KR100302313B1 - 피록시캄의경피투여조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피록시캄의 경피투여 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는

피록시캄 및-수용화제를 포함하는 피록시캄의 경피투여 조성물에 있어서, 상기 수

용화제는 암모늄이온, 아민기, 피리딘기, 피리디늄이온 및 피롤리돈기로 구성된 군

에서 선택되는 것을 포함하는 l종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 피록시캄의

경피투여 조성물로서, 종래의 피록시감 경피투여 조성물보다 피부투과성을 개선하

고, 이를 겔제제, 크림제제 및 피부첩보제제 등 다양한 제제에 적용하는 경우에도

우수한 피부투과성을 나타내므로 본 발명 피록시캄의 경피투여 조성물을 포함하는

다양한 약제를 제조할 수 있는 효과가 있는 피록시캄의 경피투여 조성물에 관한 것

이다.

Description

피록시캄의 경피투여 조성물

본 발명은 피록시캄의 경피투여 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 소염진통제의 일종인 피록시캄의 경피 투과도를 개선하기 위하여 피록시캄 유효성분에 수용화제를 추가적으로 포함시켜 제조한 피록시캄의 경피투여 조성물에 관한 것이다.

일반적으로 비스테로이드성 소염진통제는 소염진통 효과가 우수하고 비교적 인체에 대한 부작용이 적어 세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 의약품증 하나이다. 한편, 비스테로이드성 소염진통제중 피록시캄은 장기 복용하거나 과량투여되는 경우에는 간 또는 위장에 큰 부담을 주는 것으로 알려져 있는 바, 이러한 위장관 또는 간대사의 영향을 피하고 환자가 편리하게 사용할 수 있는 방법으로 피부를 통한 투여방법이 널리 사용되고 있는 실정이다.

상기 비스테로이드성 소염진통제의 피부를 통한 투여방법에 관한 발명에는 미합중국 특허 제 5,436,24l호에 개시되어 있는 바, 피록시캄의 용해보조제로서 기존의 트리에탄올아민 대신에 테트라하이드록시프로필에틸디아민을 사용하여 용해성과 기제의 유연성을 증가시키고 약물의 흡수를 증가시키는 것을 그 특징으로 한다.

한편, 피록시캄의 용해성을 개선하기 위하여 아세톤 및 트리아세틴을 사용하고, 기계적인 성질을 증가시키기 위하여 유트라지트를 사용하며, 유연성을 증가시키기 위하여 프로필렌 글리콜, 올레인산 등을 사용하는 기술도 개발되어 있다[S.Y. Lin, J. Controlled Release, 33, 375(1995)].

대한민국 특허출원 제 96-51525호에는 지방산 에스테르를 사용하여 피부의 투과성을 증가시키고 약물인 케토프로펜이 라미네이트층으로 접착제층과 완전 분리된 패취제를 개시하고 있다.

또한, 대한민국 특허출원 제 92-27l30호에는 피록시캄의 경피전달을 위하여 알코올류, 아민류, 글라이세리드 등의 가속제를 사용하여 피부의 흡수도를 증가시키는 방법이 개시되어 있다.

상기한 종래기술 이외에도 피록시캄의 피부흡수를 촉진하는 방법으로는 리포좀으로 구성된 마이크로 캡슐, 그리고 라우릴 또는 올레일의 에스테르화합물을 이용하거나, 사이크로텍스트린을 포접하여 용해 및 흡수를 촉진시키는 방법 둥이 알려져 있다. 또한, 미합중국 특허 제 4,678,666호, 제 3,59l,584호, 제4,994,457호 및 제 5,081,118호, 그리고 대한민국 특허출원 93-157l8호 능에 피록시캄의 경피전달용 조성물이 개시되어 있다.

한편, 상기 종래기술들은 피록시캄의 낮은 용해성을 극복하여 피부투과를 증가시키는 피록시캄의 경피전달용 조성물을 개시하고 있으나, 여전히 피록시캄의 피부투과도 개선이 요구되고 있으며, 특히 제제를 달리하는 경우에도 각각의 제제에서 모두 우수한 피부투과도를 나타내는 피록시캄의 경피전달용 조성물에 대한 요구는 크게 대두되고 있는 실정이다.

본 발명의 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 분자내 질소원자의 전하부족에 의한 양이온성을 갖는 수용화제를 피록시캄 유효성분에 첨가하여 제조된 경피투여 조성물이 피부투과성이 우수하고, 상기 조성물을 적용한 다양한 제형에 있어서도 모두 우수한 피부투과도를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 피부투과도가 개선된 피록시캄의 경피투여 조성물을 제공하는데 있다.

제1도는 본 발명 조성물을 포함하는 겔제제 및 종래기술의 피부투과도를 비교한 그래프.

제2도는 본 발명 조성물을 포함하는 크림제제 및 종래기술의 피부투과도를 비교한 그래프.

제3도는 본 발명 조성물을 포함하는 피부첩보제제 및 종래기술의 피부투과도를 비교한 그래프.

본 발명은 피록시캄 및 수용화제를 포함하는 피록시캄의 경피투여 조성물에 있어서, 상기 수용화제는 암모늄이온, 아민기, 피리딘기, 피리디늄이온 및 피롤리돈기로 구성된 군에서 선택되는 것을 포함하는 l종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 피록시캄의 경피투여 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

상기 피록시캄은 분자량 33l.35의 약물로서 아미노산 또는 펩타이드처럼 양쪽성 전하를 지니고 있는 바, 이는 피록시캄이 유기용매는 물론 수용액에서도 극히 작은 용해성을 갖도록한다. 또한, 피록시캄의 상기 특성에 의해 DMSO 또는 DMF와 같은 양쪽성 유기용매, 그리고 강산 또는 강알칼리에서 용해성이 크게 나타난다. 한편, 피록시캄은 수용액중에서 등전위점을 갖는 바, 등전위점의 범위가 클수록 수용화가 어렵다.

본 발명에 있어서 수용화제는 상기 피록시캄의 낮은 용해성을 향상시키기 위하여 이용되는 것으로서, 수용화제는 수용액중에서 피록시캄과 결합하여 피록시캄의 등전위점을 수용액에서 깨어지게 하고. 나아가 조건변화에 따른 피록시캄의 재응집, 재결정화를 방해하여 수용액에서의 안정성을 크게 향상시킨다.

상기 수용화제는 암모늄이온, 아민기, 피리딘기, 피리디늄이온 및 피롤리돈기로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 화합물로서 분자내 질소원자의 전하부족에 의해 양이온성을 갖으며, 상기 양이온은 피록시캄내 설포옥사이드의 산소원자와 염을 형성함으로써 피록시캄이 수용액에서 유리된 상태로 안정된 단분자 상태로 존재하도록 한다.

본 발명에 있어서, 수용화제는 분자량이 50∼1000 이 바람직한 바, 분자량이 50 미만인 경우에는 피록시캄과의 염 형성이 되더라도 구조적으로 크기가 작아 수용액 중에서 피록시캄의 재응집을 방해하는 데 큰 기여를 하기가 어렵고, 분자량이 l000을 초과하는 경우에는 높은 점도로 인하여 약물의 로딩 및 제조상의 문제점이 있다.

상기 수용화제는 전체 조성에서 l ~ 30 중량% 함유된 것이 바람직한 바, 함유량이 1 중량% 미만이면 피록시캄을 충분하게 안정화시키지 못하고, 30 중량%를 초과하면 초과되는 양이 피록시캄의 안정화에 큰 영향을 주지 않으므로 바람직하지않다. 또한, 수용화제의 보다 바람직한 함유량은 5 ~ l5 중량%인 바, 이 한정범위에서는 물의 함량, 온도 및 기타 첨가제 등 피록시캄 경피투여 조성물의 조건에 크게 영향을 받지 않고 안정화에 기여할 수 있다.

한편, 수용화제의 분자구조도 수용화제의 기능에 매우 중요한 요소인 바, 분자구조가 구형 또는 분자사슬에 이중결합이 있는 경우에는 구조적으로 유연하지 못하므로 피록시캄의 재응집과정에서 수용화제의 분자사슬이 완충역할을 하지 못하고 수용액상으로 밀려나는 결과를 가져온다. 반면에 분자구조가 이중결합이 없는 선형과 같이 유연한 구조인 경우에는 피록시캄이 재응집될 수 있는 공간을 제공하지 않고 피록시캄을 감싸는 것과 같은 효과를 줄 수 있으므로 수용액에서의 안정성에 훨씬 기여할 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에 있어서 수용화제는 그 종류에 따라 피록시캄의 수용액내 안정성에 기여할 수 있는 정도가 크게 달라지는 바, 이는 수용화제내 양이온성의 세기에 따른 것이며 양이온성의 세기가 증가할수록 피록시캄과의 상호작용이 증대되어 염 형성이 용이해지고 수용액중에서 이온화가 진행되어 피록시캄의 안정성이 향상된다. 즉, 상기 염의 형성은 수용액 중에서 수화를 촉진하고. 수화의 양이 많아질수록 피록시캄은 물에 쉽게 용해되며 안정성이 증가한다.

상기 아민기를 갖는 수용화제는 일차아민 〈 이차아민 〈 삼차아민의 순으로 피록시캄과의 염형성이 유리하고, 이에 따라 수화가 잘 이루어지며 안정성도 증가하게 되며, 바람직하게는 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되는 것이다.

상기 피리딘기를 포함하는 수용화제로는 니코틴 유도체가 있으며, 상기 니코틴 유도체는 니코틴에스테르, 니코틴아미드 및 니코틴알코올로 구성된 군에서 선택되는 것이다.

한편, 본 발명에 있어서의 수용화제는 암모늄이온, 아민기, 피리딘기, 피리디늄이온 및 피롤리돈기로 구성된 군에서 선택되는 l종 이상을 포함하는 다른 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물은 겔제제, 크림제제 및 피부첩보제제 등에 적용하여 사용한다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 겔제제를 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실시하였다.

증류수 60 중량%에 소량의 가성소다를 첨가하여 pH 100으로 조절하고, 피록시캄 0.5 중량%, 프로필렌 글리콜 20 중량% 및 PEG-올리에이트 l0 중량%를 첨가한 다음, 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켰다. 이어, 수용화제인 디에탄올아민 8 중량%를 첨가하고 계속 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켜 용액 중의 피록시캄을 안정화시켰다. 그런 다음, 겔제제를 제조하기 위하여 HPMC[Hydroxypropylmethylcellulose]l.5 중량%를 서서히 첨가하면서 겔화가 진행될 때까지 계속 교반하여 점성도가 250O ~ 3000 cps인 겔제제를 제조하였다. 한편, 상기 겔의 투명성 및 기타 물성을 증가시키기 위하여 소량의 알코올을 첨가할 수도 있다.

[실시예 2]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 크림제제를 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실시하였다.

증류수 30 중량%에 소량의 가성소다를 첨가하여 pH 100으로 조절하고. 피록시캄 0.5 증량%, 프로필렌 글리콜 l0 중량% 및 PEG-올리에이트 l0 중량%를 첨가한 다음, 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켰다. 이어, 수용화제인 니코틴에스테르 10 중량%를 첨가하고 계속 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켜 용액 중의 피록시캄을 안정화시켰다. 그런 다음, 크림제제를 제조하기 위하여 스테아르산 39.5 중량%를 서서히 첨가하고, 크림화가 진행될 때까지 80℃로 가온하면서 계속 교반하였으며, 충분히 유화된 용액은 상온까지 온도를 낮추면서 교반을 계속하여 점성도가 2500 ~ 3000 cps인 크림제제를 제조하였다.

[실시예 3]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 피부첩보제제를 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실시하였다.

증류수 10 중량%에 소량의 가성소다를 첨가하여 pH l0.0으로 조절하고, 피록시캄 0.5 중량%, 프로필렌 글리콜 l0 중량% 및 PEG-올리에이트 l0 중량%를 첨가한 다음, 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켰다. 이어, 수용화제인 니코틴아미드 9.5 중량%를 첨가하고 계속 80℃로 가온하면서 2시간동안 용해시켜 용액 중의 피록시캄을 안정화시켰으며, 용액의 점성이 높으면 필요에 따라 물을 첨가할 수도 있다. 그런 다음, 피부첩보제제를 제조하기 위하여 아크릴계 점착제 60 중량% 를 첨가하고, 상온에서 계속 교반하였으며, 충분히 균질화가 되고 점성도가 3000~ 4000 cps가 되었을 때 나이프 닥터를 이용하여 0.5 mm 두께로 부착포 위에 코팅을 하였다. 코팅된 약물/점착제는 80℃에서 2시간동안 건조하여 피부첩보제제를 제조하였다.

[실시예 4]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 피부첩보제제를 제조하기 위하여 실시예 3과 동일하게 실시하되 수용화제로서 하이드록시피리딘을 사용하였다.

[비교예 1]

실시예 1과 동일하게 실시하되 수용화제인 디에탄올아민을 사용하지 않고 겔제제를 제조하였다.

[비교예 2]

실시예 2와 동일하게 실시하되 수용화제인 니코틴에스테르를 사용하지 않고 크림제제를 제조하였다.

[비교예 3]

실시예 3과 동일하게 실시하되 수용화제인 니코틴아미드를 사용하지 않고 피부첩보제제를 제조하였다.

[실험예 1]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 겔세제의 피부투과성을 확인하기 위하여 실시예 1, 비교예 1 및 로시덴 TM(신풍제약) 각각의 피부투과성을 다음과 같이 조사하였다.

우선, 4㎖ 부피의 확산셀의 중간에 무모 마우스에서 채취한 피부를 직경 15mm가 되도록하여 고정시켰다. 이어, 상기 각각의 겔제제 0.2㎖를 상기 피부에 고르게 도포하였으며, 셀 내부에는 인산염 완충용액(pH 7.2) 4㎖를 넣고 2시간에 한 번씩 완충용액을 채취하고 새로운 완충용액으로 채웠다. 이렇게하여 무모마우스의 피부를 투과하여 나온 피록시캄의 양은 대한약전의 시험방법에 따라 HPLC를 이용하여 254nm에서 측정하였으며, 그 결과는 첨부 도면 l에 도시하였다. 제1도에서 알 수 있듯이, 본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 겔제제는 수용화제를 포함하지 않는 비교예 l의 겔제제 및 제품화되어 판매되고 있는 로시덴TM보다 피부투과성이 우수함을 확인할 수 있었다.

[실험예 2]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 크림제제의 피부투과성을 확인하기 위하여 실시예 2, 비교예 2 및 비아데TM(에스에스제약회사, 일본) 각각의 피부투과성을 실험예 l과 동일하게 실시하여 조사하였으며, 그 결과는 첨부 도면 2에 도시하였다.

제2도에서 알 수 있듯이, 본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 크림제제는 수용화제를 포함하지 않는 비교예 2의 크림제제 및 제품화되어 판매되고 있는 비아데데보다 피부투과성이 월등히 우수함을 확인할 수 있었다.

[실험예 3]

본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 피부첩보제제의 피부투과성을 확인하기 위하여 실시예 3 및 4, 비교예 3 및 트라스트TM(선경제약) 각각의 피부투과성을 실험예 l과 동일하게 실시하여 조사하되 각각의 첩보제를 직경 l5 mm로 절단하여 피부위에 점착시켜 실시하였으며, 그 결과는 첨부 도면 3에 도시하였다.

제3도에서 알 수 있긋이, 본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 포함하는 피부첩보제제는 수용화제를 포함하지 않는 비교예 3의 피부첩보제제보다 피부투과성이 우수하나, 수용화제로 니코틴아미드를 사용한 실시예 3의 경우에는 제품화되어 판매되고 있는 트라스트TM보다 피부투과성이 낮게 나타났다. 한편, 수용화제로서 하이드록시피리딘을 사용한 실시예 4의 경우에는 실시예 3 및 트라스트TM보다 피부투과성이 월등히 크게 나타났다. 상기한 바와 같이, 하이드록시피리딘이 니코틴아미드보다 피부투과성을 보다 증대시키는 이유는 수용액에서 하이드록시피리딘에 있는 질소원자가 양이온화되어 피록시캄의 음이온화가 가능한 산소원자와의 상호작용을 증대시킴으로써 친수성의 조건하에서 높은 안정성을 나타내는 것에、 기인한 것이라고 추정한다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 피부투과성이 개선된 피록시캄의 경피투여 조성물을 제공한다. 본 발명 피록시캄의 경피투여 조성물은 종래의 피록시캄 경피투여 조성물보다 피부투과성을 개선하는 효과가 있으며, 이를 겔제제, 크림제제 및 피부첩보제제 등 다양한 제제에 적용하는 경우에도 우수한 피부투과성을 나타내므로 본 발명 피록시캄의 경피투여 조성물을 포함하는 다양한 약제를 제조할 수 있는 효과가 있다.

Claims (2)

1. 피록시캄 및 수용화제를 포함하는 피록시캄의 경피투여 조성물에 있어서, 상기 수용화제로는 니코틴에스테르, 니코틴아미드 및 니코틴 알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 니코틴 유도체가 전체 조성물중에 1∼30 중량% 가 포함된 것임을 특징으로 하는 피록시캄의 경피투여 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 수용화제는 분자량이 50∼1000이고, 전체 조성에서 1∼30중량% 함유된 것임을 특징으로 하는 피록시캄이 경피투여 조성물.