PT90124B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de piroxicamo em solucoes aquosas - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de piroxicamo em solucoes aquosas Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente Invento diz respeito a um processo para a preparaçao de formulações farmacêuticas aquosas contendo o principio activo piroxicamo, ou seja, o 1-diôxido de N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotlazino-3-carboxamida.
As composições referidas neste in_ vento são particularmente adequadas como utilização injectãvel, quer devido ao seu grau de tolerabi1 idade quer devido ao seu perfil farmacocínético favorável, podendo com vanta gem ser utilizadas também na preparação de colírios ou soluções de lavagem dos olhos.
CHIESI FARMACEtITICI, S.P.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS DE PIROXICAMO EM SOLUÇOES AQUOSAS ?
processo referido óonsiste em se dispersar o principio activo em água em concentrações de 1 a 4X, p/v, se adicionar, sob agitaçao, uma soluçSo aquosa de um hidróxido de metal alcalino, ou alcalino-terroso numa quan tidade estequiomêtrica atê se completar a dissolução e se adicionar glicocol numa quantidade de 8 a 1 056 p/v, como estabilizador de pH.
presente Invento diz respeito a composições farmacêuticas de piroxicam em soluções aquosas, particularmente adequadas à preparação de composições injectáveis.
Piroxicam, cujo nome químico ê 1-diôxido de N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazína-3-carboxi-amido-1, ê uma droga anti-inflamatôria não-esteroidal, largamente utilizada no tratamento de doenças artro-reumáticas; para estas indicações é normalmente administrada por via oral ou rectal.
Piroxicam tem, por outro lado, uma notável actividade analgésica e por isso ê efectivamente utilizado também no tratamento da dor tanto associada às doenças artro-reumáticas como de outro tipo diferente (cefaleia, dismenorreia, manifestações de dor de diferentes tipos).
Quando o efeito terapêutico desejado é sobretudo o analgésico, tem utilidade particular na preparaçao de composições para utilização parentérica permitindo efeitos hemáticos mais rápidos do princípio activo e consequentemente um alivio mais rápido da dor. A fraca solubilidade do piroxicam na água não permite que as formulações deste em soluções aquosas sirvam para a preparação de composições injectáveis.
Com o objectivo de ultrapassar este problema foram feitas várias propostas.
A patente Europeia 66458 apresenta sais de piroxicam com arginina e lisina que podem ser usados na preparação de composições para uso parentérico.
Analogamente a patente Europeia
66459 apresenta sais de piroxicam com etilenodiamina, monoetanolamina e dietanolamina.
4Α ΕΡ-Α-177870 apresenta soluções orgânicas aquosas de píroxicam, consistindo em 50% de água,
40% de etanol, as quais são adicionadas quantidades sub-este quiomêtricas de N-metilglucamina como estabilizador da solução.
Foi presentemente descoberto uma composição piroxicam para utilização parentérica em que o principio activo está presente sob a forma de um sal de um mineral alcalino ou alcalino terroso e preferencialmente como um sal de sódio, dissolvido em água para preparação injectáveis.
Esta formulação, que também pode ser utilizada na preparação de colírios ou soluções de lavagem dos olhos, para além da preparação de soluções injectáveis intramusculares, intravenosas ou íntraarticulares, tem as seguintes vantagens em comparação com as composições conhecidas :
1- Fácil preparação, uma vez que o processo permite obter a formulação final em poucos e simples passos, sem o isolamento e cristalização dos sais do princípio activo.
2- Ausência total de cosolventes tais como alcoóis ou glicóis que podem dar origem a problemas de tolerabllidade locais ou gerais.
3- Como consequência do que anteriormente se referiu no facto 2, o melhor respeito das condições fisiológicas e consequentemente uma tolerabilidade particularmente elevada.
4- Um melhor comportamento farmacocinético, sobretudo no que se refere aos valores máximos das concentrações plasmáticas (cmax)» en» comparação com as preparação
-5comercial de piroxicam injectável.
Um segundo objecto do invento refere-se ao processo para preparação de soluções aquosas de piroxicam, consistindo na dispersão em água do principio activo em concentrações que variam de 1 a 4ϊ em p/v e subsequente adição, com agitação, de uma solução aquosa de hidróxido alcalino ou alcalino-terroso, preferêncialmente hidróxido de sódio IN em quantidade estequiomêtrica atê â completa dissolução.
As composições para uso injectável, contêm 10 a 30 mg de principio activo por unidade de dosagem, na forma de solução pronta-a-usar ou na forma liofilizada para ser dissolvida em água para injecção antes de usar. Nas composições para uso oftálmico, a concentração de principio activo é de 0,2 a 1%.
A esta solução junta-se glicol em quantidade que variam de 8-10% em p/v como estabilizador do pH.
A solução final assim obtida pode ser subdividida em frascos e seguidamente esterilizada em autoclave ou em alternativa pode ser utilizada por filtração e depois doseada em frascos e liofilizada em ambiente estéril. 0 liofilizado pode facilmente ser re-dissolvido em água para preparações injectáveis, imediatamente antes de usar, dando uma solução aquosa clara.
Esta Qltima preparação ê preferida uma vez que o principio activo, na forma de pó liofilizado, conserva a sua estabilidade química inalterada ao longo do tempo.
Os exemplos seguintes ilustram o invento mas no entanto não o limitam.
EXEMPLO 1: Preparação do liofilizado composição de um frasco de líofilizado:
Piroxicam
Hidroxido de sódio IN
Glicocol
Agua para injecção mg 20 ml 0,12 mg 100
q.b. para 1 ml
Método de preparação
Dispersa-se o piroxicam em água e junta-se a solução aquosa de hidróxido de sódio de forma a obter-se uma solução transparente.
Junta-se o glicocol e a solução é agitada até se tornar transparente.
A solução ê depois esterilizada/ /filtrada através de uma membrana 0,2 jjm.
As operações seguintes de distribuição, liofilização e selagem do frasco são efectuadas em ambiente estéril por processos conhecidos e normalizados.
líofilizado, antes de ser utili zado, é dissolvido em 2 ml de água para injecção, dando uma solução transparente com pH = 8-8,5.
EXEMPLO 2: Preparação da solução prota-a-usar
As composições de piroxicam injectáveis como soluções prontas-a-usar preparam-se como no Exemplo 1.
A solução pode, convenientemente, conter álcool benzilico como conservante e agente anestético local.
Referem-se duas composições diferentes:
Composição a)
Piroxicam mg ml mg q.b 20 0,172 80 . para
Hidróxido de sódio 61 icocol 1N
Agua para injecção
Composição b) Piroxicam mg 20
Hidróxido de sódio 1N ml 0,172
61 icocol mg 80
Álcool benzilico mg 20
Agua para injecção q.b . para
A estirilização pode realizar-se por filtração através de uma membrana 0,2 jum e subsequente distribuição em frascos em ambiente estéril. Era alternativa
a estírilização pode realizar-se por aquecimento em autoclave depois da destribuiçâo da solução por frascos.
As ditas soluções de piroxicam podem também ser utilizadas na preparação de colírios, juntando-se opcionalmente à composição compostos antibactérianos, tais como sais quaternários de aminío.
comportamento cinético da composição farmacêutica do invento foi avaliada no homem por comparação com formulações injectáveis padrão, disponíveis comercialmente, com a seguinte composição:
Piroxicam mg 20
Álcool benzllico mg 20
Nicotinamida mg 30
G1icol de propileno mg 400
Agua para injecção ml 1
estudo foi realizado em 6 adultos voluntários saudáveis, de acordo com um protocolo prê-estabelecido, utilizando a composição injectável do Exemplo 1, aqui referida como CHF 1251.
Tanto a composição de referência como a do presente invento, compreendiam 20 mg do princípio activo. A administração foi efectuada por via intramuscular.
A determinação da concentração de plasma do princípio activo em tempos diferentes de administração foi efectuada por cromatografia líquida a alta pressão (CLAP)..
Os resultados obtidos expressos em valores médios das concentrações de plasma em tempos dife-
rentes, AUC (área da curva concentração sanguinea/tempo),
MRT (tempo de rermanescência médio), Cmáx (concentração máxi ma de plasma) e Tm5v (tempo necessário para ss atingir a con centração máxima de plasma) encontram-se indicados na tabela
1.
-10·
TABELA 1- Cinética do plasma do piroxacam no homem (voluntários saudáveis) depois da administração intramuscular de 20 mg do principio activo com a composição do invento φ
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Os valores AUC e CmSx foram comprados pelo método de análise da variância conforme descrito por
Wagner J.G. em Fundamental of Clinicai Pharmacokinetics,
Hamilton 3«, Drug Intell. Publ. 291-4, 1975.
Os valores de Tm3x foram comparados pelo teste nâo-paramétrico Wilcoxon conforme descrito por Síegel S. em Statistica non-paramétrica per le scienze del comportamento, Ed. OS, Firenza 63-70, 1966.
Como se pode ver pelos dados indicados na Tabela 1, a absorção ê muito rápida após a administração da formulação injectável piroxicam CHF 1251: o pico de concentração sanguínea varia de 2.14 a 3.14 pg/ml (valor médio 2,61 /ug/ml) e ê obtida para um tempo médio de 1,58 h apôs tramento, enquanto que a composição comercial, cujo valor médio da concentração máxima foi 2.20 pg/ml, para um tempo médio de 3.58 h após tratamento.
perfil plasmático do CHF 1251 mostra ainda que a droga permanece no plasma durante muito tempo, conforme se verifica pelos valores MRT, que vão de 43 a 74 horas (valor médio: 60 horas e 20 minutos).
tempo de permanência do piroxicam no plasma após administração do CHF 1251 ê maior do que o obtido com a formulação comercial de Piroxidam injectável, apresentando um valor médio de 54 horas e 30 minutos.
De acordo com os resultados obtidos neste estudo comparativo, utilizando como droga de referência uma preparação comercial de piroxicam padrão injectável, pode concluir-se que a composição do invento tem um perfil farmacoclnético de plasma particularmente favorável, caracterizado por uma absorção rápida e acima de tudo por conseguir atingir uma concentração máxima no plasma significativamente mais ele-12v
vada (cerca de 5% maior) do que a obtida cóiii a formulação de referência.
Este resultado é particularmente importante para o desejado efeito terapêutico de acção analgésica rápida e eficiente.
De facto, o tratamento por via parentérica é utilizado em casos de dores agudas, de considerável gravosidade, apenas devido à maior rapidez do efeito antãlgico.
No caso de drogas antiflogísticas não-esteroidais, utilizadas clinicamente no tratamento de dores agudas de diferente etiologia, a administração parentérica é, na generalidade, melhor tolerada em comparação com a via oral, no que se refereaos indesejáveis efeitos secundários ao nível gastro-íntestinal, e ê preferencialmente utilizados nos doentes com problemas gastro-intestinais. A adicionar â melhor tolerabilidade geral em comparação com a via oral a composição do invento tem também uma melhor tolerabilidade local em comparação com a formulação padrão Injectável, comercial, já utilizada no estudo cinético.
A maioria das drogas anti-inflamatôrias não-esteroidais normalmente administradas por via intramuscular, assim como outros princípios activos, têm má tolerância local uma vez que estão relacionados com uma acção histoleslva que provoca a libertação de neurohumores e de enzimas proteolIticos intracelulares, com os consequentes manifestações de intolerabilidade local tais como: quiemadura, dor, (reddening) e endurecimento da zona injectada.
Um dos métodos de avaliação quantitativa de danificação do tecido ê a determinação do nível de soro de um enzima característico da fibra muscular, a creatina fofoquinase (CPK), normalmente presente no sangue em baixas concentrações (até 250 mU/mi), que pode no entanto aumentar consideravelmente em poucas horas no caso de niolísis e necrosis celular, por motivos de natureza diferente tais como a administração de drogas por via intramuscular.
A administração do nivel de soro CPK representa assim um ensaio biaquímico adequado sempre que se deva avaliar a tolerabi1 idade local de qualquer preparação Injectâvel para utilização intramuscular (cingolani E. et.al. II Farmaco Ed. Pr. 41(3), 89, 1986).
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A avaliação da tolerabilidade local da composição do Invento foi realizada medindo os niveis de soro CPK e detectando directamente os sintomas e sinais de in. tolerabilidade no local injectado, em 6 voluntários saudáveis que foram considerados aptos de acordo com uma série de exames, e que foram sujeitos a um ciclo de tratamento com 6 fras cos de CHF 1251 (2 frascos em intervalos de 8 horas, no pri meiro dia e frasco/dia nos 4 dias seguintes).
A tolerabi1 idade da droga de refe rência, i.e. da formulação de píroxidam comercial injectâvel foi avaliado pelo mesmo método e durante o mesmo tempo.
Os resultados dos níveis de soro CPK em tempos diferentes encontram-se representados na Tabe la 2.
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TABELA 2 continuação
Conforme se pode verificar pelos dados da Tabela 2, o efeito histolesivo não existe com o CHF 1251, enquanto que se encontra presente, embora em pequena quantidade, com a formulação de referência.
Uma vez que as duas formulações possuem o mesmo princípio activo, o referido efeito ê devido provavelmente ã acção do solvente (urna mistura de propileno glicol-benzil álcool-âgua) do produto comercial.
Utilizando o CHF 1251 um suporte puramente aquoso, nos testes realizados não foram detectados quaisquer danos por este induzidos.
Esta avaliação objectiva da tolerabilidade local da composição do invento foi posteriormente confirmada pela avaliação subjectiva de voluntários que sô em alguns casos se queixaram acerca de reacções de queimadura na zona de injecçâo.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    1*. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de piroxicamo em solução aquosa para utilização injectável ou oftálmica, caracterizado por compreender:
    a) a dispersão do principio activo em água, em concentração de 1 a 4% em p/v,
    b) a adição, sob agitação, de uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso em quantidades estequiométricas atê à dissolução completa.
    c) a adição de glicocol em quantidades de 8 a 10% em p/v, como estabilizador do pH.
  2. 2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar, para composições farmacêuticas, para utilização injectável, contendo de 10 a 30 mg de principio activo por dose unitária, sob a forma pronta-a-usar ou na forma liofilizada para ser dissolvida em água para injecção antes da utilização.
  3. 3*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar composições
    18farmacSuticas para uso oftálmico, em que a' èòncentração do principio activo é de 0,2 a 1X.
PT90124A 1988-04-01 1989-03-28 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de piroxicamo em solucoes aquosas PT90124B (pt)

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SE421792B (sv) * 1976-01-12 1982-02-01 Pfizer Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

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