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Injizierbares pharmazeutis des fihyroxinpräparat und Verfahren
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zu dessen Herstellung Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 16 17 540.9)
Aus der Hauptatentanmeldung P 16 17 540.9 sind injizierbare pharmazeutische Thyroxinpräparate
bekannt, die auch bei längeren und/oder stärkeren Gabeln, in denen Thyroxin an sich
toxisch wirkt, verträglich sind, und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus
einer wenigstens 50% Wasser enthaltenden Lösung mit nicht weniger als etwa 0,06
mg/ml eines wasserlöslichen Thyroxins salzes, einer mindestens 5-fachen Gewichtsmenge,
bezogen auf das Gewicht an Thyroxin, einer makromolekularen Substanz aus Vitamin
B12 und Gelatine mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 100 000 und einer
mindestens 20-faien Gewichtstmenge, bezogen auf das Gewicht an Thyroxin, Calciumgluconat
bestehen. Diese Eyroxinpräparate ermöglichen es, durch wiederholte parenterale Verabreichung
den Cholesterinspiegel im menschlichen Blut für lange Zeit niedriger und in
engeren
Bereichen zu halten, ohne daß ein Rückfall eintritt.
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Diese aus der Hauptanme ldung bekannten Thyroxinpräparate sind hinsichtlich
ihres Gehaltes an Eyroxin, das mit einer Einzeldosis verabreicht werden kann, relativ
begrenzt, denn die vorhandene makromolekulare Substanz aus Vitamin B12 und Gelatine
ist infolge des hohen Molekulargewichtes relativ hoch viskos, und sie neigt bei
höherer Konzentration in wässerigem Medium zur Gelbildung. Man kann praktisch diese
Gelatine enthaltende makromolekulare Substanz nur in einer Konzentration von maximal
10 mg/ml einsetzen, ohne die Konsistenz des Präparates zu gefährden. Da das optimale
Gleidlgewichtsverhältnis von Gelatine zu Vitamin B12 in der makromolekularen Substanz
20 : 1 beträgt, ist in solchen Präparaten der Gehalt an Vitamin B12 nur relativ
gering und entsprechend gering muß der Anteil an Thyroxinverbindung vorgesehen werden,
um ein allzu extremes Verhältnis zwischen myroxin und Vitamin B12 zu vermeiden.
Das führt dazu, daß diese gut verträglichen Präparate praktisch nur mit Gehalten
von maximal 0,5 mg/ml an Thyroxinsubstanz angewendet werden können.
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Pharmakologisch optimal sind jedoch Präparate, in denen die Ihyroxinsubstanz
in höherer Konzentration, möglichst mit wenigstens 1 mg/ml vorliegt.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, injizierbare Thyroxinpräparate
zu schaffen, die, wie die Präparate der
Hauptanmeldung, auch bei
längeren und/oder stärkeren Gaben gut verträglich sind, aber dennoch in den gewünschten
höheren Konzentrationen an Thyroxinsubstanz angesetzt und aufbewahrt rt werden können,
dohne daß Gelbildung und/oder Ausflockung eintritt.
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Diese Aufgabe wird gelöst mit einem injizierbaren pharmazeutischen
Thyroxinpräparat der eingangs angegebenen Art, das aus einer wenigstens 50% Wasser
enthaltenden Lösung mit nicht weniger als etwa 0,06 mg/ml eines wasserlöslichen
Salzes einer Thyroxinsubstanz besteht, nach Patent .......... (Patentanmeldung P
16 17 540.9), das erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich um eine
an Makromolekülen bzw. Makroionen freie Lösung handelt, in der die hyroxinsubstanz
in einer Menge von mehr als 0,5 mg/ml vorhanden und Vitamin B12 in im wesentlichen
gleicher anteiliger Menge wie die Thyroxinsubstanz darin enthalten ist.
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Es wurde Uberraschend gefunden, daß es möglich ist, auf die Komplexierung
des Vitamin B12 mit zu einer Gelbildung neigenden Substanzen, wie Gelatine, zu verzichten
und entsprechend den Zusatz von Calciumglukonat zur Regulierung des Blutserumspiegels
zu eliminieren, wenn man das Vitamin B12 mit im wesentlichen gleichen Mengen an
dem Salz der Thyroxinveribindung einsetzt. Der Anmelder nimmt an, daß dieser überraschende
Effekt
darauf zurückzuführen ist, daß keine der beiden Substanzen in wesentlichem Überschuß
vorliegt. Anscheinend wird, wenn das Vitamin B12 in einem wässerigen Mediuitt in
Anwesenheit der stark alkalischen Thyroxinsalze gelöst oder dispergiert wird, das
Vitamin B12-Molekül so polarisiert bzw. ionisiert, daß die an den Phosphat- und/oder
Imidazol-Gruppen seines Nucleotids-Bestandteils vorhandene e lektrone gative Ladung
effektiv wird. Dadurch wird die proteinabbauende Wirkung der als Depolymerasen bezeichneten
Enzyme vermindert bzw. inhibiert, und die Toxizität der hormonalen Schilddrüsensubstanzen,
wie Tnyroxin, die an sich die Depolymerisation der körpereigenen Substanzen, wie
Eiweiße, Nucleinsäuren und Polysacchariden aktivieren, kompensiert.
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Ein erfindungsgemäßes Thyroxinpräparat besteht vorteilhaft aus einer
wässerigen Lösung von Ihyroxinsubstanz und Vitamin B12, in der diese beiden Substanzen
Mengen von je 0,7 bis 1,0 mg/ml enthalten sind. Als Thyroxinsubstanzen können im
erfindungsgemäßen Präparat die wasserlöslichen Salze aller bekannten thyroidalen
Verbindungen enthalten sein. Beispiele dafür sind die wasserlöslichen Salze der
durch nachstehende Formeln wiedergegebenen Verbindung
und deren Gemische, worin R einen einbasischen aliphatischen Carbonsäure-Sitstituenten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Schilddüsensubstanzen sind in Form
ihrer z.B.
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Kalium- oder Natrium-Salze wasserlöslich. Zu diesen Verbindungen gehören
beispielweise Thyroxin, Tri-jodthyronin, 3,5-Dijodid-L-Thyrosin, N-Acetyl-3,5-dijodid-L-tyrosin,
3,5-Dijodid-4-hydroxybenzoesäure, 3 ,5-Dijod-4-hydroxylphenylessigsäure, 3,5-Dijod-4-hydroxyphenylpropionsäure,
4- (4 '-hy droxy- 3 ' ,51-dijodphenoxy)-3,5-dijodbenzoesäure, Trijodthyroessigsäure,
Dijodthyronin, 3,5-Dijod-4-hydroxyphenylbuttersäure und ty roglobulin. Bevorzugt
ist als Thyroxinsubstanz im erfindungsgemässen Präparat Thyroxin vorhanden.
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Vitamin B12 ist als Handelsprodukt erhältlich und wird für die erfindungsgemäßen
Zwecke vorteilhaft als kristallines, relativ schnell in Wasser lösliches Produkt
eingesetzt.
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Als Lösungsmittel ist im erfindungsgemäßen Präparat eine wässerige
Flüssigkeit, die wenigstens 50 % Wasser enthält, vorhanden. Bevorzugt werden reines
Wasser oder eine physiologische
Kochsalzlösung vorgesehen. Es können
aber auch Glykol- und Zucker-Lösungen, zum Beispiel eine Lösung mit bis zu 50 %
Polyäthylenglykol sowie Äthanol-Wasser-Gemische in geeigneten Mischungsverhältnissen
vorhanden sein. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Präparate wird zweckmäßig neutral
bzw. leicht alkalisch eingestellt. Grundsätzlich kann er zwischen schwach sauer
und schwach alkalisch schwanken.
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Es ist jedoch unzweckmäßig, bei einem pH-Wert oberhalb von 10 bis
11 zu arbeiten, da durch starke Alkalinität das Präparat bei der Injektion das Körpergewebe
schädigen oder bei intravenöser Injektion auf das Blut ungünstig wirken kann.
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Ein stärker saurer pH-Wert eines solchen Präparates verbietet sich,
weil dadurch körpereigene Eiweißstoffe in Mitleidenschaft gezogen werden werden
und geschädigt werden können.
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Der Wirkstoff im erfindungsgemäßen Präparat ist die Thyroxinsubstanz.
Die erfindungsgemäßen Präparate werden de mentsp rechend auf solche Konzentrationen
eingestellt, daß die geringste wirksame Menge je Dosis eines erfindungsgemäßen Präpatates
der optimalen Dosis an Thyroxin entspricht. Bevor zugt liegt die Einzeldosis für
Thyroxin bei 0,7 bis l,0 mg.
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Da die Ttiyroxinsubstanz in Form des erfindungsgemäßen Präparates
nicht toxisch wirkt, und zwar unabhängig davon, wie hoch die vorhandene Menge an
Thyroxinsubstanz ist, richtet sich die Begrenzung der Thyroxin-Konzentration im
erfindungsgemäßen
Präparat demzufolge nicht nach de r Thyroxin-Unverträgliikeit,
sondern nach sonstigen Faktoren. Es kann mit erfindungsgemäßen Präparaten jede therapeutisch
zu verarbeichende Dosis an Ihyroxinsubstanz erfaßt werden.
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Die erfindungsgemäßen Präparate können übliche Hilfs- und/ oder Füllstoffe
enthalten. Vorteilhaft wird als Hilfsstoff Mannit eingesetzt. So kann ein erfindungsgemäßes
Präparat zweckmässig beispielsweise aus einer wässerigen Lösung mit je 0,7 bis 1,0
mg/ml an myroxinsals und Vitamin B12 und 50 bis 100 mg/ml Mannitol bestehen.
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Da es aus Gründen der Lagerhaltung und der Handhabung der Präparate
zweckmäßig ist, die eingesetzte Flüssigkeitsmenge möglichst zu begrenzen, ist es
empfehlenswert, die erfindungsgemäßen Präparate in der Pegel so zu konzentrieren,
daß Einzeldosen llerabreicht werden können, deren Flässigkeitsmenge im Minimum bei
0,1 ml liegt und im Maximum 5,0 ml nicht übersteigt. Die untere Grenze ergibt sich
dabei aus den mit üblichen klinischen Einreichungen noch exakt abzumessenden Volumina.
Bevorzugt sind Einzeldosen in der Größenordnung von 1 bis 2 ml. Wenn damit Thyroxin
in Einzeldosismengen von 0,7 bis 2,0 mg verabreicht swerden soll, ergibt sich für
die erfindungsgemäßen Präparate eine ffiyroxins alz-Ronzentration von 0,7 bis 1,0
mg/ml. In gleicher Konzentration ist Vitamin B12 in den Präparaten vorhanden.
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Ein mit physiologischer Salzlösung (q9 %ige wässerige Lösung von Natriumchlorid)
angesetztes erfindungsgemäßes Präparat wird zweckmäßig in Form von Einzeldosen-Mengen,
abgefüllt in versiegelten Ampullen, aufbewahrt, so daß für jede Applikation eine
Ampulle voll verbraucht wird. Grundsätzlich kann man das erfindungsgemäße Präparat
in jeder gebräuchlichen Menge und Art aufbewahren. Es empfiehlt sich, bei der Verabreichung
der erfindungsgemäßen Präparate zu Beginn der Behandlung mit geringeren Einzeldosen
zu arbeiten und die Behandlung auf die Verabreichung von Normaldosen sukzessive
zu steigern.
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Die Lagerbeständigkeit der erfindungsgemäßen Präparate ist gut.
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Beispiel 1 Zu 100 ml einer 0,9%igen Lösung von Natriumchlorid in entionisiertem
Wasser wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 120 mg kristallisiertes Vitamin
B12 und 120 mg Natrium d-l-thyroxin eingerührt. Nach vollständiger Lösung wurde
die Flüssigkeit durch ein Filter gedrückt, deren letzte Filterschicht so beschaffen
war, daß sie eine Sterilfiltration bewirkte. Das sterile Filtrat wurde in sterilem
Behälter aufgefangen und nach Qualitätsanalyse auf Ampullen aus getöntem Glas in
Einfülldosen-Mengen von 1 ml abgefüllt. Die Ampullen wurden anschliessend luftdicht
vers chlossen. Nach Bedarf konnten diese Präparate in Form dieser 1 ml - Dosen parenteral
verabreicht werden. Die Präparate konnten über eine Langzeit-Heilbehandlung gegeben
werden,
ohne daß die geringste toxis che Wirkung von Thyroxin auftrat. Durch wiederholte
parenterale Verabreichung von in dieser Weise hergestellten Präparaten ließ sich,
wie gefunden wurde, der Cholesterinspiegel im menschlichen Blut langzeitig und in
engen Toleranzen auf dem gewünschten niederigen Wert stabilisieren, ohne daß plötzliche
Wertänderungen auftraten.
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Beispiel 2 Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch
wurden nach dem Einrühren der angegebenen Mengen an Vitamin B12 und Natrium d-l-thyroxin
zusätzlich 2 g Mannitol eingerührt. Das so erhaltene Präparat wurde wie in Beispiel
1 bes chrieben filtriert, sterilisiert und auf Ampullen gezogen und war in gleicher
Weise für Langzeit-Heilbehandlungen geeignet.