ES2283425T3 - Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica adecuada para la administración transdérmica o transmucosa, en forma de un gel o de una solución, que comprende un agente activo comprendido en la clase de hormonas andrógenas, y como potenciadores de penetración una combinación de: a) alcohol graso saturado de fórmula CH3-(CH2)n-CH2OH, en la que n es un número entero de 8 / 12, preferiblemente de 8 / 12, más preferiblemente 10, o un alcohol graso insaturado de fórmula CH3(CnH2(n-1))-OH en la que n es un número entero de 8 / 22, b) un vehículo o transportador ternario compuesto por un alcanol C1 - C4, un polialcohol, en particular propilenglicol, y agua, c) un éter monoalquílico de dietilenglicol.
Description
Nueva composición para la administración
transdérmica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura
niveles terapéuticos adecuados.
La presente invención se refiere a una nueva
composición para la administración transdérmica de diferentes
compuestos activos o de una mezcla de los mismos. La invención da a
conocer una formulación farmacéutica con buenas propiedades
cosméticas y bajo potencial de irritación, útil para el tratamiento
sistémico de diversas enfermedades por vía transdérmica o
transmucosa. Una formulación que administra el fármaco o fármacos
activos, a una tasa de penetración que aseguraría una concentración
sistémica terapéuticamente eficaz, que contiene cantidades definidas
de compuestos químicos para minimizar las características de barrera
de la capa más externa de la epidermis y proporcionar una tasa de
penetración mantenida. Dichos compuestos químicos son: alcoholes
grasos, tales como el alcohol láurico, n-decanol,
alcohol oleico, etc., y éter monoetílico de dietilenglicol en un
compuesto vehículo ternario compuesto por etanol, propilenglicol y
agua.
Es bien conocido que muchos fármacos que se
toman por vía oral, se destruyen en el primer paso a través del
hígado. También es bien conocido que cuando muchos fármacos se toman
por vía oral, su tasa de absorción en el organismo no es constante.
A la vista de estas dificultades, se han desarrollado varios
sistemas diferentes de administración de fármacos.
Las vías transdérmica o transmucosa de
administración de fármacos proporcionan muchas ventajas, y se han
descrito sistemas transdérmicos o transmucosos para administrar una
amplia variedad de fármacos en las patentes de EE.UU. números
5.785.991; 4.764.381; 4.956.171; 4.863.970; 5.453.279; 4.883.660;
5.719.197 o en las solicitudes de patente EP números 0 271 983; 0
267 617; 0 261 429; 0 526 561; como ejemplo, algunas de las cuales
se mencionan a continuación en este documento.
Sin embargo, un inconveniente principal de esta
terapia es la limitación de la cantidad de fármaco que puede
transportarse a través de la piel, en muchos casos, se ha encontrado
que muchos fármacos que podrían ser candidatos ideales para la
administración transdérmica tienen una permeabilidad tan baja a
través de la piel intacta que no pueden administrarse en cantidades
terapéuticamente eficaces a partir de dispositivos transdérmicos.
Esta limitación se debe a varios factores. Puesto que la piel es una
barrera protectora por naturaleza, las velocidades de transporte de
la mayoría de los compuestos a través de la piel son bastante
lentas. Generalmente se acepta que un parche superficial mayor de
50-100 cm^{2} podría resultar de difícil
aplicación. Por tanto, la aplicación de una forma semisólida de
dosificación transdérmica, tal como un gel, crema, pomada, líquido,
etc., aumenta el cumplimiento por parte del paciente y puede
extenderse la superficie de aplicación.
Para aumentar la permeabilidad de la piel, de
modo que los fármacos puedan administrarse en cantidades
terapéuticamente eficaces a tasas terapéuticamente eficaces, se han
propuesto diferentes sistemas, dispositivos o mecanismos, uno de los
cuales es administrar el fármaco o fármacos en presencia de
potenciadores de la penetración. Normalmente,
este problema se resuelve usando compuestos, procedimientos o dispositivos que aumentan la penetración del fármaco.
este problema se resuelve usando compuestos, procedimientos o dispositivos que aumentan la penetración del fármaco.
Se han sugerido diversos sistemas para este fin,
como se describe en diferentes patentes, tales como las patentes de
EE.UU. números 5.785.991; 4.764.381; 4.956.171; 4.863.970;
5.453.279; 4.883.660; 5.719.197 o las patentes W.O. números
97/29735; 98/17316 o en la publicación "Pharmaceutical Skin
Penetration Enhancement", J. Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. 1993;
"Percutaneous Absorption", R. Bronaugh, H. Maibach, Marcel
Dekker, Inc. 1989, etc.
Para que sea aceptado como tal, un potenciador
de la penetración o una combinación del mismo deberían tener la
capacidad de potenciar la permeabilidad de la piel al fármaco, no
debería ser tóxico ni irritante, ni producir una sensibilización en
exposiciones repetidas.
A menudo es difícil predecir qué compuestos
funcionarán como potenciadores de la penetración y qué potenciadores
de la penetración servirán para ciertos fármacos en particular. En
aplicaciones de administración transdérmica de fármacos, puede que
un compuesto que potencia la permeabilidad de un fármaco o de una
familia de fármacos no necesariamente potencie la permeabilidad de
otro fármaco o familia de fármacos. También se concluye lo mismo
tras un análisis cuidadoso de la bibliografía científica sobre estos
aspectos específicos, tal como en "Transdermal Therapeutic
Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1989"
(véase la tabla de la página 3).
Por tanto, la utilidad de un compuesto o
compuestos en particular o de mezclas de los mismos como
potenciadores de la penetración debe analizarse con precaución y
demostrarse mediante trabajo empírico.
El documento EPA 0 279 977 describe un
dispositivo transdérmico para la administración de progesterona y un
éster de estradiol solos o en combinación, utilizando una matriz
polimérica que contiene el fármaco o fármacos con un potenciador de
la penetración, tal como monococoato de sacarosa, monooleato de
glicerol, monolaurato de sacarosa, monolaurato de glicerol, etc.
El documento EPA 0 367 431 describe que
alcoholes alifáticos, tales como el alcohol isopropílico y el
alcohol isobulítico que normalmente se usan en la formulación
transdérmica tópica que potencian, de este modo, la tasa de
administración transdérmica de fármacos esteroides.
El documento WO 90/11 064 describe una
composición que potencia la penetración en la piel para administrar
por vía transdérmica agentes farmacológicamente activos. La
composición contiene éter monoetílico o monometílico de
dietilenglicol además de un componente éster tal como monolaurato de
propilenglicol, laurato de metilo o similares.
El documento US 5.785.991 describe una
composición, dispositivo y procedimiento para la administración
transdérmica de un agente activo usando un nueva mezcla potenciadora
de la penetración doble que está compuesta por acetato de laurilo y
un monogligérido, el monolaurato de glicerol.
El documento US 4.764.381 describe preparaciones
farmacéuticas compuestas de un ingrediente farmacéuticamente activo
y un transportador que comprende un potenciador de la penetración
percutánea compuesto por 2-etil-1,3
hexanodiol sólo o combinado con ácido oleico.
El documento US 4.863.970 describe composiciones
farmacéuticas que potencian la penetración de aplicación tópica
transepidérmica y percutánea que no irritan la piel y describe un
sistema binario de ácido o alcohol oléico y un alcohol inferior.
El documento US 5.453.279 describe una
composición que potencia la absorción transdérmica útil para la
absorción transdérmica de las progestinas, incluyendo la
progesterona y, opcionalmente, un estrógeno para anticonceptivo o
TSH. La composición potenciadora comprende una combinación de un
éster de alquilo inferior de un ácido policarboxílico, un alcohol
alifático monohidroxílico y un diol alifático.
El documento EP 0 526 561 B1 se refiere al uso
de potenciaciones químicos de la penetración para potenciar la
administración transdérmica de medicamentos a través de la piel,
dichos potenciadores químicos son alcoholes. El documento
WO-A-9924041 describe dos
composiciones que contienen, entre otros, testosterona, alcohol
oléico, propilenglicol y alcohol etílico. Este documento muestra
como la penetración de andrógenos aumenta cuando se sustituye el
alcohol oléico por ácido oleico. El documento
EP-A-811381 describe composiciones
transdérmicas de estrógenos/progestinas. En los documentos
EP-A-249397,
US-A-5580574,
EP-A-672422 se describen
composiciones de fármacos, distintos de los andrógenos, basadas en
diversas combinaciones de ácidos/alcoholes y polialcoholes
grasos.
Ninguna de las invenciones o publicaciones
mencionadas anteriormente notifican un estudio de alcohol láurico
junto con éter monoetílico de dietilenglicol en un compuesto
vehículo ternario en forma de dosificación semisólida, diseñado para
administrar por vía transdérmica o a través de la membrana mucosa el
grupo de agentes activos mencionado en la presente invención.
Ninguna de las invenciones o publicaciones mencionadas anteriormente
describe una formulación transdérmica o transmucosa adecuada para
administrar niveles plasmáticos terapéuticos de tipos diferentes de
compuestos activos, como se describe en la presente invención.
Un objeto de la presente invención es obtener
una formulación transdérmica que pueda administrar, a tasas
controladas, un compuesto activo o una mezcla del mismo, combinado
con potenciadores de la penetración apropiados. Como se ha descrito
correctamente en la bibliografía sobre la técnica, no hay nada
evidente respecto al uso de potenciadores de penetración para
administrar un fármaco o fármacos por vía transdérmica. Como
menciona W. R. Pfister en su capítulo "Transdermal and Dermal
Therapeutic Systems: Current Status" en "Transdermal and
Topical Drug Delivery Systems", Interpharm Press Inc., Buffalo
Grove Illinois, 1997, páginas 33-112, no existen
directrices generales que aseguren la eficacia a la hora de
seleccionar un potenciador apropiado para administrar un fármaco
específico mediante un dispositivo transdérmico (Hsieh 1994). La
ciencia de optimización de formulaciones tópicas no permite predecir
a partir de un fármaco respecto a otro y los potenciadores de la
penetración pueden producir un amplio espectro de factores de
potenciación en fármacos que tienen propiedades fisicoquímicas
diferentes. Antes bien, este es un proceso que requiere un extenso
trabajo experimental.
También es importante mencionar que la
permeabilidad transdérmica esta influida principalmente tanto por
las propiedades fisicoquímicas de los permeantes como por la
interacción de los permeantes con los potenciadores. Por tanto,
podría probarse que un potenciador determinado es muy adecuado para
un fármaco y, simultáneamente, no aumenta la permeabilidad de otro
compuesto. Esto se ilustra bien en el capítulo de Chien en
"Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic
Systems" en "Transdermal Controlled Systemic Medications",
Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1987, páginas 25-81,
quien establece que un potenciador de penetración aumenta la
permeabilidad de compuestos diferentes a un grado diferente.
No se ha descubierto ningún potenciador o
combinación del mismo que muestre el efecto de potenciación de la
penetración transdérmica para cualquier agente activo o fármaco.
Como ejemplo, podemos citar los resultados de este autor como se
indican a continuación:
Adicionalmente, se mantiene otro argumento en
favor de nuestra posición cuando se analizan los resultados
publicados por Chien. Este autor publicó la dependencia del factor
de potenciación de la longitud de la cadena alquilo de los ácidos
grados saturados en la penetración de la piel de la progesterona en
"Transdermal Controlled Systemic Medications". Encontró el
principal efecto potenciador usando ácido caproico (C8), sin
embargo, el mismo autor describió en la patente de EE.UU. Nº
5.145.682 que el mejor potenciador para el estradiol es el ácido
decanoico (C10). Estos resultados nos llevaron a obtener la misma
conclusión que a Chien en "Transdermal Controlled Systemic
Medications", Marcel Dekker, Nueva York 1987, páginas
25-81, donde concluye que la eficacia del
potenciador de penetración de la piel para un agente activo
específico, está en función del tipo, concentración y manera como se
libera el potenciador de penetración a partir de los
dispositivos.
La técnica anterior presentada en este documento
demuestra claramente que al menos para algunos compuestos, como se
muestra en la presente solicitud de patente, no existe dicha
composición potenciadora de penetración universal y la tasa de
permeación adecuada a través de la piel puede lograrse sólo probando
diferentes tipos de compuestos a diferentes concentraciones. Aunque
la técnica anterior sirvió para la aproximación teórica, los
resultados descritos en este documento surgen de la investigación
cuidadosa de múltiples variables.
La Figura 1 es la representación esquemática
de un dispositivo “Hanson P/N 57-VC” (célula de
difusión vertical) 3, en el que:
- 1 =
- receptor celular
- 2 =
- cámara donadora (área de dosificación)
- 3 =
- placa superior
- 4 =
- agua de dosificación
- 5 =
- abrazadera
- 6 =
- membrana
- 7 =
- camisa de agua
- 8 =
- punto de la muestra
- 9 =
- hélice de agitación
- 10 =
- agitador magnético
- 11 =
- tubo de la muestra
- 12 =
- sonda de muestra de microette
- 13 =
- línea de nivel de la célula
- 14 =
- tubo de sustitución de medio.
Las dimensiones típicas de la célula son:
Orificio 15 mm, volumen 7 ml.
La Figura 2 representa la Gráfica V que se
corresponde con los datos de la Tabla VII.
La Figura 3 representa la Gráfica VI que se
corresponde con los datos de la Tabla VIII.
La Figura 4 representa la Gráfica VII que se
corresponde con los datos de la Tabla X.
La Figura 5 representa la Gráfica VIII que se
corresponde con los datos de la Tabla IX.
La Figura 6 representa la Gráfica IX que se
corresponde con los datos de la Tabla XII.
La Figura 7 representa la Gráfica X que se
corresponde con los datos de la Tabla XIV.
La Figura 8 representa la Gráfica XI que se
corresponde con los datos de la Tabla XV.
La Figura 9 representa la Gráfica XII que se
corresponde con los datos de la Tabla XVI.
La composición de la presente invención se
refiere a un sistema que potencia la penetración que puede
utilizarse para la aplicación tópica o transdérmica en muchos tipos
de productos que incluye, pero sin limitaciones, soluciones, cremas,
lociones, nebulizadores, pomadas, geles, aerosoles y dispositivos en
forma de parches.
Aunque en la técnica se conoce como combinar los
potenciadores de penetración, esta invención utiliza una nueva
combinación de alcohol graso (alcohol láurico) y éter monoalquílico
de dietilenglicol (éter monoetílico de dietilenglicol) y el efecto
combinado es una mejora significativa y sorprendente respecto al uso
de alcohol láurico o éter monoetílico de dietilenglicol por
separado.
La presente invención se refiere a una
composición para aplicación tópica que tiene propiedades de
potenciación de la penetración, comprendiendo la composición un
compuesto activo o una mezcla del mismo; y un sistema para potenciar
la penetración que comprende alcohol láurico y preferiblemente
también éter monoalquílico de dietilenglicol en combinación con un
complejo vehículo ternario que comprende agua purificada, un alcohol
C_{1}-C_{4} y un glicol. La composición además
comprende un agente gelificante y un agente neutralizante cuando sea
necesario. En realizaciones preferidas, el agente gelificante es un
carbómero (Carbopol®) que es un poli(ácido acrílico) y/o un
copolímero de polioxietileno y polioxipropileno, y el agente
neutralizante es una amina similar a trietanolamina o a trometamina.
También pueden añadirse conservantes, agentes potenciadores del
sabor, edulcorantes y otros solubilizantes.
Se ha demostrado que la composición potenciadora
presentada en este documento potencia de forma eficaz la
administración y absorción de sustancias fisiológicamente activas a
través de la piel y de la mucosa. Esto se demostró adecuadamente
mediante los primeros estudios in vitro realizados para
evaluar su aplicabilidad a fármacos activos determinados y, a
continuación, confirmar adicionalmente su eficacia en estudios in
vivo en voluntarios humanos. El sistema que potencia la
penetración de la presente invención también puede usarse para la
administración a mucosas.
Por tanto, se ha descubierto sorprendentemente
que es posible lograr una tasa de penetración terapéuticamente
eficaz, mantenida y controlada de diversas sustancias activas a
través de la piel con la ayuda de los medios de la invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
formulación descrita en este documento, muestra una tasa de
penetración mayor en comparación con una formulación que no contiene
la invención.
También se ha descubierto sorprendentemente que
utilizando alcohol láurico y éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol®P) como composición de potenciación para la invención
descrita en este documento, se consiguen un factor de potenciación
de la penetración adecuado y un flujo mantenido del agente activo,
que a continuación se refleja en la eficacia terapéutica alcanzada,
niveles controlados y mantenidos de los fármacos activos mediante
una aplicación una vez al día de la formulación.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la administración de diferentes
sustancias activas por vía tópica o sistémica.
A menudo es difícil predecir qué compuestos
serán eficaces como potenciadores de la penetración y qué
potenciadores de la penetración servirán para ciertos fármacos en
particular. En aplicaciones de administración transdérmica de
fármacos, puede que un compuesto que potencia la permeabilidad de un
fármaco o de una familia de fármacos no necesariamente potencie la
permeabilidad de otro fármaco o familia de fármacos.
Por tanto, la utilidad de compuestos en
particular o de mezclas de los mismos como potenciadores de la
penetración debe analizarse con precaución.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
una formulación, que muestre un efecto de potenciación de la
penetración transdérmica adecuado para compuestos terapéuticos
diferentes clasificados en grupos diferentes.
El principal objetivo de esta invención es
proporcionar una forma de dosificación semisólida, que muestre una
potenciación de la penetración transdérmica adecuada y eficaz para
diferentes fármacos activos.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar una composición para potenciar la penetración
de la piel que comprende un primer componente que es un alcohol
graso saturado determinado de fórmula
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-
CH_{2}OH, en la cual n es un número entero de 8 a 22, preferiblemente de 8 a 12, más preferiblemente 10 o un alcohol graso no saturado determinado por la fórmula CH_{3}-(C_{n}H_{2(n-x)})-OH en la cual n es un número entero de 8 a 22, y un segundo componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol, preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o éter monometílico de dietilenglicol, en una composición vehículo o transportador, compuesta por un alcanol C_{1}-C_{4}, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua purificada. La composición también puede comprender componentes adicionales tales como agentes gelificantes, reguladoras de pH, aromatizantes, potenciadores del sabor, edulcorantes, estabilizantes, antioxidantes, otros solubilizantes y similares.
CH_{2}OH, en la cual n es un número entero de 8 a 22, preferiblemente de 8 a 12, más preferiblemente 10 o un alcohol graso no saturado determinado por la fórmula CH_{3}-(C_{n}H_{2(n-x)})-OH en la cual n es un número entero de 8 a 22, y un segundo componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol, preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o éter monometílico de dietilenglicol, en una composición vehículo o transportador, compuesta por un alcanol C_{1}-C_{4}, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua purificada. La composición también puede comprender componentes adicionales tales como agentes gelificantes, reguladoras de pH, aromatizantes, potenciadores del sabor, edulcorantes, estabilizantes, antioxidantes, otros solubilizantes y similares.
El sistema de administración transdérmico de la
presente invención comprende:
1. Uno o más agentes activos, o una mezcla de
éstos. Las expresiones "fármaco", "fármaco activo",
"agentes activos" o "fármaco farmacéuticamente activo"
cuando se usan para describir el principal principio activo del
dispositivo, se refieren a un compuesto o mezcla de compuestos
biológicamente activos que tienen un beneficio terapéutico,
profiláctico u otro beneficio farmacéutico y/o efecto fisiológico
cuando se usa el dispositivo.
Dichos fármacos son aquellos comprendidos en la
clase de hormonas andrógenas, tales como fluoximesterona,
testosterona, derivados de testosterona tales como:
17-metiltestosterona, cipionato de testosterona
17-beta, enantato de testosterona, nicotinato de
testosterona, fenilacetato de testosterona, propionato de
testosterona, etc.
Debe entenderse que, en este documento, se
pretende que el agente activo signifique un agente activo único o
una combinación de más de un agente activo.
La cantidad del agente activo por vía sistémica
y/o tópica incluida en la formulación está sujeta al grado con que
se logra potenciar la penetración.
En las realizaciones preferidas, los agentes
activos son: la testosterona presente en las composiciones de
aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 10,0% (p/p);
preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5,0%
(p/p) y, más preferiblemente, del 0,6 al 4,0% (p/p).
2. Un compuesto vehículo ternario compuesto por
un alcanol C_{2}-C_{4}, tal como etanol,
isopropanol, n-propanol, butanol, preferiblemente
etanol; un polialcohol o glicol tal como propilenglicol,
butilenglicol, hexilenglicol, etilenglicol, preferiblemente
propilenglicol y, finalmente, agua purificada. Las composiciones
según la presente invención contienen un alcohol, preferiblemente
etanol, en una cantidad de aproximadamente el 5,0 a aproximadamente
el 75,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 15,0% a
aproximadamente el 65,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 20,0 al
55,0% (p/p). Además, las composiciones de la presente invención
comprenden un glicol, preferiblemente propilenglicol de
aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 50,0% (p/p);
preferiblemente de aproximadamente el 3,0 al 20,0% (p/p) y, más
preferiblemente, del 4,0 al 10,0% (p/p).
3. Un sistema de potenciación de la penetración
que comprende un primer componente que es un alcohol graso saturado
determinado por la fórmula
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en la
cual n es un número entero de 8 a 22, preferiblemente de 8 a 12, más
preferiblemente 10 ó un alcohol graso insaturado de fórmula
CH_{3}(C_{n}H_{2(n-x)})-OH
o en la cual n es un número entero de 8 a 22, y también un segundo
componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol,
preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o monometilo de
dietilenglicol. Las composiciones según la presente invención
contienen un alcohol graso, preferiblemente alcohol láurico o
dodecanol en aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 20,0%
(p/p) de la composición total; preferiblemente de aproximadamente el
0,4 al 10,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 0,2 al 3,0% (p/p) y,
opcionalmente, un éter monoalquílico de dietilenglicol en cantidad
de hasta el 40,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 0,2
al 25,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 2,0 al 8,0% (p/p).
\newpage
4. Un agente gelificante o espesante, por
ejemplo, carbómero, carboxietileno o poli(ácido acrílico), tal como
Carbopol 980 ó 940 NF, 981 ó 941 NF, 1382 ó 1342 NF, 5984 ó 934 NF,
ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon
AA-1 USP, etc.; derivados de celulosa tales como
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados de Klucel),
hidroxietilcelulosa (HEC) (grados de Natrosol), HPMCP 55, grados de
Metocel, etc.; gomas naturales, tales como arábiga, xantano, goma
guar, alginatos, etc.; derivados de polivinilpirrolidona, tales como
grados de Kollidon; copolímeros de polioxietileno y
polioxipropileno, tales como grados de Lutrol F 68, 127, etc.; otros
similares a quitosano, alcoholes polivinílicos, pectinas; grados de
veegum, etc. En la presente invención, se prefieren grados de
Lutrol F y grados de Carbopol. Los expertos en la materia conocerán
otros agentes gelificantes o espesantes que son adecuados en la
práctica de la presente invención. Los agentes gelificantes
adecuados para su aplicación en la presente invención incluyen, pero
sin limitaciones, Carbopol 980 NF; Lutrol F 127, Lutrol F 68 y
Noveon AA-1 USP. El agente gelificante se presenta
de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 30,0% (p/p),
dependiendo del tipo de polímero.
5. Un regulador de pH, normalmente un agente
neutralizante, que opcionalmente puede tener una función de
reticulación, por ejemplo, una amina ternaria, tal como
trietanolamina, trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, etc.;
una solución de NaOH, etc. El regulador de pH está presente en la
formulación de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 2,0%
(p/p).
6. Opcionalmente pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, conservantes y/o antioxidantes, tal como,
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido
etilendiaminotetraacético y sus sales de sodio,
DL-alfa tocoferol, complejos antioxidanes, etc.;
codisolventes o solubilizantes, tales como glicerol,
polietilenglicoles, derivados de polietilenglicoles,
hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol HS 15 de Basf),
butilenglicol, hexilenglicol, etc.
Las formulaciones a las que podría añadirse la
presente invención, admiten cualquiera de las diversas formas de
dosificación. Son ejemplos geles, cremas, lociones, nebulizadores,
pomadas, aerosoles, parches, comprimidos bucales y sublinguales,
supositorios, formas de dosificación vaginal y dispositivos
diferentes transdérmicos pasivos y/o activos para la absorción a
través de la piel o de la mucosa.
Como tal, en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la administración de agentes
activos diferentes por vía tópica o sistémica que comprende: 1. Un
agente o agentes activos como se definió previamente; 2. Un
compuesto vehículo ternario (compuesto por un alcanol
C1-C4, un glicol y agua); 3. Una combinación de
potenciadores de la penetración (alcohol graso y éter monoetílico de
dietilenglicol); 4. Un agente gelificante y 5. Un regulador de
pH.
Se ha descubierto que, en una formulación
transdérmica que comprende diferentes grupos de fármacos como
agentes activos según se ha definido previamente; el alcohol láurico
y el éter monoetílico de dietilenglicol como potenciadores de
penetración, en un compuesto vehículo ternario compuesto por etanol,
propilenglicol y agua purificada, usando un polímero o copolímero de
ácido acrílico, preferiblemente un carbómero para la formación del
gel, proporcionan una concentración sérica terapéuticamente eficaz
de cada agente activo durante al menos un período de 24 horas. Se
llegó a esta conclusión cuando se realizó un estudio de
biodisponibilidad de las formulaciones mencionadas anteriormente en
humanos voluntarios.
El principal objetivo buscado por la presente
invención es conseguir rápidamente una concentración elevada del
fármaco o fármacos en contacto con la piel o la mucosa lograda
mediante la combinación cuidadosa de los potenciadores de
penetración y los vehículos.
Es bien conocido por los expertos en la materia
que cabría esperar un efecto sumatorio o sinérgico cuando dos o más
potenciadores de la penetración se combinan y se incluyen en una
formulación. Sin embargo, esto no significa que sea obvio que sólo
mediante una aplicación diaria de la formulación se obtenga un
factor de potenciación de penetración adecuado y un flujo mantenido
del agente o agentes activos hasta alcanzar niveles terapéuticos
eficaces, también controlados y mantenidos.
Por consiguiente, podemos postular que el
comportamiento de nuestra formulación se debía a la adición de
varios fenómenos, especialmente en el estrato córneo.
Aunque hasta el momento los científicos no han
aclarado por completo el mecanismo de este efecto de la presente
invención sobre el estrato córneo, puede entenderse como sigue:
El alcohol graso se distribuye principalmente
por el estrato córneo debido a su lipofilicidad e interacciona con
los lípidos del estrato córneo.
El éter monoetílico de dietilenglicol disuelve
tanto a los agentes activos hidrófilos como a los lipófilos en él y
facilita la penetración de los agentes activos a través de la
piel.
Un alcanol, tal como el etanol, también
participa aumentando la fluidez líquida del estrato córneo o
participando en la extracción de los lípidos del estrato córneo.
\newpage
El propilenglicol, un vehículo farmacéutico muy
utilizado, actúa como un codisolvente de los fármacos aumentado así
la solubilidad del agente activo en la formulación y solvatando la
queratina intracelular del estrato córneo, y potenciando de este
modo la movilidad del fármaco y la hidratación de la piel.
El agua sirve para aumentar la solubilidad de un
agente activo hidrófilo en la formulación y acelera la liberación
del agente activo lipófilo de una formulación.
Un polímero o copolímero de ácido acrílico, tal
como un carbómero, actúa como agente para la formación del gel y
facilita la liberación de un agente activo lipófilo y potencia la
penetración.
Una amina terciaria, tal como trietanolamina o
trolamina, actúa espesando y neutralizando el sistema.
En la realización preferida de la presente
invención, los agentes activos y los compuestos que potencia su tasa
de penetración (alcohol láurico y éter monoetílico de
dietilenglicol) se disuelven en un compuesto vehículo ternario
compuesto por un alcanol que tiene 1-4 átomos de C,
preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente
propilenglicol y agua purificada.
Esta invención se refiere a una nueva
composición para la aplicación transdérmica o transmucosa a humanos
en una forma de dosificación optimizada y a procedimientos para
proporcionar ésta en una administración controlada y mantenida de
los diferentes fármacos definidos anteriormente.
"Potenciación de la penetración" o
"potenciación de la permeabilidad" según se usa en este
documento, se refieren a un aumento de la permeabilidad de la piel a
un agente farmacológicamente activo, es decir, aumentar de ese modo
la tasa a la cual el fármaco atraviesa por permeación la piel y
entra en el torrente sanguíneo. El aumento de la penetración logrado
mediante el uso de estos potenciadores y, en particular, mediante el
uso de la composición potenciadora de la presente invención, puede
observarse midiendo la tasa de difusión del fármaco a través de la
piel animal o humana usando una célula de difusión como se describe
en los ejemplos de este documento.
Un potenciador de la penetración "eficaz" o
"adecuado", según se usa en este documento, significa un
potenciador de la penetración que proporcionará el aumento deseado
en la permeabilidad de la piel y, en correspondencia, la profundidad
de penetración, la tasa de administración y la cantidad de fármaco
administrado deseadas.
Por administración "transdérmica", los
solicitantes pretenden incluir tanto la administración transdérmica
(o "percutánea") como la transmucosa, es decir, administración
mediante el paso de un fármaco a través de la piel o del tejido
mucoso y dentro del torrente sanguíneo.
"Transportadores" o "vehículos" según
se usa en este documento, se refiere a materiales transportadores
adecuados para la administración transdérmica de fármacos e incluye
cualquier material de este tipo conocido en la técnica, por ejemplo,
cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido,
solubilizadores y similares; que no es tóxico y que no interacciona
con otros componentes de la composición de manera perjudicial.
Ejemplos de vehículos adecuados para su uso en este documento
incluyen agua, alcoholes, polialcoholes y glicoles.
Por "controlado" se quiere decir reducir o
minimizar el pico y el valle normalmente presentes en algunas vías
de administración de un agente farmacológicamente activo.
Por "mantenido" se quiere decir
mantenimiento prolongado del equilibrio de los niveles
plasmáticos.
Una cantidad "terapéuticamente eficaz" de
un agente farmacológicamente activo significa cantidad suficiente de
un compuesto para proporcionar el efecto terapéutico deseado,
evitando niveles plasmáticos elevados o bajos, obteniendo, por
tanto, niveles plasmáticos de sustancia activa dentro de la ventana
terapéutica.
Los ejemplos específicos siguientes se
proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención y
las ventajas de la misma. Se entenderá que los ejemplos descritos en
este documento sólo pretenden ser ilustrativos y de ningún modo
limitantes.
Todos los ejemplos se prepararon básicamente
como sigue: se prepararon por separado una fase acuosa (dispersión
del carbómero en agua) y una fase alcohólica (solución que contiene
los fármacos activos, alcohol láurico, éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) y alcohol etílico o alguno de ellos
según la formulación). Después de la dispersión del carbómero se
añadieron a la fase acuosa el propilenglicol y el EDTA disódico.
Finalmente, se mezclaron las fases acuosa y alcohólica y se añadió
trietanolamina para neutralizar el carbómero y formar el
gel. La excepción fueron los geles que contenían
hidroxipropilcelulosa, que se prepararon mediante la dispersión de
la hidroxipropilcelulosa en la solución hidroalcohólica que contenía
el resto de los componentes.
\newpage
Las soluciones se prepararon disolviendo
los fármacos activos en el resto de los excipientes y agitando hasta
su total disolución.
Las sustancias activas incluidas en las
diferentes formulaciones, usadas en los ejemplos o referidas en las
tablas y en las gráficas se definen mediante la siguiente lista de
iniciales:
LNEg = levonorgestrel + gel de estradiol
Tg = gel de testosterona
NEg = acetato de noretindrona + gel de
estradiol
Pg = gel de progesterona
EELNg = etinilestradiol + gel de
levonorgestrel
Alg = gel de alprazolam
T4s = solución de L-tiroxina
T4g = gel de L-tiroxina
Alps = solución de alprazolam
TEg = testosterona + gel de estradiol
Ams = solución de amlodipina
AmBss = solución de besilato de amlodipina.
A continuación, las iniciales de la forma activa
van seguidas de una numeración que representa formulaciones
diferentes con la misma sustancia o sustancias activas y la misma
forma de dosificación.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) al 4,99% (p/p), propilenglicol al
6,00% (p/p), alcohol etílico al 42,10% (p/p), agua destilada al
42,01% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,21% (p/p),
trietanolamina al 0,38% (p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según
la técnica de preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 2,01% (p/p), propilenglicol al 6,05%
(p/p), alcohol etílico al 44,53% (p/p), agua destilada al 44,58%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,23% (p/p), trietanolamina al
0,38% (p/p) y EDTA disódico al 0,060% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
2,50% (p/p), alcohol láurico al 2,02% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol) al 5,00% (p/p), propilenglicol al 6,02%
(p/p), alcohol etílico al 45,57% (p/p), agua destilada al 37,29%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al
0,35% (p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
3,50% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol) al 5,01% (p/p), propilenglicol al 5,93%
(p/p), alcohol etílico al 49,22% (p/p), agua destilada al 32,73%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al
0,35% (p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,60% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol) al 5,02% (p/p), propilenglicol al 5,94%
(p/p), alcohol etílico al 42,41% (p/p), agua destilada al 42,41%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al
0,36% (p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,30% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol) al 4,96% (p/p), propilenglicol al 5,95%
(p/p), alcohol etílico al 42,64% (p/p), agua destilada al 42,52%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al
0,36% (p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 2,11% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol) al 5,07% (p/p), propilenglicol al 6,01%
(p/p), alcohol etílico al 46,19% (p/p), agua destilada al 37,78%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al
0,33% (p/p), EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 2,02% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) al 5,01% (p/p), propilenglicol al
6,00% (p/p), alcohol etílico al 46,25% (p/p), agua destilada al
37,91% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,21% (p/p) y
trietanolamina al 0,35% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
2,50% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) al 5,00% (p/p), propilenglicol al
6,00% (p/p), alcohol etílico al 47,27% (p/p), agua destilada al
35,67% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p) y
trietanolamina al 0,35% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), propilenglicol al 5,99%
(p/p), alcohol etílico al 49,00% (p/p), agua destilada al 40,19%
(p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,21% (p/p) y trietanolamina
al 0,35% (p/p) según la técnica de preparación descrita en este
documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 1,99% (p/p), alcohol oléico al 1,50%
(p/p), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) al 5,00%
(p/p), propilenglicol al 6,02% (p/p), alcohol etílico al 45,42%
(p/p), agua destilada al 37,23% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF)
al 1,20% (p/p) y trietanolamina al 0,36% (p/p) según la técnica de
preparación descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
1,25% (p/p), alcohol láurico al 1,01% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) al 5,01% (p/p), propilenglicol al
6,00% (p/p), alcohol etílico al 44,24% (p/p), agua destilada al
40,93% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,21% (p/p) y
trietanolamina al 0,35% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
2,50% (p/p), alcohol láurico al 1,00% (p/p), éter monoetílico de
dietilenglicol (Transcutol P) al 5,02% (p/p), propilenglicol al
5,99% (p/p), alcohol etílico al 46,02% (p/p), agua destilada al
37,92% (p/p), carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p) y
trietanolamina al 0,35% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,183% (p/p), 17\beta-estradiol al 0,060% (p/p),
alcohol láurico al 1,99% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol) al 5,10% (p/p), propilenglicol al 6,09% (p/p), alcohol
etílico al 45,00% (p/p), agua destilada al 39,96% (p/p), carbómero
(Carbopol 980 NF) al 1,21% (p/p), trietanolamina al 0,35% (p/p) y
EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,60% (p/p), 17\beta-estradiol al 0,062% (p/p),
alcohol láurico al 2,01% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol) al 5,13% (p/p), propilenglicol al 5,99% (p/p), alcohol
etílico al 46,54% (p/p), agua destilada al 38,08% (p/p), carbómero
(Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,34% (p/p) y
EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,20% (p/p), 17\beta-estradiol al 0,06% (p/p),
alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol) al 5,00% (p/p), propilenglicol al 5,99% (p/p), alcohol
etílico al 45,11% (p/p), agua destilada al 40,03% (p/p), carbómero
(Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,35% (p/p) y
EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,10% (p/p), 17\beta-estradiol al 0,06% (p/p),
alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol) al 5,00% (p/p), propilenglicol al 6,00% (p/p), alcohol
etílico al 45,16% (p/p), agua destilada al 40,07% (p/p), carbómero
(Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,35% (p/p) y
EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Se preparó un gel compuesto por testosterona al
0,06% (p/p), 17\beta-estradiol al 0,058 (p/p),
alcohol láurico al 2,00% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol
(Transcutol P) al 5,00% (p/p), propilenglicol al 6,00% (p/p),
alcohol etílico al 45,18% (p/p), agua destilada al 40,09% (p/p),
carbómero (Carbopol 980 NF) al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,35%
(p/p) y EDTA disódico al 0,06% (p/p) según la técnica de preparación
descrita en este documento.
Los experimentos de penetración de fármacos
in vitro a través de la piel del abdomen de cobayas se
realizaron usando la cámara de difusión que se muestra
esquemáticamente en la Figura 1 (célula de difusión vertical
de
Franz).
Franz).
A cobayas hembras de 8 a 16 meses de edad, se
les afeitó la piel del abdomen 72 horas antes del sacrificio por
dislocación cervical. Sólo se utilizaron aquellos animales que no
mostraban lesiones. Se cortó mediante cirugía una sección de espesor
completo de la piel del abdomen y se colocó con la epidermis hacia
arriba entre las secciones de una célula de difusión vertical que
tenían un área superficial de 1,77 cm^{2}. Se aplicó una cantidad
determinada previamente comprobada en los dispositivos transdérmicos
(10, 25, 50 ó 400 mg, ó 2, 3 ml) sobre la capa epidérmica mientras
que la capa dérmica estaba en contacto con la solución receptora:
éter de oleil polioxietileno 20 (Oleth 20) al 2,0% (p/v), con o sin
PBS, pH 7,4. La cámara receptora se mantuvo a 35ºC y los estudios se
realizaron en condiciones oclusivas o no oclusivas y a una velocidad
de agitación de 600 rpm. A los valores de tiempos determinados, se
tomaron muestras de la solución receptora, y la cámara receptora se
rellenó inmediatamente con solución recién preparada. Todas las
muestras se analizaron usando un procedimiento de cromatografía
líquida de alta resolución
(HPLC).
(HPLC).
Determinación del flujo: El flujo
transdérmico (\mug/cm^{2}/h) se determinó a partir de la
pendiente en equilibrio de la gráfica de cantidad acumulada de
fármaco o fármacos que penetran a través de la piel frente al
tiempo. Después de que se hubiera establecido el equilibrio de
concentración, se usó la porción lineal de la gráfica para calcular
el flujo a partir de la pendiente.
Para demostrar las mejoras en el rendimiento de
la penetración aplicando la invención descrita en este documento, se
compararon los ejemplos de estudios de penetración in vitro
usando los medios de la invención con ejemplos realizados sin
utilizar esta invención (sin la adición de potenciadores de
penetración).
Un objetivo fue demostrar los resultados
obtenidos aplicando la invención incluida en este documento. En los
estudios de penetración de fármacos in vitro, los ejemplos
usando la invención reivindicada en este documento, se compararon
con ejemplos realizados sin usar esta invención (sin la adición de
los potenciados de penetración). También se hicieron estudios
comparativos de penetración in vitro con algunos fármacos
activos de los grupos ejemplo frente a un producto de referencia,
Combi Gel^{TM} NETA (estradiol + acetato de noretindrona).
Este producto se ha probado extensamente en varios estudios
farmacocinéticos humanos (Actas del Int. Symp. Control. Rel. Bioact.
Mater., 25, CRS, Inc, panel nº 5513, 5514 y Actas del Int Symp.
Control. Rel. Bioact. Mater., 26, CRS, Inc, panel nº 5160). Por
tanto, los resultados comparativos in vitro nos permiten
predecir en consecuencia el perfil del nivel plasmático de otros
agentes activos. Además, se realizaron estudios preliminares de
biodisponibilidad para varias formulaciones que contenían la
presente invención. Combi Gel^{TM} es una marca comercial
que comprende la invención reivindicada en este documento, lo que
significa la combinación de potenciadores de penetración.
Para ilustrar aún más la invención descrita en
este documento, se realizó una clasificación por grupos de los
fármacos activos, describiendo en cada caso los resultados in
vitro e in vivo más destacados que apoyan la presente
invención. Las tablas y gráficos ilustran los resultados obtenidos,
además, en protocolos de estudios in vivo y se describen los
correspondientes resultados obtenidos.
A) Estudio de penetración in vitro
comparando un gel hidroalcohólico de testosterona que no incluye los
medios de la invención, frente a un gel de testosterona que contiene
nuestra invención (Combi Gel^{TM} testosterona): una
combinación de alcohol láurico y éter monoetílico de dietilenglicol.
Se probaron dos ejemplos más, uno que contenía sólo alcohol láurico
como potenciador de la penetración y el otro que contenía éter
monoetílico de dietilenglicol. Todos los ejemplos contienen
testosterona al 1,25% (p/p).
Condiciones del estudio: En el modelo
experimental se usaron células de difusión vertical de Franz (Hanson
Research Inc.) sobre la piel abdominal de cobayas afeitadas
previamente. La solución receptora era éter oleílico polioxietileno
20 (Oleth 20) al 2% (p/p), PBS 10 mM, pH 7,4. Los experimentos se
realizaron en condiciones no oclusivas, a 35ºC y a una velocidad de
agitación de 600 rpm. Antes de iniciar el estudio, los fragmentos de
piel se montaron en células de penetración y se mantuvieron a 35ºC
en contacto con la solución receptora. Después de cargar 50 mg de
cada formulación sobre la piel, a los tiempos indicados, se retiró 1
ml de la solución receptora y la cámara receptora se rellenó
inmediatamente con solución recién preparada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El objetivo del estudio era evaluar la
biodisponibilidad de testosterona a partir de un Combi
Gel^{TM} TESTOSTERONA optimizado en 8 voluntarios
hipogonadales.
- Estudio de biodisponibilidad abierto.
- Fármaco estudiado: Testosterona
- Producto en desarrollo: Combi
Gel^{TM} - Testosterona
- Nº de Lote: Tg021-02 (igual
formulación que en el Ejemplo 8)
- Fabricado por: Permatec Laboratorios
S.A.
- Forma de dosificación farmacéutica: Gel de
testosterona al 1,25% (p/p)
- Vía: Transdérmica
- Voluntarios: Se seleccionaron un total de 8
voluntarios hipogonadales. 7 de los cuales completaron el estudio y
se enviaron para análisis.
- Tratamiento: Una única aplicación diaria de
0,5 g de Combi Gel^{TM} - Testosterona en ambos
hombros y brazos (2,50 g en cada hombro y brazo) durante 12
días.
- Programa de toma de muestras biológicas: Se
tomaron muestras de sangre cada 24 h. Se hizo una toma de muestra en
condiciones de estrés durante los días 1 y 12.
- Procedimientos de ensayo analítico: La
concentración sérica de testosterona se determinó usando un RIA.
\vskip1.000000\baselineskip
El equilibrio se alcanzó durante el 2º día. El
equilibrio de testosterona se mantuvo entre las 48 y 288 h. La media
del nivel sérico de testosterona dentro de este periodo era de 3,73
\pm 1,70 ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Para evaluar adicionalmente la viabilidad de
un gel de combinación compuestos por testosterona + estradiol que
contenía la invención descrita en este documento, se realizó un
estudio de penetración comparando un Combi Gel de testosterona +
estradiol frente a la composición de acetato de noretindrona +
estradiol descrita en la patente de EE.UU. Nº 5.891.462.
\newpage
Condiciones del estudio: En el modelo
experimental se usaron células de difusión vertical de Franz (Hanson
Research Inc.) sobre la piel abdominal de cobayas afeitadas
previamente. La solución receptora era éter de oleil polioxietileno
20 (Oleth 20) al 2% (p/p), PBS 10 mM, pH 7,4. Los experimentos se
realizaron en condiciones no oclusivas, a 35ºC y a una velocidad de
agitación de 600 rpm. Antes de iniciar el estudio, los fragmentos de
piel se montaron en células de penetración y se mantuvieron a 35ºC
en contacto con la solución receptora. Después de cargar 50 mg de
cada formulación sobre la piel, a los tiempos indicados, se retiró 1
ml de la solución receptora y la cámara receptora se rellenó
inmediatamente con solución recién preparada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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La formulación que contenía testosterona al
0,60% (p/p) y estradiol 0,060% (p/p) (Ejemplo 17) se seleccionó para
su evaluación en un estudio preliminar de biodisponibilidad.
El objetivo del estudio era evaluar la
biodisponibilidad de testosterona + estradiol a partir de un
Combi Gel^{TM} TESTOSTERONA + ESTRADIOL optimizado en 6
mujeres voluntarias postmenopáusicas sanas.
- Estudio de biodisponibilidad abierto.
- Fármacos estudiados: testosterona +
estradiol
- Producto en desarrollo: Combi
Gel^{TM} - Testosterona + estradiol
- Fabricado por: Permatec Laboratorios
S.A.
- Nº de Lote: TEg007-02,
misma composición que en el Ejemplo 17
(TEg005-01)
- Forma de dosificación farmacéutica: Gel de
testosterona al 0,60% (p/p) + estradiol al 0,060% (p/p)
- Vía: Transdérmica
- Voluntarios: Se seleccionaron un total de 6
mujeres postmenopáusicas sanas. Todas ellas completaron el estudio y
se enviaron para análisis.
- Tratamiento: Una única aplicación diaria de
5,0 g de Combi Gel^{TM} - Testosterona + Estradiol en ambos
hombros y brazos (2,50 g en cada hombro y brazo) durante 6 días.
- Programa de toma de muestras biológicas: Se
recogieron muestras de sangre venosa inmediatamente antes (valor
basal) y a las 24, 48, 72, 96, 120, 144, 146, 150, 156 y 168 h antes
de la primera aplicación de Combi Gel^{TM} TestoE2.
- Procedimientos de ensayo analítico: Los
niveles séricos de E2 se analizaron usando inmunofluorescencia y los
niveles séricos de testosterona se analizaron usando un
radioinmunoensayo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Utilizando los medios de la invención
reivindicados en este documento ambos agentes activos alcanzaban
niveles plasmáticos mantenidos y controlados. Sin embargo, los
niveles plasmáticos de ambos agentes activos están próximos al
límite superior de la ventana terapéutica. Por tanto, en futuros
estudios clínicos podrían probarse una dosis menor o una
concentración menor de los fármacos activos.
Claims (4)
1. Composición farmacéutica adecuada para la
administración transdérmica o transmucosa, en forma de un gel o de
una solución, que comprende un agente activo comprendido en la clase
de hormonas andrógenas, y como potenciadores de penetración una
combinación de:
a) alcohol graso saturado de fórmula
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en la
que n es un número entero de 8 \div 12, preferiblemente de 8
\div 12, más preferiblemente 10, o un alcohol graso insaturado de
fórmula
CH_{3}(C_{n}H_{2(n-1)})-OH
en la que n es un número entero de 8 \div 22,
b) un vehículo o transportador ternario
compuesto por un alcanol C_{1} \div C_{4}, un polialcohol, en
particular propilenglicol, y agua,
c) un éter monoalquílico de dietilenglicol.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que:
- el componente a) está en una cantidad
comprendida entre el 0,1% y el 20% en peso (preferiblemente del 0,2
\div 3%)
- el componente b) comprende del 5% \div 75%
en peso de la composición completa de alcanol y del 0,5% \div 50%
de glicol.
- el compuesto c) está en una cantidad de hasta
el 40% en peso (preferiblemente del 2 \div 8%).
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2 en forma de gel, que comprende como agente
gelificante:
- un poli(ácido acrílico), tal como carbopol
- un derivado de celulosa, tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
etilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
hidroxietilcelulosa
- polivinilpirrolidona
- copolímeros de
polioxietileno/polioxipropileno
- polivinilalcohol
- gomas naturales, alginatos, pectinas
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3 en la que la cantidad de agente gelificante está
comprendida entre el 0,2 y el 30% en peso.
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