SK288113B6

SK288113B6 - Aqueous, sterile, ready-to-use pharmaceutical composition comprising esmolol hydrochloride and method for its preparation

Info

Publication number: SK288113B6
Application number: SK1278-2002A
Authority: SK
Inventors: Jie Liu; Satish K. Pejaver; George Owoo
Original assignee: Baxter International Inc.
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2013-08-02
Also published as: BR0203517A; CN1298320C; DK1368019T3; DK1368019T4; WO2002076446A1; HUP0204520A3; EP1368019B1; CA2410446C; IL151359A; AU2002309475B2; MXPA03006229A; EP1368019A1; DE60215129D1; SI1368019T2; PL357387A1; TWI277414B; EP1368019B2; RU2286774C2; ES2272720T3; SI1368019T1

Abstract

It is described an aqueous, sterile, ready-to-use pharmaceutical composition suitable for parenteral administration by infusion for the treatment of cardiac conditions, being packaged in a sealed container, having a pH between 3.5 and 6.5 and comprising: a) 0.1 to 100 mg/ml methyl-3- [4-(2-hydroxy-3- isopropylamino)propoxy] phenylpropionate hydrochloride (esmolol hydrochloride) ; b) 0.01 to 0.5 M buffering agent; and c) 1 to 100 mg/ml osmotic-adjusting agent selected from at least one of sodium chloride, dextrose, sodium bicarbonate, calcium chloride, potassium chloride, sodium lactate, Ringer's solution and lactated Ringer's solution; a method for preparing this composition.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej hydrochlorid esmololu a spôsobu jej výroby.

Doterajší stav techniky

Hydrochlorid esmololu je krátkodobo pôsobiaci beta-blokátor používaný pri liečbe alebo prevencii srdcových porúch cicavcov. Najbežnejšie dostupné beta-blokátory sú stabilné liečivá, ktoré sa môžu podávať kardiakom pomerne dlhý čas. Ale často je potrebné v kritickom prostredí ošetrovania rýchlo znížiť činnosť srdca alebo zlepšiť rytmickosť počas srdcovej krízy, napríklad počas alebo krátko po infarkte myokardu. Na takú liečbu sa môžu použiť bežné beta-blokátory, ale ich dlhý čas pôsobenia môže spôsobovať nežiaduce vedľajšie účinky.

Hydrochlorid esmololu obsahuje esterovú funkčnú skupinu a má typické beta-adrenergické blokujúce účinky. Odlišuje sa však od bežnej beta-blokujúcej zlúčeniny tým, že hydrochlorid esmololu má krátku dobu trvania in vivo v dôsledku prítomnosti esterovej skupiny. Teda hydrochlorid esmololu je výhodný v porovnaní s bežnými beta-blokátormi kvôli jeho jedinečnej krátkodobo pôsobiacej účinnosti. Zistilo sa však, že esterová skupina v hydrochloride esmololu je nestála vo vodnom prostredí v dôsledku jej mimoriadnej náchylnosti k hydrolytickému rozkladu.

Stabilita esmololu vo vode je sprostredkovaná rýchlosťou kyslej alebo zásaditej hydrolýzy nestálej alifatickej metylesterovej skupiny. V minulosti sa rýchlosť rozkladu hydrochloridu esmololu znižovala použitím acetátu ako tlmivého roztoku za udržiavania pH podľa možnosti blízko hodnoty 5,0, minimalizovaním koncentrácie esmololu v roztoku a minimalizovaním koncentrácie použitého tlmivého roztoku. Formulácie z doterajšieho stavu techniky si zachovávajú mierne dlhú upotrebiteľnosť pri skladovaní, ale podliehajú závažnej degradácii pri autoklávovaní. Následkom toho sa formulácie z doterajšieho stavu techniky pripravujú aseptický, pozri US patent č. 4 857 552 a 5 107 609. US patent č. 4 857 552 zverejňuje formuláciu hotovú na upotrebenie, vhodnú na balenie do liekoviek obsahujúcich esmolol vo vodnom tlmivom roztoku. US patent č. 5 107 609 zverejňuje koncentrovanú formuláciu vhodnú na balenie do ampuliek, obsahujúcu esmolol vo vodnom tlmivom roztoku s pridaným propylénglykolom a etanolom na zvýšenie rozpustnosti esmololu. Pred podávaním sa táto formulácia v ampulke zriedi na vhodnú dávkovaciu hladinu znášanlivým izotonickým roztokom, ako je napríklad roztok obsahujúci dextrózu, laktátový Ringerov roztok, chlorid sodný alebo chlorid draselný.

V liekovkách aj v ampulkách je však počas zried’ovania alebo aseptického spracovania možná mikrobiologická kontaminácia produktu. Preto odborníci v tomto odbore poväčšine uprednostňujú záverečnú sterilizáciu ako spôsob zníženia mikrobiologickej záťaže a zaistenia spoľahlivosti konečného produktu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je v základnom uskutočnení i) vodná sterilná farmaceutická kompozícia na okamžité použitie, vhodná na parenterálne podanie infúziou pri liečbe srdcových stavov, ktorá je zabalená v uzatvorenej nádobe, má hodnotu pH medzi 3,5 a 6,5 a obsahuje:

(a) 0,1 až 100 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), (b) 0,01 až 0,5 M tlmivého činidla, a (c) 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak, zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlorid sodný, dextrózu, hydrogénuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátovaný Ringerov roztok.

Prednostné uskutočnenia zahŕňajú predovšetkým ii) kompozíciu podľa uskutočnenia i), ktorá má hodnotu pH medzi 4,5 a 5,5, iii) kompozíciu podľa uskutočnenia i) alebo ii), ktorá ako tlmivé činidlo obsahuje aspoň jednu látku zvolenú zo súboru, pozostávajúceho z acetátu, glutamátu, citrátu, tartrátu, benzoátu, laktátu, glukonátu, fosfátu a glycínu, iv) kompozíciu podľa niektorého z uskutočnení i) až iii), ktorá je poskytnutá v nádobke sterilizovanej teplom,

v) kompozíciu podľa niektorého z uskutočnení i) až iv), ktorá má hodnotu pH 5 a že obsahuje 1 až 20 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,01 až 0,5 M tlmivého činidla a 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak, a vi) kompozíciu podľa niektorého z uskutočnení i) až v), ktorá je bez propylénglykolu a etanolu.

Predmetom vynálezu je okrem toho aj spôsob prípravy vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície vhod2

SK 288113 Β6 nej na parenterálne podanie pri liečbe srdcových stavov, ktorý zahŕňa vytvorenie vodnej kompozície, majúcej hodnotu pH medzi 3,5 a 6,5 a obsahujúcej 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), 0,01 až 2 M tlmivého činidla a 1 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak zvoleného zo súboru, zahŕňajúceho chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátovaný Ringerov roztok, v uzatvorenej nádobke a autoklávovanie v čase nevyhnutnom na získanie sterilnej kompozície.

Prednostne sa pripravuje kompozícia s hodnotou pH medzi 4,5 a 5,5 a autoklávovanie sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 115 °C do 130 °C v čase v rozmedzí od 5 do 40 minút.

Predložený vynález poskytuje stabilnú parenterálnu kompozíciu obsahujúcu hydrochlorid esmololu a farmaceutický prijateľnú tlmivú prísadu a činidlo regulujúce osmotický tlak na nastavenie napätia roztoku. Kompozícia je uzavretá v utesnenej nádobke a podrobená záverečnej sterilizácii autoklávovaním kvôli zníženiu mikrobiologickej záťaže formulácie. Formulácie hydrochloridu esmololu z doterajšieho stavu techniky nemôžu vydržať autoklávovanie. Kompozícia podľa predloženého vynálezu je stála proti hydrolytickému rozkladu a iným nepriaznivým chemickým reakciám a má farmaceutický prijateľnú upotrebiteľnosť pri skladovaní.

Výraz „stála“, použitý v kontexte tejto prihlášky, označuje zotrvávanie vo forme alebo v stave vhodnom na podávanie pacientovi. Zistilo sa, že formulácie podľa predloženého vynálezu sú stále, keď sa udržiavajú pri teplote miestnosti najmenej 12 mesiacov a všeobecne sú stále pri teplote miestnosti 12 až 24 mesiacov.

Výraz „sterilná“ kompozícia, použitý v kontexte tejto prihlášky, označuje kompozíciu, ktorá sa priviedla do stavu sterility a nebola neskôr vystavená mikrobiologickej kontaminácii, t. j. nádoba, v ktorej sa uchováva sterilná kompozícia, nebola ohrozená. Sterilné kompozície všeobecne pripravujú farmaceutickí výrobcovia podľa obvyklých predpisov „Good Manufacturing Practice U.S. Food and Drug Administration“ (dobrá výrobná prax Amerického vládneho úradu pre potraviny a liečivá).

Produkt môže mať formu sterilnej formulácie hotovej na upotrebenie pri infúzii. To zabraňuje nevýhodám zrieďovania malého objemu koncentrovanej parenterálnej formulácie esmololu infúznymi riedidlami pred infúziou a taktiež to eliminuje riziko mikrobiologickej kontaminácie počas aseptického spracovania a akejkoľvek možnej nepresnosti pri výpočtoch alebo zrieďovaní. Také formulácie, ktoré sa nepripravujú z koncentrátu, v podstate neobsahujú propylén-glykol a etanol. Produkt môže mať taktiež formu koncentrovanej formulácie, ktorá sa musí pred podávaním zriediť.

Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na parenterálne podávanie pacientovi. Kompozícia sa môže podávať napríklad vo forme bolusovej injekcie alebo intravenóznej infúzie. Vhodné spôsoby parenterálneho podávania zahŕňajú intravenózne, subkutánne, intradermálne, intramuskuláme, intraartikuláme a intratekálne podávanie. Formulácia hotová na upotrebenie podľa vynálezu sa prednostne podáva intravenóznou infúziou.

Nádobky vhodné podľa predloženého vynálezu sú známe v tomto odbore. Zahŕňajú liekovky, injekčné striekačky, vrecúška, fľaštičky a ampulky. Nádobky môžu byť vyrobené zo skla alebo polymémych materiálov. Formulácie hotové na upotrebenie sú zvyčajne balené v liekovkách, injekčných striekačkách, vrecúškach a fľaštičkách, zatiaľ čo koncentrované formulácie sú zvyčajne balené v ampulkách.

pH kompozície veľmi ovplyvňuje jej stabilitu. pH by malo byť medzi 3,5 a 6,5, prednostne medzi 4,5 a 5,5, viac prednostne približne 5,0. pH sa môže nastavovať tak, ako je známe v odbore, pridaním hydroxidu sodného alebo kyseliny chlorovodíkovej.

Hydrochlorid esmololu je prítomný v hotovej kompozícii v množstve v rozpätí 0,1 až 500 mg/ml. Formulácie hotové na upotrebenie môžu obsahovať 0,1 až 100 mg/ml, prednostne 1 až 20 mg/ml, viac prednostne 1 až 10 mg/ml. Koncentrované formulácie môžu obsahovať 100 až 500 mg/ml, prednostne 100 až 250 mg/ml.

Vhodné tlmivé prísady (pufre) sú v odbore známe a sú prítomné v kompozícii v koncentrácii v rozpätí 0,01 až 2 M. Formulácie hotové na upotrebenie zvyčajne obsahujú tlmivú prísadu v koncentrácii 0,01 až 0,5 M, prednostne 0,02 až 0,1 M. Koncentrované formulácie zvyčajne obsahujú tlmivú prísadu v koncentrácii 0,5 až 2 M. Tlmivé prísady zahŕňajú acetáty, glutamáty, citráty, tartaráty, benzoáty, laktáty, glukonáty, fosfáty a glycín. Prednostná tlmivá prísada obsahuje kombináciu acetátu sodného a ľadovej kyseliny octovej.

Vhodné činidlá regulujúce osmotický tlak tlaku sú v odbore známe a sú prítomné v kompozícii v množstve v rozpätí 1 až 500 mg/ml. Činidlá regulujúce osmotický tlak zahŕňajú chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátový Ringerov roztok. Prednostný je chlorid sodný a dextróza. Formulácie hotové na upotrebenie môžu obsahovať 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak, prednostne 4 až 60 mg/ml chloridu sodného, viac prednostne 4 až 10 mg/ml chloridu sodného, alebo dextrózu s chloridom sodným alebo bez neho v množstve v rozpätí 25 až 60 mg/ml. Dextróza je prednostne prítomná v kompozícii podľa predloženého vynálezu v množstve nie väčšom ako 5 % hmotn. v kombinácii s chloridom sodným. Koncentrované formulácie môžu obsahovať 50 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.

Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu pripravovať v maloobjemových parenterálnych a veľkoobjemových parenterálnych dávkovacích formách. Dávkovacie formy sa môžu uchovávať v akejkoľvek

SK 288113 Β6 vhodnej nádobe. Vhodné nádoby zahŕňajú napríklad sklené alebo plastové liekovky, ampulky, injekčné striekačky alebo vrecúška s objemom v rozpätí 1 ml až 500 ml. Maloobjemové parenterálne roztoky hotové na upotrebenie sa zvyčajne plnia do ampuliek a liekoviek s objemom 1 až 100 ml. Okrem toho sa ako nádobky na maoloobjemové parenterálne dávkovacie formy hotové na upotrebenie môžu použiť injekčné striekačky, ktoré sa predávajú ako „vopred naplnené injekčné striekačky“. Veľkoobjemové parenterálne dávkovacie formy môžu byť vo vrecúškach alebo vo fľaštičkách.

Plastové nádobky sú prednostne flexibilné a môžu obsahovať polyvinylchlorid (PVC) alebo ho nemusia obsahovať. Prednostné nádobky neobsahujú PVC, ako napríklad nádobky zverejnené v US patentoch č. 5 849 843 a 5 998 019. Plastové nádobky môžu ďalej obsahovať bariéru proti vlhkosti ako sekundárny obalový systém na zabránenie strate vody počas skladovania a ďalšie zaistenie stability formulácie. Prednostnou bariérou proti vlhkosti je vrchné hliníkové vrecko.

Postupy plnenia kompozícií podľa predloženého vynálezu do nádobiek a ich ďalšie spracovanie je v odbore známe. Tieto postupy sa používajú na výrobu sterilných farmaceutických liečivých produktov často požadovaných v starostlivosti o zdravie. Také spracovateľské metódy prednostne využívajú sterilizačný proces na zničenie alebo potlačenie akýchkoľvek mikroorganizmov, ktoré môžu byť prítomné vo formuláciách esmololu po príprave. Môže sa použiť napríklad záverečná sterilizácia na zničenie všetkých živých mikroorganizmov vo finálnom, utesnenom balení obsahujúcom formuláciu esmololu. Na uskutočnenie záverečnej tepelnej sterilizácie liečiv v ich finálnom balení sa zvyčajne používa autokláv.

Typické cykly autoklávovania vo farmaceutickom priemysle na dosiahnutie záverečnej sterilizácie konečného produktu sa uskutočňujú 15 minút pri 121 °C. Kompozícia hydrochloridu esmololu podľa predloženého vynálezu sa môže s prijateľnou stabilitou autoklávovať pri teplote v rozpätí 115 až 130 °C v časovom úseku 5 až 40 minút. Autoklávovanie sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozpätí 119 °C až 122 °C v časovom úseku 10 až 36 minút.

Sterilné farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu alternatívne pripravovať použitím aseptických spracovateľských metód. Aseptické plnenie sa obyčajne používa na prípravu liečivých produktov, ktoré neznášajú tepelnú sterilizáciu, ale v ktorých sú všetky zložky sterilné. Sterilita sa udržiava použitím sterilných materiálov a kontrolovaného pracovného prostredia. Všetky nádoby a zariadenia sa pred plnením sterilizujú, prednostne tepelnou sterilizáciou. Nádoby (napríklad liekovky, ampulky, vrecúška, fľaštičky alebo injekčné striekačky) sa potom plnia za aseptických podmienok.

Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález, ale nemali by sa samozrejme žiadnym spôsobom chápať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Nasledovný príklad opisuje prípravu infuznych vrecúšok podľa predloženého vynálezu, hotových na upotrebenie, obsahujúcich 10 mg/ml roztoku hydrochloridu esmololu. Koncentrácia každej zložky kompozície je nasledovná:

Zložka	Množstvo/ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Chlorid sodný (činidlo regulujúce osmotický tlak)	5,9 mg/ml
Trihydrát acetátu sodného (tlmivá prísada)	2,8 mg/ml (0,02 M)
Ľadová kyselina octová (tlmivá prísada)	0,546 mg/ml (0,01 M)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	nastavenie pH na 5,0
Voda na injekcie, USP	q.s.

Zariadenie a sklené pomôcky na miešanie, filtráciu a plnenie sa náležíte vymyjú a zbavia pyrogénov. Filtračné zariadenie, zariadenie na plnenie a ostatné Časti a zariadenia sa sterilizujú.

% výsledného objemu chladnej vody na injekcie sa vleje do kalibrovanej miešacej nádoby. Do nádoby sa pridá chlorid sodný a roztok sa mieša, kým sa chlorid sodný nerozpustí. Potom sa do nádoby pridá ľadová kyselina octová a acetát sodný. Roztok sa mieša ďalej, kým sa všetky excipienty nerozpustia. Nádoba sa nastaví na 90 % výsledného objemu vodou na injekcie a miešanie pokračuje. Približne 2 litre tohto roztoku (tlmivého roztoku) sa odoberú na použitie pri príprave suspenzie. Odváži sa hydrochlorid esmololu a pridá k 2

SK 288113 Β6 litrom tlmivého roztoku na vytvorenie suspenzie. Táto suspenzia sa potom vloží do miešacej nádoby a mieša sa. Roztok sa potom nastaví na pH 5,0 pomocou IN hydroxidu sodného alebo kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa nastaví na výsledný objem vodou na injekcie a mieša sa.

Roztok sa potom plní do 250 ml flexibilných vrecúšok, ktoré nepozostávajú z PVC (flexibilná plastová 5 nádoba Intra Via™ (PL 2408-3 viacvrstvový plastový film bez PVC) s jednou štandardnou PVC membránovou rúrkou PL 140®, s jednou viacvrstvovou plastovou extrudovanou rúrkou s otvorom na podávanie PL 2409-3, s jedným uzáverom z PVC s modrou špičkou PL 141 (chránič otvoru na podávanie), dostupných od firmy Baxter Healthcare Corporation). Tieto vrecúška sa uzavrú vrchným vrecúškom z hliníkovej fólie. Produkty sa potom vložia do autoklávového sterilizátora a 36 minút sterilizujú pri 121 °C.

Sterilizované produkty sa podrobia kontrole a testom uvoľňovania. Vyberie sa vrecúško s produktom pripraveným skôr a privedie do testu stability. V každom čase stability sa vrecúško z každého roztoku testuje na pH, účinnosť, osmolalitu, fyzikálny vzhľad a časticové zloženie. Koncentrácia liečiva sa stanoví vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Výsledky sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

I. Stabilita vrecúšok uchovávaných pri rôznej teplote počas rôznych časových úsekov
Trvanie. testu	Účinnosť (mg/ml)	' PH	Osmolalita (mosm/kg)	Vizuálna kontrola	Časticové zloženie
Častice > 10 pm	Častice > 25 pm
25°C/35 % RH* Začiatok 10,9	4,9	304	vykonaná**	0	0
3 mesiace	10,7	4,9	303	vykonaná	0	0
6 mesiacov	10,6	4,9	302	vykonaná	0	0

30°C/35 % RH*

Začiatok	10,9	4,9	304	vykonaná	0	0
3 mesiace	10,6	4,9	304	vykonaná	0	0
6 mesiacov	10,4	4,8	304	vykonaná	0	0
40°C/15 % RH*
Začiatok	10,9	4,9	304	vykonaná	0	0
1 mesiac	10,7	4,9	304	vykonaná	0	0
2 mesiace	10,5	4,9	304	vykonaná	0	0
3 mesiace	10,4	4,9	306	vykonaná	0	0
6 mesiacov	9,9	4,8	308	vykonaná	0	0

* Skladovacia teplota a podmienky vlhkosti. RH = relatívna vlhkosť ** číry bezfarebný roztok

Príklad 2

Príklad 1 sa opakuje s nasledujúcou formuláciou:

Zložka	Množstvo/ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Dextróza	50 mg/ml
Trihydrát acetátu sodného	2,8 mg/ml (0,02 M)
Ľadová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 M)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	nastavenie pH na 5,0
Voda na injekcie, USP	q.s.

Príklad 3

Príklad 1 sa opakuje s nasledujúcou formuláciou:

Zložka	Množstvo/ml roztoku
Esmolol HCI	11 mg/ml
Dextróza	25 mg/ml
Chlorid sodný	2,95 mg/ml
Trihydrát acetátu sodného	2,8 mg/ml (0,02 M)
Ľadová kyselina octová	0,546 mg/ml (0,01 M)
Hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková	nastavenie pH na 5,0
Voda na injekcie, USP	q.s.

Všetky odkazy vrátane publikácií, patentových prihlášok a patentov tu citovaných sú týmto začlenené pomocou odkazu v rovnakom rozsahu, ako by každý odkaz bol individuálne a špecificky vyjadrený ako začlenený pomocou odkazu a zverejnený vo svojej úplnosti v tomto dokumente.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia na okamžité použitie, vhodná na parenterálne podanie infúziou pri liečbe srdcových stavov, ktorá je zabalená v uzatvorenej nádobe, má hodnotu pH medzi 3,5 a 6,5 a obsahuje:

(a) 0,1 až 100 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), (b) 0,01 až 0,5 M tlmivého činidla, a (c) 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak, zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlorid sodný, dextrózu, hydrogénuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátovaný Ringerov roztok.
2. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že má hodnotu pH medzi 4,5 a 5,5.
3. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ako tlmivé činidlo obsahuje aspoň jednu látku zvolenú zo súboru, pozostávajúceho z acetátu, glutamátu, citrátu, tartrátu, benzoátu, laktátu, glukonátu, fosfátu a glycínu.
4. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že je poskytnutá v nádobke sterilizovanej teplom.
5. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž4, vyznačujúca sa tým, že má hodnotu pH 5 a že obsahuje 1 až 20 mg/ml hydrochloridu esmololu, 0,01 až 0,5 M tlmivého činidla a 1 až 100 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak.
6. Vodná sterilná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž5, vyznačujúca sa tým, že je bez propylénglykolu a etanolu.
7. Spôsob prípravy vodnej sterilnej farmaceutickej kompozície vhodnej na parenterálne podanie pri liečbe srdcových stavov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vytvorenie vodnej kompozície, majúcej hodnotu pH medzi 3,5 a 6,5 a obsahujúcej 0,1 až 500 mg/ml hydrochloridu metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-izopropylamino)propoxy]fenylpropionátu (hydrochloridu esmololu), 0,01 až 2 M tlmivého činidla a 1 až 500 mg/ml činidla regulujúceho osmotický tlak zvoleného zo súboru, zahŕňajúceho chlorid sodný, dextrózu, hydrogenuhličitan sodný, chlorid vápenatý, chlorid draselný, laktát sodný, Ringerov roztok a laktátovaný Ringerov roztok, v uzatvorenej nádobke a autoklávovanie v čase nevyhnutnom na získanie sterilnej kompozície.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že kompozícia má hodnotu pH medzi 4,5 a 5,5.
9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že autoklávovanie sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 115 °C do 130 °C v čase v rozmedzí od 5 do 40 minút.