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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Esmololhydrochlorid
ist ein kurz wirkender Betablocker, der für die Behandlung oder zur Prophylaxe von
Herzerkrankungen bei Säugetieren
verwendet wird. Die meisten der zur Zeit verfügbaren Betablocker sind stabile
Arzneimittel, die über
relativ lange Zeiträume
an Herzpatienten verabreicht werden können. Häufig ist es aber in der kritischen
Pflegephase wünschenswert,
den Herzschlag schnell zu reduzieren oder während einer Herzkrise den Rhythmus
zu verbessern, z.B. während
oder kurz nach einem Myokardinfarkt. Konventionelle Betablocker
können
für eine
solche Behandlung eingesetzt werden, aber ihre lange Aktivitätsdauer
kann unerwünschte
Nebenwirkungen aufweisen.
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Esmololhydrochlorid
enthält
eine funktionelle Estergruppe und besitzt die typische, beta-adrenergische
blockierungs-Aktivität.
Es unterscheidet sich aber von einer konventionellen Betablockierenden
Verbindung, indem Esmololhydrochlorid aufgrund der Anwesenheit der
Estergruppe eine kurze in vivo Aktivitätsdauer aufweist. Esmololhydrochlorid
ist daher aufgrund seiner einzigartigen, kurz wirkenden Aktivität, verglichen
mit konventionellen Betablockern, vorteilhaft. Die Estergruppe in
Esmololhydrochlorid ist aber aufgrund ihrer extremen Empfindlichkeit
gegenüber
hydrolytischem Abbau in wässriger
Umgebung instabil.
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Die
Stabilität
von Esmolol in Wasser wird durch die Rate der Säure/Basehydrolyse der labilen,
aliphatischen Methylestergruppe vermittelt. In der Vergangenheit
wurde die Abbaurate von Esmololhydrochlorid durch die Verwendung
von Acetat als Puffer, durch Aufrechterhaltung des pH von möglichst
nahe bei 5,0, durch die Minimierung der Esmolol-Konzentration in
der Lösung
und durch die Minimierung der Konzentration des verwendeten Puffers
reduziert. Formulierungen des Standes der Technik bleiben annehmbar
lange haltbar, aber sie leiden während
des Au toklavierens an starkem Abbau. Daher werden Formulierungen
im Standes der Technik aseptisch hergestellt. Siehe US Patente Nr.
4,857,552 und Nr. 5,017,609. Das US Patent Nr. 4,857,552 offenbart
eine gebrauchsfertige Formulierung, die für eine Verpackung in Gefäßen bzw.
Röhrchen
geeignet ist, die Esmolol in einer wässrigen Pufferlösung enthält. Das
US Patent Nr. 5,017,609 offenbart eine konzentrierte Formulierung,
die für
eine Ampullen-Verpackung geeignet ist, die Esmolol in einer wässrigen
Pufferlösung
enthält,
der Propylenglykol und Ethanol hinzugefügt wurde, um die Löslichkeit
des Esmolols zu erhöhen.
Vor der Verabreichung wird diese Ampullen-Formulierung auf eine
angemessene Dosis mit einer kompatiblen, isotonischen Lösung, wie
einer Lösung,
die Dextrose, Ringer's-Laktatlösung, Natriumchlorid
oder Kaliumchlorid enthält,
verdünnt.
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Dennoch
ist eine mikrobiologische Kontamination des Produktes während der
Verdünnung/der
aseptischen Handhabung in sowohl der Gefäß- bzw. Röhrchen- als auch der Ampullen-Darreichung,
möglich.
Typischerweise wird daher von den Regulierungsbehörden eine
abschließende
Sterilisation bevorzugt, um die mikrobiologische Belastung zu reduzieren
und die Sicherheit des fertiggestellten Produkts sicherzustellen.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige, sterile pharmazeutische
Zusammensetzung, geeignet zur parenteralen Verabreichung, zur Behandlung
von Herzzuständen,
die Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy]phenylpropionathydrochlorid
(Esmololhydrochlorid), ein Puffermittel und ein Osmose-einstellendes
Mittel umfasst, und betrifft ferner ein Verfahren für ihre Herstellung
in einem Behälter.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine stabile, parenterale Zusammensetzung
bereit, die Esmololhydrochlorid und ein pharmazeutisch verträgliches
Puffermittel und ein Osmose-einstellendes Mittel zur Einstellung des
Lösungstonus
enthält.
Die Zusammensetzung wird in einen geschlossenen Behälter verpackt
und einer abschließenden
Sterilisation durch Autoklavieren unterzogen, um die mikrobiologische
Belastung der Formulierung zu reduzieren. Esmololhydrochlorid-Formulierungen des
Standes der Technik können
Autoklavieren nicht überstehen.
Die vorliegende Erfindung ist stabil gegenüber hydrolytischem Abbau und
anderen, ungünstigen
chemischen Reaktionen, und sie besitzt eine pharmazeutisch akzeptable
Haltbarkeit.
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"Stabil", wie im Zusammenhang
dieser Anmeldung verwendet, bedeutet, in einer Beschaffenheit oder einem
Zustand zu verbleiben, die/der geeignet für die Verabreichung an einen
Patienten ist. Erfindungsgemäße Formulierungen
sind bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur für mindestens 12 Monate stabil,
und sie sind im Allgemeinen bei Raumtemperatur für 12 bis 24 Monate stabil.
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Eine "sterile" Zusammensetzung,
wie im Zusammenhang dieser Anmeldung verwendet, bedeutet eine Zusammensetzung,
die in einen Sterilitätszustand
gebracht wurde und nachfolgend keiner mikrobiologischen Kontamination
ausgesetzt wurde, d.h. der Behälter,
in dem sich die sterile Zusammensetzung befindet, wurde nicht gefährdet. Sterile
Zusammensetzungen werden im Allgemeinen von den Pharmaherstellern
gemäß der gültigen Regeln
für gute
Herstellungspraxis (engl.: current Good Manufacturing Practice ("cGMP")) der U.S. Lebensmittel-
und Arzneimittel-Behörde
(engl.: U.S. Food and Drug Administration), hergestellt.
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Das
Produkt kann die Form einer sterilen, gebrauchsfertigen Formulierung
für Infusionen
aufweisen. Dies vermeidet die Unannehmlichkeit, ein kleines Volumen
konzentrierten Esmolols der parenteralen Formulierung mit Infusionsverdünnungsmittel
vor der Infusion zu verdünnen,
genauso, wie es das Risiko mikrobiologischer Kontamination während aseptischer
Handhabung und jeden potenziellen Berechnungs- oder Verdünnungsfehler
ausschließt.
Solche Formulierungen, die nicht aus einem Konzentrat hergestellt
wurden, werden im Wesentlichen frei von Propylenglykol und Ethanol
sein. Das Produkt kann auch die Form einer konzentrierten Formulierung
aufweisen, die vor der Verabreichung verdünnt werden muss.
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Die
erfindungsgemäße, wässrige,
sterile pharmazeutische Zusammensetzung ist für parenterale Verabreichung
an einen Patienten geeignet. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel
in Form einer Bolusinjektion oder intravenösen Infusion verabreicht werden.
Geeignete Wege für
eine parenterale Verabreichung schließen intravenöse, subkutane,
intradermale, intramuskuläre,
intraartikuläre
und intrathekale Verabreichung ein. Die erfindungsgemäße, gebrauchsfertige
Formulierung wird vorzugsweise durch intravenöse Infusion verabreicht.
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Erfindungsgemäße, geeignete
Behälter
sind jene, die im Stand der Technik bekannt sind. Sie schließen Gefäße, Spritzen,
Beutel, Flaschen und Ampullen als Darreichungsformen ein. Die Behälter können aus Glas
oder aus polymeren Materialien hergestellt werden. Gebrauchsfertige
Formulierungen sind typischerweise in Gefäße, Spritzen, Beuteln und Flaschen
verpackt, während
konzentrierte Formulierungen typischerweise in Ampullen verpackt
sind.
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Der
pH-Wert der Zusammensetzung beeinflusst ihre Stabilität stark.
Der pH-Wert sollte zwischen 3,5 und 6,5, vorzugsweise zwischen 4,5
und 5,5, und weiter bevorzugt um 5,0 liegen. Der pH-Wert kann, wie
im Stand der Technik bekannt, durch die Zugabe von Natriumhydroxid
oder Salzsäure
eingestellt werden.
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Esmololhydrochlorid
ist in der vorliegenden Zusammensetzung in einer Menge von 0,1–500 mg/ml
anwesend. Gebrauchsfertige Formulierungen können 0,1–100 mg/ml, vorzugsweise 1–20 mg/ml
und weiter bevorzugt 1–10
mg/ml enthalten. Konzentrierte Formulierungen können 100–500 mg/ml, vorzugsweise 100–250 mg/ml
enthalten.
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Geeignete
Puffermittel sind im Stand der Technik bekannt, und sie sind in
der Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,01–2 M enthalten.
Gebrauchsfertige Formulierungen weisen typischerweise Puffermittel-Konzen trationen
von 0,01–0,5
M, vorzugsweise 0,02–0,1
M auf. Konzentrierte Formulierungen weisen typischerweise Puffermittel-Konzentrationen
von 0,5–2
M auf. Puffermittel umfassen Acetat, Glutamat, Zitrat, Tartrat,
Benzoat, Laktat, Glukonat, Phosphat und Glycin. Das bevorzugte Puffermittel
umfasst eine Kombination aus Natriumacetat und Eisessig.
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Das
Osmose-einstellende Mittel ist in der Zusammensetzung in einer Menge
von 1–500
mg/ml anwesend. Das Osmose-einstellende Mittel umfasst mindestens
eines von Natriumchlorid, Dextrose, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid,
Kaliumchlorid, Natriumlaktat, Ringers-Lösung und Ringers-Laktatlösung. Bevorzugt sind
Natriumchlorid und Dextrose. Gebrauchsfertige Formulierungen können 1–100 mg/ml
Osmose-einstellendes Mittel enthalten, vorzugsweise 4–60 mg/ml
Natriumchlorid, weiter bevorzugt 4–10 mg/ml Natriumchlorid, oder
sie enthalten Dextrose, mit oder ohne Natriumchlorid, in einer Menge
im Bereich von 25–60
mg/ml. Dextrose ist in Kombination mit Natriumchlorid in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
vorzugsweise auf einem Niveau, welches nicht größer als 5 (Gewichtsprozent)
ist, anwesend. Konzentrierte Formulierungen können 50–500 mg/ml Osmose-einstellendes
Mittel enthalten.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
können
als kleinvolumige, parenterale Dosierungsform (SVP für engl.:
small volume parenteral) und als großvolumige, parenterale Dosierungsform
(LVP für
engl.: large volume parenteral) hergestellt werden. Die Dosierungsformen
können
in jedem geeigneten Behälter
enthalten sein. Geeignete Behälter
schließen
zum Beispiel gläserne
oder polymere Gefäße, Ampullen,
Spritzen oder Beutel in der Größe von 1
ml bis 500 ml ein. SVP gebrauchsfertige Lösungen werden typischerweise
in Ampullen und Gefäße in Darreichungen
von 1–100
ml abgefüllt.
Außerdem
können
Spritzen als Behälter
für die gebrauchsfertige
SVP verwendet werden, die als "vorgefüllte Spritzen" verkauft werden.
Die LVP Darreichungen können
in Beutel oder Flaschen enthalten sein.
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Polymere
Behälter
sind vorzugsweise flexibel und können
Polyvinylchlorid (PVC) enthalten oder können frei davon sein. Bevorzugte
Behälter
sind frei von PVC, so wie jene, die in den US Patenten Nr. 5,849,843 und
5,998,019 offenbart sind. Polymere Behälter können ferner mit einer Feuchtigkeitsbarriere
als sekundärem Verpackungssystem
bereitgestellt werden, um dem Verlust von Wasser während der
Lagerung vorzubeugen und um ferner die Stabilität der Formulierung abzusichern.
Eine bevorzugte Feuchtigkeitsbarriere ist ein Aluminiumüberzug.
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Verfahren,
um erfindungsgemäße Zusammensetzungen
in Behälter
zu füllen
und ihre nachfolgende Verarbeitung, sind im Stand der Technik bekannt.
Diese Verfahren werden verwendet, um sterile pharmazeutische Arzneimittel-Produkte
herzustellen, die häufig
im Gesundheitswesen benötigt
werden. Solche Verfahrenstechniken verwenden vorzugsweise einen
der Herstellung folgenden Sterilisationsvorgang, um alle Mikroorganismen,
die in den Esmolol-Formulierungen anwesend sein können, zu
zerstören
oder zu beseitigen. Abschließende
Sterilisation kann zum Beispiel verwendet werden, um alle lebensfähigen Mikroorganismen
innerhalb der endgültigen,
geschlossenen Verpackung, die die Esmolol-Formulierung enthält, zu zerstören. Üblicherweise
wird ein Autoklav verwendet, um die abschließende Hitzesterilisation von
Arzneimittel-Produkten in ihrer endgültigen Verpackung auszuführen.
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Typische
Autoklaven-Zyklen in der pharmazeutischen Industrie, die zur Erlangung
der abschließenden Sterilisation
des Endprodukts führen,
betragen 121°C
für 15
Minuten. Die erfindungsgemäße Esmololhydrochlorid-Zusammensetzung
kann bei einer Temperatur von 115 bis 130°C für eine Zeitdauer von 5 bis
40 Minuten mit einer akzeptablen Stabilität autoklaviert werden. Das
Autoklavieren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 119°C bis 122°C für eine Zeitdauer
von 10 bis 36 Minuten durchgeführt.
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Alternativ
können
erfindungsgemäße, sterile
pharmazeutische Zusammensetzungen durch die Verwendung aseptischer
Verfahrenstechniken hergestellt werden. Aseptisches Einfüllen wird
gewöhnlich
verwendet, um Arzneimittel herzustellen, die instabil gegenüber Hitzesterilisation
sind, aber in denen alle Inhaltsstoffe steril sind. Die Sterilität wird durch
die Verwendung steriler Materialien und einem kontrollierten Arbeitsumfeld aufrecht
erhalten. Alle Behälter
und Apparaturen werden vorzugsweise durch Hitzesterilisation vor
der Befüllung
sterilisiert. Die Behälter
(z.B. Gefäße, Ampulle,
Beutel, Flasche oder Spritze) werden anschließend unter aspetischen Bedingungen
gefüllt.
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Die
folgenden Beispiele stellen die Erfindung näher dar.
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BEISPIEL 1
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Im
Folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen, gebrauchsfertigen Infusionsbeutel
beschrieben, die 10 mg/ml Esmolol-HCl-Lösung enthalten. Die Konzentration
des jeweiligen Inhaltsstoffes der Zusammensetzung ist wie folgt:
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Die
Ausrüstung
und die Glasgeräte
für das
Mischen bzw. Kompoundieren, Filtern und Einfüllen werden gründlich gewaschen
und depyrogeniert. Der Filteraufbau, der Füllstutzenaufbau und andere
Teile und Ausrüstungsgegenstände werden
sterilisiert.
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Achtzig
Prozent (80%) des Endvolumens des kalten Injektionswassers werden
in einem kalibrierten Mischungsbehälter aufgefangen. Natriumchlorid
wird anschließend
in den Behälter
hinzugefügt,
und die Lösung
wird gerührt,
bis das Natriumchlorid gelöst
ist. Anschließend
werden Eisessig und Natriumacetat in den Behäl ter gegeben. Die Lösung wird
weiter gerührt,
bis alle sonstigen Bestandteile gelöst sind. Der Behälter wird
mit Injektionswasser auf 90% des Endvolumens aufgefüllt und
gemischt. Ungefähr
2 Liter dieser Lösung (Pufferlösung) werden
für die
Verwendung zur Herstellung der Aufschlämmungslösung abgenommen. Esmololhydrochlorid
wird abgewogen und zu den 2 Litern der Pufferlösung hinzugefügt, um eine
Aufschlämmungslösung zu
bilden. Diese Aufschlämmung
wird anschließend
in den Mischungsbehälter
gegeben und die Lösung wird
gemischt. Die Lösung
wird anschließend
auf einen pH-Wert von 5,0 mit 1 N Natriumhydroxid oder Salzsäure eingestellt.
Die Lösung
wird mit Injektionswasser auf das Endvolumen gebracht und gemischt.
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Die
Lösung
wird anschließend
in 250 ml PVC-freie, flexible Beutel gefüllt (IntraViaTM flexible
Plastikbehälter
(PL 2408-3 PVC-freier, mehrschichtiger Plastikfilm) mit einer Standard
PL 146® PVC
Membranröhre,
einer PL 2409-3 gemeinsam extrudierten mehrschichtigen Plastik-Verabreichungsausgangsröhre und
einem PL 141 PVC Blauspitzen-Verschluss (Verabreichungs-Ausgangs-Schutz),
erhältlich
von Baxter Healthcare Corporation). Diese Beutel werden in Aluminiumfolien-Überzüge eingeschlossen. Die Produkte
werden anschließend
in einen Autoklaven gebracht und bei 121°C für 36 Minuten sterilisiert.
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Die
sterilisierten Produkte werden einer Inspektion und Freigabeprüfungen unterzogen.
Die wie oben beschrieben, hergestellten Beutel-Produkte werden ausgewählt und
einer Stabilitätsprüfung unterzogen.
Zu jedem Stabilitätszeitpunkt
wird ein Beutel jeder Lösung
auf pH-Wert, Wirkstoffgehalt, Osmolarität, physikalische Erscheinung
und Schwebstoffe geprüft.
Die Arzneimittel-Konzentration wird mit dem Hochleistungschromatographie
Verfahren (HPLC) bestimmt. Die Ergebnisse sind im Folgenden zusammengefasst:
- *Lagerungstemperatur
und Luftfeuchtigkeitsbedingungen. RL = Relative Luftfeuchtigkeit
- **Pass: klare, farblose Lösung
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BEISPIEL 2
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Beispiel
1 wird mit der folgenden Formulierung wiederholt:
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BEISPIEL 3
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Beispiel
1 wird mit der folgenden Formulierung wiederholt:
