CZ20023825A3

CZ20023825A3 - Formulace esmololu

Info

Publication number: CZ20023825A3
Application number: CZ20023825A
Authority: CZ
Inventors: Satish K. Pejaver; George Owoo; Jie Liu
Original assignee: Baxter International Inc.
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DK1368019T4; DE60215129T3; PL357387A1; DK1368019T3; CA2410446C; SK288113B6; WO2002076446A1; EP1368019A1; AU2002309475B2; CA2410446A1; SI1368019T2; TWI277414B; RU2286774C2; CZ304290B6; EP1368019B2; IL151359A; EP1368019B1; MXPA03006229A; SI1368019T1; CN1455669A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodné sterilní farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání pro léčbu srdečních poruch, která obsahuje methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionát hydrochlorid (esmolol hydrochlorid) , pufrovací činidlo a osmotické činidlo, a rovněž se týká způsobu výroby této kompozice v zásobníku.

Dosavadní stav techniky

Esmolol hydrochlorid je beta-blokátor s krátkodobým účinkem používaný pro léčbu nebo prevenci srdečních poruch u savců. Většinu v současné době dostupných beta-blokátorů tvoří stabilní účinné složky, které lze kardiakům podávat po relativně dlouhé časové periody. Nicméně v případě kritických stavů je v rámci pohotovostního ošetření třeba rychle zpomalit srdeční činnost nebo zlepšit srdeční rytmus během srdeční krize, například v průběhu infarktu myokardu nebo krátce po jeho odeznění. Pro takové ošetření lze sice použít konvenční beta-blokátory, nicméně jejich dlouhodobé působení může způsobit nežádoucí vedlejší účinky.

Esmolol hydrochlorid obsahuje esterovou funkční skupinu a vykazuje typickou beta-adrenergickou blokační aktivitu. Nicméně od konvenčních beta-blokátorů se esmolol hydrochlorid liší svým krátkodobým účinkem in vivo, který je způsoben přítomností esterové skupiny. Pro výše uvedené účely je tedy esmolol hydrochlorid výhodnější než běžné beta-blokátory, díky svému unikátnímu krátkodobému

4 ) 1

4

3232 02-Čc • · 44 ·· • « 44 · · · • · · · * • 4 · · 4 ·

4 4 4 4

444 ·4· ·· ···· působení. Nicméně esterová skupina, která je přítomna v esmololu hydrochloridu je ve vodném prostředí nestabilní, díky své extrémní náchylnosti k hydrolytické degradaci.

Stabilita esmololu ve vodě je dána rychlostí kyselinové/bazické hydrolýzy nestabilní alifatické methylesterové skupiny. V minulosti se rychlost degradace esmololu hydrochloridu redukovala použitím acetátu jako pufru, který podle možnosti udržoval pH hodnotu přibližně 5,0, čímž se minimalizovala koncentrace esmololu v roztoku a rovněž se minimalizovala koncentrace použitého pufru. Formulace spadající do dosavadního stavu techniky si udržují rozumně dlouhou skladovatelnost, nicméně po zpracování v autoklávu dochází k jejich výrazné degradaci.

V důsledku toho se tyto známé formulace připravují asepticky, viz například patent US 4 857 552 a patent US 5 107 609. Patent US 4 857 552 popisuje formulaci připravenou k okamžitému použití, vhodnou pro balení do lékovek, obsahující esmolol ve vodném pufrovacím roztoku. Patent US 5 107 609 popisuje koncentrovanou formulaci vhodnou pro balení do ampulí, která obsahuje esmolol ve vodném roztoku pufru s přídavkem propylenglykolu a ethanolu, které zvyšují rozpustnost esmololu. Před podáním se formulace obsažená v ampuli rozředí na vhodnou dávkovou koncentraci slučitelným isotonickým roztokem, jakým je roztok obsahující dextrózu, Ringerův roztok ve formě laktátu, chlorid sodný nebo chlorid draselný.

Nicméně v případě lékovek i ampulí je zde určité možné riziko mikrobiologické kontaminace produktu během ředění a aseptické manipulace. Je tedy zpravidla výhodné provést finální sterilizaci produktu jako cestu vedoucí k redukci mikrobiologického znehodnocení a pro zajištění bezpečnosti finálního produktu.

• 0 * 0 00

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká vodné sterilní farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání pro léčbu srdečních poruch, která obsahuje methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionát hydrochlorid (esmolol hydrochlorid), pufrovací činidlo a osmotické činidlo, a rovněž se týká způsobu výroby této kompozice v zásobníku.

Vynález poskytuje stabilní parenterální kompozici obsahující esmolol hydrochlorid a farmaceuticky přijatelné pufrovací činidlo a osmotické činidlo pro nastavení tonicity roztoku. Kompozice je zabalená v uzavřeném zásobníku a podrobena finální sterilizaci v autoklávu, jehož cílem je redukovat mikrobiologické znehodnocení formulace. Formulace esmololu hydrochloridu, které spadají do dosavadního stavu techniky, nejsou schopny odolat zpracování v autoklávu. Kompozice podle vynálezu je stabilní proti hydrolytické degradaci a dalším nežádoucím chemickým reakcím a vykazuje farmaceuticky přijatelnou skladovatelnost.

Výraz „stabilní, jak je použit v kontextu této přihlášky, znamená že si zachová stav, který je vhodný pro podání pacientovi. Zjistilo se, že formulace podle vynálezu jsou stabilní alespoň 12 měsíců, pokud se udržují při teplotě okolí a zpravidla zůstávají při teplotě okolí stabilní 12 až 24 měsíců.

Výraz „sterilní kompozice, jak je použit v kontextu této přihlášky, označuje kompozici, která byla uvedena do sterilního stavu a následně nebyla vystavena mikrobiologické kontaminaci, tj. zásobník, ve kterém je sterilní kompozice obsažena, nebyl ohrožen. Sterilní kompozice jsou

0ί-3·2-3ϋ—02-Ce zpravidla připravovány farmaceutickými výrobci podle současných předpisů „Good Manufacturing Practice („cGMP) Ministerstva potravin a léčiv USA.

Produkt může mít formu sterilní formulace okamžitě použitelné pro infúzi. To vylučuje nepohodlné ředění malého objemu parenterální formulace koncentrovaného esmololu v infúzních ředidlech před infúzi, a stejně tak riziko mikrobiologické kontaminace během aseptické manipulace a jakékoliv potenciální výpočty nebo chyby při ředění. Tyto formulace, které nejsou připraveny z koncentrátu, budou v podstatě prosté propylenglykolu a ethanolu. Produkt může mít rovněž formu koncentrované formulace, které musí být před podáním naředěna.

Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle vynálezu je vhodná pro parenterální podání pacientovi. Kompozici lze například podávat ve formě bolusové injekce nebo intravenózní infúze. Jako vhodné cesty pro parenterální podání lze zmínit intravenózní, subkutánní, intradermální, intramuskulární, intraartikulární a intratekální. Formulace podle vynálezu pro okamžité použití se výhodně podává formou intravenózní infúze.

Pro formulace podle vynálezu lze použít v daném obou známé zásobníky. Tyto obaly mohou zahrnovat lékovky, injekční stříkačky, vaky, lahve a ampule. Zásobníky mohou být vyrobeny ze skla nebo z polymerních materiálů. Formulace pro okamžité použití se zpravidla balí do lékovek, injekčních stříkaček, vaků a lahví, zatímco koncentrované formulace se zpravidla balí do ampulí.

Hodnota pH uvedené kompozice výrazně ovlivňuje stabilitu této kompozice. Hodnota pH by se měla pohybovat • · » · ·

01—3-232 02-40-.

mezi 3,5 a 6,5, výhodně mezi 4,5 a 5,5 a výhodněji by měl ležet v blízkosti 5,0. Hodnotu pH lze nastavit v daném oboru známým přidáním hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové.

Esmolol hydrochlorid je přítomen v kompozici podle vynálezu v množství 0,1 mg/ml až 500 mg/ml. Formulace pro okamžité použití může obsahovat 0,1 mg/ml až 100 mg/ml, výhodně 1 mg/ml až 20 mg/ml a výhodněji 1 mg/ml až 10 mg/ml. Koncentrované formulace mohou obsahovat 100 mg/ml až 500 mg/ml a výhodně 100 mg/ml až 250 mg/ml.

Vhodnými pufrovacími činidly jsou v oboru známá pufrovací činidla a jejich koncentrace v kompozici se pohybuje od 0,01 mol do 2 mol. Formulace vhodné pro okamžité použití zpravidla obsahují pufrovací činidlo v koncentracích 0,01 mol až 0,1 mol.

0,5 mol, výhodně 0,02 mol až tartrát,

Koncentrované formulace pufrovací činidla v koncentracích od 0,5 mol do 2 mol. Pufrovací činidla zahrnují acetát, glutamát, citrát, benzoát, laktát, glukonát, zpravidla obsahují fosfát a glycin.

Výhodné pufrovací činidlo obsahuje kombinaci octanu sodného a ledové kyseliny octové.

Vhodnými osmotickými činidly jsou v daném oboru známá osmotické činidla a jsou v kompozici přítomna v množství, které se pohybuje od 1 mg/ml do 500 mg/ml. Osmotická činidla zahrnují chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerův roztok a Ringerův roztok ve formě laktátu. Za výhodná osmotické činidla se považují chlorid sodný a dextróza. Formulace připravené pro okamžité použití mohou obsahovat 1 mg/ml až 100 mg/ml osmotického činidla; výhodně 4 mg/ml až 60 mg/ml chloridu sodného, výhodněji 4 mg/ml až

OÍ-323-2—02-Ce

..... ...... ·* ··* mg/ml chloridu sodného; nebo dextrózu s přídavkem nebo bez chloridu sodného, a to v množství 25 mg/ml až 60 mg/ml. Dextróza je výhodně přítomna v kompozici podle vynálezu v koncentraci ne vyšší než 5 % (hmotn./hmotn.) v kombinaci s chloridem sodným. Koncentrované formulace mohou obsahovat 50 mg/ml až 500 mg/ml osmotického činidla.

Kompozice podle vynálezu lze připravit v maloobjemových parenterálních (dále jen SVP) a velkoobjemových parenterálních (dále jen LVP) dávkových formách. Dávkové formy mohou být udržovány v libovolném vhodném zásobníku. Vhodné zásobníky zahrnují například skleněné nebo polymerní lékovky, ampule, injekční stříkačky nebo vaky o objemu 1 ml až 500 ml. SVP Roztoky připravené pro okamžité použití jsou zpravidla plněny do ampulí a lékovek o objemu 1 ml až 100 ml. Jako zásobník pro SVP pro okamžité použití lze dále použít injekční stříkačky, které se prodávají jako „předplněné injekční stříkačky. LVP Lze plnit do vaků nebo lahví.

Polymerní zásobníky jsou výhodně pružné a mohou obsahovat polyvinylchlorid (dále jen PVC) nebo mohou být prosté PVC. Výhodné zásobníky jsou prosté PVC. Takové zásobníky jsou popsány například v patentech US 5 849 843 a US 5 998 019. Polymerní zásobníky mohou být dále opatřeny bariérou proti vlhkosti, která představuje sekundární balící systém zabraňující ztrátám vody během skladování a ještě zvyšující stabilitu formulace. Výhodnou bariérou proti vlhkosti je hliníkový přebal.

Postupy pro plnění kompozic podle vynálezu do zásobníků a jejich následné zpracování jsou v oboru známy.

Tyto postupy se používají pro výrobu sterilních farmaceutických produktů často vyžadovaných ve zdravotnictví.

Tyto zpracovatelské techniky výhodně využívají sterilizační proces pro zneškodnění veškerých mikroorganismů, které mohou být přítomny ve formulacích esmololu po jejich přípravě. Finální sterilizaci lze například použít k vyhubení všech života schopných mikroorganismů ve finálním uzavřeném obalu obsahujícím formulaci esmololu. Pro realizaci finální tepelné sterilizace léčiv v jejich finálním obalu se zpravidla používá autokláv.

Ve farmaceutickém průmyslu se pro dosažení cílové sterilizace finálního produktu používá zpravidla režim, kdy se autokláv vyhřívá na 121 °C v 15min cyklech. Kompozici esmololu hydrochloridu podle vynálezu lze sterilizovat v autoklávu při teplotě 115 °C až 130 °C po dobu 5 min až 40 min s přijatelnou stabilitou. Sterilizace v autoklávu se výhodně provádí při teplotě 119 °C až 122 °C po dobu 10 min až 36 min.

Alternativně lze sterilní farmaceutické kompozice podle vynálezu připravit za použití aseptických zpracovatelských technik. Aseptické plnění se původně používalo pro přípravu léčiv, která nebyla schopna odolávat tepelné sterilizaci, ale ve kterých jsou všechny složky sterilní. Sterilita se udržuje používáním sterilních materiálů a řízeného pracovního prostředí. Všechny zásobníky a zařízení se před naplněním sterilizují, výhodně se sterilizují tepelně. Zásobníky (například lékovka, ampule, vak, láhev nebo injekční stříkačka) se následně plní za aseptických podmínek.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

«« 4 0 « 4 0 » 4 ♦ 4· ·

0 4 ·· 0040

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Následující příklad popisuje přípravu infúzních vaků připravených pro okamžité použití podle vynálezu, které obsahují 10 mg/ml roztoku esmololu HCl. Koncentrace jednotlivých složek kompozice jsou následující:

Přísada	Množství/ml roztoku
Esmolol HCl	11 mg/ml
Chlorid sodný (osmotické činidlo)	5,9 mg/ml
Trihydrát octanu sodného (pufr)	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová (pufr)	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	pH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Zařízení a laboratorní sklo pro míšení, filtrování a plnění jsou správně propláchnuty a zbaveny choroboplodných zárodků. Filtrační sestava, sestava plnící trubice a další díly a vybavení se sterilizují.

% Finálního objemu studené vody pro injektování se jímá v kalibrovaném směšovacím tanku. Do tanku se přidá chlorid sodný a roztok se míchá až do úplného rozpuštění chloridu sodného. Roztok se dále míchá až do okamžiku, kdy se rozpustí všechny excipienty. Zásobník se doplní do 90 % finálního objemu vodou pro injektování a mísí. Přibližně 2 1 tohoto roztoku (roztok v pufru) se vyjme pro přípravu suspenzního roztoku. Odváží se příslušné množství esmololu hydrochloridu a přidá do 2 1 roztoku pufru za vzniku suspenzního roztoku. Tato suspenze se následně přidá do slučovacího tanku a roztok se mísí. Roztok se následně nastaví na pH hodnotu 5,0 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové. Roztok se doplní do finálního objemu vodou pro injektování a mísí.

Roztok se následně naplní do 250ml pružných vaků prostých PVC (IntraVia pružný plastikový zásobník (PL 2408-3 vícevrstvá plastiková fólie prostá PVC) s jednou standardní PL 146 PVC membránovou trubicí, jednou PL 2409-3 vícevrstvou plastikovou koextrudovanou trubicí pro podání, jedním PL 141 PVC blue-tip uzávěrem (ochrana trubice pro podání) od společnosti Baxter Healthcare Corporation). Tyto vaky jsou uzavřeny v hliníkovém fóliovém přebalu. Produkty se následně umístí do autoklávového sterilizátoru a sterilizují 36 min při 121 °C.

Sterilizované produkty se následně podrobí kontrole a uvolňovacím testům. Produkty připravené výše uvedeným způsobem se vyberou a podrobí stabilizačnímu testu. V každém kontrolním okamžiku se vždy u jednoho vaku každého roztoku hodnotí pH hodnota, účinnost, osmolalita, fyzický vzhled a přítomné částice. Koncentrace účinné látky se určí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografickou (HPLC) metodou. Výsledky jsou shrnuty níže.

4 • «

4

4 4 •

*

01-3232-02—Če10

44 • 4 * ·

44 • 4 ·

4 ·

444 44

I. Stabilita vaků skladovaných při různých teplotách a časech

Testovací doba	Účinnost (mg/ml)	pH	Osmolalita (mosm/kg)	Vizuální kontrola	Částice
Částice > 10 μιη	Částice > 25 μπι
25 °C/35%	RH*
Počátek	10, 9	4,9	304	Prošel**	0	0
3 měsíce	10, 7	4,9	303	Prošel	0	0
6 měsíců	10, 6	4,9	302	Prošel	0	0
30 °C/35%	RH*
Počátek	10, 9	4,9	304	Prošel	0	0
3 měsíce	10, 6	4, 9	304	Prošel	0	0
6 měsíců	10,4	4,8	304	Prošel	0	0
40 °C/15%	RH*
Počátek	10,9	4,9	304	Prošel	0	0
1 měsíc	10,7	4,9	304	Prošel	0	0
2 měsíce	10,5	4,9	304	Prošel	0	0
3 měsíce	10, 4	4, 9	306	Prošel	0	0
6 měsíců	9,9	4,8	308	Prošel	0	0

teplota a relativní vlhkost při skladování; RH = relativní vlhkost prošel: čirý bezbarvý roztok ♦ ♦ • 4 ·

4 ·

4 «4 · *44

Zopakoval se příklad 1 s následující formulací:

• 4 ·♦ • * 4 · · ♦ 4 *

4 ·

4444

Příklad 2

Přísada	množství/ml roztoku
Esmolol HCl	11 mg/ml
Dextróza	50 mg/ml
Trihydrát octanu sodného	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	PH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Příklad 3

Zopakoval se příklad 1 s následující formulací:

Přísada	množství/ ml roztoku
Esmolol HCl	11 mg/ml
Dextróza	25
Chlorid sodný	2,95 mg/ml
Trihydrát octanu sodného	2,8 mg/ml (0,02 mol)
Ledová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 mol)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	PH nastaveno na 5
Voda pro injektování, USP	dle potřeby

Všechny dokumenty, včetně publikací, patentových přihlášek a patentů, které jsou zde citovány formou odkazů, je třeba posuzovat ve stejném rozsahu, jako by zde byly zabudovány v plném znění.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodná sterilní farmaceutická kompozice vhodná pro parenterální podání pro léčbu srdečních poruch mající pH hodnotu mezi 3,5a 6,5, vyznačená tím, že obsahuje

a) 0,1 mg/ml až 500 mg/ml methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu hydrochloridu (esmolol hydrochlorid);

b) 0,0.1 mol až 2 mol pufrovacího činidla; a

c) 1 mg/ml až 500 mg/ml osmotického činidla.
2. Vodná sterilní farmaceutická nároku 1, vyznačená tím, pohybuje mezi 4,5 a 5,5.

kompozice podle že se pH hodnota
3. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že pufrovací činidlo obsahuje alespoň jedno činidlo zvolené z acetátu, glutamátu, citrátu, tartrátu, benzoátu, laktátu, glukonátu, fosfátu a glycinu a osmotické činidlo obsahuje alespoň jedno činidlo zvolené z chloridu sodného, dextrózy, hydrogenuhličitanu sodného, chloridu vápenatého, chloridu draselného, laktátu sodného, Ringerova roztok a Ringerova roztoku ve formě laktátu.

« ·
4. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 3, vyznačená t i m, že je kompozice obsažena v tepelně sterilizovaném zásobníku.
5. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 4, vyznačena tím, že má pH hodnotu přibližně 5 a obsahuje přibližně

1 mg/ml až až 0,5 mol

0,01 mol esmololu hydrochloridu, pufrovacího činidla a 1 mg/ml až 100 mg/ml osmotického činidla.

20 mg/ml
6. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 4, vyznačená tím, že má pH hodnotu přibližně 5 a obsahuje přibližně 100 mg/ml až 250 mg/ml esmololu hydrochloridu, 0,5 mol až 2 mol pufrovacího činidla a 50 mg/ml až 500 mg/ml osmotického činidla.
7. Vodná sterilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 6, vyznačená tím, že je v podstatě prostá propylenglykolu a ethanolu.
8. Způsob přípravy vodné sterilní farmaceutické kompozice pro intravenózní podání pro léčbu srdečních poruch, vyznačený tím, že zahrnuje tvorbu vodné kompozice mající pH mezi 3,5 až 6,5, která obsahuje 0,1 mg/ml až 500 mg/ml methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]fenylpropionátu hydrochloridu (esmolol
9 4 · 4 4 • 44 444 ·♦ 4444 hydrochlorid), 0,01 mol až 2 mol pufrovacího činidla a 1 mg/ml až 500 mg/ml osmotického činidla v uzavřeném zásobníku a sterilizaci v autoklávu po dobu dostatečnou pro dosažení sterilní kompozice.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že kompozice má hodnotu pH mezi 4,5 a 5,5.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačený tím, že sterilizace v autoklávu se provádí 5 min až 40 min při 115 °C až 130 °C.