TW202247842A - 用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物及其製備方法 - Google Patents
用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202247842A TW202247842A TW111118660A TW111118660A TW202247842A TW 202247842 A TW202247842 A TW 202247842A TW 111118660 A TW111118660 A TW 111118660A TW 111118660 A TW111118660 A TW 111118660A TW 202247842 A TW202247842 A TW 202247842A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- eye drop
- drop composition
- concentration
- atropine
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims abstract description 23
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 20
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 17
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 15
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 12
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000255 cycloplegia Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- -1 hydroxide ions Chemical class 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供了一種用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物，其中，所述滴眼劑組合物包含：（a）包含阿托品或其藥學上可接受的鹽的凍乾製劑；以及（b）複溶稀釋劑，其中，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑是分開的。由於本發明的滴眼劑組合物採用凍乾製劑和複溶稀釋劑兩部分組成，從而降低了阿托品類藥物以溶液形式在長期儲存過程中降解的風險，即保證了樣品長期儲存過程中的穩定性。
Description
本發明屬於眼科藥物製劑領域，更具體地，本發明通常涉及一種用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物及其製備方法。
近年來由於社會環境的變化，生活節奏的加快、視頻終端的普及以及學習和工作壓力逐漸增大，用眼過度造成視力疲勞進而導致近視的患者呈日趨增多的趨勢，特別是青少年近視發病率增長尤其突出。據中國衛生部、教育部聯合調查顯示，目前中國學生近視發病率接近60%，僅次於日本，居世界第2位；患者人數超過六千萬，居世界之首，因近視致盲者達30萬人。西方國家的近視發病率也在不斷上升。
目前的治療方法主要有保健療法和西醫療法。目前西醫療法主要採用阿托品類藥物，經過新加坡、美國等國的專家學者多年的臨床研究證實，阿托品類藥物是目前最為有效的防治青少年兒童近視的藥物。硫酸阿托品滴眼液在1960年在FDA批准上市，USP，1%，規格有2ml：20mg、5ml：50mg和15ml：150mg，適用症為睫狀肌麻痹；散瞳；弱視的治療。新加坡有0.01%規格的硫酸阿托品滴眼液用於治療兒童和青少年近視。
然而，目前的硫酸阿托品滴眼液存在如下缺點：（1）藥物濃度過高對眼部暫態作用用量過大，導致阿托品對眼睛的副作用比較大，藥物安全性無法保證；而藥物濃度過低而對眼部暫態作用量過少，則見效慢，藥效差甚至沒效果，導致阿托品類藥物滴眼液的應用範圍受限的弊端。（2）硫酸阿托品屬於酯類藥物，在水溶液中易分解，藥物組合物在儲存過程中易水解失效。當水溶液中沒有可以穩定氫氧根離子的元素存在時，硫酸阿托品容易受到氫氧根離子的影響，因而斷鍵、降解形成顛茄酚及托品酸等有關物質。或者，氫氧根離子容易與硫酸阿托品的椅式結構產生鍵結，形成6-羥基莨菪堿及7-羥基莨菪堿等有關物質。因此硫酸阿托品水溶液是一種對於緩衝系統非常敏感的活性成分，當緩衝體系產生細微差異，就有可能造成硫酸阿托品嚴重降解，導致藥物失去活性，導致藥物而無法發揮藥物之療效。即，目前上市的滴眼液中均存在穩定性風險。
本發明的目的在於克服現有技術中的阿托品類藥物溶液在長期儲存中可能出現的水解失效問題，提供一種新型的用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物。
為了實現上述目的，一方面，本發明提供了一種用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物，所述滴眼劑組合物包含：（a）包含阿托品或其藥學上可接受的鹽的凍乾製劑；以及（b）複溶稀釋劑，其中，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑是分開的。也就是說，本發明的滴眼劑組合物的特徵在於由單獨的或分開的所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑兩部分組成。
首先，對於所述凍乾製劑，其包含作為活性組分的阿托品或其藥學上可接受的鹽。根據本發明，所述藥學上可接受的鹽可以為藥學上可接受的酸加成鹽，所述藥學上可接受的酸加成鹽是指能夠保留游離堿的有效性而無其它副作用的、與無機酸或有機酸所形成的鹽。
具體地，無機酸鹽可以包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽可以包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。在一個優選的實施方式中，所述藥學上可接受的鹽可以為硫酸鹽，即所述阿托品的藥學上可接受的鹽為阿托品硫酸鹽，或稱為硫酸阿托品。
進一步地，阿托品或其藥學上可接受的鹽作為該滴眼劑組合物的活性成分，如上所述，藥物濃度過高對眼部暫態作用用量過大，導致阿托品對眼睛的副作用比較大，藥物安全性無法保證；而藥物濃度過低而對眼部暫態作用量過少，則見效慢，藥效差甚至沒效果。因此，在一個優選的實施方式中，所述阿托品或其藥學上可接受的鹽的濃度可以為0.001-2%（w/v），優選為0.01-0.5%（w/v），更優選為0.01-0.08%（w/v），例如0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%或0.07%等，單位為kg/L。如無其他特別說明，本說明書中的所有濃度百分比數的單位均為w/v（kg/L），即所述組分在單位體積的相應製劑中的重量。特別地，對於所述凍乾製劑而言，該百分比數表示所述組分相對於所述凍乾製劑在凍乾之前的單位體積的重量。
除了作為活性成分的阿托品或其藥學上可接受的鹽之外，所述凍乾製劑還可以包含緩衝鹽體系、骨架劑和穩定劑中的一種或幾種。
在一個優選的實施方式中，所述緩衝鹽體系可以具體地選自枸櫞酸鹽緩衝體系和磷酸鹽緩衝體系中的一種或幾種，優選為枸櫞酸鹽緩衝體系，更優選地，所述緩衝鹽的可以濃度為0.01-1%（例如0.05%、0.1%、0.2%或0.5%等）。其中，所述枸櫞酸鹽緩衝體系可以為包括無水枸櫞酸和/或二水枸櫞酸鈉的枸櫞酸鹽緩衝體系。
在另一個優選的實施方式中，所述骨架劑可以具體地選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉和蔗糖中的一種或幾種，優選為甘露醇，更優選地，所述骨架劑的濃度可以為1-4%（例如1.5%、2%、2.5%或3%等）。
在另一個優選的實施方式中，所述穩定劑可以具體地選自山梨醇和甘露醇中的一種或幾種，優選為山梨醇，更優選地，所述穩定劑的濃度可以為0.05-1%（例如0.1%、0.2%、0.5%或0.8%等）。
其次，對於所述複溶稀釋劑，所述複溶稀釋劑可以包含緩衝鹽體系、滲透壓調節劑、螯合劑和抑菌劑中的一種或多種。
在一個優選的實施方式中，所述緩衝鹽體系可以具體地選自純化水、磷酸鹽緩衝體系和枸櫞酸鹽緩衝體系中的一種或幾種，優選地為枸櫞酸鹽緩衝體系，更優選地，所述緩衝鹽的濃度可以為0.01-1%（例如0.02%、0.05%、0.1%、0.2%或0.5%等）。
在另一個優選的實施方式中，所述滲透壓調節劑可以具體地選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽緩衝液和硼砂中的一種或幾種，優選地為甘露醇，更優選地，所述滲透壓調節劑的濃度可以為1-4%（例如1.5%、2%、2.5%或3%等）。
在另一個優選的實施方式中，所述螯合劑可以具體地為依地酸二鈉，優選地，所述螯合劑的濃度可以為0.01%-0.03%（例如0.015%、0.02%或0.025%等）。
在另一個優選的實施方式中，所述抑菌劑可以具體地選自苯紮氯銨、羥苯乙酯、苯紮氯銨、苯紮溴銨和聚季銨鹽-1中的一種或幾種，優選地為苯紮氯銨，更優選地，所述抑菌劑的濃度為0.005-0.1%（例如0.01%、0.02%或0.05%等）。
應當理解的是，在本發明的凍乾製劑和複溶稀釋劑中除了活性成分的上述作為添加劑的其他試劑可以根據實際情況和本領域技術人員的常規知識而單獨、任選或互換地設置在凍乾製劑和/或複溶稀釋劑中。除了上述具體提及的組分或化合物外，根據實際需要，本發明的滴眼劑組合物還可以包括其他藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑等。
對於本發明的滴眼劑組合物的pH而言，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑可以獨立地具有5.0-6.4的pH，更優選地，所述pH可以為5.5左右，以使本發明的滴眼劑組合物具有合適的pH值。
在另一方面，本發明還提供了製備上述滴眼劑組合物的方法，具體地，所述方法包括以下步驟：（a）使所述凍乾製劑中的緩衝鹽體系與阿托品或其藥學上可接受的鹽，以及任選地骨架劑和穩定劑中的一種或多種接觸，並凍乾，以得到所述凍乾製劑；以及（b）使所述複溶稀釋劑中的緩衝鹽體系與任選地滲透壓調節劑、螯合劑和抑菌劑中的一種或多種接觸，以得到所述複溶稀釋劑。
更具體地，所述步驟（a）可以例如包括：（1）稱取緩衝鹽至專用容器中並在攪拌下配製成溶液（例如具有10-25mM的濃度），（2）依次加入甘露醇、山梨醇，溶解後再加入硫酸阿托品，調節pH（例如至5.0-6.4）並定容，（3）除菌過濾，（4）灌裝以及（5）凍乾等。所述步驟（b）可以例如包括：（1）稱取緩衝鹽至專用容器中並在攪拌下配置成溶液（例如具有10-25mM的濃度），（2）依次加入甘露醇、依地酸二鈉、苯紮氯銨溶液攪拌使完全溶溶解，調節pH（例如至5.0-6.4）並定容，（3）除菌過濾以及（4）灌裝等。其中，所述調節pH可以通過加入酸性溶液HCl或鹼性溶液NaOH的方式來進行；並且所述定容可以包括通過加入水、例如滅菌注射用水的方式來定容至預定體積。
在另一方面，本發明還提供了一種用於預防或治療眼科疾病的試劑盒，其中，所述試劑盒包含：（a）包含阿托品或其藥學上可接受的鹽的凍乾製劑；（b）複溶稀釋劑；以及任選地，（c）使用說明書，其中，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑是分開的。
在另一方面，本發明還提供了有效量的上述滴眼劑組合物在製備用於治療眼科疾病的滴眼劑中的用途，其中，所述製備包括使所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑混合。
更具體地，在本發明的一個實施方式中，所述眼科疾病可以選自睫狀肌麻痹、散瞳、弱視、近視或其組合，特別是兒童和青少年近視。
經過本發明人的研究發現，由於本發明的滴眼劑組合物採用凍乾製劑和複溶稀釋劑兩部分組成，從而降低了阿托品類藥物以溶液形式在長期儲存過程中的失水降解的風險，即保證了樣品長期儲存過程中的穩定性。
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用於說明和解釋本發明，並不用於限制本發明。
在本文中所披露的範圍的端點和任何值都不限於該精確的範圍或值，這些範圍或值應當理解為包含接近這些範圍或值的值。對於數值範圍來說，各個範圍的端點值之間、各個範圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數值範圍，這些數值範圍應被視為在本文中具體公開。
以下由特定的具體實施例說明本發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所揭露的內容輕易地瞭解本發明的其他優點及功效，顯然，所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
在以下實施例中，採用如下表所示的穩定性標準來測定凍乾製劑、複溶稀釋劑和複溶後滴眼液的穩定性，從而判斷本發明的製劑的穩定性結果。
凍乾製劑穩定性標準：
| 檢測項目 | 方法 | 可接受標準a |
| 性狀 | 目視 | 白色至類白色塊狀物，無可見污染物 |
| pH | USP＜791＞ | 報告結果 |
| 5.9±0.5 | ||
| 複溶時間 | 目視 | 不得過30秒 |
| 鑒別 | 企業HPLC法 | 供試品溶液主峰與對照品溶液主峰保留時間一致 |
| 滲透壓摩爾濃度 | USP＜785＞ | 報告結果 |
| 含量（硫酸阿托品） | 企業HPLC法 | 90.0%~110.0% |
| 97.0%~103.0% | ||
| 有關物質 | 企業HPLC法 | 報告結果 |
| 水分 | USP＜921＞ | 報告結果 |
| 不得過1.0% | ||
| 無菌 | USP＜71＞ | 應無菌 |
稀釋劑穩定性標準：
| 檢測項目 | 方法 | 可接受標準a |
| 性狀 | 目視 | 無色澄明溶液，無可見微粒 |
| 滲透壓摩爾濃度 | USP＜785＞ | 230-270mOsm/kg |
| pH | USP＜791＞ | 5.7-6.1 |
| 5.9±0.5 | ||
| 含量（苯紮氯銨） | 企業HPLC法 | 80.0%-120.0% |
| 含量（依地酸二鈉） | 企業HPLC法 | 80.0%-120.0% |
| 無菌 | USP＜71＞ | 應無菌 |
| 不溶性微粒 | USP＜789＞ | 應符合規定 |
滴眼液穩定性標準：
| 檢測項目 | 方法 | 可接受標準 |
| 性狀 | 目視 | 無色澄明溶液，基本無可見微粒 |
| pH | USP＜791＞ | 5.7-6.1 |
| 滲透壓 | USP＜785＞ | 280-320mOsm/kg |
| 含量（硫酸阿托品） | 企業HPLC法 | 90.0%-110.0% |
| 有關物質 | 企業HPLC法 | 報告結果 |
| 含量（苯紮氯銨） | 企業HPLC法 | 80.0%-120.0% |
| 含量（依地酸二鈉） | 企業HPLC法 | 80.0%-120.0% |
| 不溶性微粒 | USP＜789＞ | ≥10μm的微粒不得過50粒/mL |
| ≥25μm的微粒不得過5粒/mL | ||
| ≥50μm的微粒不得過2粒/mL | ||
| 複溶時間 | 目視 | 複溶30秒後基本無可見異物 |
實施例1
凍乾製劑配方：
| 處方 | 處方R1 | 處方R2 |
| 緩衝液 | 20mM枸櫞酸鹽緩衝溶液 | 20mM枸櫞酸鹽緩衝溶液 |
| 甘露醇 | 3% | 4% |
| 山梨醇 | 0% | 1% |
| 硫酸阿托品 | 0.08% | 0.08% |
按上述配方配製凍乾製劑，6個月後穩定性結果依然滿足要求，表明該兩個配方均能滿足穩定性要求。
實施例2
複溶稀釋劑配方：
| 處方 | 處方R1 | 處方R2 |
| 緩衝液 | 枸櫞酸鹽緩衝溶液 | 枸櫞酸鹽緩衝溶液 |
| 甘露醇 | 4% | 4% |
| 山梨醇 | 1% | 1% |
| 硫酸阿托品 | 0.08 % | 0.08% |
| 複溶稀釋劑 | 10mM磷酸鈉緩衝液 | 10mM枸櫞酸鹽緩衝液 |
按上述配方配製複溶稀釋劑，並調節pH至6.0，穩定性資料表明穩定性期間內，兩種緩衝體系中樣品穩定性均較好。
實施例3
處方中苯紮氯銨濃度的確定
採用抑菌效力檢查（AET）驗證硫酸阿托品滴眼液中苯紮氯銨（BAK）的添加濃度。用含有100ppm、80ppm、50ppm、25ppm或0ppm的BAK濃度的8ml複溶稀釋劑使凍乾製劑複溶後，以得到不同苯紮氯銨濃度的硫酸阿托品滴眼液（0.01%）。結果表明，除0ppm外的所有試驗濃度，抑菌效力檢查結果均符合規定。
| BAK濃度 | 美國藥典方法 | 歐洲藥典方法 標準A&B | 中國藥典方法 標準A&B |
| 0ppm | 失敗 | 失敗 | 失敗 |
| 25ppm | 通過 | 通過 | 通過 |
| 50ppm | 通過 | 通過 | 通過 |
| 80ppm | 通過 | 通過 | 通過 |
| 100ppm | 通過 | 通過 | 通過 |
根據中國藥典的判定標準，當處方中苯紮氯銨的濃度大於70ppm時，能更有效地保證長期放置過程中符合抑菌效力“A”的標準要求。
實施例4
滴眼劑組合物
1、凍乾製劑和複溶稀釋劑的配方如下表：
| 凍乾製劑 | |
| 硫酸阿托品 | 0.08% |
| 無水枸櫞酸 | 0.074% |
| 二水枸櫞酸鈉 | 0.49% |
| 甘露醇 | 4% |
| 山梨醇 | 1% |
| 1.0M HCl或1.0M NaOH | 適量，調節pH至5.9 |
| 滅菌注射用水 | 定量至體積 |
| 複溶稀釋劑 | |
| 一水枸櫞酸 | 0.037% |
| 二水枸櫞酸鈉 | 0.243% |
| 甘露醇 | 3.8 % |
| 依地酸二鈉 | 0.025% |
| 苯紮氯銨 | 0.01% |
| 1.0M HCl或1.0M NaOH | 適量，調節pH至5.9 |
| 注射用水 | 定量至體積 |
2、工藝流程：
凍乾製劑的製備：（1）稱取緩衝鹽，加入至合適的容器中，加入注射用水，攪拌20min至完全溶解，調節pH，加注射用水定容。（2）稱取一定量的緩衝液至配製容器中依次加入其它輔料，溶液目視檢查後，加入硫酸阿托品，攪拌溶解，調節pH溶液至目標值。
複溶稀釋劑的製備：（1）稱取緩衝鹽，加入至合適的容器中，加入注射用水，攪拌至完全溶解，（2）再依次加入其它輔料攪拌使溶解，（3）調pH定容。
3、穩定性結果
依據以上穩定性標準及檢測結果，凍乾製劑和複溶稀釋劑在25°C±2°C/60％RH±5％RH條件下放置12個月，40°C±2°C/75％RH±5％RH條件下放置6個月，穩定性結果均良好。複溶後滴眼液在25℃/60%RH條件下放置8周，穩定性結果良好。
由上述實施例1-4的結果可以看出，本發明所提供的滴眼劑組合物穩定性良好。即，將單獨的阿托品滴眼液製備成凍乾製劑能夠有效地解決其作為溶液劑穩定性差的問題。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重複，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。
無
無
Claims (18)
- 一種用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物，其中，所述滴眼劑組合物包含： （a）包含阿托品或其藥學上可接受的鹽的凍乾製劑；以及 （b）複溶稀釋劑， 其中，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑是分開的。
- 如請求項1所述的滴眼劑組合物，其中，所述阿托品的藥學上可接受的鹽為硫酸阿托品。
- 如請求項1所述的滴眼劑組合物，其中，所述阿托品或其藥學上可接受的鹽的濃度為0.001-2%，優選為0.01-0.5%，更優選為0.01-0.08%。
- 如請求項1所述的滴眼劑組合物，所述滴眼劑組合物的pH為5.0-6.4。
- 如請求項1所述的滴眼劑組合物，其中，所述凍乾製劑還包含緩衝鹽體系、骨架劑和穩定劑中的一種或幾種。
- 如請求項5所述的滴眼劑組合物，其中，所述緩衝鹽體系選自枸櫞酸鹽緩衝體系和磷酸鹽緩衝體系中的一種或幾種，優選為枸櫞酸鹽緩衝體系，更優選地，所述緩衝鹽的濃度為0.01-1%。
- 如請求項5所述的滴眼劑組合物，其中，所述骨架劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉和蔗糖中的一種或幾種，優選為甘露醇，更優選地，所述骨架劑的濃度為1-4%。
- 如請求項5所述的滴眼劑組合物，其中，所述穩定劑選自山梨醇和甘露醇中的一種或幾種，優選為山梨醇，更優選地所述穩定劑的濃度為0.05-1%。
- 如請求項1所述的滴眼劑組合物，其中，所述複溶稀釋劑包含緩衝鹽體系、滲透壓調節劑、螯合劑和抑菌劑中的一種或多種。
- 如請求項9所述的滴眼劑組合物，其中，所述緩衝鹽體系選自純化水、磷酸鹽緩衝體系和枸櫞酸鹽緩衝體系中的一種或幾種，優選地為枸櫞酸鹽緩衝體系，更優選地，所述緩衝鹽的濃度為0.01-1%。
- 如請求項9所述的滴眼劑組合物，其中，所述滲透壓調節劑選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽緩衝液和硼砂中的一種或幾種，優選地為甘露醇，更優選地，所述滲透壓調節劑的濃度為1-4%。
- 如請求項9所述的滴眼劑組合物，其中，所述螯合劑為依地酸二鈉，優選地，所述螯合劑的濃度為0.01%-0.03%。
- 如請求項9所述的滴眼劑組合物，其中，所述抑菌劑選自苯紮氯銨、羥苯乙酯、苯紮氯銨、苯紮溴銨和聚季銨鹽-1中的一種或幾種，優選地為苯紮氯銨，更優選地，所述抑菌劑的濃度為0.005-0.1%。
- 一種製備如請求項1-13中任一項所述的滴眼劑組合物的方法，其中，所述方法包括以下步驟： （a）使所述凍乾製劑中的緩衝鹽體系與阿托品或其藥學上可接受的鹽，以及任選地骨架劑和穩定劑中的一種或多種接觸，並凍乾，以得到所述凍乾製劑；以及 （b）使所述複溶稀釋劑中的緩衝鹽體系與任選地滲透壓調節劑、螯合劑和抑菌劑中的一種或多種接觸，以得到所述複溶稀釋劑。
- 如請求項14所述的方法，其中，步驟（a）和（b）還各自獨立地包括：在所述接觸完成後，調節混合液的pH至5.0-6.4。
- 一種用於預防或治療眼科疾病的試劑盒，其中，所述試劑盒包含： （a）包含阿托品或其藥學上可接受的鹽的凍乾製劑； （b）複溶稀釋劑；以及 任選地，（c）使用說明書， 其中，所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑是分開的。
- 有效量的如請求項1-13中任一項所述的滴眼劑組合物在製備用於治療眼科疾病的滴眼劑中的用途，其中，所述製備包括使所述凍乾製劑和所述複溶稀釋劑混合。
- 如請求項17所述的用途，其中，所述眼科疾病選自睫狀肌麻痹、散瞳、弱視、近視或其組合，特別是兒童和青少年近視。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110614105.6 | 2021-06-02 | ||
| CN202110614105.6A CN113440486B (zh) | 2021-06-02 | 2021-06-02 | 一种用于预防或治疗眼科疾病的滴眼剂组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202247842A true TW202247842A (zh) | 2022-12-16 |
Family
ID=77810709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111118660A TW202247842A (zh) | 2021-06-02 | 2022-05-19 | 用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物及其製備方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4349326A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024519401A (zh) |
| KR (1) | KR20240015676A (zh) |
| CN (1) | CN113440486B (zh) |
| BR (1) | BR112023025049A2 (zh) |
| TW (1) | TW202247842A (zh) |
| WO (1) | WO2022253090A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113440486B (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-20 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种用于预防或治疗眼科疾病的滴眼剂组合物及其制备方法 |
| CN116124936B (zh) * | 2023-01-03 | 2024-01-30 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种他氟前列素的有关物质检测方法 |
| CN115998692A (zh) * | 2023-02-15 | 2023-04-25 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种阿托品药物产品及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101433519B (zh) * | 2008-12-19 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 阿奇霉素滴眼剂及其制备方法 |
| PT3548000T (pt) * | 2017-05-11 | 2021-12-10 | Vyluma Inc | Composiões farmacológicas com atropina |
| CN109157503B (zh) * | 2018-09-25 | 2019-08-16 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 防治nitm的药物组合物及其医药用途 |
| CN109077996A (zh) * | 2018-11-12 | 2018-12-25 | 河北科技大学 | 一种眼后部靶向的阿托品滴眼剂 |
| CN109675038A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-04-26 | 杭州赫尔斯科技有限公司 | 增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物 |
| CN113440486B (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-20 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种用于预防或治疗眼科疾病的滴眼剂组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-06-02 CN CN202110614105.6A patent/CN113440486B/zh active Active
-
2022
- 2022-05-19 TW TW111118660A patent/TW202247842A/zh unknown
- 2022-05-26 EP EP22815136.1A patent/EP4349326A1/en active Pending
- 2022-05-26 KR KR1020237045202A patent/KR20240015676A/ko unknown
- 2022-05-26 WO PCT/CN2022/095155 patent/WO2022253090A1/zh active Application Filing
- 2022-05-26 BR BR112023025049A patent/BR112023025049A2/pt unknown
- 2022-05-26 JP JP2023573600A patent/JP2024519401A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112023025049A2 (pt) | 2024-02-20 |
| CN113440486A (zh) | 2021-09-28 |
| KR20240015676A (ko) | 2024-02-05 |
| EP4349326A1 (en) | 2024-04-10 |
| WO2022253090A1 (zh) | 2022-12-08 |
| JP2024519401A (ja) | 2024-05-10 |
| CN113440486B (zh) | 2022-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202247842A (zh) | 用於預防或治療眼科疾病的滴眼劑組合物及其製備方法 | |
| KR102051922B1 (ko) | 데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물 | |
| US10117830B2 (en) | Stable parenteral DNJ compositions | |
| ES2910374T3 (es) | Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso | |
| TWI763632B (zh) | 用於重症治療時之鎮靜方法及非口服調配物 | |
| JP2003506416A (ja) | モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤 | |
| JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
| US8883825B2 (en) | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations | |
| WO2017143877A1 (zh) | 供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法 | |
| EP1543826A1 (en) | Concentrated aqueous solution of ambroxol | |
| CN107961215B (zh) | 一种左西替利嗪注射剂 | |
| WO2014059363A1 (en) | Oral solution formulations of aripiprazole | |
| TW201440783A (zh) | 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
| KR20230145458A (ko) | 우르소데옥시콜산 또는 그 염을 함유하는 수성 의약 조성물 | |
| Radojkovic | Cysteamine eye drops in the treatment of cystinosis–an Australian perspective | |
| TW304879B (zh) | ||
| US5089527A (en) | Pentamidine solutions | |
| JPH08231403A (ja) | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 | |
| KR20120129820A (ko) | 의약 조성물 및 의약 조성물의 제조 방법 | |
| JPH0383931A (ja) | 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤 | |
| TW202317096A (zh) | 酮咯酸（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）液體組合物、其製備方法及應用 | |
| US20210060017A1 (en) | Methotrexate ophthalmic solution | |
| TW202320773A (zh) | 阿托品滴眼液及其製備方法 | |
| JPH07116039B2 (ja) | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 | |
| NZ773548A (en) | Stable intranasal formulations of carbetocin |