DE68904922T2

DE68904922T2 - Piroxicam in waessrigen loesungen enthaltende arzneizubereitungen und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE68904922T2
Application number: DE8989105004T
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Luciana Pavesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1988-04-01
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2009-03-22
Also published as: FI891570A0; GR3007107T3; FI90202C; AU3229789A; DK157689D0; ES2011232T3; DE68904922D1; IE63714B1; IT1216686B; NZ228576A; MA21527A1; ZA892399B; NO175406C; IT8820073A0; DE336200T1; AU608142B2; IE891032L; NO891367L; PT90124A; FI891570A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen von Piroxicam in wäßrigen Lösungen, welche insbesondere zur Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen geeignet sind.
Piroxicam, dessen chemischer Name N-(2-Pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxyamido-1,1-dioxid lautet, ist ein nichtsteroidaler antiinflammatorischer Wirkstoff, welcher bei der Behandlung von arthro-rheumatischen Erkrankungen häufig verwendet wird; für diese Indikationen wird er normalerweise oral oder rektal appliziert.
Piroxicam weist auf der anderen Seite eine bemerkenswerte analgetische Aktivität auf und wird daher auch erfolgreich bei der Behandlung von Schmerzen verwendet, welche sowohl mit arthro-rheumatischen Erkrankungen zusammenhängen, als auch unterschiedliche Ursachen haben (hartnäckiger Kopfschmerz, Dysmenorrhoe, schmerzhafte Manifestationen verschiedenster Ursachen.)
Sofern der erwünschte therapeutische Effekt hauptsächlich der analgetische ist, wird es insbesondere in Form von parenteralen Zusammensetzungen verwendet, welche es gestatten, einen schnelleren Blutspiegel der aktiven Komponente und somit eine schnelle Beseitigung des Schmerzes zu erzielen. Die geringe Wasserlöslichkeit von Piroxicam gestattet allerdings keine Formulierungen von wäßrigen Lösungen, welche für die Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen geeignet sind.
Um diesen Nachteil zu beseitigen, wurden verschiedene Vorschläge unterbreitet.
Das Europäische Patent EP-B-66458 beschreibt Piroxicamsalze mit Arginin und Lysin, welche für die Herstellung von parenteral anwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Analog beschreibt das Europäische Patent EP-B-66459 Piroxicamsalze mit Ethylendiamin, Monoethanolamin und Diethanolamin.
EP-A-177870 beschreibt organisch-wäßrige Lösungen von Piroxicam, bestehend aus 50 % Wasser, 40 % Ethanol, zu welchen unter-stöchiometrische Mengen von N-Methylglucamin als Stabilisator der Lösung hinzugefügt werden.
Es wurde nun eine Zusammensetzung zur parenteralen Anwendung mit Piroxicam gefunden, in welcher der Wirkstoff als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz und bevorzugt als Natriumsalz vorliegt, welches in Wasser für Injektionszwecke gelöst ist.
Diese Formulierung, welche auch für die Herstellung von Kollyria oder Augenwaschlösungen verwendet werden kann, neben der Herstellung von injizierbaren Lösungen zur intramuskulären, intravenösen oder intraarteriellen Verwendung, hat die folgenden Vorteile im Vergleich zu den bekannten Zusammensetzungen:
1. einfache Darstellung, da es der Prozeß gestattet, mit Hilfe weniger und einfacher Schritte das Endprodukt zu erhalten, ohne die Isolation und Kristallisation von Salzen der Wirkstoffe;
2. völlige Abwesenheit von weiteren Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Glykolen, welche zu allgemeinen oder lokalen Verträglichkeitsproblemen führen können;
3. als eine Folge von 2) ergeben sich bessere physiologische Bedingungen und folglich insbesondere eine bessere Verträglichkeit;
4. ein besseres pharmakokinetisches Verhalten, insbesondere sind die Maximalwerte der Plasmakonzentration (Cmax) betroffen, im Vergleich zu den bisherigen kommerziellen Piroxicam-Injektionsformen.
Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen von Piroxicam, welches aus der Dispersion des Wirkstoffes in Wasser in Konzentrationen zwischen 1 und 4 % w/v besteht und anschließende Zugabe unter Rühren einer wäßrigen Lösung von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, insbesondere 1 N Natriumhydroxid in stöchiometrischen Mengen, bis zur vollständigen Lösung.
Dieser Lösung wird Glycin in Mengen zwischen 8 und 10 % w/v als pH-Wert-Stabilisator hinzugefügt.
Die so erhaltene fertige Lösung kann in Ampullen aufgeteilt werden, welche zwischen 10 und 30 mg Piroxicam pro Einheitsdosis enthalten, und welche anschließend im Autoklaven oder durch Filtration sterilisiert werden und dann in Ampullen dosiert und in sterilen Räumen lyophilisiert werden. Das Lyophilisat kann in einfacher Weise kurz vor der Verwendung unter Erhalt einer klaren wäßrigen Lösung in Wasser für Injektionszwecke wieder aufgelöst werden.
Die letztere Zubereitungsform wird bevorzugt, da der Wirkstoff in Form des lyophilisierten Pulvers seine chemische Stabilität über lange Zeiträume beibehält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

Herstellung einer lyophilisierten Zubereitung einer lyophilisierten Ampulle:

Piroxicam 20 mg
Natriumhydroxid 1N 0,12 ml
Glycin 100 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. zu 1 ml

Darstellungsmethode

Piroxicam wird in Wasser dispergiert, die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid hinzugefügt, so daß man eine klare Lösung erhält.
Das Glycin wird hinzugefügt und die Lösung wird solange gerührt bis sie klar wird.
Die Lösung wird dann durch ein 0,2 um Membranfilter steril filtriert.
Die folgenden Arbeitsschritte der Verteilung, Lyophilisierung und Ampullenverschließung werden in einem sterilen Raum nach bekannten und standardisierten Methoden durchgeführt.
Vor der Verwendung wird das Lyophilisat in 2 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und man erhält eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 8 bis 8,5.

Beispiel 2

Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung

Injizierbare Piroxicamzusammensetzungen als gebrauchsfertige Lösungen werden nach Beispiel 1 hergestellt.
Die Lösung kann zweckmäßigerweise Benzylalkohol als Konservierungsstoff und ein Lokalanästhetikum enthalten.
Zwei verschiedene Zusammensetzungen seien genannt:

Zusammensetzung a)

Piroxicam 20 mg
Natriumhydroxid 1N 0,172 ml
Glycin 80 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 2 ml

Zusammensetzung b)

Piroxicam 20 mg
Natriumhydroxid 1N 0,172 ml
Glycine 80 mg
Benzylalkohol 20 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 2 ml
Die Sterilisation wird durch Filtration durch ein 0,2 um Membranfilter und anschließende Verteilung auf Ampullen in einem sterilen Raum durchgeführt. Alternativ kann die Sterilisierung durch Erhitzung der in die Ampullen verteilten Lösungen in einem Autoklaven erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ebenfalls zur Herstellung von Zubereitungen wie Kollyria verwendet werden, welche zwischen 0,2 und 1 % w/v Piroxicam enthalten, denen gegebenenfalls antibakterielle Verbindungen, wie beispielsweise quarternäre Ammoniumsalze, hinzugefügt werden.
Die Kinetik im Menschen wurde durch den Vergleich der erfindungsgemäßen Pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Standard, kommerziell erhältlichen Injektionspräparaten, deren Zusammensetzung wie folgt lautete, bewertet:
Piroxicam 20 mg
Benzylalkohol 20 mg
Nikotinamid 30 mg
Propylenglycol 400 mg
Wasser für Injektionszwecke 1 ml
Die Studie wurde als Cross-over-Studie an 6 erwachsenen gesunden Freiwilligen unter Verwendung einer injizierbaren Form nach Beispiel 1, hiernach als CHF 1251 bezeichnet, duchgeführt
Beide Zusammensetzungen, die Vergleichszusammensetzung und die der vorliegenden Erfindung, enthielten jeweils 20 mg des Wirkstoffs. Die Verabreichung erfolgte intramuskulär. Die Bestimmung der Plasmakonzentrationen des Wirkstoffes zu verschiedenen Zeiten nach Verabfolgung wurde mit Hilfe der Hochdruck-Flüssig-Chromatographie (HPLC) durchgeführt.
Die erhaltenen Resultate, ausgedrückt als Mittelwerte der Plasmakonzentrationen zu verschiedenen Zeiten, AUC (Fläche unter der Blutkonzentrationskurve über die Zeit), MRT (mittlere Verweilzeit), cmax (maximale Plasmakonzentration) und Tmax (erforderliche Zeit zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration) sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Plasmakinetik von Piroxicam im Menschen (gesunde Freiwillige) nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg Wirkstoff einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (CHF 1251) und eines Standards in kommerziell erhältlicher Form. Zusammensetzung Anzahl der Probanden Mittelwert und Standardabweichung (X, ± SD) der Plasmakonzentration in (ug/ml) von Piroxicam zu verschiedenen Zeiten (h) nach der Verabfolgung Kommerziell erhältliche injizierbare Piroxicamzubereitung
Die AUC- und Cmax-Werte wurden durch die Varianzanalyse verglichen wie von Wagner J. G. in Fundamental of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton 3º, Drug Intell. Publ. 291-4, 1975 beschrieben.
Die Tmax-Werte wurden durch den nicht parametrisierten Wilcoxon-Test verglichen, welcher von S. Siegel in "Statistica non parametrica per le scienze del comportamento", Ed. OS, Firenze 63-70, 1966 beschrieben wurde.
Wie aus den in Tabelle 1 dargestellten Daten ersichtlich ist, erfolgt die Absorption nach der Verabreichung der injizierbaren Piroxicamzubereitung CHF 1251 sehr schnell: Das Maximum der Blutkonzentration liegt zwischen 2,14 und 3,14 ug/ml (Mittelwert 2,61 ug/ml) und wird im Mittel nach einer Zeit von 1,58 h nach Behandlungsbeginn erreicht, während die kommerzielle Zusammensetzung, deren mittlere maximale Konzentration bei 2,2 ug/ml liegt, diesen Wert erst nach einer mittleren Zeit von 3,58 h nach Behandlungsbeginn erreicht.
Das Plasmaprofil von CHF 1251 zeigt darüber hinaus, daß der Wirkstoff lange im Plasmakompartiment verbleibt, wie dies aus den MRT-Werten zu entnehmen ist, welche zwischen 43 und 74 Stunden betragen (Mittelwert: 60 Stunden und 20 Minu-ten).
Die Verweildauer von Piroxicam im Plasma nach Verabfolgung von CHF 1251 ist länger als jene, welche durch die kommerzielle injizierbare Form von Piroxicam erhalten wurde, welche einen Mittelwert von etwa 54 Stunden und 30 Minuten zeigt.
Aus den so erhaltenen Werten dieser Vergleichsstudie, wobei als Vergleichsarzneimittel eine kommerziell erhältliche, standardmäßige injizierbare Zubereitung von Piroxicam verwendet wurde, kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein besonders vorteilhaftes phamakokinetisches Plasmaprofil aufweist, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß diese eine schnelle Absorption zeigt und darüber hinaus zu einer größeren maximalen Plasmakonzentration (etwa 5 % größer) führt als jene, welche mit der Referenzzubereitung erhalten wurde.
Dieses Ergebnis ist insbesondere für den erwünschten therapeutischen Effekt einer schnellen und effektiven Schmerzbekämpfung von Bedeutung.
Tatsächlich wird die parenterale Behandlung in Fällen von starken Schmerzen beachtlichen Ausmaßes eben wegen des schnelleren Wirkungseintritts des analgetischen Effekts angewendet.
In den Fällen der nicht-steroidalen antiphlogistischen Arzneimittel, welche in der Klinik für die Behandlung von akuten Schmerzen unterschiedlicher Herkunft verwendet werden, wird die parenterale Verabreichung im Vergleich zur oralen besser toleriert und soweit unerwünschte Nebenwirkungen im Gastro-intestinaltrakt betroffen sind, werden sie insbesondere bei solchen Patienten verwendet, die von gastro-intestinalen Erkrankungen befallen sind.
Zusätzlich zur besseren Allgemeinverträglichkeit im Vergleich zur oralen Anwendung haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch eine bessere lokale Verträglichkeit im Vergleich mit kommerziellen injizierbaren Formulierungen wie sie bereits in der kinetischen Studie verwendet wurden.
Die meisten nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimittel, welche üblicherweise intramuskulär verabreicht werden, wie auch andere Wirkstoffe, werden lokal schlecht vertragen, weil sie histoläsive Eigenschaften aufweisen, die zur Freisetzung von Neurohumoren und intrazellularen proteolytischen Enzymen führen, welche sich in lokaler Unverträglichkeit manifestieren wie beispielsweise in Brennen, Schmerzen, Rötung und Verhärtung der Injektionsstelle.
Eine quantitative Bestimmungsmethode für die Gewebezerstörung ist die Bestimmung des Serumspiegels eines Enzyms der Muskelfasern, der Creatinphosphokinase (CPK), die im Blut in geringen Konzentrationen (bis zu 250 mU/ml) vorhanden ist, welche jedoch im Falle von Myolyse und zellularer Nekrose, die durch verschiedene Ursachen, wie beispielsweise durch Verabfolgung von Arzneimitteln auf intramuskularem Wege, hervorgerufen werden, innerhalb weniger Stunden erheblich anwächst.
Die Messung der Serumspiegel von CPK stellt somit eine geeignete biochemische Testmethode für die Fälle dar, in denen die lokale Verträglichkeit irgendwelcher injizierbarer Zubereitungen für die intramuskuläre Verwendung bestimmt werden soll (Cingolani E. et al. Il Farmaco Ed. Pr. 41(3), 89, 1986).
Die Bestimmung der lokalen Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde durch Messung der Serumspiegel von CPK und die direkte Bestimmung der Unverträglichkeitssymptome und Anzeichen an der Injektionsstelle an 6 gesunden Freiwilligen durchgeführt, welche nach einer Reihe von Untersuchungen als geeignet erschienen. Diese wurden einem Behandlungszyklus mit 6 Ampullen von CHF 1251 unterworfen (2 Ampullen in 8-stündigem Abstand am ersten Tag, und 1 Ampulle pro Tag an den nachfolgenden 4 Tagen).
Die Verträglichkeit des Referenzarzneimittels, also der kommerziell erhältlichen injizierbaren Zubereitung von Piroxicam, wurde nach der gleichen Methode gleichzeitig bestimmt.
Die Ergebnisse der Serumspiegel von CPK zu verschiedenen Zeiten sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichung der Plasmakonzentration von CPK (mU/ml) zu verschiedenen Zeiten während des Behandlungszyklus von CHF 1251 und der kommerziellen injizierbaren Formulierung von Piroxicam. Zeiten Arzneimittel Nr. des Probanden kommerzielles injizierbares Piroxicam Vor Testbeginn: 0 = basal während des Tests:
Wie aus den Zahlen der Tabelle 2 ersichtlich, fehlt der histoläsive Effekt bei CHF 1251 völlig, während er, wenn auch in geringem Ausmaß bei der Referenzzubereitung vorhanden ist.
Da beide Zubereitungen den gleichen Wirkstoff enthalten, ist der besagte Effekt vermutlich auf die Wirkung des Lösemittels des kommerziellen Produktes zurückzuführen (einer Mischung von Propylenglycol-Benzylalkohol-Wasser).
CHF 1251, welches nur Wasser als Träger beinhaltet, ruft keine Schädigungen des Gewebes hervor, die mit diesem Test nachweisbar wären.
Diese objektive Bestimmung der lokalen Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde ferner durch den subjektiven Eindruck der Probanden bestätigt, welche nur in einigen wenigen Fällen Beschwerden über brennende Reaktionen an der Injektionsstelle führten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein basisches Salz von Piroxicam, dadurch gekennzeichnet, daß

a) Piroxicam in Wasser in Konzentrationen von 1 bis 4% w/v dispergiert wird,

b) unter Rühren eine wässrige Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids in stöchiometrischer Menge bis zur völligen Auflösung zugesetzt wird,

c) Glycin in Mengen von 8 bis 10% w/v als pH- Stabilisator zugesetzt wird, und dass das Gemisch bis zur Erreichung einer Fertig- Lösung gerührt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Lösung nach der c)-Stufe sterilisiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die genannte sterilisierte Lösung gefriergetrocknet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1-4, worin die genannte wässrige Lösung zur Injektion angewandt wird und 10 bis 30 mg Piroxicam pro Dosiseinheit und gegebenenfalls andere geeignete Hilfsstoffe enthält.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1-4, worin die genannte wässrige Lösung zur ophthalmologischen Anwendung vorgesehen ist und die Piroxicamkonzentration 0,2 bis 1% beträgt, wobei gegebenenfalls andere geeignete Hilfsstoffe zugegeben werden.