KR100995696B1

KR100995696B1 - 펜타닐 경피 외용 접착제

Info

Publication number: KR100995696B1
Application number: KR1020057006716A
Authority: KR
Inventors: 타케시 이토; 테츠로 타테이시; 나루히토 히고
Original assignee: 히사미쓰 제약주식회사
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-17
Publication date: 2010-11-19
Also published as: EP1552835B1; ES2386891T3; KR20050062627A; JPWO2004035054A1; JP4542429B2; TWI296531B; CN1705482A; AU2003301397A1; US20060013865A1; EP1552835A1; US7718188B2; WO2004035054A1; CN1298326C; CA2502220C; TW200413034A; EP1552835A4; CA2502220A1

Abstract

본 발명은 지지체 및 상기 지지체의 일 측면에 점착제 층을 갖는 경피 외용 접착제에 있어서, 상기 점착제 층 중에 폴리이소부틸렌, 광유 및 활성 성분으로서 펜타닐을 함유하고, 폴리이소부틸렌 및 펜타닐의 배합량은 점착제 층 중 각각 75.2-94.2중량% 및 1-6중량%이고, 광유는 폴리이소부틸렌에 대하여 0.25-0.05중량부인 접착제에 관한 것이고, 제조방법이 간이하고, 또 장기 지속성을 가지며, 나아가 피부에의 부착성 및 추종성이 우수하다.

접착제, 지지체, 점착제 층, 폴리이소부틸렌, 광유, 펜타닐

Description

펜타닐 경피 외용 접착제{TRANSDERMAL PATCH FOR EXTERNAL USE COMPRISING FENTANYL}

본 발명은 펜타닐을 2일 이상의 장기간 투여를 가능하게 하고, 안정성, 피부투과성, 제조 코스트의 저감을 도모하는 것을 목적으로 하는 접착제에 관한 것이다. 구체적으로는, 점착제로서, 폴리이소부틸렌, 광유(鑛油), 밀리스틴산 이소프로필 및 펜타닐을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 외용 접착제에 관한 것이다.

종래의 펜타닐 접착제로서는 리저브 타입(reserve type)의 펜타닐 접착제가 존재한다(예를 들면, 특허문헌 1 참조). 그러나 리저브 타입의 접착제는 약물 저장 층에 용액 또는 고체로서 약물을 투입하기 때문에, 그 내용물의 휘발 및 누설이 생기지 않도록, 정밀도 높은 제조공정이 요구되며, 동시에 구조상 약물 방출속도 제어 막을 필수로 하기 때문에, 제제(製劑)를 구성하는 패치(patch) 수가 많아 지는 것 등으로 인해 제조방법이 복잡하지 않고서는 얻을 수 없는 결점을 갖고 있다.

또, 약물 염과 유기산 염을 함유하는 이온 페어(ion pair)를 이용한 펜타닐 접착제로서, SIS 및 PIB를 함유하는 혼합 점착기제가 각각 개시되어 있다(예를 들 면, 특허문헌 2 및 특허문헌 3 참조). 그러나 이온 페어 테이프 접착제에 있어서도, 안정한 이온대를 형성하기 위해서 많은 유기산 염을 첨가할 필요가 있기 때문에 제조공정(분쇄, 혼합, 성막(成膜), 건조)에 대한 조건의 제한이 많고, 제조방법이 복잡하며, 동시에 약물방출성 또는 흡수성이 높기 때문에 약물 적용 중의 약물의 고갈의 진행이 빠르고, 1일을 초과하는 장기의 약효지속에 적당하지 않은 등의 결점을 갖고 있다.

또한, 점착제로서 폴리이소부틸렌, 광유를 함유하는 모노리틱 테이프의 펜타닐 접착제도 개시되어 있지만(예를 들면, 특허문헌 1), 상기 폴리이소부틸렌 점착제 층은 10-30% 펜타닐을 점착제 층 중에 포함하고, 이와 같은 경우에는 시간의 경과와 함께 제제 중에 펜타닐의 결정화를 야기할 우려가 있고, 주로 점착 물성이나 약물방출성 관점에서 현실적이지 않다.

한편, 폴리이소부틸렌을 접착제로 하는 것도 공지되어 있지만, 예를 들면, 특허문헌 4에는, 상기 폴리이소부틸렌폴리머는, 유성으로 비극성의 액체활성 물질을 경피투여하기 위한 접착제이고, 본 발명의 펜타닐과 같은 상온에서 고체의 활성물질의 경피 외용 접착제를 개시하는 것은 아니고, 또, 광유를 포함하는 것이 아니므로(예를 들면, 비특허문헌 1 참조), 점착성 등에 문제를 갖고 있다.

특허문헌 1

일본특허공개공보 소61-37725호(제1-10항)

특허문헌 2

일본특허공개공보 평10-45570호(제1-10항)

특허문헌 3

일본특허공개공보 제2000-44476호 (제1-8항)

특허문헌 4

일본특허등록공고 평5-507682호(제1-6항)

비특허문헌 1

사미르·디·로이라에 의한(Samir D Roy et al.)「저널 오브 파머슈티컬 사이언스(Journal of Pharmaceutical Sciences)」, 미국, 1996년 5월 제 5호 85권, P491

따라서 본 발명의 과제는 제조방법이 간이하기 때문에 제조 코스트의 절감이 가능하고, 또한, 제제의 부착성 및 추종성이 종래의 물품보다도 개선되고, 제제 안정성도 높으며, 나아가, 피부 투과성도 우수한 지속성을 갖는 펜타닐 경피 외용 접착제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, PIB, 광유 및 펜타닐의 혼합비를 최적화함으로써 상기 과제가 해결됨을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 지지체 및 그 지지체의 일 측면에 점착제 층을 갖는 경피 외용 접착제에 있어서, 상기 점착제 층 중에 폴리이소부틸렌, 광유 및 활성성분으로서 펜타닐을 함유하고, 폴리이소부틸렌 및 펜타닐의 배합량은 점착제 층 중 각각 75.2-94.2중량% 및 1-6중량%이고, 광유는 폴리이소부틸렌에 대하여 0.25-0.05중량부인 상기 접착제에 관한 것이다.

또, 본 발명은 폴리이소부틸렌이 평균분자량 800,000-1,600,000의 범위인 고분자량 폴리이소부틸렌 및 평균분자량 30,000-80,000의 범위인 저분자량 폴리이소부틸렌의 혼합물인, 상기 접착제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌의 중량비가 1:9-2:3인, 상기 접착제에 관한 것이다.

또, 본 발명은 광유가 유동 파라핀인 상기 접착제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 점착제 층이 경피 흡수 촉진제를 더욱 포함하는 상기 접착제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 경피 흡수 촉진제가 밀리스틴산 이소프로필, 팔미틴산 이소프로필, 모노올레인산 소르비탄, 올레일 알코올로 된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 상기 접착제에 관한 것이다.

더 나아가, 본 발명은 적용시에 5-80㎠의 면적을 갖는 상기 접착제에 관한 것이다.

상기와 같이, 본 발명의 펜타닐 경피 외용 접착제는 지지체 상에 점착제를 가지며, 상기 점착제는 PIB 및 광유를 특정 농도, 즉 1:0.25-1:0.05의 질량비로 혼합하는 것을 특징으로 한다. 이와 같은 구성을 가짐으로써, 펜타닐의 장기간 투여가 가능하게 된다. 즉, 본 발명의 접착제에 의하면, 적용 48-72시간 후에도, 펜타닐의 혈중농도를 1ng/㎖ 이상으로 유지할 수 있다. 또한, 본 발명의 접착제에 있어서는 점착제의 응집 및 점착성 덩어리의 잔여가 없기 때문에 장기간 투여에 의한 환자의 부담을 경감시킬 수 있다.

나아가, 본 발명의 접착제는 리저브 테이프 접착제와 같이 약물 방출 속도 제어 막 점착 층을 필요로 하지 않으며, 또한, 이온 페어 테이프 접착제보다 제조공정(혼합, 성막, 건조) 조건을 용이하게 설정할 수 있기 때문에 종래의 펜타닐 경피 외용 접착제보다 간편한 제조방법으로 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 접착제(실시예 5)를 부착한 암토끼의 펜타닐의 혈장 중 농도의 추이를 표시한 도면이다.

이하, 본 발명의 펜타닐 경피 외용 접착제에 관하여 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 펜타닐 경피 외용 접착제에 있어서 약리 활성 물질은 펜타닐 자체이고, 그 염은 포함하지 않는다. 상기 펜타닐은 점착제 층에 함유된다.

또, 펜타닐은 본 발명의 접착제의 점착제 층의 전체 중량을 기준으로 1-6%로 배합하는 것이 바람직하다. 배합량을 1중량% 이상으로 함으로써, 경피 외용 접착제로서 충분한 투과량을 얻는 것이 용이하게 되고, 6 중량% 이하로 함으로써 결정 석출에 의한 제제 자체의 물성에 대한 악영향을 확실히 배제할 수 있다.

펜타닐의 배합량이 1-6중량%이면, 높은 혈중 농도를 달성할 수 있어 바람직하다. 또한, 펜타닐의 배합량이 1.5-2.5중량%의 경우에는 제제 물성 및 부착성 면에서도 특히 바람직하다.

또한, 본 발명의 접착제의 점착제는 PIB로 되고, PIB 배합량은 75.2-94.2중량%이고, 바람직하게는 80-94.2중량%이며, 보다 바람직하게는 85-90중량%이다. PIB 배합량을 75.2중량% 이상으로 하면 충분한 점착성을 얻을 수 있으며, 94.2중량% 이하로 하면 점착제의 응집 및 피부의 흔적을 피할 수 있게 된다.

PIB가 고분자량 PIB와 저분자량 PIB를 포함하면, 점착제로서의 기능을 갖게 되어 점착 물성 면에서 바람직하다.

고분자량 PIB의 점도평균분자량(Flory)은 바람직하게는 800,000-1,600,000이고, 더욱 바람직하게는 900,000-1,500,000, 특히 바람직하게는 1,000,000-1,400,000이다.

또, 저분자량 PIB의 점도평균분자량(Folry)은 바람직하게는 30,000-80,000이고, 더욱 바람직하게는 35,000-70,000, 특히 바람직하게는 35,000-60,000이다.

또, 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌의 질량비는 1:9-2:3이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1:7-1:5이다.

고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌을 상기 혼합비로 함으로써, 점착제 층의 응집 및 피부의 흔적을 피할 수 있다.

또, 상기 평균분자량은 점도법에 의해 측정한 점도평균분자량(Flory)이다.

점착제에는 상기와 같은 PIB에 추가로 광유를 혼합할 수 있으며, 이들 농도비는 1:0.25-1:0.05, 바람직하게는 1:0.15-1:0.05, 더욱 바람직하게는 1:0.1-1:0.05이다. 상기 배합량으로 광유를 혼합함으로써, 본 발명의 목적인 장기투여에 적합한 접착제의 점착력이 얻어진다. 상기 광유로서는 상기 목적에 적합한 것이라면 어느 것이든 좋으나, 유동 파라핀이 바람직하다.

또한, 본 발명의 접착제의 점착제로는, 펜타닐의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 경피 흡수 촉진제는 약제의 경피 흡수 촉진작용이 알려진 1종 또는 2종 이상의 화합물이라면 어느 것이라도 좋고, 예를 들면, 탄소쇄수 6-20의 지방산, 지방족 알코올, 지방족 에스테르, 알킬에테르, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르, 아릴에테르를 들 수 있다. 또한, 유산 에스테르류, 초산 에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 아존 또는 그 유도체, 글리세린 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리솔베이트류, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계, 자당 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다.

바람직한 예로서는 카프릴산, 카프린산, 카프론산, 라우린산, 밀리스틴산, 팔미트산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리놀렌산, 라우릴 알코올, 밀리스테르 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 라우린산 메틸, 밀리스틴산 이소프로필, 밀리스틴산 밀리스틸, 밀리스틴산 옥틸도데실, 팔미틴산 세틸, 살리틸산, 살리틸산 메틸, 살리틸산 에틸렌글리콜, 케이피산, 케이피산 메틸, 크레졸, 유산 세틸, 초산 에틸, 초산 프로필, 팔미틴산 이소프로필, 모노올레인산 소르비탄, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, 1-멘톨, 보르네올, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, d1-칸플, 글리세린 모노라우레이트, 글리세린 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 폴리솔베이트20, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, HCO-60(경화 피마자유), 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온(이하, 「피로티오데칸」이라 약술한다.)를 들 수 있지만, 특히 지방산 에스테르 및 지방족 알코올이 바람직하다. 이 중에서도 밀리스틴산 이소프로필, 팔미틴산 이소프로필, 모노올레인산 소르비탄 및 올레일 알코올이 바람직하다.

상기 흡수 촉진제는, 본 발명의 제제의 점착 층의 전체 질량을 기준으로, 0.01-20중량%, 나아가 0.1-10중량%, 특히 0.5-3중량%의 량으로 배합되는 것이 바람직하다. 흡수 촉진제의 배합량을 20중량% 이하로 함으로써 발적(發赤), 부종(浮腫) 등의 피부에의 자극성(刺激性)을 방지할 수 있으며, 0.01중량% 이상인 경우에 흡수 촉진제의 배합 효과가 얻어진다.

또한, 본 발명의 접착제에 있어서, 피부에서 발생한 땀 등의 수성 성분을 흡수시키기 위해, 필요에 따라서 친수성 폴리머를 배합할 수 있다. 친수성 폴리머로서는 예를 들면, 경질무수케이산, 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(CMCNa), 메틸 셀룰로오스(MC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC)), 전분 유도체(플루란), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리 초산비닐(VA), 카르복시비닐폴리머(CVP), 에틸 초산비닐 공중합체(EVA), 오이드라기트, 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 소다, 폴리이소부틸렌 무수말레인산 공중합체, 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 아라비아감, 트라간트, 카라야감, 폴리비닐 메타크릴레이트가 바람직하고, 특히 경질 무수케이산, 셀룰로오스 유도체(CMCNa, HPMC, HPC, MC), 오이드라기트가 바람직하다. 친수성 폴리머는 본 발명의 접착제의 점착 층 전체 중량을 기준으로, 0.1-20중량%, 특히 0.5-10중량% 배합하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 접착제의 점착 층에는 필요에 따라, 가교제, 방부제, 항산화제 등의 기타 성분을 배합할 수 있다. 가교제로서는 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다. 방부제로서는 파라옥시 안식향산 에틸, 파라옥시 안식향산 프로필, 파라옥시 안식향산 부틸 등이 바람직하다. 항산화제로서는 토코페롤 및 그의 에스테르 유도체, 아스코르빈산, 스테아린산 에스테르, 노르디히드로구 아이알레틴산, 디부틸히드록시 톨루엔(BHT), 부틸히드록시 아니솔(BHA) 등이 바람직하다. 또, 본 발명의 접착제의 점착층은 비수계의 기제로 되는 것이 바람직하고, 비수계의 기제로 함으로써 본 발명의 효과를 보다 효율적으로 얻을 수 있다.

본 발명의 접착제의 점착층은 어느 하나의 종래법에 의해서도 제조할 수 있다. 예를 들면, 용제법으로 제조하는 경우에는 배합되는 폴리머의 유기용제 용액에 다른 성분을 첨가, 교반 후, 지지체에 전정(展廷)하고, 건조하여 본 제제를 얻을 수 있다. 또, 배합되는 폴리머가 핫 멜트(hot-melt)법에 의해 도공(塗工) 가능한 경우에는 고온에서 폴리머 성분을 용해시킨 후, 다른 성분을 첨가하고, 교반하고, 지지체에 전정하여 본 제제를 얻을 수 있다.

또, 본 발명의 접착제는 점착 층이 상기와 같은 조성으로 구성되고, 그것을 지지하는 지지체를 갖는 것이면, 그 외의 층이나 그들을 구성하는 성분은 특별히 제한되지 않으며, 어떠한 층으로 구성되어 있어도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 접착제는 지지체 및 점착 층 이외에 점착 층 상에 설치되는 박리 라이너(liner) 층 등을 포함할 수 있다.

상기 지지체는 예를 들면, 포, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리초산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 지(紙), 알루미늄 시트 등 또는 이들의 복합소재로 될 수 있다.

본 발명의 접착제로 예를 들면, 펜타닐이 피부를 경유하여 종래의 경피흡수 제제에 비하여 보다 장기적으로 흡수되기 때문에, 마약성 진통제의 경구투여가 곤란한 환자에게 있어서, 통증완화의 보다 유력한 수단으로 된다. 또 침습(侵襲)적인 투여방법인 지속피하(持續皮下) 투여방법에 비하여 비침습적으로 투여할 수 있고, 환자의 부담도 경감시킬 수 있음은 물론이다.

또 투여량에 있어서도, 제제를 재단하는 것 등에 의해, 환자의 증상, 연령, 체중, 성별 등에 따라 용이하게 조절할 수 있다. 적용시의 본 발명의 접착제의 면적은 특별히 한정되지 않지만, 5-80㎠가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5-70㎠이고, 한층 더 바람직하게는 5-45㎠이다. 80㎠ 이하로 함으로써 적용시의 취급이 알맞게 되고, 5㎠ 이상으로 함으로써 유효 성분의 충분한 혈중 농도를 유지하는 것이 용이하게 된다.

[실시예]

이하 실시예를 들어, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서의 각각의 변경이 가능하다. 또, 실시예 중, 「%」로 된 것은 특별한 언급이 없는 한 「중량%」를 의미하는 것이다.

실시예 1

고분자량 PIB 31.0%

저분자량 PIB 62.0%

유동 파라핀 5.0%

펜타닐 2.0%

총량 100.0%

이들 조성 중, 유동 파라핀과 펜타닐을 실온에서 교반한 후, 기제의 톨루엔 용액을 첨가 교반하고, PET 필름에 전정하고, 110℃에서 15분간 건조시켜, 50㎛의 점착 층을 얻어, 통상의 방법으로 본 발명의 접착제를 얻었다.

실시예 2-6 및 비교예 1-3에 있어서는, 각각 고분자량 PIB, 저분자량 PIB, 유동 파라핀 및 펜타닐의 함유량을 하기 및 표 1에 나타낸 바와 같이 하고, 다른 성분의 함유량을 그에 따라 조절한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 접착제를 제조하였다.

실시예 2

고분자량 PIB 27.0%

저분자량 PIB 63.0%

유동 파라핀 9.0%

펜타닐 1.0%

총량 100.0%

실시예 3

고분자량 PIB 17.6%

저분자량 PIB 70.4%

유동 파라핀 6.0%

펜타닐 6.0%

총량 100.0%

실시예 4

고분자량 PIB 36.0%

저분자량 PIB 54.0%

유동 파라핀 7.0%

펜타닐 3.0%

총량 100.0%

실시예 5

고분자량 PIB 12.8%

저분자량 PIB 76.7%

유동 파라핀 5.0%

밀리스틴산 이소프로필 3.0%

펜타닐 2.5%

총량 100.0%

실시예 6

고분자량 PIB 63.0%

저분자량 PIB 27.0%

유동 파라핀 9.0%

펜타닐 1.0%

총량 100.0%

비교예 1

고분자량 PIB 23.3%

저분자량 PIB 46.7%

유동 파라핀 28.0%

펜타닐 2.0%

총량 100.0%

비교예 2

고분자량 PIB 18.6%

저분자량 PIB 74.4%

유동 파라핀 1.0%

펜타닐 6.0%

총량 100.0%

비교예 3

고분자량 PIB 14.0%

저분자량 PIB 56.0%

유동 파라핀 24.0%

펜타닐 6.0%

총량 100.0%

(시험예)

(방법)

상기 각 제제의 피부 투과성, 점착성, 응집성, 부착성 및 점착성 잔여물(플라세보(placebo) 사용)을 이하의 방법으로 평가하였다. 또, 동일한 기준으로 피부 투과성 및 제제 물성 양면으로부터 제제 성능에 대하여 종합평가를 하였다.

(피부투과성 시험)

실시예 1-6 및 비교예 1-3에서 얻어진 각 접착제를 사용하여 이하의 시험을 실시하였다.

먼저, 헤어리스 마우스(hairless mouse) 배부(背部) 피부를 박리하여, 진피(眞皮)측을 리셉터(receptor) 층으로서 33℃의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우-스루-셀(flow-thorugh-cell)에 장착하였다. 다음으로, 피부의 각질층 측에 접착제(제제 적용면적 5㎠)를 부착하고 리셉터 층으로서 생리 식염수를 사용하여 10㎖/hr로 1시간에서 12시간까지 리셉터 용액을 샘플링하고, 그 유량을 측정함과 동시에, 고속 액체크로마토그래피를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 측정치로부터 1시간 마다의 약물투과속도를 산출하고, 정상상태에서 피부의 단위 면적당 약물 투과속도를 구하였다. 시험 개시로부터 12시간까지의 사이에 얻어진 약물투과속도의 최대치(최대 피부투과속도)를 표 1에 표시한다.

(제제 물성 시험)

실시예 1-6 및 비교예 1-3의 각 접착제에 있어서, 프루브 택 테스터(prove tack tester) 및 필(pill) 시험기에 의해 점착성을, 크리프(creep) 측정기로 응집성, 부착성을 각각 측정하였다. 이하의 기준:

○: 양호(良好)

△: 적합(適)

×: 부적합(不適)

에 기초하여 제제 물성을 평가하였다. 또, 동일한 기준으로 피부 투과성 및 제제 물성 양면에서 제제 성능으로서의 종합평가를 하였다. 얻어진 결과를 표 1에 표시한다.

(부착성 시험)

실시예 1-6 및 비교예 1-3의 각 접착제에 대하여 각각 40㎠의 플라세보 제제를 건장한 성인 남자 10명에게 복부에 3일간 부착하고, 박리할 때에 피부에 잔여물이 발생한 경우에는 그 상태를 기록하였다.

(토끼 혈중 동태 시험법)

실시예 5에서 얻어진 접착제를 8㎠로 재단하고, 이하의 방법으로 토끼의 혈중 동태 시험을 실시하였다. 즉, 배부(背部)를 제모(剃毛)한 일본 백색종 토끼(18주령, 암컷, 체중 약 3㎏) 4마리에 상기 제제를 각 1매 부착하고, 72시간 후에 박리하였다. 제제 부착 후 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 74, 76, 80시간 후에 이개정맥(耳介靜脈)에서 채혈을 행하고, 얻어진 혈장 중의 펜타닐 농도를 LC/MS/MS법으로 정량하였다. 측정된 혈장 중 펜타닐 농도의 시간 추이 거동을 평균치 ±S.D.로 하여 도 1에 표시하였다.

	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예1	비교예2	비교예3
고분자량 PIB(%)	31.0	27.0	17.6	36.0	12.8	63.0	23.3	18.6	14.0
저분자량 PIB(%)	62.0	63.0	70.4	54.0	76.7	27.0	46.7	74.4	56.0
유동 파라핀(%)	5.0	9.0	6.0	7.0	5.0	9.0	28.0	1.0	24.0
밀리스틴산 이소프로필(%)	-	-	-	-	3.0	-	-	-	-
펜타닐(%)	2.0	1.0	6.0	3.0	2.5	1.0	2.0	6.0	6.0
계	100	100	100	100	100	100	100	100	100
부착성	○	○	○	○	○	△	○	×	×
응집성	○	○	○	○	○	○	○	○	×
점착성	○	○	○	○	○	△	○	×	○
피부 흔적	○	○	○	○	○	○	×	○	×
피부투과성 (헤어리스 마우스,㎍/㎠/h)	6.0	5.2	15.0	9.8	8.0	4.9	6.5	15.0	16.5
종합평가	○	○	○	○	○	△	×	×	×

(결과)

표 1에 표시한 바와 같이, 본 발명의 접착제는 점착성, 응집성, 부착성 및 피부 흔적 중 어느 것에 있어서도 양호하였다. 이에 비하여, 유동 파라핀의 배합량이 PIB에 대하여 많은 비교예 1(PIB: 유동 파라핀=1:0.4)은 피부 흔적이 발생하고, 유동파라핀의 배합량이 적은 비교예 2(PIB: 유동 파라핀=1:0.01)에서는 점착성이 충분하지 않았다. 합계 PIB량이 75.2중량%보다 적으면, 물성면에서 열등하기 때문에 제제화하는 것은 곤란하다.

또, 점착성, 응집성, 부착성 및 피부 흔적에 있어서는 상기와 같이, 펜타닐을 함유하지 않는 플라세보간에 비교한다. 그렇지만, 펜타닐이 이들의 물리적 성질에 미치는 영향이 적기 때문에, 펜타닐을 배합한 본 발명의 접착제는 점착성 등에 있어서도 양호한 것으로 생각된다.

또, 본 발명의 접착제는 피부 투과성의 지표인 최대 피부 투과속도도 충분한 값을 나타내었다(표 1).

이상의 결과로부터, 본 발명의 접착제는 펜타닐의 충분한 피부 투과성을 부여하는 것이면서, 점착성, 응집성, 부착성 및 피부 흔적에 있어서도 우수한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 접착제에 있어서, 펜타닐의 토끼의 혈장 중 농도는 부착 후 약 12시간에서 C_max에 도달하고, 부착 후 약 72시간이 경과할 때까지 1ng/㎖ 이상의 농도가 유지되었다. 이 결과 및 인간에 대하여 펜타닐 접착제를 부착한 경우의 흡수성 및 혈장 중 농도 시간 추이는 토끼에 비하여, 보다 온화하다는 일반적 견해(대가들, 펜타닐을 토끼에 피하 및 경피 투여 후의 체내 동태, Jpn Pharmacol Ther(약리와 치료) vol. 29 no. 11 2001 887-897, 수구(水口)들, 암성동통(癌性疼痛)에 대한 펜타닐 팻치(KJK-4263)의 임상 평가(1), 의약저널 Vol. 37, No. 8, 2001/p.2389-2402)로부터, 본원발명의 접착제에 의해 환자에의 적용 48-72시간 후에 있어서도 펜타닐의 혈중 농도를 1ng/㎖ 이상으로 유지할 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명에 의하면, 제조방법이 간이하고, 또 장기 지속성을 가지며, 나아가, 피부에의 부착성 및 추종성이 우수한 펜타닐 경피 외용 접착제로서의 적용이 가능하다.

Claims

지지체 및 상기 지지체의 일 측면에 점착제 층을 갖는 경피 외용 접착제에 있어서, 상기 점착제 층 중에 폴리이소부틸렌, 광유 및 활성 성분으로서 펜타닐을 함유하고, 폴리이소부틸렌 및 펜타닐의 배합량은 점착제 층 중 각각 75.2-94.2중량% 및 1-6중량%이고, 광유는 폴리이소부틸렌에 대하여 0.25-0.05중량부인 접착제.
제1항에 있어서,

상기 폴리이소부틸렌이 평균분자량 800,000-1,600,000의 범위인 고분자량 폴리이소부틸렌 및 평균분자량 30,000-80,000의 범위인 저분자량 폴리이소부티렌의 혼합물인 접착제.
제2항에 있어서,

상기 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌의 질량비가 1:9-2:3인 접착제
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 광유가 유동 파라핀인 접착제.
제1항에 있어서,

상기 점착제 층이 경피 흡수 촉진제를 더욱 포함하는 접착제.
제5항에 있어서,

상기 경피 흡수 촉진제가 밀리스틴산 이소프로필, 팔미틴산 이소프로필, 모노올레인산 소르비탄, 올레일 알코올로 된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 접착제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

적용시에 5-80㎠의 면적을 갖는 접착제.