmaceutická kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4,vyznačujúca sa tým, že má pH približne 5 a obsahuje približne 100 až 250 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,5 až 2 M tlmivej prísady a 50 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.
- 7. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že v podstate neobsahuje propylénglykol a etanol.
- 8. Spôsob prípravy vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície vhodnej na intravenózne podávanie pri liečbe srdcových stavov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vytvorenie vodnej kompozície s pH medzi 3,5 a 6,5, obsahujúcej 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino) propoxyjfenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), 0,01 až 2 M tlmivej prísady a 1 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak v utesnenej nádobe a autoklávovanie v priebehu časového úseku dostatočného na poskytnutie sterilnej kompozície.
- 9. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že kompozícia má pH medzi 4,5 a 5,5.
- 10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačuj úci sa t ý m , že autoklávovanie sa uskutočňuje pri teplote v rozpätí 115 °C až 130 °C v časovom úseku 5 až 40 minút.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/759,547 US6310094B1 (en) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Ready-to-use esmolol solution |
| US10/016,260 US6528540B2 (en) | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Esmolol formulation |
| PCT/US2002/000329 WO2002076446A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-01-02 | Esmolol formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12782002A3 true SK12782002A3 (sk) | 2003-11-04 |
| SK288113B6 SK288113B6 (sk) | 2013-08-02 |
Family
ID=26688377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1278-2002A SK288113B6 (sk) | 2001-01-12 | 2002-01-02 | Aqueous, sterile, ready-to-use pharmaceutical composition comprising esmolol hydrochloride and method for its preparation |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1368019B2 (sk) |
| JP (1) | JP2004519506A (sk) |
| CN (1) | CN1298320C (sk) |
| AT (1) | ATE341319T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002309475B2 (sk) |
| BR (1) | BR0203517A (sk) |
| CA (1) | CA2410446C (sk) |
| CZ (1) | CZ304290B6 (sk) |
| DE (1) | DE60215129T3 (sk) |
| DK (1) | DK1368019T4 (sk) |
| ES (1) | ES2272720T5 (sk) |
| HU (1) | HUP0204520A3 (sk) |
| IL (1) | IL151359A (sk) |
| MX (1) | MXPA03006229A (sk) |
| PL (1) | PL216192B1 (sk) |
| RU (1) | RU2286774C2 (sk) |
| SI (1) | SI1368019T2 (sk) |
| SK (1) | SK288113B6 (sk) |
| TR (1) | TR200202557T1 (sk) |
| TW (1) | TWI277414B (sk) |
| WO (1) | WO2002076446A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310094B1 (en) * | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Baxter International Inc. | Ready-to-use esmolol solution |
| EP1417962A1 (de) | 2002-11-06 | 2004-05-12 | AOP Orphan Pharmaceuticals AG | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Esmolol |
| JP4959335B2 (ja) * | 2003-10-08 | 2012-06-20 | マリンクロッド エルエルシー | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 |
| CN1303987C (zh) * | 2004-11-19 | 2007-03-14 | 陈庆财 | 注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法 |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| AU2014203121B2 (en) * | 2007-05-22 | 2016-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Concentrate esmolol |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| DK2234614T3 (da) * | 2007-12-21 | 2013-02-11 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Farmaceutisk sammensætning til parenteral administration af et ultrakort virkende beta-receptorblokerende middel |
| PT2480204E (pt) * | 2009-09-22 | 2014-01-22 | Vlife Sciences Technologies Pvt Ltd | Formulação tópica para úlceras do pé diabético |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| US8686036B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-04-01 | Baxter International Inc. | Methods of controlling heart rate while minimizing and/or controlling hypotension |
| WO2012103305A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Baxter International Inc. | Use of (s) - esmolol for controlling venous irritation associated with the treatment of a cardiac disorder |
| UA115333C2 (uk) | 2012-05-10 | 2017-10-25 | ЕйОуПі ОРФАН ФАРМАСЬЮТІКАЛС АГ | Склад есмололу для парентерального введення |
| US8835505B1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Welgrace Research Group | Ready-to-use co-solvents pharmaceutical composition in modified flexible plastic container |
| CN104473869A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-01 | 北京京科泰来科技有限公司 | 一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857552A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Stable pharmaceutical composition |
| CN1074763C (zh) * | 1997-11-13 | 2001-11-14 | 山东省医药工业研究所 | 艾司洛尔盐酸盐的制备方法 |
-
2001
- 2001-12-14 TW TW090131012A patent/TWI277414B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 AU AU2002309475A patent/AU2002309475B2/en not_active Expired
- 2002-01-02 ES ES02736473T patent/ES2272720T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 JP JP2002574961A patent/JP2004519506A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-02 IL IL151359A patent/IL151359A/en active IP Right Grant
- 2002-01-02 WO PCT/US2002/000329 patent/WO2002076446A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-02 AT AT02736473T patent/ATE341319T1/de active
- 2002-01-02 CN CNB028000676A patent/CN1298320C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 DE DE60215129T patent/DE60215129T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 PL PL357387A patent/PL216192B1/pl unknown
- 2002-01-02 CA CA002410446A patent/CA2410446C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 EP EP02736473A patent/EP1368019B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 MX MXPA03006229A patent/MXPA03006229A/es active IP Right Grant
- 2002-01-02 RU RU2002132189/15A patent/RU2286774C2/ru active
- 2002-01-02 HU HU0204520A patent/HUP0204520A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-01-02 CZ CZ2002-3825A patent/CZ304290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 BR BR0203517-0A patent/BR0203517A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-02 SK SK1278-2002A patent/SK288113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 TR TR2002/02557T patent/TR200202557T1/xx unknown
- 2002-01-02 SI SI200230444T patent/SI1368019T2/sl unknown
- 2002-01-02 DK DK02736473.6T patent/DK1368019T4/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5778384B2 (ja) | エスモロール処方物 | |
| SK12782002A3 (sk) | Formulácia esmololu | |
| US20150005376A1 (en) | Concentrate esmolol | |
| EP2162154B1 (en) | Colored esmolol concentrate | |
| AU2008256949B2 (en) | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol | |
| AU2014203121B2 (en) | Concentrate esmolol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190102 |