FI90202C - Menetelmä piroksikaamia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

90202

Menetelmå piroksikaamia sisåltåvån farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Forfarande for framstållning av farmaceutiska sammansåttningar av piroxikam 5

Keksinnon kohteena on menetelmå farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisåltåå aktiivisena ainesosana piroksikaamin emåssuolaa.

10

Oheinen keksinto liittyy piroksikaamin farmaseuttisiin valmisteisiin vesiliuoksina, jotka valmisteet sopivat erityisesti injektoitavien kåyttomuotojen valmistamiseen.

15 Piroksikaami, jonka kemiallinen nimi on N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3 -karboksiamido-1,1-dioksidi, on ei-steroidinen, tulehduksia torjuva lååke, jota kåytetåån laajasti ni-velreuman hoitoon, jolloin sitå annetaan normaalisti suun tai perå-suolen kautta.

20

Piroksikaamilla on toisaalta huomattavaa kipuapoistavaa aktiivisuutta ja nåin olien sitå kåytetåån tehokkaasti myos kipulååkkeenå sekå nivel-reuman ettå muiden erilaisten sairauksien (påånsåryn, kuukautiskivun, erilaisten kivuliaiden tilojen) yhteydesså.

25

Kun toivottavana lååkitsevånå vaikutuksena on pååasiassa kivun pois-taminen, niin tålloin on erityisen edullista kåyttåå ruuansulatuskana-van ulkopuolisesti annettavia valmisteita, jolloin vereen saadaan no-peammin aikaan aktiivisen aineen vaikuttava pitoisuus ja nåin olien 30 pååståån kivun nopeaan lievenemiseen. Piroksikaamin huonon vesiliukoi-suuden seurauksena siitå ei voida valmistaa vesiliuoksia, joista voi-taisiin tehdå injektoitavia kåyttomuotoja.

Alalia on ehdotettu lukuisia tapoja tåmån haitan poistamiseksi.

35

Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 66458 on julkaistu piroksikaamin suoloja arginiinin ja lysiinin kanssa, joita suoloja voidaan kåyttåå 2 90202 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien valmisteiden muodosta-miseen.

Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 66459 on julkaistu analogisesti 5 piroksikaamin suolat etyleenidiamiinin, monoetanoliamiinin ja dieta-noliaraiinin kanssa.

Patenttijulkaisussa EP-A-177870 on julkaistu piroksikaamin liuokset veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, joka koostuu 50 %:sta vettå 10 ja 40 %:sta etanolia, ja johon on lisåtty stokiometrisiå mååriå våhem-mån N-metyyliglukamiinia liuoksen stabiloimiseksi.

Keksinnon mukaisella menetelmållå saadaan piroksikaamin valmisteita ruuansulatuskanavan ulkopuolista antamista vårten, joissa valmisteissa 15 aktiivista ainetta on låsnå alkali- tai maa-alkalimetallisuolana, edul-lisesti natriumsuolana, joka on liuotettu veteen injektoitavaksi kåyt-tdmuodoksi.

Tållå valmisteella, jota voidaan kåyttåå myos silmåvesien (collyria) 20 valroistamiseen sen lisåksi, ettå siitå voidaan valmistaa injektoitavia liuoksia lihaksen sisåistå, suonen sisåistå tai nivelen sisåistå kåyt-toå vårten, on seuraavat edut tunnettuihin valmisteisiin verrattuna: 1 2 3 4 i sen valmistaminen on helppoa, koska valmistusmenetelmåsså lopul- 25 linen kåyttomuoto saadaan muutamalla yksinkertaisella vaiheella ilman aktiivisen aineen suolojen eriståmistå ja kiteyttåmistå; 2 siitå puuttuvat tåydellisesti ylimååråiset liuottimet kuten alko-holit tai glykolit, jotka voivat aiheuttaa yleisiå tai paikalli-sia siedettåvyysongelmia; 3 30 3. kohdan 2 perusteella fysiologinen tila voidaan ottaa paremmin huomioon ja nåin olien siedettåvyys on erityisen hyvå; 4 sen farmakokineettinen kåyttåytyminen on parempi, erityisesti mitå tulee plasmapitoisuuksien suurimpiin arvoihin (C^) pirok-sikaamin kaupalliseen injektoitaviin valmisteeseen verrattuna.

35 3 ρ η P p r\ y u u l

Keksinnon mukainen menetelmå on tunnettu siitå, ettå a) aktiivista ainetta dispergoidaan veteen alueella 1-4 % (p/t) olevaksi pitoisuudeksi; 5 b) tåhån dispersioon lisåtåån sekoittaen alkali- tai maa-alkalime-tallihydroksidin vesiliuosta stokiometrisenå måårånå tåydellisen liukenemisen saavuttamiseksi; c) liuokseen lisåtåån pH-stabilisaattoriksi glysiiniå måårånå 8-10 % p/t, ja sekoitetaan kåyttovalmiin liuoksen saamiseksi.

10

Keksinnon eråån edullisen suoritusmuodon mukaan alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidin vesiliuos on IN natriumhydroksia.

Tåten saatu lopullinen liuos voidaan jakaa ampulleihin ja steriloida 15 tåmån jålkeen autoklaavissa tai vaihtoehtoisesti se voidaan steriloida suodattamalla ja annostella sitten ampulleihin ja lyofilisoida sterii-lisså tilassa. Lyofilisoitu materiaali voidaan liuottaa helposti uudes-taan veteen injektoitavien kåyttomuotojen saamiseksi juuri ennen niiden kåyttoå, jolloin saadaan kirkas vesiliuos.

20

Viimeksimainittu valmiste on edullinen, koska lyofilisoituna jauheena oleva aktiivinen aine såilyttåå kemiallisen stabiilisuutensa ajan mit-taan muuttumattomana.

25 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintoå sitå millåån tavalla raj oittamatta.

Esimerkki 1

Lyofilisoidun materiaalin valmistus 30

Koostumus lyofilisoidussa ampullissa: 1’ i roks i kanin i 20 mg IN natriumhydroksi di 0,12 ml 35 Glysiini 100 mg

Vettå injektointia vårten 1 millilitraksi 4 90202

Valmistusmenetelmå

Piroksikaami dispergoidaan veteen ja siihen lisåtåån natriumhydroksidin vesiliuosta siten, ettå saadaan kirkas liuos.

5

Glysiini lisåtåån ja seosta sekoitetaan niin kauan, ettå se muuttuu kirkkaaksi. Sitten liuos steriloidaan suodattamalla 0,2 μπκη kalvon låpi. Tåmån jålkeen seuraavat toimenpiteet, eli annostelu, lyofilisoin-ti ja ampullin sulkeminen, toteutetaan steriilisså tilassa tunnettujen 10 standardimenetelmien mukaisesti.

Ennen kåyttoå lyofilisoitu materiaali liuotetaan 2 ml:aan vettå injek-tointia vårten, jolloin saatavan kirkkaan liuoksen pH on 8-8,5.

15 Esimerkki 2 Kåvttovalmiin liuoksen valmistus

Injektoitavat piroksikaamivalmisteet valmistetaan kåyttovalmiina liuok-sina esimerkin 1 mukaisesti. Nåmå liuokset voivat tarkoituksenmukaises-20 ti sisåltåå bentsyylialkoholia såilontåaineena ja paikallisena puudu-tusaineena. Seuraavassa esitetåån kaksi erilaista koostumusta:

Koos turnus a)

Piroksikaami 20 mg 25 IN natriumhydroksidi 0,172 ml

Glysiini 80 mg vettå injektointia vårten 2 millilitraksi

Koosturnus b) 30 Piroksikaami 20 mg IN natriumhydroksidi 0,172 ml

Glysiini 80 mg bentsyylialkoholi 20 mg vettå injektointia vårten 2 millilitraksi 35 I: 5 9 0 2 02

SteriloinLi voidaan toteuttaa suodattamalla 0,2 μηι:η kalvon lapi, minkti jålkeen liuos annostellaan ampulleihin steriilisså tilassa. Vaihtoeh-toisesti, sterilointi voidaan toteuttaa kuumentamalla autoklaavissa sen jålkeen, kun liuos on annosteltu ampulleihin.

5

Piroksikaamin mainittuja vesiliuoksia voidaan kåyttåå myos silmåvesien valmistamiseen, lisåten koostumukseen valinnaisesti bakteereja torjuvia yhdisteitå, kuten kvaternåarisiå ammoniumsuoloja.

10 Keksinndn mukaisen farmaseuttisen valmisteen kineettinen vertailu on arvioitu ihmisesså tavanomaisiin, kaupallisesti saataviin injektoita-viin valmisteisiin verrattuna, joiden kaupallisten valmisteiden koostu-mus on seuraava: 15 piroksikaami 20 mg bentsyylialkoholi 20 mg nikotiiniamidi 30 mg propyleeniglykoli 400 mg vettå injektointia vårten 1 ml 20 Tåmå tutkimus toteutettiin kuudella vapaaehtoisella aikuisella ristik-kaismenetelmån mukaisesti kåyttåen esimerkin 1 mukaista injektoitavaa valmistetta, josta kaytetåan seuraavassa lyhennettå CHF 1251.

25 Sekå viitevalmiste ettå oheisen keksinnon mukainen valmiste kåsittivat 20 mg aktiivista ainetta. Antaminen tapahtui lihaksen sisaisesti. Ak-tiivisen aineen pitoisuus plasmassa måaritettiin eri aikoina antamisen jålkeen suuripaineisella nestekromatografisella menetelmallå (HPLC).

30 Taulukossa 1 on esitetty saadut tulokset, jotka ovat eri aikoina saatu-jen plasmapitoisuuksien keskiarvoja. Taulukossa on esitetty myos seu-raavat arvot: AUC (kåyrån, joka esittåå pitoisuutta veresså ajan funktiona, alle jååva pinta-ala), MRT (keskimååråinen såilymisaika), Cmax (suurin pitoisuus plasmassa) ja Troax (aika, joka kuluu suurimman pitoi- 35 suuden saavuttamiseen plasmassa).

6 :-1-:-! 90202

I I CO CO I CO OO I

ί I in «- I in Kl I

I * — · -- I - - I

( S ^ I «- fM I Kl OJ I

c <0 I t-r I I , 3 c r~ · 1 2 3 — —r— --1-—-+ ^ o» i i i i v i i «— o i o k> i

* m I I Ό Kl I CM Kl I

c φ i x ei - - i - * j v 12 ^ I fM o I CM o i <u ε i (J ? i i i

Μ —< I I I I

—· flj i J I j <0 > t--\-.--_____4

O I II I

C C \ I I I

φ φ I I O O' I O* CM I

Φ Φ I Η- I fM CM I fM m I

I « -Cl - - I - - I

~ « I x ΙΟ·— I *4*0 1 :® ^ i I ό «- I m cn i

* 3 J_I_I I

(Λ Ε I I-r-Γ

MCI I I I

·- :0 I —< I CO CM I κ> ΙΛ I

EC I Ε I fM O i Ό Kl I

.c C lo ςτ)Ι%* I * - I

·- — 13 Ε I in O' I o ·- I

Μ I < · I «- ΓΜ I m S- I

Φ -* * I £ I «- I ·- (

CA 4) <0 I I I I

vt j* c r -1 - .— ... i , — i

- Φ I I I I

«Λ fl> Φ I I Ό I m >4 I

Μ M | > -4 1 fM ·>* I Kl -4 I

C CM I % « I ·>« I

μ Φ — I φ | ·- O I «-© I

£ C ε I <0 Φ I I I

4> - - i -* ^ -1-1-1

<o <o m i .z, — ^ i I I

® >|:<0O I θ' Ό I CO >4 I

Q.® I co co I N- -sj- i n. m i

<0 M <0 I — +. I I « I

>MC|Ec i »- O I «- o I

<0 I © ® ' _I_L__ ___ _ I

•<o > > I £ c« x i I I

CA ·*- CO 1 w ·- I I I

Vi r- 4-, j e I Kl fM I CM Kl )

·— M CO I C CO CO vj· i N- v4 I O' in I

0» .* 10 I 0> μ E I «« I I

> at <Λ I Ό C CO 1 ·- o I r- o i

L- I 3 CD 0) I 1 I

4» O) ·- |D JX -1-1· - — - -.— +

Μ Ε Μ I V) r-\ J* l I I

W CA I — .C·— I CM N. I O* O I

O CD I O V o OJ I O Kl I Ό Kl I

COCMMImQ. I««, I « I

v> ·- 1--01 — I fM O | ·- O I

<A ·- — I Q. C Ό I I I

O m —* I cg ·— U I I j

ΙΛ CA <0 I ε o CO i I I

-4)0. I W -* *D I Kl ·— I O <t I

E co D I co ·— C ·- I >j m I c0 ΚΊ I

xz ·- co i - co «ο I * I I

- :C0 -* I α Μ I fM O I «- o I

Μ l — <Λ I__ I

« - ICC. -1 ( f

<Λ to I — 4> CO I I I

-X C I E —* I I I

— C4» I <0 D o I Kl 00 i h- CM | -Q)w> I <0 μ g m i i m tn i

MCA — | .X M > « | *. Η I » «. I

4» <0 i ·— co C. o I fM O I «- o i

c co ε I UJ M co i I I

— XI o I JC ·- ·— -1-------- f- ... — -I — ψ — c i o ε ^ i i i co —· co I «- vi i I i E > 1 — C Φ ιΛ I 00 Kl I CO CM | M D <0 I Q. O ΓΜ I Kl fM | &· Kl |

(0 Μ Μ I I «« I

—’ Μ I O I fM O I O O I

O- 0> :(0 I I I I

c r ' I--—i— - -

C C Φ I I I I

<0 V) I I ·| *| ε i i (Λ i c/) i

β — J IX. I X I

® i i o i o i ^ o in i I + i ♦« i — fM + —- | —I _

«0 0) *- | I I I I

JX —· I *— I I I

O —' U. I Φ I I I

c- — X I M I I I

— 4> U I -C C Ε i NO i -o I

CL· £ w I O 0) Jrf i I I

I * Ό — I I I

I-1-1- j I;

I I · ^ l. — I

2

10» I »- I — Φ — Ε I

o i μ i m i —< ·-> α « i

MT I <A I fM | —» C CO I

w I ·— I *- I <0 — D * I

3 i ε i i α m — i —I I — |U. I D C — CO i 3 I <0 |X i (0 0» o -* i < I > lu I X C M o i

»— I I 1 I

7 50202 1 AUC- ja Cmax-arvoja verrattiin varianssianalyysimenetelmållå, joka on esitetty julkaisussa Wagner, J.G., Fundamental of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton 3°, Drug, Intell. Publ., 291-4, 1975.

5 Tmax~arvot muodostettiin ei-parametrisellå Wilcoxon-testillå, joka on esitetty julkaisussa Siegel, S., "Statistica non parametrico per le scienze del comportamento", Ed. OS, Firenze 63-70, 1966.

Kuten taulukossa 1 esitetyistå tiedoista nåhdåån, absorboituminen on Ί0 hyvin nopeata injektoitavan piroksikaamivalmisteen CHF 1251 antamisen jålkeen: verestå saatu pitoisuuspiikki on 2,14-3,14 pg/ml (keskiarvo 2,61 pg/ml) ja se saadaan keskimåårin 1,58 tunnin kuluttua kåsittelyn jålkeen, kun taas kaupallisen valmisteen tapauksessa keskimååråinen suurin pitoisus oli 2,2 pg/ml, joka saavutettiin keskimåårin 3,58 15 tunnin kuluttua kåsittelystå.

Tåmån lisåksi CHF 1251:n plasmaprofiili osoittaa, ettå lååkeainc såilyy plasmatilassa pitkån aikaa, mikå on ilmeistå alueella 43-74 tuntia olevien MRT-arvojen perusteella (keskiarvo on 60 tuntia 20 20 minuuttia).

Piroksikaamin såilyraisaika CHF 1251:n antamisen jålkeen on pitempi kuin piroksikaamin kaupallisilla injektoitavilla valmisteilla todettu såilymisaika, joka on keskimåårin 54 tuntia 30 minuuttia).

25 Tåsså vertailevassa tutkimuksessa saatujen tulosten perusteella, kåytettåesså viitelååkkeenå piroksikaamin tavanomaista kaupallista injektoitavaa valmistetta, voidaan pååtellå, ettå keksinnon mukai-sella valmisteella on erityisen edullinen farmakokineettinen plas-30 maprofiili, jonka tunnusomaisena piirteenå on nopea imeytyminen ja ennen kaikkea se, ettå sillå pååståån merkittåvåsti suurempaan suu-rimpaan plasmapitoisuuteen (noin 5 % suurempi) kuin viitevalmisteel. 1 a .

Tåinå tulos on erityisen tårkoå, kun toivottuna 1 ååk i t sevånå vaikutuk 35 sena on nopea ja teliokas kipua lievittåvå vnikutus.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolista kåsittelyå kåytetåånkin huomattavan 8 90202 1 vakavan akuutin kivun tapauksessa juuri nopeamman kipua lievittåvan valkutuksen takia.

Ei-steroidisten, tulehduksia torjuvien lååkkeiden tapauksessa, joita 5 lååkkeitå kåytetåån kliinisesti alkuperåltåån erilaisen akuutin kivun kåsittelyyn, ruuansulatuskanavan ulkopuolinen antaminen on yleenså paremmin siedettyå suun kautta tapahtuvaan antamiseen verrat'.-tuna ajatellen epåtoivottuja sivuvaikutuksia ruuansulatuskanavassa, ja tåtå antamistapaa kåytetåån potilaissa, joissa esiintyy ruuansu-j0 latuskanavan sairauksia.

Sen lisåksi, ettå yleinen siedettåvyys on parempi suun kautta tapahtuvaan antotapaan verrattuna, keksinnon mukaisen valmisteen paikal-linen siedettåvyys on myos parempi verrattuna tavanomaiseen kaupalli-15 seen injektoitavaan valmisteeseen, jota kåytettiin jo kinetiikkatut-kimuksissa.

Useimpien ei-steroidisten, tulehduksia torjuvien lååkeaineiden, joita annetaan tavallisesti lihaksen sisåisesti, sekå muiden ak-20 tiivisten aineiden paikallinen siedettåvyys on huono, koska niillå on kudosta vaurioittavaa vaikutusta, joka johtaa hermonesteiden ja solujen sisåisten proteolyyttisten entsyymien vapautumiseen. Tåmån seurausta ovat paikalliset sietåmåttomyysreaktiot kuten kirvely, kipu, punoitus sekå injektiokohdan kovettuminen.

25

Eras menetelma kudosvaurion kvantitatiiviseksi arvioimiseksi on maårittåå lihaskuiduille tunnusomaisen entsyymin eli kreatiini*fosfo-kinaasin (CPK) pitoisuus seerumissa. Tata entsyymia on tavallisesti lasnå veresså pieninå pitoisuuksina (korkeintaan 250 mU/ml), joka 30 voi kuitenkin kasvaa huomattavasti muutamassa tunnissa erilaisista syistå, joista mainittakoon lååkkeiden antaminen lihaksen sisåisesti, johtuvan lihaskudoksen hajoamisen (myolyysin) ja solukuoleman tapauksessa , 35 Nåin olien CPK-entsyymin pitoisuuden måårittåminen seerumista on tarkoituksenmukainen biokemiallinen koe, kun halutaan arvioida minkå tahansa lihaksen sisåisesti kåytettåvån valmisteen paikallinen sie- 9 9 Π 2 C 2 1 dettåvyys (Cingolani E et al., II Farmaco Ed. Pr. 41(3), 89, 1986).

Keksinnon mukaisen valmisteen paikallinen siedettåvyys on arvioitu mittaamalla CPK-entsyymin pttolsuus seerumista ja ilmaisemalla suoraan 5 sietåmåttomyydestå johtuvat oireet ja merkit Injektiokohdassa kuudesta vapaaehtolsesta aikuisesta, jotka katsottiin sopiviksi tarkastuksen perusteella. Koehenkiloiden kåsittelyyn kåytettiin 6 ampullia tuotetta CHF 1251 (2 ampullia 8 tunnin vålein ensimmåisenå vuorokautona ja 1 ampulli vuorokaudessa seuraavien 4 vuorokauden ajan).

10

Viitelååkkeen, eli piroksikaamin kaupallisen injektoitavan valmisteen siedettåvyys mååritettiin samanaikaisesti tållå samalla menetelmållå.

Taulukossa 2 on esitetty CPK-entsyymin pitoisuudet seerumissa eri Ί5 ajanhetkillå.

20 25 30 35 10 ("----—— -1 2 3-1-r S i ; u y II I I ΙΛ 00 I ^

if I K> Ό 1 oo O I

I I CM I *» * I O CO I

I I *— I «— CM I *- 1 co co co II I 00 *- I I — — ·- I ( - -f —' — — — ' "Γ c II I I cm ·* | — c c c ii i i * * i e 3 d d I 1 I cm I cm ro I *-.*,»*_*

I I »—I -- I >* O I O

I I *- I »Λ Ο» I CM ·— I O N N W K* O

C I I I O *- I I

·— I L ------ I _ — _ I --- f :<0 :<0 :(0 =(0 :(0 :(0 ε i i i i ir\r\j i « I 1 I 00 CO I * * | -* — w w ^ w (0 I 1 I » * I *- 1 4) ft) 4) ft) ft) ft>

<0 X I I 01*000 I KIO i X X X X X X

I } »— } O «— I CM*— J *J +J *-**_» *_· CO I I I *- I 10)4)0)(1)0)0)

o x I ♦ - - — -----1-r ----- - — Ί JZ -C .tz -C JZ

> Ο II I I CMCMlCCCCCC

(- «- I I l (Μ Ο I * * 10)(0(0(0(0(0

® I I I * * I O O' I

Q- I I O' I N· I CM O* 1(0(0(0(0(0(0

X II I *- CM I CM I

<A(0 I I I—- I I*......

o —i I h· ~ .....h- — — - " -j.....— — —i — " *y j* x x x x x X I I I I co*— I t- u u (_ t_ c.

*- I I I K) 00 I * I >>>>>>

- tn 1 t I * * I *- t- I

:<o cm I I coiKtrvj I or*«. i ......

—' «“* I I |OCM I CM I l*\ lA lt\ ltn lt\ Ό

·*- U- t I -------- . J — — -j --” - - -1 II II II II II II

X = II I I ro O I

ο I I i r*- m I - ir^coo*o*-iM

ft> Il I * * I Ό to I »-*-«- -c <o i i N- i co N- I o r- i

c w || I O' CM I *- I

<0 — I \ I_ I_ \

•—V 4» I I I I I

<0 4» I I I © *4- I m no |

·- <-* I I Ό I vfr CM I I

c-Ο || I O' *- I ro Ό I -C

4) 3 II I I ΚΙ *— I

^ I I -- - -1_I_-— . -1 CM

3(111 I

*-* — II I ΙΛ S- I no «- I <0

•M +-< II I « « I

(0 (Λ I CO I inlOvil OO| —· ** co I X 1 I O ΙΟ I o 'J· I ft) --- > 1---1 I «- I ro T— I x E <o i < I_I__I--- (Oil I I I ft)

C || |C0-N?l in N I -C

OU) II i » · I * * J c CO I I "t 1 CO I *— O' I <0(0(0

«3 > I I I O' CM I o m I

X II I I «- l C*J(0C4- o >» . I I-1----1--—-----—Ϊ — c — c —, —» ¢9 I I J I I E 3 * E 3 4)--1 I j N. ΙΛ\ I N- «4· | *-</-» .μ

* ^ I I 1**1 **| OOO

o I I ro I in co I co ο i o oj n ·- im s — — 4» I I I ^ ! Ό *4* | *- Ε (Λ *-* I I I I «- I :<0 (0 :<0 X (0 (0 "s. <0 <Λ I I---------f----------—t------------1 ft/ —* w I I I I —* —» —· —» E El I Icnt^ I ο ο I <d οι ω c ω οι w(0—»i I I** j «. I _*_*_*·.--*-*

CrtCOI I CM I O' O' I o N- I

CW>| I I s. W- I I ft)ft*ft)Cft)ft)

4) 0) II I I r- I .C .C .C ft) -C -C

T3 β CO I I- - . .. I -.1-..-.....-- .....4 c c c c c c 3^-11 I I I (0 <0 (0 — <0 <0 3 — I I I O »4* i ro o I o V) ft) <0 I i I I ** j o <0 <0 <0 *-> <0 (0 ·- ^ > I I *- I N- Ο I 1Λ S I > w o 3 to i I lh*cM I r«-» 'j- ii_»**** 0) *-* I I I I «- i CQ -*r — ·— I f—-1-i--"—4 irt L. t_ <_ L. L. (_ 0.0 0 | i I I I 3 > > > > > > β «» 4·» 1 I I CM O I l u ε * i i i**i i ft)......

w«ft)| I 0|«-*0 I I Q. Γ- t- r- T- Κι M

CO E —· I I I 00 I I

« c l_I_I_i i ii ii ii ii n n ii Q. 4) ·*- I i I “ ----- --.

-X I I I I o *- CM K) -4 in Ό C ±c α I 1*1 i

— — I I X CO I X 00 I

e o — i ι·ι · i co

>* Q- o I I o 1 o I

>* — «ο I I I I (A

<Λ T3 Γ-1-i-T

u ^ I · I I IE

C <0 —» I — I I » CO

ft) Ό co I 4) I i I 4-1 • CO. I *-· l Ό i Ό I 4-( x co 3 i £ c ε i i i a. (ο I o 4) x i I I o u ΙΛ -* I X Ό —' I I I — ) _I_I I (0 I I icc 2 I I I · I 4) <0

CM I 4) I I i JU 14) X

IC I *- I ·— ft) * I * — Ο I — I ID I —« CO I O to x I« ) rvj i —* c > to ix

X 14) I«- |<0 — COX— I C

3 IX I t Q. *-> Ο Ε I c ft) —) I <0 I U. I 3 C — c- <0 10)0)

3 I :« |Z (<00)0 — <0 ICX

< i -j lu i x c a x ico )- u_l_i_I UJ x 90202 11 1 Kuten taulukon 2 tiedoista nahdåån, valmisteelta CHF 1251 puuttuu tåydellisesti kudosta vaurioittava vaikutus, kun taas viitevalmis-teella todetaan tållaista vaikutusta, vaikkakin våhåisena.

5 Koska nåmå kakst valmistetta kfisittavåt samaa aktiivista ainettn, niin mainittu vaikutus johtuu todennåkoisesti kaupallisen tuottecn liuotinvaikutuksesta (liuottimena seos, joka sisåltåå propyleeni-glykolia, bentsyylialkoholia ja vettå).

j 0 CHF 1251, jossa kåytetåån pelkåståån vettå sisåltavåå kantajaa, ei aiheuttanut lainkaan kudosvaurioita, jotka olisi kyetty ilmaisemaan kåytetyisså kokeissa.

Keksinnon mukaisen valmisteen paikallisen siedettåvyyden objektii-15 vinen arviointi on varmistettu edelleen kokeisiin osallistuneiden vapaaehtoisten henkiloiden subjektiivisina arvioina. Ainoastaan joissakin tapauksissa henkilot valittivat kirvelyreaktioita injok-tiokohdassa.

20 25 30 35

Claims (6)

90202

1. Menetelmå farmaseuttisen koostumuksen valraistamiseksi, joka sisåltåå aktiivisena ainesosana piroksikaamin emåssuolaa, tunnettu 5 siitå, ettå a) aktiivista ainetta dispergoidaan veteen alueella 1-4 % (p/t) olevaksi pitoisuudeksi; b) tåhån dispersioon lisåtåån sekoittaen alkali- tai maa-alkalime- 10 tallihydroksidin vesiliuosta stokiometrisenå måårånå tåydellisen liukenemisen saavuttamiseksi; c) liuokseen lisåtåån pH-stabilisaattoriksi glysiiniå måårånå 8-10 % p/t, ja sekoitetaan kåyttovalmiin liuoksen saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå mainittu liuos steriloidaan vaiheen c) jålkeen.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå mainittu liuos lyofilisoidaan, kun se on steriloitu. 20

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå mainittu alkalimetallihydroksidi on natriumhydroksidi.

5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 25 ettå mainittu vesiliuos on tarkoitettu ruiskutettavaksi ja sisåltåå 10-30 mg piroksikaamia annosyksikkdå kohden ja valinnaisesti muita sopivia tåyteaineita. 1 i Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmå, jolla valmistettu vesi-30 liuos on tarkoitettu silmien hoitoon, tunnettu siitå, ettå piroksikaamin konsentraatio on 0,2- 1 %, valinnaisesti lisåtåån muita sopivia tåyteaineita. on? 02 13 · " J Z